本发明涉及一种阿戈美拉汀酸根复合物及其制 备方法， 以及包含阿戈美 拉汀酸根复合物的药物组分。 背景技术

阿戈美拉汀， 其英文名为 Agomelat i ne ,化学名称为 N- [2- (7-甲氧基 _1_ 萘基）乙基]乙酰胺， CAS 号： [ 1381 12-76-2]， 分子式： C ₁₅ H ₁₇ N0 ₂ ， 分子量： 243. 31。 结构式：

阿戈美拉汀是法国 Servi er公司研发的褪黑激素激动剂，兼有拮抗 5HT2C 受体的作用， 商品名为 Vald _0Xan 。 它是第一个褪黑激素类抗抑郁药， 能有效 治疗抑郁症， 改善睡眠参数和保持性功能， 不良反应较少。

关于阿戈美拉汀的制备、 晶型和在治疗中的应用， 在 EP0447285、 EP15694202 , CN200510071611. 6 , CN200610108396. 7 , CN200610108394. 8 , CN200610108395. 2及 CN200910047399. 2等专利中均有公开描述， 但是阿戈 美拉汀相关酸根复合物的报道，只有在 CN201010126254. X公开了阿戈美拉汀 氯化氢水合物及其制备方法； CN201010126263. 9公开了阿戈美拉汀溴化氢水 合物及其制备方法； CN201010187158. 6公开了阿戈美拉汀醋酸溶剂化物， 其 余酸根复合物均无报道。

鉴于阿戈美拉汀的药学价值， 获得产品稳定性好、 纯度高、 具有确定的 晶型且重现性极好、 溶解度更佳并适合成品药物制剂使用的复合物 是相当重 要的。 发明内容

本发明旨在提供一种阿戈美拉汀的酸根复合物 ， 该类复合物稳定性好、 纯度高、具有特定的晶型且制备工艺重现性好 ，相比阿戈美拉汀溶解度更佳， 更有利于阿戈美拉汀做成药物制剂的实际使用 。 本发明的发明人为了获得阿戈美拉汀新的酸根 复合物， 进行了大量的试 验， 发现阿戈美拉汀化合物能和特定的含硫、 氧的 HX酸类（HX = H ₂ S0 ₄ ， RSO3H (R = CH ₃ , Ph， 4-CH ₃ Ph ) ) 进行反应， 通过氢键的方式形成稳定的复合物， 其中更以阿戈美拉汀硫酸、 甲磺酸和苯磺酸复合物晶型最佳， 且制备的重现 性最好， 其物理化学性质能满足药物制剂的需要。

本发明提供的 如下式 （I ) 所示：

( HX = H ₂ S0 ₄ ， RSO3H ( R= CH ₃ ， Ph或 4— CH ₃ Ph ) ) 。

本发明的另一目的是提供上述阿戈美拉汀酸根 复合物的制备方法， 该方 法是将阿戈美拉汀与所述 HX酸反应形成复合物。具体步骤为： 将阿戈美拉汀 溶解于有机溶剂， 然后加入所述相应的 HX酸， 反应结晶或沉淀析出得产物， 再将结晶或沉淀产物洗涤、 干燥； 或者将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂， 然后 加入所述相应的 HX酸， 再加入另外一种不良溶剂， 反应结晶或者沉淀析出得 产物， 再将结晶产物洗涤、 干燥。

也可将阿戈美拉汀加入到含有所述 HX酸的有机溶剂中，反应结晶或沉淀 析出得产物， 再将结晶产物洗涤、 干燥。

本制备方法的反应温度可以是本领域反应时的 常用温度， 只要低于制备 过程中所使用的有机溶剂的沸点即可， 但为了得到更好的结晶及提高反应收 率， 我们选择的反应温度为室温或室温以下， 一般选择在室温以下， 最好在 0 °C〜25 °C。

上述阿戈美拉汀酸根复合物的制备方法中， 有机溶剂的选择需要兼能够 溶解反应原料阿戈美拉汀及所述 HX酸， 又能使阿戈美拉汀酸根复合物析出。 根据此原则确定有机溶剂为二氯甲垸、 氯仿、 丙酮、 C 1〜C4 醇、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 四氢呋喃、 乙腈等常用的有机溶剂， HX = H ₂ S0 ₄ 时优选为二氯甲 垸、 丙酮； HX = RS0 ₃ H (R = Ph, 4-CH ₃ Ph) 时优选为二氯甲垸、 丙酮和 C 1〜C4 醇； HX = CH ₃ S0 ₃ H时优选为乙酸乙酯、 乙酸异丙酯。 上述制备方法中所述 "不 良溶剂" 系指产物阿戈美拉汀酸根复合物在其中溶解性 差的溶剂。 可使用的 "不良溶剂"为乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 丙酮、 甲基异丁基酮等， HX = H ₂ S0 ₄ ， RSO3H (R = Ph, 4-CH ₃ Ph ) 时优选为乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 丙 酮； HX = CH ₃ S0 ₃ H时优选为乙酸乙酯、 乙酸异丙酯。

上述阿戈美拉汀酸根复合物， 其中 HX = H ₂ S0 ₄ RSO3H (R = CH ₃ Ph) 均 表现为晶体， 其晶体的晶型通过 X-粉末衍射技术测定并以布拉格 2 Θ 角 (Bragg 2-Theta) , 晶面间距（Interplanar spacing, d)、 相对强度（Relative intensity, I)表征如下： （附图 1 7 11 14)

HX = ¾S0 ₄ (阿戈美拉汀硫酸复合物）

2-Theta d(A) 相对强度 （Relative Intensity) (1%)

6.959 12.6922 13.7

11.621 7.6087 64.8

14.139 6.2587 18.1

16.979 5.2177 22.3

17.640 5.0236 56.7

18.660 4.7512 90.6

19.818 4.4762 17.1

20.541 4.3202 56.6

21.659 4.0996 19.9

23.420 3.7953 76.5

23.961 22.9

24.461 3.6361 88.0

24.841 100.0

25.799 3.4505 15.8

27.040 3.2949 19.7

27.881 26.3

30.220 2.9550 17.9

30.781 2.9024 16.9

HX = CH3SO3H (阿戈美拉汀甲磺酸复合物） 晶型 A

2-Theta d(A) 相对强度 （Relative Intensity) (1%)

12.1977 10.5

9.5005 5.6 1.680 7.5704 15.5

2.879 6.8680 4.9

4.258 6.2068 7.4

5.641 5.6609 100.0

7.498 5.0640 59.0

8.660 4.7512 10.1

0.217 4.3886 21.5

1.041 4.2187 11.0

2.038 4.0300 39.7

2.801 3.8969 53.5

4.839 3.5815 19.9

3.3987 31.4

6.841 3.3188 5.5

7.841 3.2018 32.2

1.581 2.8306 13.5

2.7825 10.9

HX = CH3SO3H (阿戈美拉汀甲磺酸复合物） 晶型 B

-Theta d(A) 相对强度 （Relative Intensity) (1%)

7.679 11.5031 9.7

4.302 6.1878 2.8

5.420 5.7415 100.0

6.221 5.4596 3.3

8.416 4.8138 2.4

9.060 4.6524 4.9

0.040 4.4271 10.5

0.600 4.3081 21.0

1.221 4.1834 6.1

2.060 4.0261 12.2

2.439 3.9589 10.9

上述结果也包含衍射峰的角度符合误差范围在 ± 0. 2°以内的晶体。 此外， HX = 4-CH ₃ PhS0 ₃ H (阿戈美拉汀对甲苯磺酸复合物） 为无定形固 体。

上述阿戈美拉汀苯磺酸复合物（HX = PhS0 ₃ H)的晶型， 其单晶 X-衍射显 示属正交晶系， 空间群为 PS , 晶胞参数： a=8.0780 (5) A， b=8.5765 (6) A， c=28.920 (2)A, α = β = y =90.0° , 晶胞体积 V=2003.6 (2) A ³ ， 晶胞内不对 称单位数 Z=4。 （附图 15和 16) 。 分子空间结构显示阿戈美拉汀分子中的 NH和苯磺酸分子中的 0之间、 苯磺酸分子中的 0H和阿戈美拉汀分子中的 0 之间是通过氢键相连的， 显示了阿戈美拉汀苯磺酸复合物的绝对分子构 型。

上述阿戈美拉汀酸根复合物还通过核磁共振、 质谱、 红外、 TGA、 DSC等 分析手段进行了表征：

对阿戈美拉汀硫酸复合物进行核磁共振研究结 果显示， 在 d ₆ -DMS0 中的 核磁共振氢谱清晰显示了硫酸的两个活泼氢和 阿戈美拉汀分子中酰胺基团的 一个活泼氢 （见图 5) ， 说明阿戈美拉汀硫酸复合物中含有一分子硫酸 ， 同 时也表明这三个活泼氢由于分子之间有氢键的 作用被稳定下来， 从而证明阿 戈美拉汀和硫酸不是简单的混合， 而是形成了复合物。 我们在 d ₆ -DMS0 中加 入了少量 D ₂ 0， 再做核磁共振氢谱测定， 图谱显示三个活泼氢都被交换掉了 (见图 6) ， 进一步印证了式 （I) HX = H ₂ S0 ₄ 结构的存在。

另还通过以下三种方法确认了上述阿戈美拉汀 硫酸复合物，即式（I) (HX

= H ₂ S0 ₄ ) 的结构组成：

1) 元素分析法： 针对阿戈美拉汀硫酸复合物中硫元素 （S) 进行了元 素分析， 实测 5%为 9.23%， 与式 （I) (HX = H ₂ S0 ₄ ) 的理论含 S值 9.39%接 近。

2) HPLC 外标含量分析法： 以阿戈美拉汀标准品为对照， 测定阿戈美 拉汀硫酸复合物中阿戈美拉汀的含量， 实测阿戈美拉汀在复合物中含量为 71.48%， 与式 （I) (HX = H ₂ S0 ₄ ) 中阿戈美拉汀理论值 71.27%接近。

3) 硫酸钡重量分析法： 将定量的阿戈美拉汀硫酸复合物溶解于甲醇 和盐酸中， 用氯化钡使硫酸根完全沉淀， 通过测定硫酸钡的重量， 折算得上 述复合物中硫酸根占 28.63%， 与式 （I) (HX = H ₂ S0 ₄ ) 的理论硫酸根含量 28.14%接近。

对上述阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶体进行核磁 共振研究结果显示， 在 CDC1 ₃ 中的核磁共振氢谱显示出甲磺酸的活泼氢 和阿戈美拉汀分子中酰胺基 团的活泼氢， 以及甲基磺酸的甲基峰 （附图 12) ， 说明阿戈美拉汀甲磺酸复 合物中含有一分子甲磺酸， 同时也表明活泼氢由于分子之间有氢键的作用 被 稳定下来。 通过质谱的研究， ESI ⁺ 显示了准分子离子峰 m/z为 244.1 [M+H] ⁺ ， 与阿戈美拉汀的分子量 243. 3 —致。 ES I—显示准分子离子峰 m/z 为 94. 93 [M-H] ⁺ ， 与甲基磺酸的分子量 96. 1 1—致 （附图 13 ) 。 上述结果证明阿戈美 拉汀和甲磺酸不是简单的混合， 而是形成了复合物。

本发明所提供的阿戈美拉汀酸根 （HX = H ₂ S0 ₄ ， RS0 ₃ H (R = CH ₃ , Ph， 4-CH ₃ Ph ) )复合物， 对其进行药理研究结果显示， 可用于治疗褪黑激素能系 统疾病、 睡眠障碍、 紧张、 焦虑症、 季节性情感障碍或严重抑郁症、 心血管 疾病、 消化系统疾病、 疲劳、 精神分裂症、 恐惧症、 抑郁症等疾病。

本发明所提供的阿戈美拉汀酸根 （HX = H ₂ S0 ₄ ， RSO3H (R = CH ₃ , Ph， 4-CH ₃ Ph ) )复合物， 可与药学上可接受的各种辅料一起制得各种药 物剂型， 用于口服或注射使用； 有效剂量可以根据所治疾病和严重程度、 给药方式、 以及患者的年龄和体重进行适当调整；每日的 剂量可以在 0. lmg〜l g范围内不 等， 可以是单一剂量或者多次间隔给药。

如本文所用， 术语 "药学上可接受的辅料" 指用于治疗剂给药的辅料， 包括各种赋形剂和稀释剂。 该术语指这样一些药剂辅料： 它们本身并不是必 要的活性成分， 且施用后没有过分的毒性。 合适的辅料是本领域普通技术人 员所熟知的。 在 Remi ngton' s Pharmaceut i cal Sc i ence s (Mack Pub. Co.， N. J. 1991)中可找到关于药学上可接受的辅料的充分� ��论。 在组合物中药学 上可接受的辅料可包括液体， 如水、 盐水、 甘油和乙醇。 另外， 这些辅料中 还可能存在辅助性的物质， 如崩解剂、 润湿剂、 乳化剂、 pH缓冲物质等。 附图说明

为了更清楚地说明本发明的目的、 特点和优点， 以下将结合附图对本发 明的较佳实施例进行详细描述， 其中：

图 1为结晶型阿戈美拉汀硫酸复合物的粉末 X-衍射（XRD)图；

图 2为结晶型阿戈美拉汀硫酸复合物的差示扫描� �分析（DSC)图； 图 3为结晶型阿戈美拉汀硫酸复合物的热重分析� �TGA)图；

图 4为结晶型阿戈美拉汀硫酸复合物的红外光谱� �；

图 5为结晶型阿戈美拉汀硫酸复合物在 d ₆ -DMS0中的核磁共振氢谱； 图 6为结晶型阿戈美拉汀硫酸复合物在 d ₆ -DMS0+D ₂ 0中的核磁共振氢谱； 图 Ί为阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶型 A的粉末 X-衍射（XRD)图； 图 8为阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶型 A的差示扫描热分析（DSC)图； 图 9为阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶型 A的热重分析（TGA)图； 图 10为阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶型 A的红外光谱图；

图 11为阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶型 B的粉末 X-衍射（XRD)图； 图 12为结晶型阿戈美拉汀甲磺酸复合物在 CDC1 ₃ 中的核磁共振氢谱； 图 13为结晶型阿戈美拉汀甲磺酸复合物的质谱数� ��；

图 14是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的粉末 X-衍射图；

图 15是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的单晶分� ��立体结构投影图； 图 16是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的晶胞堆� ��投影图；

图 17是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的差示扫� ��热分析（DSC)图； 图 18是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的热重分� ��（TGA)图；

图 19是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的红外光� ��图；

图 20是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的核磁共� ��氢谱；

图 21是阿戈美拉汀对甲苯磺酸复合物的核磁共振� ��谱。 具体实施方式

以下通过实施例进一步解释或说明本发明内容 。 但所提供的实施例不应 被理解为对本发明保护范围构成限制。 实施例 1:

将 10. Og阿戈美拉汀于搅拌下溶解于 50mL二氯甲垸中， 10°C下加入 4. lg 浓硫酸， 搅拌下缓慢析出固体， 继续搅拌并降温到 o°c使析固完全； 过滤， 固体用二氯甲垸 10mL洗涤 2次， 80°C下干燥得到白色固体 13.4g;纯度 99.5% 收率： 95.5/ mp _: 154.0 158· 0°C KF: 0.465% 实施例 2:

将 10. Og阿戈美拉汀搅拌下溶解于 50mL丙酮中， 10°C下加入 4.2g浓硫 酸（或者预先配制的浓硫酸丙酮溶液） 室温下搅拌过夜使析晶完全； 过滤， 结晶用丙酮 10mL洗涤 2次， 80°C下干燥得到白色结晶 13.6g; 纯度 99.6% 收率： 96.9% mp: 154.5 158.0°C (400MHz, d ₆ - DMS0) δ 10.88 (s 2H), 8.21 (s 1H) 7.82 (d 1H) 7.70 (d 1H) 7.61 (s 1H) 7.32^7.24 (m, 2H) , 7. 16 (d 1H) 3.94 (s 3H) 3.34 (b 2H) , 3.12 (t 2H), 1.85 (s， 3H)。 -匿 (400MHz, d ₆ -DMS0+D ₂ 0) ： δ 7.80 (d， 1H)， 7.69 (d， 1H)， 7.56 (s， 1H)， 7.32〜7.23 (m, 2H) , 7.15 (dd， 1H)， 3.92 (s， 3H)， 3.34 (t， 2H), 3.12 (t， 2H) , 1.84 (s， 3H)。 KF: 0.620%。 S 元素分析结 果： (C ₁₅ H ₁₇ N0 ₂ - H ₂ S0 ₄ ) 计算值 S% (9.39%) ， 实测值 S% (9.23%) 。 X-粉末 衍射图如图 1所示。 实施例 3:

将 10.0g阿戈美拉汀搅拌溶解于 20mL甲醇中，降温至 0°C加入 4. lg硫酸， 搅拌反应， 加入 40mL 丙酮， 继续搅拌过夜使析固完全； 过滤， 固体用丙酮 10mL洗涤 2次， 80°C下干燥得到白色固体 12.8g; 纯度 99.8%， 收率： 91.2%。 实施例 4:

将 4.2g硫酸搅拌溶解于 50mL丙酮中， 25°C下加入 10.0g阿戈美拉汀， 搅拌析出固体， 继续搅拌过夜使析固完全； 过滤， 固体用丙酮 10mL 洗涤 2 次， 80°C下干燥得到白色固体 13.5g; 纯度 99.3%， 收率： 96.2%。 实施例 5:

将 100.0g阿戈美拉汀搅拌溶解于 500mL丙酮中， 20°C以下加入预先配制 好的 41.5g硫酸 /lOOmL丙酮溶液， 维持 20°C以下搅拌过夜析出晶体； 过滤， 结晶用丙酮 lOOmL洗涤 2次， 80°C下干燥得到白色结晶 132. lg; 纯度 99.9%， 收率： 94.1%。 mp _: 154.5〜158· 0°C。 KF: 0.521%。 X-粉末衍射结果和实施例

2一致。

外标法测定本品中阿戈美拉汀的含量为 71.48% (理论值： 71.27%) 。 硫 酸钡重量分析法测定硫酸根含量为 28.63% (理论值： 28.14%) 。 实施例 6:

将 10.00g阿戈美拉汀搅拌下溶解于 50mL乙酸乙酯中， 10°C下加入 3.95g 甲磺酸， 搅拌下缓慢析出晶体， 继续搅拌并降温至 0°C使析晶完全； 过滤， 结晶用乙酸乙酯 10mL洗涤 2次， 30°C下减压干燥得到白色结晶 9. 14g; 纯度 99.1%, 收率： 65.5。/。。 mp _: 75.0〜80.0°C。 — NMR (400MHz， CDC1 ₃ ) ： δ 11.09 (b， 1H)， 9.82 (s， 1H)， 7.75 (d， 1H)， 7.67 (d， 1H)， 7.35 (s， 1H)， 3.97 (s， 3H)， 3.71 (b， 2H) , 3.34 (b，

。 MS: ESI+ m/z = 244.1 [M+H] ⁺ ， ESI—

实施例 7:

将 10. OOg 阿戈美拉汀搅拌下溶解于 50mL 乙酸异丙酯中， 10°C下加入 3.95g甲磺酸， 然后室温（20°C )搅拌过夜析出晶体， 降温到 0°C使析晶完全； 过滤， 结晶用乙酸异丙酯 10mL 洗涤 2 次， 30°C下减压干燥得到白色结晶 9.95g _; 纯度 99.7%， 收率： 71.3%。 实施例 8:

将 10. OOg阿戈美拉汀搅拌下溶解于 10mL甲醇中， 降温至 0°C加入 3.95g 甲磺酸，搅拌溶解， 加入 70mL乙酸异丙酯， 继续于 0°C搅拌过夜使析晶完全； 过滤， 结晶用乙酸异丙酯 10mL 洗涤 2 次， 30°C下减压干燥得到白色结晶 8.40g _; 纯度 99.8%， 收率： 60.2%。 实施例 9:

将 3.95g 甲磺酸搅拌下溶解于 50mL 乙酸异丙酯中， 20°C下加入 10.00g 阿戈美拉汀， 搅拌析出结晶， 降温到 0°C搅拌过夜使析晶完全； 过滤， 结晶 用乙酸异丙酯 10mL洗涤 2 次， 30°C下减压干燥得到白色结晶 9.85g; 纯度 99.1%, 收率： 70.6%。 实施例 10:

将 100.0g阿戈美拉汀搅拌下溶解于 500mL乙酸异丙酯中， 20°C以下加入 40.5g 甲磺酸， 维持 20°C以下搅拌过夜析出晶体， 继续降温到 0°C搅拌使析 晶完全； 过滤， 结晶用乙酸异丙酯 60mL洗涤 2次， 30°C下减压干燥得到白色 结晶 91.6g; 纯度 99.7%， 收率： 65.7。/。。 KF: 0.643%。 mp _: 75.5〜80.0°C。

上述实施例 6〜10 中所得的阿戈美拉汀甲磺酸复合物， 经 X-粉末衍射确 定其晶型均为 A型， 其典型的 X-粉末衍射图如图 7所示。 将 10. Og阿戈美拉汀甲磺酸复合物加热溶解于 10mL甲醇与 50mL乙酸乙 酯的混合溶剂或者过量的乙酸乙酯中， 缓慢冷却到 -io°c， 并维持在此温度 12小时或以上， 可以缓慢析出阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶体， 过滤烘干后经 X-粉末衍射确定其晶型为 B型 （见图 11所示） ， 收率 63%。 实施例 12:

将 10. Og阿戈美拉汀搅拌下溶解于 50mL二氯甲垸中， 常温下加入 6.5g 苯磺酸， 搅拌下缓慢析出晶体， 继续搅拌并降温到 10°C使析晶完全； 过滤， 结晶用二氯甲垸 10mL洗涤 2次， 80°C下干燥得到白色结晶 15.6g;纯度 99.5%， 收率： 94.5%。 mp: 131.0〜136.0°C。 -匿 (400MHz, CD ₃ 0D) δ 7.84〜7.87 (m, 2H), 7.78 (d， 1H)， 7.69 (d， 1H)， 7.49 (d， 1H)， 7.44〜7.47 (m, 3H)， 7.33 (d， 1H)， 7.27 (t， 1H)， 7.15 (dd， 1H)， 3.98 (s， 3H)， 3.60 (t， 2H) , 3.28 (t， 2H), 2.09 (s， 3H)。 X-粉末衍射图见图 14所示。 实施例 13:

将 10.0g阿戈美拉汀搅拌下溶解于 50mL丙酮中， 10°C下加入 6.5g苯磺 酸， 搅拌过夜使析晶完全； 过滤， 结晶用丙酮 10mL洗涤 2次， 80°C下干燥得 到白色结晶 15.4g; 纯度 99.6%， 收率： 93.3%。 mp: 133. (Tl35.0°C。 另重复 上述实验， 反应液搅拌均匀后， 停止搅拌， 静置过夜， 次日析出晶体， 挑选 出单晶用 X-衍射测定结构。 结果如图 15， 16所示。 实施例 14:

将 10.0g阿戈美拉汀搅拌下溶解于 20mL甲醇中，降温至 0°C后加入 6.5g 苯磺酸， 搅拌溶解， 加入 40mL丙酮， 继续搅拌过夜使析晶完全； 过滤， 结晶 用丙酮 10mL洗涤 2次， 80°C下干燥得到白色结晶 15.0g; 纯度 99.8%， 收率： 90.9%。 mp: 133.0〜135· 0°C。 实施例 15：

将 6.5g苯磺酸搅拌下溶解于 50mL丙酮中， 25°C下加入 10.0g阿戈美 拉汀， 搅拌析出固体， 继续搅拌过夜使析晶完全； 过滤， 结晶用丙酮 10mL 洗涤 2次， 80°C下干燥得到白色结晶 15.8g; 纯度 99.3%， 收率： 95.8%。 mp: 131.0〜136· 0°C。 实施例 16:

将 100. Og阿戈美拉汀搅拌下溶解于 600mL丙酮中，常温以下加入 65. Og 苯磺酸， 维持室温以下搅拌过夜析出晶体； 过滤， 固体用丙酮 lOOmL洗涤 2 次， 80°C下干燥得到白色结晶 150. lg; 纯度 99.9%， 收率： 91.0%。 mp： 133.0〜134.5°C。

实施例 13〜16所得晶体， 其 X-粉末衍射结果与实施例 12—致。 实施例 17:

将 1.0g阿戈美拉汀搅拌下溶解于 5mL丙酮中， 10°C下加入 0.7g对甲苯 磺酸， 0〜5°C搅拌过夜使固体析出完全； 过滤， 固体用丙酮 2mL洗涤 2次， 60 下干燥得到类白色固体 1.5g _; 纯度 99.0%， 收率： 88.2%。 -NMR (400MHz, CDC1 ₃ ) δ 12.28 (br-s, 1H)， 10.50 (s， 1H)， 7.87〜7.89 (m, 2H) , 7.72 (d， 1H)， 7.64〜7.66 (dd， 1H)， 7.42〜7.48 (m, 3H)， 7.20〜7.23 (m, 2H) , 7.1 7.14 (dd， 1H)， 3.81 (s， 3H)， 3.65〜3.70 (m, 2H) , 3.26〜3.30 (m, 2H) , 2.58 (s， 3H)， 2.20 (s， 3H)。 实施例 18〜25

实施例 HX类型 参考方法 反应溶剂 不良溶剂 收率

18 ¾S0 ₄ 实施例 3 二氯甲烷 乙酸乙酯 92.6%

19 ¾S0 ₄ 实施例 3 二氯甲烷 丙酮 92.0%

20 RSO3H (R = CH ₃ ) 实施例 8 四氢呋喃 乙酸乙酯

21 RSO3H (R = CH ₃ ) 实施例 8 丙酮 乙酸异丙酯 63.2%

22 RSO3H (R = Ph) 实施例 14 乙腈 乙酸乙酯

23 RSO3H (R = Ph) 实施例 14 氯仿 丙酮 91.4%

24 RSO3H (R = Ph) 实施例 14 二氯甲烷 甲基异丁基酮 91.9%

25 RSO3H 实施例 14 甲醇 乙酸乙酯 73.2%

(R = CH ₃ Ph) 上述实施例中所用的阿戈美拉汀均为市售可得 ， 或者也可以按照现有的 方法制得。 实施例 26

阿戈美拉汀酸根复合物药物组合

分别以实施例 5， 10， 16制得的硫酸复合物、 甲磺酸复合物、 苯磺酸复 合物为原料药， 制备 1000粒胶囊， 每粒含 25mg阿戈美拉汀。 同时使用市售 阿戈美拉汀 （AG ) I I晶型作为对照组同样制得 1000粒胶囊。

以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普 通技术人员来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出若干改进和优 化， 这些改进和优化也应视为本发明的保护范围。 检测方法和结果：

1.样品纯度测定

色谱条件： 用十八垸基硅垸键合硅胶为填充剂； 以甲醇-乙腈-磷酸盐缓 冲液 （10mM/L， 磷酸调 pH至 2. 7 ) = 40： 20： 40的混合液作为流动相； 柱温 为 40 °C， 检测波长为 220nm。 用内标法分别测定上述实施例中产物的纯度。

用流动相分别配置成 lmg/mL 的溶液， 各取 l O L注入液相色谱仪， 记 录色谱图， 所得纯度结果如上述实施例所示,

2.样品的稳定性测定

取本发明提供的阿戈美拉汀酸根复合物各三个 批次在加速试验条件下进 行测试，即在温度（40 ± 2) °C、相对湿度（75 ± 5) %的恒温恒湿箱中储存 6个月， 通过高效液相色谱法对各批次样品的稳定性进 行研究， 分别测定除阿戈美拉 汀峰和酸根以外的总有关物质（总杂质）含量 百分比， 测定结果如下表所示：

通过上表可以得知本发明制得的阿戈美拉汀酸 根复合物在加速试验条 件下， 总有关物质 （总杂质） 含量随时间没有显著变化， 说明本发明制备得 到的阿戈美拉汀酸根复合物稳定性都非常好， 这对于药物安全性是非常有利 的。

3.样品外标法含 ί

溶液配制：

对照溶液： 精密称取 5. Omg 阿戈美拉汀标准品于 25ml 容量瓶中， 用流 动相溶解， 稀释至刻度。

样品溶液： 精密称取 6. 8mg实施例 5产品 （阿戈美拉汀硫酸复合物） 的 样品于 25ml容量瓶中， 用流动相溶解， 稀释至刻度。

分别取对照溶液和样品溶液注入色谱仪， 记录色谱图。 计算方法：

其中 w为样品中阿戈美拉汀的含量；

Α _τ ， ^分别是样品溶液和对照溶液中阿戈美拉汀的� �面积

C _T 是样品溶液中阿戈美拉汀硫酸复合物的浓 度， mg/ml

C _R 是对照溶液中阿戈美拉汀的浓度， mg/ml

4.样品的水溶性测定：

分别以实施例 5， 10， 16 为阿戈美拉汀硫酸、 甲磺酸、 苯磺酸复合物样 品， 使用外标法， 测定它们在纯水、 0. Imol/L盐酸水溶液和 pH=7. 0 的缓冲 溶液中的溶解度，并以市售品阿戈美拉汀 Π晶型在上述溶液中的溶解度进行 对比， 对比结果如下表所示。

从上表的对比数据可见， 本发明制得的阿戈美拉汀酸根复合物在纯水中 或者在与人体胃液环境接近的 0. Imol/L盐酸水溶液中， 或者在 pH为 7. 0的 缓冲盐溶液中， 其溶解度都要比阿戈美拉汀本身要好， 可见本发明的酸根复 合物生物利用度可能更好。

5.溶出度的代表性实验：

对实施例 26中的胶囊组进行溶出度检测，以 0. Imol/L盐酸为溶出介质， 结果见下表： 阿戈美拉汀各酸根复合物组分别以 HX = H ₂ S0 ₄ 组、 HX = CH ₃ S0 ₃ H 组、 HX = PhS0 ₃ H组表示。

以表格溶出度数据可以明显看出， 在与人体胃液环境接近的 0. lmol/L盐 酸水溶液中， 本发明的阿戈美拉汀酸根复合物胶囊组较原有 的阿戈美拉汀 II 晶型胶囊溶出度更高， 达到峰值的时间更短， 因此可以预见本发明的胶囊组 具有在人体内迅速完全溶出的优势特点。

6.晶体的结构分析：

6.1 衍射实验：

晶体制备使用实施例 2中制得的单晶。衍射实验用晶体呈无色透明� �状， 晶体大小为 0.13X0.16X0.25mm， 属正交晶系， 空间群为 PS i, 晶胞参数： a=8.0780 (5) A, b=8.5765 (6) A， c=28.920 (2) A， α = β = y =90.0° , 晶胞体积 V=2003.6 (2)A ³ ， 晶胞内不对称单位数 Z=4。

用 Bruker SMART APEX-II 衍射仪收集衍射强度数据， CuK _a 辐射， 石墨 单色器，单导管直径 Φ =0.50mm,晶体与 CCD探测器距离 d=60.3mm,管压 40kV， 管流 30mA， 扫描方式： Φ/ω扫描， 收集总衍射点数为 9647个， 独立衍射点 数为 3395个， 可观察点数（|F| ² 2D |F| ² )为 3221个。

6.2 单晶结构解析：

采用直接法（Shelxs97)解析晶体结构， 获得全部 28个非氢原子位置， 使 用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类， 使用几何计算法和差值 Fourier 法获得全部氢原子位置 ， 最终可靠 因子 0.0480， wR ₂ =0.1379 (w=l/ _a |F| ² ) , S=l.067。 最终确定 1 个不对称单位内化学计量式 为 C ₁₅ H ₁₇ N0 ₂ * C ₆ H ₆ 0 ₃ S， 计算晶体密度为 1.331g/cm ³ 。

分子立体结构投影图参阅图 15 ， 晶胞堆积投影图请参阅图 16。 7.晶型分析：

7.1 X-粉末衍射分析：

仪器型号： BRUKER- AXS D8 ADVANCE粉末 X-射线衍射仪 测试条件： 铜耙 Ka 1； 工作电压： 40kv/40mA;

步长： 0.02; 扫描速度： 0.2秒 /步。

7.2 差示扫描热分析 （DSC) ：

仪器型号： PerkinElmer Thermal Analysis System- 7 差示扫描 仪；

测试条件： 升温速度 10°C/min， 温度范围： 30-280°C。

7.3 热（失）重分析 （TGA) ：

仪器型号： PerkinElmer Thermal Analysis;

测试条件： 升温速度 10°C/min， 温度范围： 25-350°C。