Область использования

5 Изобретение относится к области лучевой терапии - лечению онкологических заболеваний с использованием ионизирующих излучений.

Предшествующий уровень техники

Известны способы применения в лучевой терапии закрытых и открытых ю радиоактивных источников. Закрытые источники — это радиоактивные препараты, помещенные в специальную защитную герметичную упаковку (как правило, стальную), — предназначены для работ без вскрытия защитной оболочки. При этом в молекулярно-биологических и биохимических исследованиях используют открытые источники —

15 твердые, жидкие или газообразные радиоактивные вещества или их растворы. Практически все радиоактивные препараты, применяемые в lifе sсiепсе — это растворы соединений, меченных радиоактивными изотопами. В основе использования ионизирующих излучений для лечения злокачественных опухолей лежит их повреждающее действие на клетки и

20 ткани приводящее их к гибели. Способы облучения можно разделить на две основные группы: методы дистанционного и методы контактного облучения. При контактных способах облучения источник располагают в непосредственной близости к опухоли или вводят прямо в опухоль. Своеобразной формой внутриопухолевого облучения, является введение

25 некоторых препаратов реr оs или парентерально с последующим адсорбированием их в определенных опухолях. Радиоактивный фосфор 3 ² P, адсорбируемый преимущественно ретикулоэндотели-альной и костной тканью, может вводиться внутривенно при множественных метастазах в кости. Радиоактивный йод ¹³¹ I, избирательно поглощаемый тканью зо щитовидной железы, используется при раке щитовидной железы.

Одним из перспективных в настоящее методов лечения онкологических заболеваний, является брахитерапия с применением ¹²⁵ I. Технология появилась как альтернатива радикальной простатэктомии, но затем была

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) забыта до конца 1980-х годов. При постоянной имплантации источники остаются в простате и обеспечивают радиацию в течение нескольких недель или месяцев. ¹²⁵ I имеет период полураспада 60 дней и обычно рекомендованная минимальная периферическая доза составляет 5 160 г на объем, который включает капсулу простаты плюс 2 или 3 мм запаса. Это значит, что 80 г доставляется в первые 60 дней и остальное в уменьшающейся дозе в течение следующих 4-6 месяцев (D.Аsh, DM Воttоmlеу and BM Саrеу Yоrkshirе Rеgiопаl Сепtеr fог Сапсеr Тrеаtmепt, Сооkridgе Ноsрitаl, Lееds). ю Соединения кальция в фармакологии и медицине используются для изготовления витаминов, таблеток, инъекций, антибиотиков, а также для изготовления ампул, медицинской посуды. Кальция в организме взрослого человека 1,3 — 1,5 кг. Как известно, он один из биогенных элементов, необходимых для нормального протекания жизненных процессов, при-

15 сутствует во всех тканях и жидкостях, составляет основу костной ткани, хрящей и зубов. Усваивается и доставляется кальций в костную ткань с помощью магния. Кальций в плазме крови влияет на ее свертываемость, управляет очищением кровотока, регулирует поток крови в сосудах. Он же передает команду мышцам расслабляться или сокращаться, он же ак-

20 тивизирует деятельность важнейших ферментов в поджелудочной железе. В сердечно-сосудистой системе он управляет биением сердца, в нервной - передает сигналы от мозга в каждую конкретную точку тела, в иммунной системе - стабилизирует защитные механизмы, повышает устойчивость организма к болезням и действию неблагоприятных внешних факторов. Без

25 кальция все жиры, липиды и холестерин осели бы на стенках сосудов. Он способствует выделению из организма солей тяжелых металлов и радионуклидов, выполняет антиоксидантные функции.

Человеку ежедневно (для нормальной жизнедеятельности организма) необходимо потреблять 800-1200 мг кальция. Этот кальций содержится в зо молочных продуктах, сыре, капусте, чесноке, рыбных продуктах, крупе, сельдерее, салате, петрушке, яйцах (особенно в скорлупе), крыжовнике, смородине, клубнике, черешне, бобовых и т.п.

В ряде исследований установлена взаимосвязь между потреблением

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) высоких доз кальция и снижением риска развития рака толстой кишки и рака молочной железы (U. Реtеrs, N. Сhаttегjее, К. А. МсGlупп, R. E. Sсhоеп, T. R. Сhurсh еt. аl. Саlсium iпtаkе апd соlоrесtаl аdепоmа iп а US соlоrесtаl сапсеr еаrlу dеtесtiоп рrоgrаm.- Аmеriсап Jоurпаl оf Сliпiсаl Nutritiоп, VoI. 80, No. 5, 1358-1365, Nоvеmbеr 2004; Jеппifеr Un, PhD; JоАпп E. Мапsоп, MD, DrPH; I-Мiп Lее, MBBS, ScD; Nancy R. Сооk, ScD; Juliе E. Вuriпg, ScD; Shumin M. Zhапg, MD, ScD. Iпtаkеs оf Саlсium апd Vitаmiп D апd Вrеаst Сапсеr Risk iп Wоmеп.- Аrсh Iпtеrп Меd. 2007; 167: 1050-1059; Lарре JM, Тrаvеrs-Gustаfsоп D, Dаviеs KM, Rесkеr RR, Неапеу RP. Vitаmiп D апd саlсium suррlеmепtаtiоп rеduсеs сапсеr risk: rеsults оf а гапdоmizеd triаl.- Am J Сliп Nutr. 2007 Juп;85(6):1586-91).

Известно средство, обладающее противоопухолевой активностью, содержащее инертный растворитель и действующее начало, при этом в качестве растворителя оно содержит водный солевой раствор, а в качестве действующего начала - метилен гликоль при следующем соотношении компонентов, мac.%:

CaCI ₂ 0,018-0,021

KCI ₂ 0,018-0,021

Метилен гликоль 0,1-1 ,0

Вода Остальное

(RU Ns 2282438, A61 K31/115, A61 K9/08, A61 KЗЗ/14, A61 P35/00, опубл. 2006.08.27).

Недостаток данного средства является его недостаточная эффективность в части длительности действия.

Настоящее изобретение направлено на решение технической задачи повышение противоопухолевой активности средства для лечения и профилактики онкологических заболеваний.

Достигаемый при этом технический результат заключается в повышении эффективности лечения онкологического заболевания путем накопления кальция в организме и его длительном удержании.

Раскрытие изобретения Настоящее изобретение рассматривает средство лечения

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) онкологических заболеваний с использованием изотопа кaльций-41 , представляющее собой таблетированную форму, включающую в себя следующие компоненты в весовом количестве на 1 таблетку:

- кальций (в виде карбоната кальция) - 600-700 мг

5 - колекальциферол (витамин D ₃ ) - 0,005-0,01 мг (200-400 ME)

- оксид цинка - 15 мг

- хлористый кальций (кaльций-41) - 0,001-0,01 мг с наведенной активностью 0,1 мкКИ

- витамин E - 5 мг. ιо Kaльций-41 является одним из радиоактивных изотопов кальция, получаемых искусственным путём. Его радиоактивность связана с так называемым электронным захватом (или К - захватом, поскольку электрон захватывается с К - оболочки). Атом при электронном захвате переходит в возбуждённое состояние с внутренней оболочкой без электрона. Снятие

15 возбуждения происходит путём перехода на нижний уровень электрона с одной из верхних оболочек. В результате ряда переходов электронов с орбиты на орбиту образуется новое состояние (устойчивый изотоп калия) и испускается рентгеновский квант (от 25 до 35 кЭв). Клиническая эффективность кaльция-41 является исключительно следствием

20 взаимодействия испускаемого ионизирующего излучения с предназначенной для лечения тканью тела. Распределение дозы излучения вокруг является изотропным, что облегчает вычисление распределения дозы радиации.

Период полураспада изотопа кaльция-41 составляет 1 ,4x10 ⁵ лет (это

25 долгоживущий изотоп), что является значительным преимуществом по сравнению с йодом - 125, у которого период полураспада - 59,4 дня.

Описано несколько возможных механизмов действия кальция, приводящих к снижению риска развития онкологических заболеваний, Первый за счет изменения концентрации 1 , 25-дигидpoкcивитaминa D ₃ зо (1 ,25-dihydгoxyvitamin D 3), который может ингибировать клеточную пролиферацию и индуцировать дифференпировку клеток (Сhап JM, Giоvаппuссi EL. Dаirу ргоduсts, саlсium, апd vitаmiп D апd гisk оf рrоstаtе сапсеr. Ерidеmiоl Rеv 2001 ; 23: 87-92; Giоvаппuссi E, Rimm EB,

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) WoIk А, Аsсhегiо А, Stаmрfег MJ, Соlditz GA, еt аl. Саlсium апd fruсtоsе iпtаке iп rеlаtiоп tо risк оf рrоstаtе сапсеr. Сапсеr Rеs 1998; 58:442-7). Вторым возможным механизмом принято считать повышение концентрации в плазме инсулинозависимого фактора роста I (iпsuliп-likе 5 grоwth fасtоr-l) в ответ на увеличение концентрации кальция (Stеm JS, еt аl. Diеtаrу сhапgеs fаvоrаblу аffесt bопе rеmоdеliпg iп оldеr аdults. J АmDiеtАssос 1 999 : 99 : 1228-33; Guппеll D, Оlivеr SE, Реtеrs TJ, Dопоvап JL, Реrsаd R, Маупаrd M, еt аl. Аге diеtрrоstаtе сапсеr аssосiаtiопs mеdiаtеd bу thе TGF ахis? А сrоsssесtiопаl апаlуsis оf diеt, IGF-I ю апd IGFBP-3 iп hеаlthу middlе-аgеd mеп. Br J Сапсеr 2003 ; 88 : 1682 - 6).

Изотоп кaльция-41 настоящее время широко применяется в ряде научных и клинических центров в качестве маркера поражения костей скелета при раке молочной железы и раке простаты (Frееmап, S.Р.Н.Т. апd Весk, В. апd Вiеrmап, J. M. апd Саffее, М.W. апd Неапеу, R. P. апd Ноllо-wау,

15 L. апd Маrсus, R. апd Sоuthоп, J. R. апd Vоgеl, J. S. Thе studу оf skеlеtаl саlсium mеtаbоlism with Ca-41 апd Ca-45.- Nuсlеаг Iпstrumепts апd Меthоds iп Рhуsiсs Rеsеаrсh Sесtiоп В- Веаm Iпtеrасtiопs with Маtеriаls апd Аtоms 172:pp. 930-933; Dеtесtiпg Bопе Сапсеr.- Lаwrепсе Livеrmоrе Nаtiопаl Lаbоrаtоrу., Сапсеr S&ТR Dесеmbеr 2006). Определено избирательное

20 накопление изотопа в метастатических очагах, а также в первичной опухоли.

Данное средство получено путем аналитического анализа практики использования препаратов с включением изотопа кaльций-41 и проведения экспериментов. При этом установлено, что:

25 1. кальций (в виде карбоната кальция) - 600-700 мг - обеспечивает антиоксидантное действие препарата, приводящее к снижению свободных радикалов.

2. колекальциферол (витамин D ₃ ) - 0,005-0,01 мг (200-400 ME) - обеспечивает усиление всасывания кальция в кишечнике, повышает зо проницаемость клеточных и митохондриальных мембран кишечного эпителия, облегчая чрезмембранный транспорт катионов кальция.

3. оксид цинка - 15 мг - обеспечивает антиоксидантное действие препарата.

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 4. хлористый кальций (кaльций-41) - 0,001-0,01 мг с наведенной активностью 0,1 мкКИ - обеспечивает противоопухолевый эффект за счет взаимодействия испускаемого ионизирующего излучения с предназначенной для лечения тканью тела. 5 5. витамин E - 5 мг.

Совокупное действие средства на организм проявляется в противоопухолевом действии за счет изотопа кальция 41 и антиоксидантном действии (Ca, Zn).

Лучшие варианты осуществления изобретения ю Предлагается следующая схема применения препарата: первый месяц через день (всего 15 табл.) с последующим проведением радиометрии и подтверждением накопления препарата в опухоли, в дальнейшем продолжение приема препарата по той же схеме еще 2 месяца. 15 Пример 1.

Пациент H., 56 лет. Выполнено хирургическое лечение по поводу пигментной меланомы кожи спины pT2N0M0 в 2004 году. В 2005 году проведено лечение препаратом в течение трех месяцев. При ежегодных контрольных обследованиях данных за прогрессирование заболевания не

20 выявлено.

Пример 2.

Пациентка А., 64 лет. В 2005 году по поводу рака правой молочной железы pT2N1M0 выполнена правосторонняя мастэктомия (РЭ и РП- отрицательные). В 2006 и 2007 гг. проведено 2 курса лечения препаратом по 3

25 месяца. Находится под наблюдением, данных за прогрессирование заболевания не выявлено.

Промышленная применимость

Настоящее изобретение промышленно применимо, эффективно в зо лечении и профилактики онкологических заболеваний в программах комплексного лечения, результаты которых показывают практическую ценность в медицине.

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)