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Patent Searching and Data


Title:
ALPHA-, OMEGA-DICARBOXYLIC ACIDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND MEDICINES COMPOSED THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1986/000298
Kind Code:
A1
Abstract:
alpha,omega-dicarboxylic acids having the general formula (I') in which: R1 and R2, which may be different or the same, represent a lower alkyl group which can be substituted by hydroxy, lower alkoxy, halogen or phenyl, the phenyl being capable of substitution one or several times by hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl or halogen; a lower alkenyl or alkinyl group; a C3-C7-cyclo-alkyl group or a phenyl group possibly substituted by hydroxy, halogen, lower alkyl or lower alkoxy, and X and Y, which may be different or the same, represent hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, halogen, carboxyl, lower alkoxycarbonyl or carbamoyl, and Q represents non-ramified, saturated or unsaturated alkyl chain with 8-14 C atoms, which can be substituted, interrupted by hetero-atoms, and form part of a cyclic system, as well as their carboxylic acid derivatives in vivo, provided that when Q represents an unramified, saturated alkyl chain with 8-14 C atoms, and R1 and R2 represent methyl and Y represents hydrogen, X may not represent hydrogen, ethoxy-carbonyl, bromine, cyano or methyl, and if R1 and R2 represent methyl and X and Y hydrogen, then Q may not represent any formula (II) group. Process for their preparation and medicines containing these compounds, which have an anti-diabetic action and lower the level of lipids.

Inventors:
BAR-TANA JACOB (IL)
WITTE ERNST-CHRISTIAN (DE)
HAGENBRUCH BERND (DE)
PILL JOHANNES (DE)
STEGMEIER KARLHEINZ (DE)
Application Number:
PCT/EP1985/000288
Publication Date:
January 16, 1986
Filing Date:
June 15, 1985
Export Citation:
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Assignee:
EPIS SA (CH)
International Classes:
A61K31/19; A61K31/20; A61P3/06; A61P3/08; C07C50/02; C07C51/00; C07C55/28; C07C55/32; C07C57/13; C07C55/02; C07C57/30; C07C57/34; C07C57/38; C07C57/42; C07C57/52; C07C59/245; C07C59/305; C07C59/84; C07C67/00; C07C69/608; C07C69/618; (IPC1-7): C07C50/02; C07C57/34; C07C55/28; C07C57/42; C07C59/84; C07C69/618; C07C69/608; A61K31/20
Foreign References:
EP0081930A11983-06-22
DE2644789A11977-04-21
DE1210786B1966-02-17
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Claims:
18Patentansprüche
1. <>£, tΛ> Dicarfaonsäuren der allgemeinen Formel I ' X Rj R, X HOOC C C Q C C COOH (I') I I I I Y R2 R2 Y in der R. und R_ , die gleich oder verschieden sein können, eine niedere Alkylgruppe, die durch Hydroxy, niederes Alkoxy, Halogen oder Phenyl substituiert sein kann, wobei die Phenyl¬ gruppe wiederum ein oder mehrfach durch Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkyl oder Halogen substituiert sein kann; eine niedere Alkenyl oder AlkinylGruppe; eine C,C7Cyclα alkylGruppe oder eine gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituierte Phenylgruppe, X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasser¬ stoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Halogen, Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl oder Carbamoyl, und Q eine unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylen¬ kette mit 8 bis 14 CAtomen, die a) durch Sauerstoff, Halogen, Hydroxy oder niederes Alkoxy substituiert sein kann, b) durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein kann und c) bei der 14 Kettenglieder Bestandteil eines C,C7Cycloalkyl oder PhenylRinges sein können. bedeuten, sowie deren invivo hydrolysierbare CarbonsäureDerivate, mit der Maßgabe, daß wenn Q eine unverzweigte, gesättigte Alkylenkette mit 814 CAtomen, und R. und R2 gleichzeitig Methyl , sowie Y Wasserstoff bedeuten , X nicht Wasserstoff, Ethoxycarbonyl, Brom, Cyano oder Methyl bedeuten darf, X. und wenn R. und R2 Methyl, X und Y Wasserstoff bedeuten, Q keine darstellen darf.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , in denen R und R_, gleich oder verschieden, Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl oder Phenyl, X und Y, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Halogen, Methoxy, Hydroxy, Cyano, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl oder Carboxyl bedeuten und Q die angegebene Bedeutung hat.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, in denen R und R2 jeweils Methyl, Y Wasserstoff und X Wasserstoff, Halogen, Methoxy, Hydroxy, Cyano, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl oder Carboxyl bedeuten und Q die angegebene Bedeutung hat.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , 2 oder 3, in denen R und R~ I *ώ jeweils Methyl, X und Y jeweils Wasserstoff und Q die ange¬ gebene Bedeutung hat. Ho .
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, in denen Q eine (CH2) Cyclohexyliden(CH2)^, eine(CH2)mPhenylen (CH2)^, eine CH2CH=CHPhenylenCH=CHCH2 oder eine CH2CH=CHCH2 PhenylenCH2CH=CHCH2Gruppe darstellen und n die Zahlen 2, 3 oder 4 und m 3 oder 4 bedeuten.
6. 1.4Phenylenbis(3.3dimethy16ylhexansäure) und *T 1.4Phenylenbis(3.3.dimethyl6ylhexensäurej nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, in denen invivo hydrolysierbare CarbonsäureDerivate Salze mit pharmakologisch verträglichen Alkali, Erdalkali oder Ammoniumbasen, Ester/niedrigen Alkoholen, Amide mit Ammoniak oder Niederalkylaminen oder gegebenenfalls Lactone darstellen.
8. Verfahren zur Herstellung von ■_, w Dicarfaonsäuren der allgemeinen Formel I* X R. R.. X HOOC C C Q C C COOH (I') I I I I Y R2 R2 Y in der R. und R2, die gleich oder verschieden sein können, eine niedere Alkylgruppe, die durch Hydroxy, niederes Alkoxy, Halogen oder Phenyl substituiert sein kann, wobei die Phenyl¬ gruppe wiederum ein oder mehrfach durch Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkyl oder Halogen substituiert sein kann; eine niedere Alkenyl oder Al inylGruppe; eine C3C7Cyclo alkylGruppe oder eine gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituierte Phenylgruppe 4 X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasser¬ stoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Halogen, Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl oder Carbamoyl, und Q eine gerade, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 8 bis 14 CAtomen, die a) durch Sauerstoff, Halogen, Hydroxy oder niederes Alkoxy substituiert sein kann, b) durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein kann und die c) bei der 14 Kettenglieder Bestandteil eines C,C7Cyclo alkyl oder PhenylRinges sein können, bedeuten, sowie deren invivo hydrolysierbare CarbonsäureDerivate, mit der Maßgabe, daß wenn Q eine unverzweigte, gesättigte Alkylenkette mit 814 CAtαren, und R. und R_ gleichzeitig Methyl , sowie Y Wasserstof f bedeuten . 1z X nicht Wasserstoff, Ethoxycarbonyl, Brom, Cyano oder Methyl bedeuten darf, und wenn R. und R2 Methyl, X und Y Wasserstoff bedeuten, Q keine Gruppe darstellen darf, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) eine Dihalogenid der Formel II Hai Q Hai (II) , in der Hai Chlor oder Brom bedeuten und Q die angegebene Bedeutung hat, in eine BisGrignardVerbindung überführt und diese mit 2 Mol einer Verbindung der Formel III R 00 J (III) in der R. und R2 die angegebene Bedeutung haben, R, eine niedere Alkylgruppe und U eine COOR3Gruppe oder eine C0NH oder CNGruppe darstellt, umsetzt. 1i die erhaltenen V+rbindungen gewünschtenfalls verseift, gewünschtenfalls decarboxyliert und gewünschtenfalls in und r^> Stellung die Substituenten Alkyl, Alkoxy, Hydroxy oder Halogen einführt oder für den Fall, daß X und Y Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy bedeuten, eine BistriphenylphosphoniumVerbindung der Formel IV O Φ Θ Q Z (Ph)3 P Q1 P (Ph)3 Z (IV) , in der Z Chlorid oder Bromid und Q.. eine gerade, gesättigte oder ungesättigte Alkylen¬ kette mit 212 CAtomen, die aa) durch Sauerstoff, Halogen, Hydroxy oder niederes Alkoxy substituiert sein kann, bb) durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein kann und cc) bei der 14 Kettenglieder Bestandteil eines C C_ Cycloalkyl oder PhenylRinges sein können, bedeuten, mit 2 Mol eines Carbonsäureesters der Formel V ?1 R3OOC CH. C Q, CH • 0 (V), R2 umsetzt. in der R , die angegebene Bedeutung haben, R eine niedere Alkylgruppe und Q einen Valenzstrich oder eine Alkylenkette mit 15 CAtomen, bedeuten, zwei mit der Maßgabe, daß Q_. un y L zusammen nicht weniger als 8 und nicht mehr als 14 CAtome aufweisen, in die erhaltenen Verbindungen mit X und Y = Wasserstoff gewünschtenfalls in ** Stellung die Substi¬ tuenten Alkyl, Alkoxy, Halogen oderHydroxy einführt sowie gewünschtenfalls anschließend die erhaltenen Ester, Amide oder Salze in freie Säure oder die freien Säuren in Salze, Ester oder Amide überführt.
9. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Ver¬ bindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und übliche Träger und Hilfsstoffe.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Arzneimitteln mit lipidsen kender und antidiabetischer Wirkung.
Description:
.- -

Alpha-, Omega-Dicarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Her¬ stellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

In der EP-OS 0 081 930 sind einige langkettige <= , -> ' Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel I

HOOC - C - C - Q - C - C - COOH (I)

I I I I

Y R 2 R 2 Y

sowie in-vivo hydrolysierbare Derivate der Carbonsäure¬ gruppen beschrieben,

in der

R - und R_ jeweils einen unsubstituierten oder substituierten

Kohlenwasserstoff-Rest oder Heterocyclus ,

X und Y jeweils Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl oder Carbamoyl, und

Q ein Diradikal, das aus einer linearen Kette mit 8 bis 14 C-Atomen besteht, die durch inerte Substitueten substituiert sein kann oder einer oder mehrere dieser C-Atome bzw. Hetero¬ atome gegebenenfalls einen Ring bilden können,

bedeuten.

Diese Verbindungen finden Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Fettleibigkeit, Hyperlipidämie oder Diabetes.

Beispielhaft offenbart sind in jener Patentanmeldung lediglic Verbindungen der Formel I, in denen X Wasserstoff, Ethoxy- carbonyl, Brom, Cyano oder Methyl, Y Wasserstoff, R 1 und R jeweils Methyl und Q eine -(CH 2 )g-, -(CH 2 ) 1Q - oder -(CH 2 ) 12 -Gruppe bedeuten.

Es wurde nun gefunden, daß eine Vielzahl von Verbindungen, di dort nicht offenbart sind und nur formal unter die brei¬ te Definition der Formel I der EP-OS 0 081 930 fallen, eine ausgeprägte lipidsenkende Wirkung aufweisen. Zusätz¬ lich zeigen sie eine antidiabetische Wirkung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher langkettige, oi*, J -Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel I*

X R 1 R 1 X HOOC - C - C - Q - C - C - COOH (I*)

I I I I

Y R 2 R 2 Y

in der

R ..1. und R_ , die gleich oder verschieden sein können, eine niedere Alkylgruppe, die durch Hydroxy, niederes Alkoxy,

Halogen oder Phenyl substituiert sein kann, wobei die Phenyl¬ gruppe wiederum ein- oder mehrfach durch Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkyl oder Halogen substituiert sein kann; eine niedere Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe; eine C 3 -C,-Cyclo- alkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituierte Phenylgrupp

X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasser¬ stoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Halog Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl oder Carbamoyl,

und

Q eine unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylen¬ kette mit 8 bis 14 C-Atomen, die

a) durch Sauerstoff, Halogen, Hydroxy oder niederes Alkoxy substituiert sein kann,

b) durch ein- oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein kann

c) bei der 1-4 Kettenglieder Bestandteil eines C.-C 7 -Cycloalk oder Phenyl-Ringes sein können,

bedeuten,

sowie deren in-vivo hydrolysierbare Carbonsäure-Derivate,

mit der Maßgabe, daß

wenn Q eine unverzweigte , gesättigte Alkylenkette mit 8-14 C-Atαnen,

und R. und R_ gleichzeitig Methyl ,

sowie Y Wasserstof f

bedeuten ,

X nicht Wasserstoff, Ethoxycarbonyl, Brom, Cyano oder Methyl bedeuten darf,

und wenn R- und R 2 Methyl, X und Y Wasserstoff bedeuten,

Q keine -CH 2 -CH 2 *- VCH -CH 2 -Gruppe darstellen darf.

Die V erbindung 1 ,4-Phenylen-bis- (3.3-dimethyl-5-yl-pentan- säure)* istvonA.T. Blomquist et al./Ä . Soc. 80_ ( 1958) 3405? als Zwischenprodukt beschrieben ohne Angabe einer phar a- kologischen Wirksamkeit.

Unter niederem Alkyl der Substituenten R_ j , R 2 ,X und Y sind Gruppen mit 1-6, insbesondere 1-4, C-Atomen zu verstehen. Bevorzugt ist der Methyl- und Ethyl-Rest.

Unter niederem Alkoxy der Substituenten R. , R_ , X, Y und den i Rest Q möglichen Alkoxygruppen sind Gruppen mit 1-6, insbesond 1-4 C-Atomen zu verstehen. Bevorzugt ist der Methoxy- und Ethoxy-Rest.

Niedere Alkoxycarbonyl-Gruppen der Substituenten X und Y sind Gruppen mit 1-6 C-Atomen. Bevorzugt ist der Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonyl-Rest.

Niedere Alkenyl-Gruppen der Substituenten R- und R- enthalten 2-6 C-Atome. Bevorzugt ist der Al.yl-Rest..

Niedere Alkinyl-Gruppen der Substituenten R- und R enthalten 2-6 C-Atome. Bevorzugt ist der Propinyl-Rest.

Unter Halogen sind in allen Fällen Fluor, Chlor und Brom zu verstehen.

Niedere durch Phenyl substituierte Alkylgruppen sind bevorzug der Benzyl- und der Phenethyl-Rest, wobei die Phenylgruppe du die angegebenen Substituenten substituiert sein kann.

Cycloalkylgruppen C--C-,, wie sie als Substituenten R , R ode in der Teilstruktur Q vorkommen können, sind bevorzugt Cyclo- propyl, -hexyl- und -heptyl-Gruppen.

Die Gruppe Q bedeutet aufgrund der Synthesen der erfin¬ dungsgemäßen Verbindungen in der Regel symmetrisch gebaute Reste. Von den linearen KettenSr e Reste -{CH-)g-, -(CH 2 ) 10 -, -(CH 2 ) 12 - und -(CH 2 ) 14 - bevorzugt.

Ungesättigte Ketten sind bevorzugt die Reste -(CH 2 ) 4 -CH=CH-(CH 2 ) 4 - und -(CH 2 ) 5 "CH=CH-(CH 2 ) g-.

Oxo- Die Ketten können durcT-^Sauerstoff substituiert sein, d.h.

Ketogruppen enthalten. Bevorzugter Rest ist die Gruppe

-(CH 2 ) -C-(CH 2 ) 4 -C-(CH 2 ) 2 -.

Die Ketten können auch durch Heteroatome ein- oder mehrfach unterbrochen sein, wie z.B. durch Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls alkylierten oder benzyj.ierten Stickstoff. Schwefelatome können auch oxidiert sein zu SO bwz. S0 2 . Bevorzugte Restesind:

-(CH 2 ) 5 -0-(CH 2 ) 5 -; -(CH-) 5 -S-(CH 2 ) 5 -; -(CH 2 ) --N-(CH 2 ) g-;

CH.

- (CH 2 ) 2 -S-(CH 2 ) 4 -S- (CH 2 ) 2 -.

vorteilhaft Ein Teil der Kette Q kann auch/Bestandteil eines Ringsystems sein. Dieses Ringsystem kann sowohl gesättigt (Cycloalkyliden) als auch ungesättigt sein (Phenylen) . Bevorzugt bei den Cycloalkyliden-Ringen sind das Cyclopropyliden- und Cyclohexyliden-Ringsystem, das in 1,1-, 1,2-, 1,3- oder 1,4-Stellung in die Kette eingebaut ist, z.B. -{CH_) .-Cyclo- hexylider.-oder Cyclopropyliden-(CH 2 ) .-.

Die Zahl der C-Atome der gesamten Kette ist in der Regel bei 1,1- und 1 ,3-Verknüpfung ungerade. Das gilt auch für Ketten, die durch 1 Heteroatom unterbrochen sind. Das Phenyl-Ringsystem kann übe die 1,2-, 1,3- oder 1 ,4-Stellu in die Kette eingebaut sein, z 3~ Phenylen ~ H 2 3~ ; -(CH 2 ) 4 -Phenylen-{CH 2 ) 4 -; -CH 2 -CH=CH-Phenylen-CH=CH-CH 2 - oder -CH 2 -CH=CH-CH 2 -Phenylen-CH 2 -CH=CH-CH 2 -.

Bevorzugt für sämtliche vorstehend genannten Ketten Q sind die folgenden Bedeutungen der Substituenten R. , R 2 , X und Y: R 1 und R_, gleich oder verschieden, Methyl, Ethyl, Hydroxy- methyl oder Phenyl,

X und Y, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Halogen, Metho Hydroxy, Ethoxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl oder Carboxyl, insbesondere jedoch R 1 und R ? jeweils Methyl, X und Y jeweils Wasserstoff oder Y Wasserstoff und X Halogen, Ethoxycarbonyl, Hydroxy, Methoxy, Cyano, Carbamoyl oder Carboxyl.

In-vivo hydrolysierbare Derivate der Verbindungen der Formel I 1 sind z.B. Salze mit pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Ammonium-Basen; Ester, insbesondere niedere Alkylester wie Methyl-, Ethyl- und Ispropylester; A ide; mono oder dialkylierte Amide wie Dimethylamide; oder Lactone, die mit einem OH-Substituenten der Formel I ' gebildet werden können.

Gegenstand der Erfindung sind auch cis-/trans-Isomere der ungesättigten Verbindungen.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I' geschieht in an sich bekannter Weise, in dem man

a ) eine Dihalogenid der Formel II

Hai - Q - Hai (n) ,

in der

Hai Chlor oder Brom bedeuten und Q die angegebene Bedeutung hat,

in eine Bis-Grignard-Verbindung überführt und diese mit 2 Mol einer Verbindung der Formel III

E 3 00 . C . R 1 (III) ,

/ \

U R,

in der

R. und R_ die angegebene Bedeutung haben, R.. eine niedere Alkylgruppe und . U eine COOR..-Gruppe oder eine -CONH-- oder CN-Gruppe darstellt,

umsetzt, die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls verseift, gewünschtenfalls decarboxyliert und gewünschtenfalls in -=6 und <-*-> -Stellung die ' Substituenten Alkyl,. Alkoxy, Hydroxy oder Halogen einführt

oder für den Fall, daß X und Y Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy bedeuten,

b) eine Bis-triphenylphosphonium-Verbindung der Formel IV

(=> Q Θ Q

Z (Ph)- P - Q 1 - P (Ph) 3 Z (IV) ,

in der

- 8 -

Z Chlorid oder Bromid und

Q_. eine gerade, gesättigte oder ungesättigte Alkylen¬ kette mit 2-12 C-Atomen, die aa) durch Sauerstoff, Halogen, Hydroxy oder niederes

Alkoxy substituiert sein kann, bb) durch ein- oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein kann und cc) bei der 1-4 Kettenglieder Bestandteil eines C--C-

Cycloalkyl- oder Phenyl-Ringes sein können,

bedeuten,

mit 2 Mol eines Carbonsäureesters der Formel V

. *

R 3 OOC - CH 2 - C - Q 2 - CH = 0 (V) ,

V umsetzt,

in der

R , R_ die angegebene Bedeutung haben, R~ eine niedere Alkylgruppe und

Q 2 einen Valenzstrich oder eine Alkylenkette mit 1-5 C-Atomen,

bedeuten, mit der Maßgabe, daß Q 1 uncTτj zusammen nicht weniger als 8 und nicht mehr als 14 C-Atome aufweisen,

in die erhaltenen Verbindungen mit X und Y = Wasserstoff gewünschtenfalls in und o-> -Stellung die Substituente Alkyl, Alkoxy, Halogen und Hydroxy einführt.

sowie gewünschtenfalls anschließend die erhaltenen Ester, Amide oder Salze in freie Säuren oder die freien Säuren in Salze, Ester oder Amide überführt.

Nach dem Verfahren a) werden in der Regel Tetracarbonsäure- Ester erhalten. Diese Verbindungen können durch Alkali ver¬ seift werden und durch Erhitzen zu Dicarfaonsäuren decarboxyli werden. Die erhaltenen Verbindungen mit X, Y = Wasserstoff können dann inaO undoo-Stellung halogeniert werden. Dies ge¬ schieht in der Regel durch Fluor, Brom oder Chlor sowie durch entsprechende N-Succinimide. Es können aber auch aό und O -Di chlor-Verbindungen mit geeigneten Fluorierungsmitteln wie Tetrabutylammoniumfluorid zu den_=cund a'-Difluor-Verbindungen umgesetzt werden. Die Einführung einer Alkylgruppe geschieht mit entsprechenden Alkylhalogeniden nach Umsetzung z.B. mit n-Butyllithium.

Hydroxygruppen in x, nd co-Stellung können z.B. aus entsprechen den Dichlor-Verbindungen durch alkalische Verseifung eingefüh werden.

Alkoxygruppen können durch Umsetzung der entsprechenden Dichl Verbindungen mit Alkoholaten (z.B. Natriummethylat) in und Stellung eingeführt werden.

Nach Verfahren a) können auch Dicarbonsäureester anfallen, die o und -Stellung einen Nitril-oder Carbamoyl-Substituent tragen, wobei anschließend der Nitril-Rest in eine Carbamoyl- und weiter zu einer Carboxyl-Gruppe verseift werden kann oder gegebenenfalls eine Carbamoyl-Gruppe zu einer Nitril-Gruppe nach üblichen Methoden dehydratisiert werden kann.

Nach Verfahren b) erhält man Verbindungen mit X und Y = Wasse stoff. Hierzu werden die entsprechenden Bis-phosphonium- salze der Formel IV mit 2 Mol eines Carbonsäureesters der Formel V in Gegenwart von starken Basen wie z.B. KOH oder Natriummethylat zur Umsetzung gebracht, wobei ein Diester mit mindestens zweifach ungesättigtem Rest Q entsteht. " Der Rest Q kann analog Q substituiert, unterbrochen oder Bestandteil ein Ringsystems sein.

-*f*a -

Anstelle der Bis-phosphoniumsalze der Formel IV lassen sich auch entsprechende Phosphinoxide bzw. Phosphonester (P-O-aktivierte Olefinbildungsreaktion) einsetzen.

Bevorzugt wird Verfahren b) verwendet zur Herstellung von Verbindungen mit einem Rest Q, der einen Phenylen- oder Cycloalkyliden-Rest enthält oder durch Heteroatome unter¬ brochen ist. Die erhaltenen ungesättigten Verbindungen können anschließend zu den gesättigten Verbindungen hydriert werden. Ebenfalls können Phenylen-Verbindungen zu Cyclo- hexyliden-Verbindungen hydriert werden.

Die Phenylen- oder Cycloalkyliden-Verbindungen können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VI

Me/2-(CH2,) q-A-(CH2-)q-Me/2 (VI) ,

in welcher

Me ein zweiwertiges Metall wie z.B. Cad ium oder Zink darstellt, A Phenylen oder C,-C 7 -Cycloalkyliden und q die Zahl 1 oder 2

bedeutet,

mit einer Verbindung der Formel VII

?1

T-(CH «_)q-C,-CH_-,COOAlk (VII) ,

R 2

in welcher

—71 -

T eine aktive Carbonsäure-Funktion, insbesondere eine

Säurehalogenid- oder eine Säureanhydrid-Gruppe darstellt und

R , R_, q und Alk die oben angegebene Bedeutung haben,

umsetzt,

die so erhaltenen Diketodicarfaonsaureester in üblicher Weise ver¬ seift und anschließend gegebenenfalls die Ketogruppen reduziert.

Für die Olefinfaildung haben sich als starke Basen Alkali- metall-alkoholate wie Lithium- oder Natriummethylat, Alkali- amide wie Natriuma id, aber auch Lithiu -Organyle wie z.B. Butyllithium, sowie Natriumhydrid bewährt. Die Reaktionen werden bevorzugt in niederen Alkoholen oder in Ethern wie Diethylether oder Tetrahydrofuran durchgeführt.

Die Hydrierung der nach Verfahren fa) resultierenden Bis-alkene erfolgt unter den für diese Reaktion üblichen Bedingungen in Gegenwart von Metallkatalysatoren wie z.B. Palladium auf Kohle bei Normaldruck, bevorzugt aber unter erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur. "

Zur Hydrierung des Cyclohexanringes erwiesen sich Platin, Rhodium oder Ruthenium als besonders geeignete Katalysatoren.

Die nachträgliche Einführung der Substituenten X und Y in dieoCund -Stellung geschieht nach den gleichen Methoden wie unter Verfahren a) beschrieben.

Zur Reduktion der Ketogruppen der nach Verfahren a) erhal¬ tenen Diketosäuren eignet sich das Verfahren nach Huang-Minlon ( Erhitzen eines Gemisches aus Keton, wäßrigem Alkali, Glykol und Hydrazin) , oder man reduziert mit Zink bzw. kupferhaltige

Zink und Salzsäure (Clemmensen-Reduktion) ; man kann aber auch in das entsprechende Tosylhydrazon überführen und dieses mit komplexen Borhydriden reduzieren.

Die Veresterung der Säure gemäß Formel I' geschieht in üblicher Weise über das entsprechende Säurechlorid. Hierzu wird die freie Säure mit Thionylchlorid in das Säure¬ chlorid überführt und dieses mit dem entsprechenden Alkohol umgesetzt.

Die Verseifung der anfallenden Ester gemäß Formel I ' ge¬ schieht überlicherweise mit Alkali in alkoholischer Lösung. Sie kann auch in sauren Medien mit einem Gemisch aus kon¬ zentrierter Schwefelsäure und Oleum durchgeführt werden.

Als pharmakologisch verträgliche Salz« kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Amaoniumsalzβ in Frage.

Die Salze erhält man in üblicher Weise z.B. durch Neutrali¬ sation der Verbindungen der Formel I mit dan entsprechenden Laugen oder Säuren.

Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschaacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfa¬ stoffe in W asser oder öl, wie 2.3. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.

Die Substanzen der allgemeinen F rr.ei l können m flüssiger oder fester Form oral und parenceraL -_?? zιert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zurAnwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungs-

B

mittel, Lösu.-.gsvermittler und / oder Puffer enthält. Derart Zusätze sind 2.3. Tartrat- oder Sorat-Pu fer, Ethanol, Di.r.e ylsulfoxid, K .r. exbildner (wie Ethylendiamintβtraβssigsäur hochmolekulare Polymers (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder Polyethylen-Oerivatβ von Sorbitanhydride .

Feste Trägerstoffa sind z.B. Stärke» Lactose, Mannit,Methyl cellulosβ, Talkum, hochdispers« Kieselsäure, höhermolβ- kularβ Polymere (wie Polyβthylenglykolβ* .

Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Sub¬ stanzen .1 auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden. Sie werden dazu z.B. mit pulverföπnigen, physiologi verträglichen Verdünnungsmittelnbzw. üblichen Salbengrund¬ lagen vermischt.

Die verabreichte Dosis hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlungen und der Art der gewünschten Wirkung ab. Üblicherweise beträgt die täg¬ liche Dosis der aktiven Verbindung 0.1 bis 50 mg/kg Köper¬ gewicht. Normalerweise sind 0.5 bis 40 und vorzugsweise 1.0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Resultate zu erhalten.

ß AD OR/Q

- M+ -

Versuchsbericht

Stellvertretend für die neuen Verbindungen wurde für die Verbindungen der Beispiele 3 und 6 b) die lipidsenkene Wir¬ kung bestimmt und mit der besten Verbindung der EP-OS 81 930, der 3.3.14.14-Tetramethyl-hexadecan-1.16-disäure (M 16) verglichen.

Hierzu wurde jeweils 10 männlichen Sprague-Dawley Ratten die zu testende Substanz 29 Tage lang in einer Dosis von 50 mg/kg/d und 500 mg/kg/d in Methylcellulose-Suspension verabreicht. Am Versuchsende, 3 Stunden vor der letzten Son¬ dierung, wurden die Cholesterin- und Triglyceridwerte im Serum bestimmt.

In der nachstehenden Tabelle sind die Veränderungen in % im Vergleich zu Kontrollkollektiven angegeben.

Verbindung Cholesterin- Triglycerid mg/kg/d Senkung (%) Senkung (%)

Bsp. 50 31 51 500 58 70

Bsp. 6b) 50 42 51 500 62 66

M 16 50 24 42 500 38 55

Bevorzugt im Sinne der Erfindung sind insbesondere die nachfolgend aufgeführten Verbindungen:

- 1 -F -

1) 2.3.3.14.14.15-Hexamethyl-hexadecan-1.16-disäure

2) 2.15 : -Di-carbamo l-3.3.14.14.-tetramethyl-hexadecan-1.16-disäure

3) 3.14-Diethyl-3.14-dimethyl-hexadecan-1.16-disäure

4) 3.3.14.14-Tetra-(2-propenyl)-hexadecan-1.16-disäure

5) 3.3.14.14-Tetra-cyclohexyl-hexadecan-1.16-disäure

6) 2.15-Dibrom-3.3.14.14-tetraphenyl-hexadecan-1.16-disäure

7) 1.2-Cyclopropyliden-bis-(3.3-dimethyl-7-yl-heptansäure)

8) 9.9-Pentamethylen-3.3.15.15-tetramethyl,-heptadecan-1.17-dis äure

9) 1.2-Cyclohexyliden-bis- (3.3-dimethyl-7-yl-heptansäure)

10) 1.2-Phenylen-bis- ( .3-dimethyl-7-yl-heptansäure)

11) 3.3.15.15-Tetramethyl-9-thia -heptadecan-1.17-disäure

12) 9-Oxa-3.3.15.15 -tetramethyl-heptadecan-1..17-disäure

13) 9-Aza-3.3.9.15.15-ρenta.methyl-heptadecan-1.17-disäure

14) 3.3.14.14-Tetramethyl-6.11-thia-hexadecan-1.16-disäure

15) 2.15-Difluor-3.3.14.14-tetramethyl-hexadecan-1.16-disäure

16) 2.2.15.15-Tetrafluor-3.3.14.14-tetramethyl-hexadecan-1.16-di säure

17) 2.2.15.15-Tetrachlor-3.3.14.14-tetramethyl-hexadecan-1.16-di säure

- 1 * -

18) 2.2.15.15-Tetrafluor-3.3.14.14-tetramethyl-hexadecan-1.16-di säure

19) 3.3.14.14-Tetrahydroxymethyl-1.16-disäure disäur

20) 2.15-Dichlor-3.14-di-(chlormethyl)-3.14-dimethyl-hexadecan-1 .16-7

21) 2.15-Dichlor-3.3.14.14-tetrafchlormethyD-hexadecan-l .16-disäure

22) 3.3.14.14-Tetra-(4-hydroxyphenyl) -hexadecan-1.16-disäure

23) 3.3.14.14-Tetra-(4-chlorphenyl)-hexadecan-1.16-disäure

24) 3.3.14.14-Tetra- (4-methyl-phenyl)-hexadecan-1.16-disäure

25) 3.3.14.14-Tetra-(4-methoxy-phenyl)-hexadecan-1.16-disäure

In den nachfolgenden Beispielen ist die Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen näher erläutert:

Beispiel 1

1.4-Phenylen-bis-/Tl .1-dimethyl-but-4-yl)-propandisäure- dimethylester/

Man tropft eine aus 3,3 g Magnesiumspänen, 20,0 g (62.5 mmol) 1.4-Bis-(3-bromρropyl)-faenzol und 150 ml afas. Tetrahydrofuran hergestellte Grignard-Lösung zu einer -20°C kalten Lösung aus 25,6 g (124 mmol) Isopropyliden-maionsäure-diethylester und hält anschließ nd 2-3 Stunden auf Rückflußtemperatur. Der abgekühlte Ansatz wird auf angesäuertes Eiswasser ge¬ gossen. Man trennt die wäßrige Phase ab, extrahiert sie zweimal mit Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Sodalösung, trocknet mit Na_SO« und dampft ein. Der Eindampfrückstand wird bei 0.01 bar auf ca. 150°C erhitzt, um flüchtige Nebenprodukte zu entfernen, danach bleiben 23,6 g (67 % d.Th.) eines viskosen Öles zurück. Die Reinigung einer kleinen Menge mittels HPLC ergab ein viskoses Öl, das auf DC-Fertigplatten Merck KG 60/F 254 einen Rf-Wert von 0.8 (n-Heptan-Essigester 1+1) bzw. 0.5 (n-Heptan-Essigester 2+1) hat.

NMR (DDMSO) : C ~ = 1.02 (s, 12H); 1.12 (tr, 12H); 1.40 ( , 4H) ;

3.30 (s, 2H) ; 4.07 (qu, 8H) ; 7.03 (m, 4H) .

Beispiel 2

1.4-Phenylen-bis-/ l .1-dimethyl-but-4-yl)-propandisäure7

Ein Gemisch aus 2,5 g (4.4 mmol) des Tetraethylesters aus Beispiel 1, 25 ml Methanol und 1,0 g (25 mmol) Natriumhydroxid wird 60 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten, dann kühlt man ab, fügt etwas Wasser zu und extrahiert mit Ether. Danach säuert man an, wobei die Säure zunächst als Öl ausfällt. Nach dem Kristallisieren saugt man sie ab, wäscht

- 1 * -

mit Wasser und trocknet. Ausbeute 1,8 g (90 % d.Th.), Schmelzpunkt 181-183°C (Zers.)

NMR (DDMSO) : f = 1.03 (s, 12 H) ; 1.40-1.60 (m, 8 H) ;

2.48 (m, 4 H) ; 3.12 (s, 2 H) ; 7.07 (s, 4 H)

Beispiel 3

1.4-Phenylen -bis- (3.3-dimethyl-6-yl-hexansäure)

erhält man durch 2-stündiges Erhitzen von 1.4-Phen len-bis• /l1.1-dimethyl-but-4-yl) -propandisäure (Beispiel 2) unter Stickstoff auf 160°C. Ausbeute 31 % d.Th., Schmelzpunkt 119-121 °C (Cyclohexan)

NMR (DDMSO) = 0.93 (s, 12 H) ; 1.30 (m, 4 H) ;

1.53 (m, 4 H) ; 2.08 (s, 4 H) ; 2.49 (t, 4 H) ; 7.07 (4 H) .

- 1fl -

Beispiel 4

1.4-Phenylen-bis-{3.3-dimethyl-€-yl-5-hexensäure-methy lester)

Zu einem Gemisch aus 6,3 g (40 mmol) 3.3-Dimethyl-5-oxo- pentansäure-methylester, 60 ml absolutes Methanol und 14,0 g (20 mmol) 1.4-Phenylen-bis-(methyltriphenyl-phospho- niu chlorid) tropft man bei Raumtemperatur eine aus 0,92 g (40 mgAtom) Natrium und 50 ml absolutem Methanol ge¬ bildete Natrium ethylatlösung, rührt weitere drei Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann ein. Man löst den Rück¬ stand in Methylenchlorid, filtriert und dampft wieder ein. Nach Säulenchromatographie (zur Beseitigung einer geringen Menge fluoreszierenden Materials) mittels CH 2 C1 2 /Kieselgel erhält man 3,8 g (49 % d.Th.) eines farblosen Öles.

Isomerengemisch.

NMR (CDC1 3 ) : 1.02 (12 H) ; 2.00-2.55 (8 H) ;

3.58 und 3.63 (6 H) ; 5.23-6.83 (4 H) ; 7.27 (4 H) .

In Analogie dazu erhält man

a) 1.3-Phenylen-bis-(3.3-dimethyl-6-yl-5-hexensäure - methylester)

aus 3.3-Dimethyl-5-oxo-pentansäure-methylester und 1.3-Phenylen-bis-(methyltriphenyl-phosphoniumchlorid)

Ausbeute 60 % d.Th. öliges Produkt.

- lö -

Isomeren-Gemisch

NMR (CDCI3) : * " •*!.05 (12 H) ; 2.15-2.50 (8 H) ;

3.58 und 3.67 (6 H) ; 5.25-6.73 (4 H) ; 7.23 (4 H) .

Beispiel 5

1.4-Phenylen-bis-(3.3-dimethyl-6-yl-hexansäure-methylest er)

Ein Gemisch aus 2,0 g 1.4-Phenylen-bis-(3.3-dimethyl-6-yl- 5-hexensäure-methylester) , Beispiel 4, 50 ml Ethanol und einer-- Spatelspitze 10 % Pd auf Kohle-Katalysator wird in der Schüttelapparatur bis zur Beendigung der Wasserstoff¬ aufnahme bei Normaldruck hydriert. Nach Absaugen des Kata¬ lysators dampft man ein und erhält 1,5 g (74 % d-.Th.) farb¬ loses öl.

_•*

NMR (CDC1-) : = 0.97 (s, 12 H); 1.17-1.78 (m, 8 H) ; 2.17 (s, 4 H) ; 2.37-2.70 (n, 4 H) ; 3.60 (s, 4 H) ; 7.07 (s, 4 H) .

In Analogie dazu erhält man

a) 1.3-Phenylen-bis-(3.3-dimethyl-6-yl-hexansäure-methylester)

durch Hydrieren von 1.3-Phenylen-bis-(3.3-dimethyl-6-yl- 5-hexensäure-methylester) , Beispiel 4 a) .

Ausbeute 94 % d.Th., farbloses öl.

NMR (CDC1 3 ) .98 (s, 12 H) ; 1.10-1,93 (m, 8 H) ; 2.20 (s, 4 2.38-2.73 (m, 4 H) ; 3.63 (6 H) , 6.83-7.23 (m, 4 H) .

- 1 -

Beispiel 6

1 , 4-Phenylen-bis- (3 .3-dimethyl-6-yl-hexansäure)

Man hält ein Gemisch aus 0,5 g des Methylesters (Beispiel 5) , 5 ml Methanol und 5 ml 2 N-NaOH drei Stunden auf 90°C, destil¬ liert das Methanol ab, fügt Wasser zu und extrahiert mit Ether. Dann wird die wäßrige Phase angesäuert, mit Ether extrahiert und der Etherextrakt mit Na 2 SO« getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man 0,4 g (86 % d.Th.) Produkt mit dem Schmelzpunkt 120-121°C (Cyclohexan) . Das Produkt ist mit dem nach Beispiel 3 erhaltenen identisch.

In Analogie dazu erhält man

a) 1.3-Phenylen-bis- (3.3-dimethyl-6-yl-hexansäure)

durch Verseifen ihres Methylesters (Beispiel 5- ) .

Ausbeute 91 % d.Th., farbloses öl.

NMR (DDMSO) : = 0.93 (s , 12 H) ; 1.30 (m, 4 H) ;

1.53 (m, 4 H) ; 2.07 (s, 4 H) ; 2.49 (t, 4 H) ; 6.92-7.00 (m, 3 H) ; 7.15 (t, 1 H) .

b) 1.4-Phenylen-bis- (3.3-dimethyl-6-yl-5-hexensäure) durch Verseifen ihres Methylesters (Beispiel 4) .

Ausbeute 67 % d.Th., Schmp. 149-151° C (Aceton) Isomerengemisch.

NMR (DDMSO) : <T = 1.00 (s, 12H) ; 2.10 (s, 4H) ; 2.38 (m, 4H) ;

5.47-5.92 (m, 2H) ; 6.24-6.57 (m, 2H) ; 7.27 (m, 4H) .

- 2t -

c ) 1 .3-Phenylen-bis- ( 3 . 3 . -dimethyl-6-yl-5-hexensäure )

durch Verseifen ihres Methylesters (Beispiel 4 a) .

Ausbeute 91 % d.Th., öl, n 20 = 1.5433 Isomerengemisch.

NMR (DDMSO): f= 1.00 (s, 12H); 2.13 (s, 4H) ; 2.22-2.50 (m, 4H)

5.5-5.95 (m, 2H) ; 6.22-6.65 (m, 2H) ; 7.18 (m, 4H) .

Beispiel 7

1.4-Cyclohexyliden-bis-(3.3-dimethyl-6-yl-hexansäure- methylester)

Man hydriert in Gegenwart von Ruthenium-IV-oxid bei 90°C und 80 bar ein Gemisch aus 0,7 g 1.4-Phenylen-bis- (3.3-dimethyl-6-yl-hexansäure-methylester) , Beispiel 5, und 50 ml Methanol, filtriert und dampft ein.

Ausbeute 0,7 g (98 % d.Th.) farbloses öl.

NMR 0.97 (s, 12 H) ; 1.10-1.50 (m, 22 H) ; 2.18 (s, 4 H) ; 3.65 (6 H) .

In Analogie dazu erhält man

a) 1.3-Cyclohexyliden-bis-(3.3-dimethyl-6-yl-hexansäure- methylester)

aus dem entsprechenden 1.3-Phenylenanalogon.

Ausbeute 69 % d.Th. eines farblosen Öles.

NMR (CDCl 3 ):-^= 0.98 (s, 12 H) ; 1.07-1.88 (m, 22 H) ; 2.20 (s, 4 H) ; 3.65 (s, 6 H) .

- 22 -

Beisp — iel 8

1.4-Cyclohexyliden-fais-(3.3-dimethyl-6-yl-hexansäure)

durch Verseifen des Methylesters (Beispiel 7) in Analogie zu Beispiel 6.

Ausbeute 76 % d.Th., Schmelzpunkt 167-169°C (Essigester) .

NMR (DDMSO) : = 0.94 (s, 12 H) ; 1.06-1.76 (m, 22 H) ; 2.07 (s, 4 H)

und in gleicher Weise

a) 1.3-Cyclohexyliden-bis- (3.3-dimethyl-6-yl-hexansäure) aus Verbindung des Beispiels 7 a) .

Ausbeute 89 % d.Th., Schmelzpunkt.74-76°C (Essigester)

NMR (DDMSO) : - J = 0.94 (s, 12 H) ; 1.06-1.76 (m, 22 H) ; 2.06 (s, 4 H) .

Beispiel 9

1 .4-Phenylen-bis- (3 .3-dimethyl-7-yl-5-heptensäure)

a) 1.4-Phenylen-bis- (ethyltriphenyl-phosphonium-bromid)

Man erhitzt eine Mischung aus 5,84 g (20.0 mmol)

1.4-Bis- (2-bromethyl)-benzol und 13,1 g (50.0 mmol)

Triphenylphosphin unter N 2 -Atmosphäre 15 min auf

220°C, dann 30 min auf 250°C.

Das nach dem Abkühlen erstarrte Rohprodukt wird aus

Ethanol umkristalliert: 6,6 g (40 %) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 262-263°C.

fa) 1.4-Phenylen-bis-(3.3-dimethyl-7-yl-5-heptensäure)

Zu einer gerührten Suspension von 8.17 g (10.0 mmol) 1.4-Phenylen-bis- (ethyltriphenyl-phosphonium-bromid) in 300 ml wasserfreiem Ether gibt man bei Raumtemperatur unter N 2 -Atmosphäre 21 ml einer 1.2 M Lösung von n-Butyl- lithium in Hexan, rührt 15 min nach, tropft dann eine Lösung von 2.65 g (20.0 mmol) 3.3-Di«τtethyi-5-oxo-ρentan- säure-methylester in 10 ml Ether zu, und erhitzt anschlies- send 2 Stunden unter Rüc«fluß.

Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt, das Filtrat eingeengt, der ölige Rückstand in 40 ml 1 N KOH und 10 ml Ethanol aufgenommen und 2 Stunden auf 50°C er¬ wärmt. Danach engt man auf die Hälfte ein, extrahiert mehrmals mit Dichlormethan, säuert die wäßrige Phase mit 2 N HCl an, und extrahiert diese mehrmals mit Dichlormethan. Das nach Trocknen und Einengen der organischen Phase er¬ haltene öl wird mit Ligroin zur Kristallisation gebracht: 1/0 g ( 26 % ) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 78-80°C. NMR (DDMSO) :./= 0.99 (s, 12 H) ; 2.13 (s, 4H) ; 2.17 (d,J=7.2Hz;

4 H) ; 3.33 (d,J=6.9 Hz; 4 H) ; 5.50-5.64 (m, 4H)

7.08 (s, 4 H) .

Beisoiel 1 0

1.3-Phenylen-bis-(3.3-dimethyl-7-yl-5-heptensäure)

a) 1.3-Phenylen-bis- (ethyltriphenyl-phosphonium-bromid)

erhält man in Analogie zu Beispiel 9 a) aus 1.3-Bis- (2-bromethyl)-faenzol und Triphenylphosphin.

Ausbeute 42 % d.Th., farblose Kristalle, Schmelz¬ punkt 219-220°C (Methanol).

b) 1.3-Phenylen-fais-(3.3-dimethyl-7-yl-5-heptensäure)

in Analogie zu Beispiel 9 έ*) unter Verwendung von

1.3-Phenylen-bis- (ethyltriphenyl-phosphonium-bromid) .

26

Ausbeute 51 % d.Th., farbloses öl, n * ° = 1.5202.

Rf = 0.55 (DC-Fertigplatten Merck KG 60/Toluol-Dioxan-

Essigsäure 90:25:10) bzw. 0.27 (n-Heptan-Essigester 1:1)

BeisDiel 11

1.4-Phenylen-bis- (3.3-dimethyl-7-yl-heptansäure)

wird aus 1.4-Phenylen-bis- (3.3-dimethyl-7-yl-5-heptensäure) , Beispiel 9, durch Normaldruckhydrierung mit Palladium als Katalysator erhalten.

Ausbeute 52 % d.Th., Schmelzpunkt 117-119°C.

NMR ( CDC1 3 ): " = 1.00 (s, 12 H) ; 1.27-1.47 (m, 12 H) ; 2.20

(S, 4 H) ; 2.47-2.73 (m, 4 H) ; 7.08 (s, 4 H) .

Analog dazu erhält man

a) 1.3-Phenylen-bis- (3.3-dimethyl-7-yl-heptansäure)

Ausbeute 41 % d.Th. farblose Kristalle,

Schmelzpunkt 63-64°C.

NMR (CDC1 3 ) : = 1.00 (s, 12 H) ; 1.27-1.80 (m, 12 H) ;

2.22 (s, 4H) ; 2.43-2.77 ( , 4 H) ; 6.87-7.20 ( , 4 H) .

Beispiel 12

Durch Hydrieren der entsprechenden 1.4-Phenylen-bis-säure bzw. der. 1.3-Phenylen-bis-säure am Rhodium-Kontakt erhält man in Analogie zu Beispiel 7:

a) 1.4-Cyclohexyliden-bis- (3.3-dimethy1-7-yl-heptansäure)

Ausbeute: 72% d.Th., farbloses öl.

NMR (CDCl.-) : _T = 0.77-1.85 (m,26H) ; 1.02 (s,12) ; 2.22 (s, 4H) .

b) 1.3-Cyclohexyliden-bis- (3.3-dimethy1-7- i-heptansäure)

Ausbeute: 66 % d.Th. Schmelzpunkt 52-55°C (Wasser) .

NMR (CDC1 3 ) :. = 0.80-1.80 (m, 26 H) ; 1.02 (s, 12 H) ;

2.23 (s, 4 H) .

- 2 f -

Beisoiel 1 3

1 .4-Phenylen-bis- ( 3 . 3-dimethyl-5-oxo-7-yl-heptansäure)

Zu 2,40 g (0,10 g-Atom) Magnesium-Spänen tropft man unter Rühren 14,6 g (50.0 mmol) 1 ,4-Bis- (2-bromethyl)-faenzol in 100 ml wasserfreien Ether so zu, daß das Reaktionsgemisch siedet. Nach beendeter Zugabe refluxiert man 1,5 Stunden, kühlt ab und trägt rasch 10,1 g (55..0 mmol) Cadmiumchlorid ein. Man refluxiert erneut für 45 min, destilliert den Ether ab und gibt 100 ml Benzol zum Reaktionsgemisch. Die so erhaltene Suspension wird rasch und unter heftigem Rühren in eine Lösung von 17,3 g (50.0 mmol) 3.3-Dimethylglutarsäure-methylester- chlorid in 25 ml Benzol gegeben, 45 min refluxiert, gekühlt und durch Zugabe von 2 N H_SO. zersetzt. Das nach Abtrennen, Trocknen und Einengen der organischen Phase erhaltene Roh¬ produkt wird in 100 ml Ethanol und 100 ml 1 N KOH gelöst und 3 Stunden auf 60°C erhitzt.

Anschließend engt man auf die Hälfte ein, extrahiert mehrfach mit Ether und säuert mit 2 N HCl an. Nun extrahiert man die wäßrige Phase mehrmals mit Ether, trocknet die vereinigten Extrakte und engt ein. Das zurückbleibende öl wird durch Ver¬ reiben mit Lig ' roin/Ether zur Kristallisation gebracht: 4,1 g (20 %) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 116-120°C (Isopropanol) .

NMR (CDC1 3 ) : = 1.06 (s, 12 H) ; 2.55 (s, breit; 8 H) ;

2.50-3.00 (m, 8 H) ; 7.03 (s, 4 H) .

Beispiel 14

1.4-Phenylen-bis- (3.3-dimethyl-7-yl-heptansäure)

Man erhitzt eine Mischung aus 1,05 g (2.50 mmol) 1.4-Phenylen-bis- (3.3-dimethyl-5-oxo-7-yl-heptansäure) , Beispiel 13, 1,00 g (17.0 mmol) Kaliumhydroxid und 1,03 g (20.0 mmol) Hydrazinhydrat in 10 ml Diethylenglykol 2 Stunden unter Rückfluß, dann 5 Stunden auf 200°C, wobei man das Wasser abdestilliert. Anschließend kühlt man ab, gießt in 70 ml Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Man rührt 1 Stunde nach und sammelt den sich abscheidenden Niederschlag:

0,60 g (61 %) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 118-120°C (Toluol) .

Die Verbindung ist identisch mit der nach Beispiel 11 er¬ haltenen.

- 2g -

Beispiel 15

2.15-Dichlor-3.3.14.14-tetramethyl-hexadecan-1.16-disäur e

0,128 g 3.3.14.14-Tetramethyl-hexadecan-1.16-disäure, herge¬ stellt nach Beispiel 4 der EP-OS 0 081 930, wird in 2 ml SOCl 2 gelöst. Die Mischung wird 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht und anschließend 2 ml S0C1 2 und 0,162 g N-Chlor- succinimid (NCS) hinzugefügt. Die Mischung wird weitere 4,5 Stunden am Rückfluß gekocht, zur Trockene eingedampft und das Rohprodukt in CC1. gelöst und abfiltriert. Das Fil* trat wird zur Trockene eingedampt und das rohe Bis-(alpha- chlorsäure-chlorid) wird auf eine Kieselgelsäure gebracht und mit Petrolether eluiert.

Ausbeute: 84 %.

NMR (CDC1 3 ) : 4.46 (s, 2 H) ; 1.34 (m, 20 H) ; 1.00 (s, 6 H) ; 0.97 (s, 6 H) .

Das Bis- (alpha-chlorsäure-chlorid) wird quantitativ durch 16-stündiges Kochen mit Wasser hydrolysiert. Die Reaktions¬ mischung wird dann mit Chloroform extrahiert und der Chloro¬ formextrakt über wasserfreiem Magnesium-Sulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird in Bicarbonat-Lösung gelöst, auf pH 2.0 angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über wasse freiem Magnesium-Sulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und im Hochvakuum 24 Stunden weiter getrocknet. Das feste Produkt wird mit Petrolether umkristallisiert. Schmelzpunkt 103-112°C.

NMR (CDC1 3 ): 4.17 (s, 2 H) ; 1.26 (m, 20 H) ; 1.00 (s, 12 H) . Analyse: %C 58.12 (Calc. 58.38); %H 8.70 (Calc. 8.82).

- j e -

Beispiel 16

2.15-Dihydroxy-3.3.14.14-tetramethyl-hexadecan-1.16-di≤ äure

0,2 g 2.15-Dichlor-3.3.14.14-tetramethyl-hexadecan-1.16-disäu chlorid,hergestellt nach Beispiel 15, wird in 10 ml 30%-iger KOH-Lösung gelöst. Die Mischung wird 3 Stun den lang gekocht, gekühlt und auf pH 2.0 angesäuert. Der Rückstand wird abfiltriert und in Essigester gelöst. Es kristallisiert ein festes Produkt auf Zugabe von Petrolether aus.

Schmelzpunkt 87-100°C. Ausbeute 61 %.

NMR (CDC1 3 ): 3.90 (s, 2 H) ; 1.18 (m, 20 H) ; 0.90 (s, 12 H). Analyse: %C 64.24 (Calc. 64.17); %H 10.15 (Calc. 10.16) .

Beispiel 17

1.14-Di-(carbmethoxy)-1.14-dichlor-2.2.13.13-tetramethyl- tetradecan

1,28 g 2.15-Dichlor-3.3.14.14-tetramethyl-hexadecan-1.16- disäure-chlorid,hergestellt nach Beispiel 15, wurde in 50 ml absolutem Methanol gelöst. Die Mischung wurde 16 Stunden am Rückfluß gekocht, danach zur Trockene eingedampft und das Rohprodukt in Chloroform gelöst. Die Chloroformphase wurde mit Bicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über wasser¬ freiem Magnesium-Sulfat getrocknet und zur Trockene einge¬ dampft.

Ausbeute: 40 %.

NMR (CDC1 3 ): 4.15 (s, 2 H) ; 3.70 (s, 6 H) ; 1.20 (m, 20 H) ; 1.05 (s, 12 H) .

- . . -

Beispiel 18

2.15-Dimethoxy-3.3.14.14-tetramethyl-hexadecan-1.16-disä ure

1,21 g 2.15-Dιbrom-3.3.14.14-tetramethyl-hexadecan-1.16- disäure,hergestellt nach Beispiel 9 der EP-OS 0 081 930, wurde in 50 ml .Methanol gelöst, in dem 0,58 g Natriummethyla enthalten sind. Danach wurden 64 ml Wasser hinzugefügt und die Mischung 4 Tage lang bei 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene abgedampft und das Rohprodukt in Wasser gelöst, mit Ether gewaschen, mit HCl angesäuert und mit Ethe extrahiert. Der Etherextraktwurde über wasserfreiem Magnesiu sulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.

Ausbeute: 61 %.

NMR (CDC1 3 ) : 3.47 (ä, 2 H) ; 3.39 (s, 6 H) ; 1.24 (m, 20 H) ;

0.95 (d, 12 H) . IR: 3000, 1712, 1120 cm "1

Analyse: %C 65.51 (Calc. 65.67); %H 10.60 (Calc. 10.45) .

Beispiel 19

3.3.14.14-Tetramethyl-8-hexadecen-1.16-disäure

40,0 g Dimedon wurden in 60 ml 20%-iger KOH-Lösung gelöst und anschließend 33,0 g1.4-Dibrombuten-(2) , 1,4 g Kupferpulv das durch Reduktion von CuO erhalten wurde, und 14 ml 20%-ig KOH-Lösung hinzugefügt. Die Mischung wurde 4 Tage lang ge¬ rührt und das feste Produkt in 10%-iger NaOH gelöst. Die basische Lösung wurde abfiltriert, das Filtrat mit Ether extrahiert und angesäuert, wobei das 1.4-Bis-dimedon-2-buten Kondensationsprodukt ausfällt. 1.4-Bis-dimedon-2-buten wurde mit Aceton umkristallisiert.

Schmelzpunkt 205-206°C

NMR (DMSO) : 5.20 (m, 2 H) ; 2.72 (m, 4 H) ; 2.20 (s, 8 H) ;

1.025 (s, 6 H) . Analyse: %C 72.29 (Calc. 72.12); %H 8.43 (Calc. 8.69) Massenspektrum: Molekular-Ion - 332.

8,0 g 1.4-Bis-dimedon-2-buten, 6 ml 85 % Hydrazinhydrat und 5 ml Methanol wurden zu einer Lösung von 5,0 g NaOH in 50 ml Triethylenglycol zugefügt. Die Mischung wurde 36 Stunden bei 120°C erhitzt, danach auf 195°C erhitzt, um das Wasser zu verdampfen und anschließend 20 Stunden am Rückfluß ge¬ kocht. Die Mischung wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Ether extrahiert, angesäuert und mit Methylenchlorid extrahier Der Methylenchlorid-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesium-Sulfat getrocknet, zur Trockene einge¬ dampft und zur weiteren Reinigung auf eine Kieselgelsäule gebracht. Elution mit Methylenchlorid/Methanol (20 : 1) ergibt die Titelverbindung, die aus Petrolether umkristallisiert wurd

Schmelzpunkt 100-101 °C.

NMR (CDC1 3 ) : 5.38 (quint, 2 H) ; 1.99 (q, 4 H) ; 1.31 (m, 12 H) ;

1.01 (s, 12 H) . Analyse: %C 70.54 (Calc. 70.59); %H 10.78 (Calc. 10.59).

Beispiel 20

3.3.14.14-Tetraphen 1-6.11-diketohexadecan-1.16-disäure

Zu einer Suspension von 2,0 g 4.4-Diphenylcyclohexanon (J. Org. Chem., 28_, 2544, (1968)) in 20 ml absolutem THF wurde die Grignard-Verbindung, die aus 0,49 g 1.4-Dibrombutan und 0,7 g Magnesiumspänen in 15 ml absolutem THF hergestellt wurde, unter Rühren zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden am Rückfluß gekocht, gekühlt, in eine Mischung von Salzsäure und Eis gegossen, danach mit Wasser verdünnt und an schließend mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wurd mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesium-Sulfat ge¬ trocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 1.4-Bis- (4.4-diphenyl-1-cyclohexanol)-butan. _.

NMR (CDC1 3 ) : 7.08-7.36 (m, 20 H) ; 2.38 (m, 8 H) ; 1.55 (m, 8 H 1.23 (m, 8 H) .

0,5 g 1.4-Bis- (4.4.-diphenyl-1-cyclohexanol) -butan wurde in 40 ml Essigsäure gelöst und anschließend 3,0 g CrO- por¬ tionsweise zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Raum¬ temperatur gehalten, auf Eis gegossen und anschließend mit Et extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Natriumcarbonat-Lösunσ extrahiert. Die wäßrige Phase wurde angesäuert, mit Ether ext hiert. Der Etherextrakt wurde über wasserfreiem Magnesium-Sul getrocknet und zur Trockene eingedampft.

Ausbeute: 50 %.

NMR (CDC1 3 ) : 9.90 (br. s, 2 H) ; 7.13 (m, 20 H) ; 1.9-3.0 (m, 20 H) .

- 3t, -

Beispiel 2 1

3.3.14.14-Tetrapheny1-hexadecan-1.16-disäure

0,27 g 3.3.14.14-Tetraphenyl-6.11-diketohexadecan-1.16-disäure hergestellt nach Beispiel 23, und 0.23 ml 85 %-iges Hydrazin¬ hydrat wurden zu einer Lösung von 0,4 g KOH in 10 ml Triethyle glykol zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden auf 120°C er¬ wärmt, anschließend auf 195°C erhitzt, um das Wasser zu ver¬ d ampfen und dann 7 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Ether extrahiert, ange säuert und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesium-Sulfat getrockne und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 58 % NMR (CDC1 3 ): 9.7 (s, 2 H) ; 7.16 (m, 20 H) ; 3.05 (s, 4 H ) ;

1.2-2.6 (m, 20 H) . IR : 3050; 1700 cm " .

Beispiel 22

2.15-Difluor-3.3.14.14-tetramethyl-1.16-hexadecandisäure

Eine Mischung aus 9.2 g (29 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid und 3.4 g (6,4 mmol) 2.15-Dibrom-3.3.14.14-tetramethyl-1.6- hexadecandisäure wird 48 Stunden bei 60° C gerührt. Nach Zu¬ gabe von Wasser und Extrahieren des organischen Material mit Dichlormethan wäscht man die organische Lösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Eindampf¬ rückstand wird in 50 ml absolutem Methanol gelöst, welches 0,6 ml konz. Schwefelsäure enthält. Man hält das Gemisch nun 16 Stunden auf Rückflußte peratur. Entfernen des Methanols im Vakuum und Neutralisieren mit 5 %-iger wässriger Natrium- bicarbonatlösung liefert 2,0 g rohen Dimethylester, welcher

durch Säulenchromatographie an Kieselgel (10 % Ether plus 90 % Hexan als Eluent) gereinigt wird.

NMR (CDCl 3 ): <f = 0.959 (d, 6H) ; 0.957 (d, 6H) ; 1.294 (m, 20H) ;

3.776 (s, 6H) ; 4.615 (d, 2H, J H _ p -=43.8 Hz).

Eine Mischung aus 2,5 g (7,9 mmol) Tetrabutyla moniumfluorid- trihydrat und 120 mg (0,296 mmol) des Diesters wird unter Argon 16 Stunden bei 60 ° C gerührt. Man gibt nun Wasser zu, extrahiert das organische Material mit Ether, trocknet die organische Lösung mit Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungs¬ mittel im Vakuum. Das zurückbleibende farblose Material wird zwei mal aus Hexan, welches eine kleine Menge Dichlormethan enthält, umkristallisiert.

Ausbeute: 42 mg (38 % d.Th.) farblose Dicarbonsäure, Schmelzpunkt: 96-98 °C.

NMR (CDC1 3 ) : <f = 1.024 (s, 6H) ; 1.031 (s, 6H) ; 1.251 (m, 20H) ;

4.643 (d, 2H, Hz); 7.350 (s, br, 2H)

Beispiel 23

2.15-Dichlor-3.3.14.14-tetramethylhexadecan-l .16-disäure- diisopropylester

Die Herstellung von 2.15-Dichlor-3.3.14.14-tetramethylhexa- decan-1.16-disäure-dichlorid durch Chlorierung mittels Thionylchlorid und ---Chlorierung mittels N-Chlorsuccinimid aus der entsprechenden Säure wurde exakt so durchgeführt wie in Bsp. 15 beschrieben. Der Isopropylester wird dar¬ gestellt, indem man eine Lösung des Säurechlorids in Tetra¬ chlorkohlenstoff bei 0° C mit Isopropanol versetzt, das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur rührt und schließlich eindampft. Der Eindampfrückstand wird in Chloro¬ form aufgenommen, mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonat-

lösung und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels reinigt man durch Flash Chromatographie (Kieselgel mit einem Gradienten aus Methylen¬ chlorid in Hexan) .

Ausbeute: 69 % d.Th., daneben etwa 20 % Trichlorderivat.

NMR (CDC1 3 ) : <f - 1.01 (s, 12H); 1.22 (s, b, 20H) ; 1.26 (d, 12H);

4.18 (s, 2H) ; 5.01 (septett, 2H) .

Beispiel 24

2.2.15.15-Tetrachlor-3.3.14.14- etramethylhexadecan- 1.16-disäure

Zu einer Lösung aus 0,612 g (6,1 mmol) trocknem Diisopropyl- amin in 20 ml trocknem THF gibt man bei Eistemperatur unter Stickstoff lanαsam eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (4,489 ml, 6,1 mmol) . Man rührt weitere 30 Minuten bei Eis¬ badtemperatur, kühlt dann auf -78° C afa und tropft langsam eine Lösung aus 1,5 g (3,03 mmol) 2.15-Dichlor-3.3.14.14- tetramethylhexadecan-1.16-disäure-diisopropylester in 15 ml wasserfreiem THF zu. Man rührt nun 30 Minuten bei -78° C und gibt dann topfenweise 3,0 ml trocknen Tetrachlorkohlen¬ stoff zu, wobei die gelbe Farbe nach braun umschlägt. Man läßt das Reaktionsgemisch sich langsam erwärmen und läßt bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Dann wird auf 0° C abgekühlt und eine 3N-HCl-Lösung bis pH 1 zugegeben. Man destilliert das THF im Vakuum ab, gibt Methylenchorid und Wasser zu und wäscht die organische Phase mit Wasser und wässriger Bicarbonatlösung. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels reinigt man das Rohprodukt durch Flash Chromatographie an Kieselgel mit einem Methylen¬ chloridgradienten in Hexan als Eluent.

Ausbeute: 57 % d.Th. Tetrachlorisopropylester als farbloses öl

NMR (CDC1 3 ) : <f = 1.18 (s,b, 20H) ; 1.23 (s, 18H); 1.35 (s, 6H) ;

5.03 (septett, 2H) .

BAD ORIGINAL

Zur Herstellung der Titelverbindung tropft man eine eis¬ kalte Mischung aus gleichen Gewichtsteilen konzentrierter Schwefelsäure und Oleu unter äußerem Kühlen zu pulverisier¬ tem Diester, rührt bei Eisbadtemperatur 10 Minuten lang und gibt eventuell weiteres Schwefelsäure-Oleum-Ge isch zu, so daß der Diester vollständig gelöst wird. Das Reaktionsge¬ misch wird dann auf -78° C abgekühlt und eine Mischung von Eis und Methylenchlorid zugegeben. Nach dem Schmelzen des Eises trennt man die Schichten, extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid und trocknet die vereinten organi¬ schen Phasen mit Natriumsulfat. Eindampfen des Lösungsmittels liefert die Titelverbindung in einer Ausbeute von 78 % d.Th., Schmp. 154-154,5° C (aus Cyclohexan) .