IBUKA RYOTARO (JP)
IKEGAI KAZUHIRO (JP)
MATSUURA KEISUKE (JP)
ZENKOH TATSUYA (JP)
SEO RYUSHI (JP)
WATANUKI SUSUMU (JP)
KAGEYAMA MICHIHITO (JP)
NOZAWA EISUKE (JP)
IBUKA RYOTARO (JP)
IKEGAI KAZUHIRO (JP)
MATSUURA KEISUKE (JP)
ZENKOH TATSUYA (JP)
SEO RYUSHI (JP)
WATANUKI SUSUMU (JP)
KAGEYAMA MICHIHITO (JP)
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WO2007143825A1 | 2007-12-21 | |||
WO2008104055A1 | 2008-09-04 | |||
WO2005021508A1 | 2005-03-10 | |||
WO2005105732A1 | 2005-11-10 | |||
WO2005105733A1 | 2005-11-10 | |||
WO2008017164A1 | 2008-02-14 | |||
WO2003016254A1 | 2003-02-27 | |||
WO2005061475A2 | 2005-07-07 | |||
WO2008123207A1 | 2008-10-16 | |||
WO2009005076A1 | 2009-01-08 |
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Morita 拓 (JP)
式(I)の化合物又はその塩。 環Dは、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、若しくは式(VI)の基であり、 環D 2 は、アリール、ヘテロ環、又はC 3-10 シクロアルキルであり、 R 41 、R 42 、R 43 、及びR 44 は、同一又は異なって、それぞれ-X 2 -B 4 であり、 R 45 は、-X 1 -B 5 であり、 R 46 は、-H、ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいC 1-6 アルキル、又は-O-C 1-6 アルキルであり、 V、及びWは、同一又は異なってCH、又はNであり、但し、同時にNであることはなく、 X 1 は、結合、C 1-6 アルキレン、(C 1-6 アルキレン)-CONH-、(C 1-6 アルキレン)-O-、(C 1-6 アルキレン)-O-(C 1-6 アルキレン)、又はC 2-6 アルケニレンであり、 X 2 は、結合、C 1-6 アルキレン、(C 1-6 アルキレン)-CONH-、(C 1-6 アルキレン)-O-、(C 1-6 アルキレン)-O-(C 1-6 アルキレン)、C 2-6 アルケニレン、-O-、-S-、-NH-、-N(C 1-6 アルキレン)-、-N(C 1-6 アルキレン)-(C 1-6 アルキレン)、又は-O-(C 1-6 アルキレン)であり、 B 4 は、R 4 から選択される、同一又は異なる1~5個の基でそれぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロ環、又はC 3-10 シクロアルキルであり、 R 4 は、ハロゲン、-OH、-O-(C 1-6 アルキル)、-O-(C 1-6 アルキレン)-O-(C 1-6 アルキル)、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、(C 1-6 アルキレン)-アリール、(C 1-6 アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C 1-6 アルキレン)-アリール、及び-O-(C 1-6 アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、 B 5 は、(i)ハロゲン及びC 1-6 アルキルからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい二環式ヘテロ環、あるいは(ii)R 5 から選択される、同一又は異なる1~5個の基でそれぞれ置換された単環式アリール、単環式ヘテロ環、又はC 3-10 単環式シクロアルキルを示し、 R 5 は、ハロゲン、-OH、-O-(C 1-6 アルキル)、-O-(C 1-6 アルキレン)-O-(C 1-6 アルキル)、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、(C 1-6 アルキレン)-アリール、(C 1-6 アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C 1-6 アルキレン)-アリール、及び-O-(C 1-6 アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、但し、X 1 が結合、メチレン、又はエチレンであり、YがCHであり、R 2 がメチルであり、環Eがフェニレンであり、Zが結合であり、R 3 が-CO 2 Hである場合、R 5 は、-OH、-O-(C 1-6 アルキル)、-O-(C 1-6 アルキレン)-O-(C 1-6 アルキル)、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環、(C 1-6 アルキレン)-アリール、(C 1-6 アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C 1-6 アルキレン)-アリール、及び-O-(C 1-6 アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、 環Eは、フェニレン、又はC 5-7 シクロアルカンジイルであり、 R 1 、及びR 2 は、同一又は異なってH、又はC 1-6 アルキルであり、但し、R 5 が置換されていてもよい二環式ヘテロ環の場合、R 2 は-Hであり、 Yは、CH、又はNであり、 Zは、結合、又はC 1-6 アルキレンであり、 R 3 は、-CO 2 H、又はその生物学的等価体である。 但し、環Dが置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいピリジルであり、YがCHであり、かつZが結合である場合、R 3 は-CO 2 H、テトラゾリル、及びスルホンアミド以外の基を示す。) |
環Dが式(II)の基である、請求項1に記載の化合物又はその塩。 |
VがCHであり、WがCHである、請求項2に記載の化合物又はその塩。 |
環Eが1,4-フェニレン、又はシクロヘキサン-1,4-ジイルであり、Zが結合であり、R 3 が-CO 2 Hである、請求項3に記載の化合物又はその塩。 |
R 1 が-Hであり、R 2 が-H、又はメチルである、請求項4に記載の化合物又はその塩。 |
YがCHであり、R 2 が-Hである、請求項5に記載の化合物又はその塩。 |
X 1 が-CH 2 CH 2 -O-であり、B 5 がハロゲンで置換されたフェニルである、請求項6に記載の化合物又はその塩。 |
Eが1,4-フェニレンである、請求項7に記載の化合物又はその塩。 |
Eがシクロヘキサン-1,4-ジイルである、請求項7に記載の化合物又はその塩。 |
X 1 がメチレンである、請求項6に記載の化合物又はその塩。 |
Eが1,4-フェニレンである、請求項10に記載の化合物又はその塩。 |
Eがシクロヘキサン-1,4-ジイルである、請求項10に記載の化合物又はその塩。 |
B 5 がハロゲン及びC 1-6 アルキルからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい二環式ヘテロ環である、請求項11又は請求項12のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。 |
B 5 がフルオロ、クロロ及びメチルからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、又はベンゾチエニルである、請求項13に記載の化合物又はその塩。 |
B 5 がフルオロで置換されていてもよいキノリルである、請求項14に記載の化合物又はその塩。 |
B 5 がイソキノリルである、請求項14に記載の化合物又はその塩。 |
B 5 がR 5 から選択される1~5個の基で置換された単環式ヘテロ環であり、R 5 がアリールである、請求項11又は請求項12のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。 |
B 5 がチアゾリルであり、R 5 がフェニルである、請求項17に記載の化合物又はその塩。 |
B 5 がピリジルであり、R 5 がフェニルである、請求項17に記載の化合物又はその塩。 |
請求項1に記載の化合物又はその塩のうち、 4-[({[5-クロロ-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸、 トランス-4-[({[5-メチル-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、 トランス-4-[({[5-フルオロ-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、 4-[({[1-(キノリン-2-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸、 トランス-4-[({[1-(キノリン-2-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、 トランス-4-[({[5-クロロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、 トランス-4-[({[1-(イソキノリン-3-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、 トランス-4-{[({5-クロロ-1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、 4-{[({5-クロロ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、 トランス-4-{[({5-クロロ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、 4-{[({1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、 トランス-4-{[({1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、 トランス-4-{[({1-[(5-フェニルピリジン-2-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、 4-{[({1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、 トランス-4-[({[1-(イソキノリン-3-イルメチル)-5-メチル-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、 トランス-4-[({[5-フルオロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、 トランス-4-[({[6-フルオロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、 トランス-4-[({[1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-5-クロロ-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、 トランス-4-[({[1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、 トランス-4-[({[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、若しくは、 トランス-4-{[({1-[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、又はその塩である、化合物又はその塩。 |
請求項1に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。 |
請求項1に記載の化合物又はその塩を含有する慢性腎不全、又は糖尿病性腎症の治療用医薬組成物。 |
慢性腎不全、又は糖尿病性腎症の治療用医薬組成物の製造のための、請求項1に記載の化合物又はその塩の使用。 |
慢性腎不全、又は糖尿病性腎症の治療に使用するための、請求項1に記載の化合物又はその塩。 |
請求項1に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる、慢性腎不全、又は糖尿病性腎症の治療方法。 |
本発明は、医薬組成物、例えば慢性腎不 、及び/又は糖尿病性腎症の治療用医薬組成 物の有効成分として有用なアミド化合物に関 する。
プロスタグランジンE2(以下、「PGE2」と言う
。)はアラキドン酸カスケードの代謝物の一
として知られている。PGE2は種々の活性を示
、例えば発痛増強作用、炎症促進作用、炎
抑制作用、子宮収縮作用、消化管蠕動運動
進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血
降下作用、血小板凝集阻害作用、骨再吸収
進作用、血管新生作用等が挙げられる。
PGE2の受容体には、EP1、EP2、EP3及びEP4の4種
のサブタイプが存在し、これらは種々の組
に広く分布している。EP1受容体の活性化は
胞内Ca 2+
の増加を引き起こすと考えられている。EP3受
容体は異なった2次メッセンジャー系経路を
つ受容体の一つである。EP2及びEP4受容体の
性化はアデニル酸シクラーゼの活性化を引
起こし、細胞内のcAMPレベルを増加させると
えられている。特にEP4受容体は平滑筋の弛
、炎症反応の促進又は抑制、リンパ球分化
メサンギウム細胞の肥大又は増殖、胃腸粘
の分泌等に関わっているとされている。
PGE2受容体の阻害剤、つまりPGE2アンタゴニ
トはPGE2受容体に対する結合活性をもつ。つ
り、PGE2アンタゴニストはPGE2アンタゴニス
活性又はPGE2阻害活性を示す。従って、PGE2ア
ンタゴニストはPGE2に起因する疾患を治療す
薬剤として期待されている。中でも、EP4受
体拮抗剤はEP4に関連した疾患、たとえば腎
病、炎症疾患、種々の疼痛等に対するヒト
び動物での治療薬として期待されている。
らに、EP4受容体選択的拮抗剤は、他のEP1、EP
2及びEP3のサブタイプに基づく副作用を回避
きる点から望ましい。
EP4受容体アンタゴニストとして、下記式で
される化合物が知られている(特許文献1)。
また、EP4受容体リガンドとして、下記式で
される化合物が知られている(特許文献2)。
また、EP4受容体アンタゴニストとして、下
式で示される化合物が知られている(特許文
献3)。なお、この文献は本願の優先日後に公
された文献である。
また、EP4受容体アンタゴニストとして、下
式で示される化合物が知られている(特許文
献4)。
また、EP4受容体アンタゴニストとして、下
式で示される化合物が知られている(特許文
献5)。
また、EP4受容体アンタゴニストとして、下
式で示される化合物が知られている(特許文
献6)。
また、EP4受容体リガンドとして、下記式で
される化合物が知られている(特許文献7)。
また、EP3及び/又はEP4受容体アンタゴニスト
として、下記式で示される化合物が知られて
いる(特許文献8)。
また、EP4受容体ブロッカーとして、下記式
示される化合物が知られている(特許文献9)
また、EP4受容体アンタゴニストとして、下
式で示される化合物が知られている(特許文
献10)。なお、この文献は本願の優先日後に公
開された文献である。
また、EP4受容体アンタゴニストとして、下
式で示される化合物が知られている(特許文
献11)。なお、この文献は本願の優先日後に公
開された文献である。
医薬組成物、例えば慢性腎不全、及び/又 は糖尿病性腎症の治療用医薬組成物の有効成 分として有用な化合物を提供する。
本発明者らは、EP4受容体拮抗作用を有する
合物について鋭意検討し、式(I)の化合物が
れた有効性を示すことを知見し、本発明を
成した。
即ち、本発明は式(I)の化合物又はその塩、
びに、式(I)の化合物又はその塩、及び製薬
的に許容される賦形剤を含有する医薬組成
に関する。
環Dは、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、若しく
式(VI)の基であり、
環D 2
は、アリール、ヘテロ環、又はC 3-10
シクロアルキルであり、
R 41
、R 42
、R 43
、及びR 44
は、同一又は異なって、それぞれ-X 2
-B 4
であり、
R 45
は、-X 1
-B 5
であり、
R 46
は、-H、ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換
されていてもよいC 1-6
アルキル、又は-O-C 1-6
アルキルであり、
V、及びWは、同一又は異なってCH、又はNであ
、但し、同時にNであることはなく、
X 1
は、結合、C 1-6
アルキレン、(C 1-6
アルキレン)-CONH-、(C 1-6
アルキレン)-O-、(C 1-6
アルキレン)-O-(C 1-6
アルキレン)、又はC 2-6
アルケニレンであり、
X 2
は、結合、C 1-6
アルキレン、(C 1-6
アルキレン)-CONH-、(C 1-6
アルキレン)-O-、(C 1-6
アルキレン)-O-(C 1-6
アルキレン)、C 2-6
アルケニレン、-O-、-S-、-NH-、-N(C 1-6
アルキレン)-、-N(C 1-6
アルキレン)-(C 1-6
アルキレン)、又は-O-(C 1-6
アルキレン)であり、
B 4
は、R 4
から選択される、同一又は異なる1~5個の基で
それぞれ置換されていてもよいアリール、ヘ
テロ環、又はC 3-10
シクロアルキルであり、
R 4
は、ハロゲン、-OH、-O-(C 1-6
アルキル)、-O-(C 1-6
アルキレン)-O-(C 1-6
アルキル)、置換されていてもよいアリール
置換されていてもよいヘテロ環、(C 1-6
アルキレン)-アリール、(C 1-6
アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C 1-6
アルキレン)-アリール、及び-O-(C 1-6
アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、
B 5
は、(i)ハロゲン及びC 1-6
アルキルからなる群より選択される1つ以上
基で置換されていてもよい二環式ヘテロ環
あるいは(ii)R 5
から選択される、同一又は異なる1~5個の基で
それぞれ置換された単環式アリール、単環式
ヘテロ環、又はC 3-10
単環式シクロアルキルを示し、
R 5
は、ハロゲン、-OH、-O-(C 1-6
アルキル)、-O-(C 1-6
アルキレン)-O-(C 1-6
アルキル)、置換されていてもよいアリール
置換されていてもよいヘテロ環、(C 1-6
アルキレン)-アリール、(C 1-6
アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C 1-6
アルキレン)-アリール、及び-O-(C 1-6
アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、但
、X 1
が結合、メチレン、又はエチレンであり、Y
CHであり、R 2
がメチルであり、環Eがフェニレンであり、Z
結合であり、R 3
が-CO 2
Hである場合、R 5
は、-OH、-O-(C 1-6
アルキル)、-O-(C 1-6
アルキレン)-O-(C 1-6
アルキル)、置換されていてもよいアリール
置換されていてもよいヘテロ環、(C 1-6
アルキレン)-アリール、(C 1-6
アルキレン)-ヘテロ環、-O-(C 1-6
アルキレン)-アリール、及び-O-(C 1-6
アルキレン)-ヘテロ環からなる群であり、
環Eは、フェニレン、又はC 5-7
シクロアルカンジイルであり、
R 1
、及びR 2
は、同一又は異なってH、又はC 1-6
アルキルであり、但し、R 5
が置換されていてもよい二環式ヘテロ環の場
合、R 2
は-Hであり、
Yは、CH、又はNであり、
Zは、結合、又はC 1-6
アルキレンであり、
R 3
は、-CO 2
H、又はその生物学的等価体である。
但し、環Dが置換されていてもよいフェニル
は置換されていてもよいピリジルであり、Y
CHであり、かつZが結合である場合、R 3
は-CO 2
H、テトラゾリル、及びスルホンアミド以外
基を示す。)
なお、特に記載のない限り、本明細書中 ある化学式中の記号が他の化学式において 用いられる場合、同一の記号は同一の意味 示す。
また、本発明は、式(I)の化合物またはその
を含有する慢性腎不全、及び/又は糖尿病性
腎症の予防又は治療用医薬組成物に関する。
なお、この医薬組成物は、式(I)の化合物また
はその塩を含有する慢性腎不全、及び/又は
尿病性腎症の予防又は治療剤を包含する。
また、本発明は慢性腎不全、及び/又は糖尿
病性腎症の予防又は治療医薬組成物の製造の
ための式(I)の化合物またはその塩の使用、慢
性腎不全、及び/又は糖尿病性腎症の予防又
治療に使用するための式(I)の化合物又はそ
塩、並びに、式(I)の化合物又はその塩の有
量を対象に投与することからなる慢性腎不
、及び/又は糖尿病性腎症の予防又は治療方
に関する。なお、「対象」とは、その予防
は治療を必要とするヒト又はその他の動物
あり、ある態様としては、その予防又は治
を必要とするヒトである。
式(I)の化合物又はその塩は、EP4受容体拮 作用を有し、慢性腎不全、及び/又は糖尿病 性腎症の予防及び/又は治療用医薬組成物の 効成分として使用できる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「アルキル」とは、直
状のアルキル及び分枝状のアルキルを含む
従って、C 1-6
アルキルとは、直鎖状又は分枝状の炭素数が
1~6のアルキルであり、具体的には、例えばメ
チル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n
-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチ
、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。ある態
としては、メチル、エチル、n-プロピル、
ソプロピルであり、別の態様としては、メ
ル、エチルであり、さらに別の態様として
メチルである。
「アルキレン」とは、上記「アルキル」の
意の水素原子1個を除去してなる二価基であ
る。従って、C 1-6
アルキレンとは、直鎖状又は分枝状の炭素数
が1~6のアルキレンであり、具体的には、例え
ばメチレン、エチレン、トリメチレン等であ
り、別の態様としてはメチレンである。
「アルケニレン」とは、上記「アルキレン
における任意の1以上の単結合が二重結合で
ある二価基であり、従って、C 2-6
アルケニレンとは、直鎖状又は分枝状の炭素
数が2~6のアルケニレンであり、具体的には、
例えばビニレン、プロペニレン、イソプロペ
ニレン等であり、別の態様としてはビニレン
である。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
従って、「1つ又はそれ以上のハロゲンで置
換されていてもよいC 1-6
アルキル」とは、ハロゲンで置換されていな
いC 1-6
アルキルの他、同一又は異なる1つ以上のハ
ゲンで置換されたC 1-6
アルキル、具体的には、例えばトリフルオロ
メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル
、2-フルオロエチル、3-フルオロプロピル等
ある。
「シクロアルキル」とは、飽和炭化水素環 であり、架橋されていてもよく、また、ベ ゼン環と縮合していてもよい。従って、C 3-10 シクロアルキルとは、炭素数3~10の飽和炭素 であり、具体的には、例えばシクロプロピ 、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル シクロデカニル、ノルボルニル、ビシクロ[2 .2.2]オクチル、アダマンチル、インダニル、1 ,2,3,4-テトラヒドロナフチル等である。ある 様としては、C 3-6 シクロアルキルであり、さらに別の態様とし ては、C 5-6 シクロアルキルである。「単環式シクロアル キル」とは、単環の飽和炭化水素環基を意味 し、従って、C 3-10 単環式シクロアルキルとは、具体的には、例 えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ ペンチル、シクロヘキシル等である。「シク ロアルカンジイル」とは、上記「シクロアル キル」の任意の水素原子1個を除去してなる 価基である。従って、C 5-7 シクロアルカンジイルとは、具体的には、例 えばシクロペンタン-1,3-ジイル、シクロヘキ ン-1,3-ジイル、シクロヘキサン-1,4-ジイル、 シクロヘプタン-1,3-ジイル、シクロヘプタン- 1,4-ジイルであり、ある態様としては、シク ヘキサン-1,4-ジイルである。
「アリール」とは、C 6-14 の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり 、その部分的に水素化された環基を包含する 。具体的には、例えばフェニル、ナフチル、 テトラヒドロナフチル、インダニル、インデ ニル等である。ある態様としてはフェニル及 びナフチルであり、別の態様としてはフェニ ルである。「単環式アリール」とは、単環の 芳香族炭化水素環基を意味し、具体的には、 例えばフェニルである。
「ヘテロ環」とは、i) 酸素、硫黄及び窒素 から選択されるヘテロ原子を1~4個含有する単 環3~8員環を意味し、ある態様としては5~7員ヘ テロ環であり、並びに、ii) 当該単環ヘテロ が、単環へテロ環、ベンゼン環、C 5-8 シクロアルカン及びC 5-8 シクロアルケンからなる群より選択される1 は2個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄 よび窒素から選択されるヘテロ原子を1~5個 有する二乃至三環式ヘテロ環、からなる環 を意味する。環原子である硫黄又は窒素が 化されオキシドやジオキシドを形成しても い。
「ヘテロ環」としては例えば、以下の基が
げられる。
(1)単環式飽和へテロ環基
i) 1~4個の窒素原子を含むもの、具体的には
アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル
アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリ
ニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピ
ラジニル等;
ii) 1~3個の窒素原子、ならびに1~2個の硫黄原
及び/又は1~2個の酸素原子を含むもの、具体
的には、チオモルホリニル、チアゾリジニル
、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、
モルホリニル等;
iii) 1~2個の硫黄原子を含むもの、具体的には
、テトラヒドロチイニル等;
iv) 1~2個の硫黄原子および1~2個の酸素原子を
むもの、具体的には、オキサチオラン等;
v) 1~2個の酸素原子を含むもの、具体的には
オキシラニル、ジオキソラニル、オキソラ
ル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニ
等;
(2)単環式不飽和へテロ環基
i) 1~4個の窒素原子を含むもの、具体的には
ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピ
ジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、
ラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、
トラゾリル、ジヒドロトリアジニル、アゼ
ニル等;
ii) 1~3個の窒素原子、ならびに1~2個の硫黄原
及び/又は1~2個の酸素原子を含むもの、具体
的には、チアゾリル、イソチアゾリル、チア
ジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル
、オキサジニル等;
iii) 1~2個の硫黄原子を含むもの、具体的には
、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチイニ
ル、ジヒドロジチオニル等;
iv) 1~2個の硫黄原子および1~2個の酸素原子を
むもの、具体的には、ジヒドロオキサチイ
ル等;
v) 1~2個の酸素原子を含むもの、具体的には
フリル、ピラニル、オキセピニル、ジオキ
リル等;
(3)縮合多環式飽和へテロ環基
i) 1~5個の窒素原子を含むもの、具体的には
キヌクリジン、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ
、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル等;
ii) 1~4個の窒素原子、並びに1~3個の硫黄原子
び/又は1~3個の酸素原子を含むもの、具体的
には、トリチアジアザインデニルジオキソロ
イミダゾリジニル等;
iii) 1~3個の硫黄原子及び/又は1~3個の酸素原
を含むもの、具体的には、2,6-ジオキサビシ
ロ[3.2.2]オクト-7-イル等;
(4)縮合多環式不飽和へテロ環基
i) 1~5個の窒素原子を含むもの、具体的には
インドリル、イソインドリル、インドリニ
、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、
ノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノ
ル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾ
ル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリ
、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル
キノキサリニル、ジヒドロインダゾリル、
ンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナ
リニル、シンノリニル等;
ii) 1~4個の窒素原子、並びに1~3個の硫黄原子
び/又は1~3個の酸素原子を含むもの、具体的
には、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチ
アゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾ
チアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベン
ゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等
;
iii) 1~3個の硫黄原子を含むもの、具体的には
、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニル等;
iv) 1~3個の硫黄原子および1~3個の酸素原子を
むもの、具体的には、ベンゾオキサチイニ
、フェノキサジニル等;
v) 1~3個の酸素原子を含むもの、具体的には
ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、イ
ベンゾフラニル、クロメニル、ベンゾジヒ
ロフラニル等;
「含窒素ヘテロ環」とは、上記ヘテロ環 うち、(1)のi)及びii)、(2)のi)及びii)、(3)のi) びii)、並びに(4)のi)及びii)、から選択され 環基を意味する。ある態様として、当該環 構成する窒素原子に結合手を有する環基で る。
環D 1
における「単環又は二環式の含窒素ヘテロ環
」としては、具体的には、例えばピロール、
ピロロフラン、ピロロチオフェン、インドー
ル、ベンゾイミダゾール、インダゾール、4,5
,6,7-テトラヒドロインドールが挙げられる。
環D 2
における「ヘテロ環」とは、具体的には、例
えばベンゾチオフェン、4,5,6,7-テトラヒドロ
ンゾチオフェン、ピリジンが挙げられる。
B 4
における「ヘテロ環」としては、具体的には
、例えばキノリル、イソキノリル、オキサゾ
ール、チアゾール、インドールが挙げられる
。
R 4
における「ヘテロ環」としては、具体的には
例えば、ピリジン、チアゾール、オキサゾー
ル、イミダゾールが挙げられる。
B 5
における「二環式ヘテロ環」としては、具体
的には、例えばキノリン、イソキノリン、ベ
ンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキ
サゾール、ベンゾチアゾール、インドール、
キノキサリン、ナフチリジン、キナゾリン、
シンノリン、ベンゾイミダゾールが挙げられ
る。別の態様としては、キノリン、イソキノ
リン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベ
ンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールである
。
B 5
における「単環式ヘテロ環」としては、具体
的には、例えばチアゾール、オキサゾール、
ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、
イミダゾール、トリアゾール、オキサジアゾ
ール、チアジアゾール、ピラジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、ピペリジン、ピロリジン、
アゼパン、テトラヒドロピラン、テトラヒド
ロチオピラン、ピペラジンが挙げられる。別
の態様としては、チアゾール、オキサゾール
、ピリジン、チオフェン、ピペリジン、テト
ラヒドロピランである。
R 5 における「ヘテロ環」としては、具体的には 、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホ リン、チオモルホリン、ピリジン、チアゾー ル、オキサゾール、イミダゾールが挙げられ る。別の態様としては、ピペリジンである。
なお、上記の環は、環自体の命名、若し はその環の一価基として記載されているが 必要に応じて、任意の位置の水素原子を除 してなる一価基、二価基、若しくはそれ以 の価数を有する環基となることができる。
「-CO 2 H又はその生物学的等価体」とは、-CO 2 H、若しくは-CO 2 Hと同等の電子的又は立体的配置を有し、酸 プロトンを放出しうる、共通の生物学的性 を有する他の原子や原子団を意味する。例 ば、-CO 2 H、ヒドロキサム酸(-CO-NH-OH、-CO-NH-O-C 1-6 アルキル)、スルホンアミド(-NH-SO 2 -C 1-6 アルキル)、アシルシアナミド(-CO-NH-CN)、アシ ルスルホンアミド(-CO-NH-SO 2 -C 1-6 アルキル)、-SO 2 -NH-CO-C 1-6 アルキル、あるいは、テトラゾリル、オキサ ジアゾロニル、オキサジアゾールチオニル、 オキサチアジアゾリル、チアジアゾロニル、 トリアゾールチオニル、ヒドロキシイソキサ ゾリル等が挙げられ、別の態様としては、-CO 2 H、アシルスルホンアミド(-CO-NH-SO 2 -C 1-6 アルキル)又はヒドロキサム酸(-CO-NH-OH、-CO-NH- O-C 1-6 アルキル)、テトラゾリルであり、さらに別 態様としては、-CO 2 Hである。なお、-CO 2 Hの生物学的等価体におけるC 1-6 アルキルは、-OH若しくは-O-C 1-6 アルキルで置換されていてもよい。
本明細書において、「置換されていても い」とは、無置換、若しくは1~5個の同一又 異なる置換基で置換されていることを意味 る。なお、複数個との置換基がある場合、 れらの置換基は同一であっても、互いに異 っていてもよい。
R 4 及びR 5 における「置換されていてもよいアリール」 及び「置換されていてもよいヘテロ環」にお いて許容される置換基としては、ハロゲン、 1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいC 1-6 アルキル、-O-(1つ以上のハロゲンで置換され いてもよいC 1-6 アルキル)、-OHが挙げられる。
なお、式(II)におけるR 46 は、当該環を構成する原子上の水素原子に代 わる置換基であり、例えばV若しくはWがCHを す場合には、当該CHの水素原子がR 46 で置き換えられていてもよい。従って、「V しくはWがCHである」とは、当該水素原子がR 46 で置換されている場合、即ち、V若しくはWがC (-R 46 )であってもよいことを意味する。
式(I)の化合物又はその塩のある態様を以 に示す。
(1)環Dが式(II)の基である化合物又はその塩
(2)R 46 が-H、フルオロ、クロロ、メチル、若しくは リフルオロメチルである化合物又はその塩 別の態様として、R 46 がフルオロ、クロロ、メチル、若しくはトリ フルオロメチルである化合物又はその塩。さ らに別の態様として、R 46 がトリフルオロメチルである化合物又はその 塩。さらに別の態様として、R 46 がV若しくはWが示す環構成原子上に置換して る化合物又はその塩(即ち、R 46 がインドールの5位若しくは6位に置換してい ことを意味する)。さらに別の態様として、 R 46 がVが示す環構成原子上に置換している化合 又はその塩(即ち、R 46 がインドールの5位に置換していることを意 する)。さらに別の態様として、R 46 がVが示す環構成原子上に置換しているフル ロ、クロロ、メチル、若しくはトリフルオ メチルである化合物又はその塩。さらに別 態様として、R 46 がVが示す環構成原子上に置換しているトリ ルオロメチルである化合物又はその塩。
(3)VがCHであり、WがCHである化合物又はその 塩。別の態様として、VがNであり、WがCHであ 化合物又はその塩。さらに別の態様として VがCHであり、WがNである化合物又はその塩
(4)X 1 がC 1-6 アルキレン、若しくは(C 1-6 アルキレン)-O-である化合物又はその塩。別 態様として、X 1 がメチレンである化合物又はその塩。さらに 別の態様として、X 1 が-CH 2 CH 2 -O-である化合物又はその塩。
(5)B 5 がハロゲン及びC 1-6 アルキルからなる群より選択される1つ以上 基で置換されていてもよい二環式ヘテロ環 ある化合物又はその塩。別の態様として、B 5 がハロゲン及びC 1-6 アルキルからなる群より選択される1つ以上 基でそれぞれ置換されていてもよいキノリ 、イソキノリル、ベンゾフリル、若しくは ンゾチエニルである化合物又はその塩。さ に別の態様として、B 5 がキノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、 若しくはベンゾチエニルである化合物又はそ の塩。さらに別の態様として、B 5 がキノリルである化合物又はその塩。さらに 別の態様として、B 5 がイソキノリルである化合物又はその塩。さ らに別の態様として、B 5 がベンゾフリルである化合物又はその塩。さ らに別の態様として、B 5 がベンゾチエニルである化合物又はその塩。 さらに別の態様として、B 5 がキノリン-2-イルである化合物又はその塩。 さらに別の態様として、B 5 がキノリン-3-イルである化合物又はその塩。 さらに別の態様として、B 5 がキノリン-5-イルである化合物又はその塩。 さらに別の態様として、B 5 がキノリン-6-イルである化合物又はその塩。 さらに別の態様として、B 5 がキノリン-7-イルである化合物又はその塩。 さらに別の態様として、B 5 がキノリン-8-イルである化合物又はその塩。 さらに別の態様として、B 5 がイソキノリン-1-イルである化合物又はその 塩。さらに別の態様として、B 5 がイソキノリン-3-イルである化合物又はその 塩。さらに別の態様として、B 5 がイソキノリン-5-イルである化合物又はその 塩。さらに別の態様として、B 5 がイソキノリン-7-イルである化合物又はその 塩。さらに別の態様として、B 5 がR 5 から選択される基でそれぞれ置換された単環 式アリール、単環式ヘテロ環、若しくはC 3-10 単環式シクロアルキルである化合物又はその 塩。さらに別の態様として、B 5 がハロゲンで置換されたフェニルである化合 物又はその塩。さらに別の態様として、B 5 がアリールで置換された単環式ヘテロ環であ る化合物又はその塩。さらに別の態様として 、B 5 がフェニルで置換されたチアゾリルである化 合物又はその塩。さらに別の態様として、B 5 がフェニルで置換されたピリジルである化合 物又はその塩。
(6)環Eが1,4-フェニレン、若しくはシクロヘ サン-1,4-ジイルである、化合物又はその塩 別の態様として、環Eが1,4-フェニレンである 、化合物又はその塩。さらに別の態様として 、環Eがシクロヘキサン-1,4-ジイルである、化 合物又はその塩。
(7)R 1 が-Hである化合物又はその塩。
(8)R 2 が-H、若しくはメチルである化合物又はその 。別の態様として、R 2 が-Hである化合物又はその塩。
(9)YがCHである化合物又はその塩。
(10)Zが結合である化合物又はその塩。
(11)R 3 が-CO 2 Hである化合物又はその塩。別の態様として R 3 が-CO 2 Hの生物学的等価体である化合物又はその塩
(12)上記(1)~(11)に記載の基のうち二以上の組 み合わせである化合物又はその塩。
本発明には、上記(12)に記載したような、 上記(1)~(11)に記載の基のうち二以上の組み合 せである化合物又はその塩が包含されるが その具体例として以下の態様も挙げられる
(13)環Dが式(II)の基である化合物又はその塩 。
(14)VがCHであり、WがCHである(13)の化合物又 その塩。
(15)環Eが1,4-フェニレン、又はシクロヘキサン -1,4-ジイルであり、Zが結合であり、R 3 が-CO 2 Hである(14)の化合物又はその塩。
(16)R 1 が-Hであり、R 2 が-H、又はメチルである(15)の化合物又はその 塩。
(17)YがCHであり、R 2 が-Hである(16)の化合物又はその塩。
(18)X 1 が-CH 2 CH 2 -O-であり、B 5 がハロゲンで置換されたフェニルである(17) 化合物又はその塩。
(19)Eが1,4-フェニレンである(18)の化合物又 その塩。
(20)Eがシクロヘキサン-1,4-ジイルである(18) 化合物又はその塩。
(21)X 1 がメチレンである(17)の化合物又はその塩。
(22)Eが1,4-フェニレンである(21)の化合物又 その塩。
(23)Eがシクロヘキサン-1,4-ジイルである(21) 化合物又はその塩。
(24)B 5 がハロゲン及びC 1-6 アルキルからなる群より選択される1つ以上 基で置換されていてもよい二環式ヘテロ環 ある(22)又は(23)の化合物又はその塩。
(25)B 5 がフルオロ、クロロ及びメチルからなる群よ り選択される1つ以上の基でそれぞれ置換さ ていてもよい、キノリル、イソキノリル、 ンゾフリル、又はベンゾチエニルである(24) 化合物又はその塩。
(26)B 5 がフルオロで置換されていてもよいキノリル である(25)の化合物又はその塩。別の態様と て、B 5 がフルオロで置換されていてもよいキノリン -2-イルである(25)の化合物又はその塩。さら 別の態様として、B 5 がキノリン-3-イルである(25)の化合物又はそ 塩。さらに別の態様として、B 5 がキノリン-5-イルである(25)の化合物又はそ 塩。さらに別の態様として、B 5 がキノリン-6-イルである(25)の化合物又はそ 塩。さらに別の態様として、B 5 がキノリン-7-イルである(25)の化合物又はそ 塩。さらに別の態様として、B 5 がキノリン-8-イルである(25)の化合物又はそ 塩。
(27)B 5 がイソキノリルである(25)の化合物又はその 。別の態様として、B 5 がイソキノリン-1-イルである(25)の化合物又 その塩。さらに別の態様として、B 5 がイソキノリン-3-イルである(25)の化合物又 その塩。さらに別の態様として、B 5 がイソキノリン-5-イルである(25)の化合物又 その塩。さらに別の態様として、B 5 がイソキノリン-7-イルである(25)の化合物又 その塩。
(28)B 5 がR 5 から選択される1~5個の基で置換された単環式 ヘテロ環であり、R 5 がアリールである、(22)又は(23)の化合物又は の塩。
(29)B 5 がチアゾリルであり、R 5 がフェニルである(28)の化合物又はその塩。
(30)B 5 がピリジルであり、R 5 がフェニルである(28)の化合物又はその塩。
また、式(I)の化合物又はその塩に包含され
具体例として、以下の化合物が挙げられる
4-[({[5-クロロ-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-イ
ドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安
息香酸、
トランス-4-[({[5-メチル-1-(キノリン-2-イルメ
ル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)
メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[5-フルオロ-1-(キノリン-2-イル
チル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミ
)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
4-[({[1-(キノリン-2-イルメチル)-5-(トリフルオ
メチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}ア
ミノ)メチル]安息香酸、
トランス-4-[({[1-(キノリン-2-イルメチル)-5-(ト
リフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カル
ボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボ
ン酸、
トランス-4-[({[5-クロロ-1-(イソキノリン-3-イ
メチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}ア
ノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(イソキノリン-3-イルメチル)-
5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]
カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカ
ルボン酸、
トランス-4-{[({5-クロロ-1-[(2-フェニル-1,3-チア
ゾール-4-イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}
ルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサンカ
ボン酸、
4-{[({5-クロロ-1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル
]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]メ
ル}安息香酸、
トランス-4-{[({5-クロロ-1-[2-(4-クロロフェノキ
シ)エチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)
ミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
4-{[({1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチ
ル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-
ル}カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸、
トランス-4-{[({1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-
イル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-イン
ール-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シク
ロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-{[({1-[(5-フェニルピリジン-2-イル)
チル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール
-7-イル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘ
サンカルボン酸、
4-{[({1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-5-(トリ
ルオロメチル)-1H-インドール-7-イル}カルボ
ル)アミノ]メチル}安息香酸、
トランス-4-[({[1-(イソキノリン-3-イルメチル)-
5-メチル-1H-インドール-7-イル]カルボニル}ア
ノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[5-フルオロ-1-(イソキノリン-3-
ルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}
ミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[6-フルオロ-1-(イソキノリン-3-
ルメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}
ミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル
)-5-クロロ-1H-インドール-7-イル]カルボニル}
ミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル
)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イ
]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサン
ルボン酸、
トランス-4-[({[(5-クロロピリジン-2-イル)メチ
]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-7-イ
ル}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキサ
カルボン酸、
トランス-4-{[({1-[(5-クロロ-1-ベンゾフラン-2-
ル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-インド
ール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]シク
ヘキサンカルボン酸、
及びこれらの塩。
また、以下の化合物も、式(I)の化合物又は
の塩に包含される具体例として挙げること
できる。
4-{(1S)-1-[({1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-
インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]エチル
}安息香酸、
4-[2-({1-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]-1H-イン
ドール-7-イル}カルボニル)-1-メチルヒドラジ
]安息香酸、
トランス-4-[({[5-クロロ-1-(キノリン-2-イルメ
ル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)
メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(4-クロロベンジル)-5-(トリフ
オロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニ
}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸
トランス-4-[({[1-(4-クロロベンジル)-5-メチル-1
H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチ
]シクロヘキサンカルボン酸、
4-[({[5-メチル-1-(キノリン-2-イルメチル)-1H-イ
ドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安
息香酸、
4-[({[1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-1H-イン
ール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息
酸、
トランス-4-[({[1-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル
)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メ
ル]シクロヘキサンカルボン酸、
トランス-4-[({[1-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメ
チル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミ
)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
4-[1-メチル-2-({1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-
イル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニ
)ヒドラジノ]安息香酸、
4-{[({5-クロロ-1-[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-
ル)メチル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル
)アミノ]メチル}安息香酸、
及びこれらの塩。
式(I)の化合物又はその塩のいくつかは、置
基の種類によって、互変異性体や幾何異性
が存在しうる。本明細書中、式(I)の化合物
はその塩が異性体の一形態のみで記載され
ことがあるが、本発明は、それ以外の異性
も包含し、異性体の分離されたもの、ある
はそれらの混合物も包含する。
また、式(I)の化合物又はその塩のいくつか
、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があ
、これに基づく光学異性体が存在しうる。
発明は、式(I)の化合物又はその塩の光学異
体の分離されたもの、あるいはそれらの混
物も包含する。
さらに、本発明は、式(I)の化合物の製薬 的に許容されるプロドラッグも包含する。 薬学的に許容されるプロドラッグとは、加 媒分解により又は生理学的条件下で、アミ 基、水酸基、カルボキシル基等に変換され る基を有する化合物である。プロドラッグ 形成する基としては、例えばProg. Med., 5, 2 157-2161(1985)や、「医薬品の開発」(廣川書店、 1990年)第7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げ られる。
また、式(I)の化合物の塩とは、式(I)の化 物の製薬学的に許容される塩であり、いく かの式(I)の化合物は、置換基の種類によっ 、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合 ある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨ 化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機塩 、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、 ロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸 乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジ ンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、ク ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン 、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホ 酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有 酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、 グネシウム、カルシウム、アルミニウム等 無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、 タノールアミン、リシン、オルニチン等の 機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種 ミノ酸又はアミノ酸誘導体との塩やアンモ ウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、式(I)の化合物及びそ 塩の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物 も包含する。また、本発明は、種々の放射 又は非放射性同位体でラベルされた化合物 包含する。
(製造法)
式(I)の化合物及びその塩は、その基本構造
るいは置換基の種類に基づく特徴を利用し
種々の公知の合成法を適用して製造するこ
ができる。その際、官能基の種類によって
、当該官能基を原料から中間体へ至る段階
適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能
な基)で保護しておくことが製造技術上効果
な場合がある。このような保護基としては
例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T
. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Org
anic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基
を挙げることができ、反応条件に応じて適
選択して用いればよい。このような方法で
、当該保護基を導入して反応を行ったあと
必要に応じて保護基を除去することにより
所望の化合物を製造することができる。
また、式(I)の化合物又はその塩のプロドラ
グは、上記保護基と同様、原料から中間体
至る段階で特定の基を導入、あるいは得ら
た式(I)の化合物又はその塩を用いてさらに
応を行うことで製造することができる。反
は通常のエステル化、アミド化、脱水等、
業者に公知の方法を適用することにより行
ことができる。
以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を 明する。各製法は、当該説明に付した参考 献を参照して行うこともできる。なお、式( I)の化合物の製造法は以下に示した例には限 されない。
(第1製法)
反応は、化合物1aと化合物1bとを等量若しく
は一方を過剰量用い、縮合剤の存在下、反応
に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ま
しくは-20℃~60℃において、通常0.1時間~5日間
拌することによって行われる。ここに、溶
としては特に限定はされないが、例えば、
ンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳
族炭化水素類、ジクロロメタン(DCM)、1,2-ジ
ロロエタン(DCE)若しくはクロロホルム等の
ロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、
トラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジメト
キシエタン(DME)等のエーテル類、N,N-ジメチル
ホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMS
O)、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、あ
いはこれらの混合物が挙げられる。縮合剤
しては、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-
1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イウム-3-
キシド ヘキサフルオロホスファート(HATU)、
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボ
ジイミド 塩酸塩(EDCI・HCl)、ジシクロヘキシ
カルボジイミド(DCC)、1,1'-カルボニルジイミ
ダゾール(CDI)、ジフェニルリン酸アジド、オ
シ塩化リン、または縮合剤を担持したポリ
チレン樹脂、例えばPS-カルボジイミド(PS-Car
bodiimide)(アルゴノートテクノロジー社(Argonaut
Technologies)、米国)等を用いることが好ましい
場合があるが、これらに限定されるものでは
ない。また、例えば1-ヒドロキシベンゾトリ
ゾール(HOBt)等の添加剤を用いることが反応
好ましい場合があり、また、例えばトリエ
ルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン
(DIPEA)若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩
基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若し
くは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に
反応させるのが、反応を円滑に進行させる上
で有利な場合がある。さらに反応終了後の過
剰なアミンを除去する目的でイソシアナート
を担持したポリスチレン樹脂、例えばPS-イソ
シアナート(PS-Isocyanate)(アルゴノートテクノ
ジー社、米国)等を用いることができる。さ
に反応終了後の過剰なカルボン酸及び前述
添加剤等を除去する目的で四級アンモニウ
塩を担持したポリスチレン樹脂、例えばMP-
ルボナート(MP-Carbonate)(アルゴノートテクノ
ジー社、米国)等を用いることができる。
また、化合物1aを反応性誘導体へ導いた後
化合物1bと反応させる方法も用いることがで
きる。ここに化合物1aの反応性誘導体として
、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロ
ン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物
クロロギ酸イソブチル等と反応して得られ
混合酸無水物、HOBt等と縮合して得られる活
性エステル等が挙げられる。これらの反応性
誘導体と化合物1bとの反応は、ハロゲン化炭
水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等
反応に不活性な溶媒中、冷却下~加熱下、好
ましくは、-20℃~60℃で行うことができる。
さらに、R 3
がカルボン酸エステルである化合物は、加水
分解条件に付すことにより、R 3
がカルボン酸である式(I)の化合物へ導くこと
ができる。同様に、R 3
が、保護基を有する置換基である式(I)の化合
物を適当な脱保護条件に付すことにより、R 3
として当該保護基が除去された置換基を有す
る、式(I)の化合物へ導くこともできる。
(第2製法)
本発明化合物(I-b)は、化合物(I-a)と化合物2a
のカップリング反応により得ることができ
。
Uで示される脱離基の例としては、ハロゲン
、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスル
ニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニ
オキシ基などが含まれる。
この反応では、化合物(I-a)と化合物2aを等量
、あるいは一方を過剰に用い、これらの混合
物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラ
ジウム触媒の存在下、室温~加熱還流下で、
常0.1時間~5日間撹拌することによって行われ
る。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うこと
が好ましい。ここで用いられる溶媒の例とし
ては、特に限定はされないが、芳香族炭化水
素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、
メタノール、エタノール、2-プロパノール、
タノール等のアルコール類、DMF、DMSO、水、
及びこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基と
しては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム等の無機塩基を用いることが
できる。パラジウム触媒としては、テトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジ
ロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ム、塩化パラジウム-1,1'-ビス(ジフェニルホ
フィノ)フェロセン等を用いることができる
。また、A. d. Meijere及びF. Diederich編、「Metal
-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」、第1版、VCH Pu
blishers Inc.、1997年や、日本化学会編「実験化
学講座(第5版)」13巻(2005年)(丸善)を参照する
とができる。
(原料合成)
原料製法1
原料製法2
式(I)の化合物は、遊離化合物、その塩、水
物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質と
て単離され、精製される。式(I)の化合物の
は、常法の造塩反応に付すことにより製造
ることもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分
クロマトグラフィー等、通常の化学操作を
用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択
ることにより製造でき、あるいは異性体間
物理化学的性質の差を利用して分離するこ
ができる。例えば、光学異性体は、ラセミ
の一般的な光学分割法(例えば、光学活性な
塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分
別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマ
トグラフィー等)により得られ、また、適当
光学活性な原料化合物から製造することも
きる。
式(I)の化合物又はその塩の薬理活性は、 下の試験により確認した。
試験例1 ラットEP4受容体親和性評価試験
細胞培養およびtransfection
コラーゲンコートの10 cm dish(Asahi Glass)を
いてHEK293細胞をD-MEM培地で培養し、confluent(90
-100%密集状態)で培地を除き、リン酸緩衝食塩
水(PBS)で洗浄後、N,N,N',N'-テトラキス(カルボ
シメチル)エチレンジアミン(EDTA)にて剥がし
。細胞数をカウントし、70% confluentとなる
うにコラーゲンコートの15 cm dishに播種し
。翌日、1.2 mL/dishのOpti-MEM培地にLipofectamine
2000(Invitrogen)を60 μL/dishで添加し、室温で5分
静置した。pcDNA3.1-V5-His-topoのTAクローニング
サイトにrat EP4(配列番号1)を挿入したプラス
ドを15 μg/dishとなるように添加した。室温
30分静置した後、dishに添加して20-24時間培
した。細胞培養はCO 2
インキュベーター(37℃、5% CO 2
)内で行った。
膜画分の調製
培地を吸引除去し、15 cm dishあたり10 mLの
却PBSを加えてcell scraper(Sumitomo Bakelite)を用
て細胞を掻きとった。冷却PBSで洗浄(1,200 rp
m、4℃、5 min)した後、dishあたり6 mLの冷却20
mM Tris-HCl(pH7.4;ナカライテスク、5 mM EDTA(ナ
ライテスク)を含む)に懸濁し、ポリトロン
用いてホモジナイズし、そのホモジネート
遠心(26,000 rpm、20 min、4℃)した。得られた
殿を冷却20 mM Tris-HClに再懸濁させ、再びポ
トロンを用いてホモジナイズし、そのホモ
ネートを遠心(26,000 rpm、20 min、4℃)した。
られた沈殿にdishあたり1 mLとなるように50
mM HEPES(pH7.5;Dojindo Laboratories)に懸濁させ、ポ
トロンを用いてホモジナイズして膜画分と
て-80℃凍結保存した。このとき一部をタン
ク濃度の測定に用いた。タンパク濃度の測
はBio-Rad Protein assay kit(Bio-Rad Laboratories)を
い、添付の標準プロトコールに従ってduplica
teで行った。
Binding Assay
[ 3
H]PGE2 50 μL(最終濃度0.3 nM;Perkin Elmer)、ラッ
EP4発現細胞から調製した膜画分100 μL(20 μg
/well)及び試験化合物50 μLを96 wellマイクロプ
レート(Sumitomo Bakelite)上に混和し、室温にて1
時間インキュベートした後、FilterMateハーベ
ター(Perkin Elmer)を用いてUniFilter-96 GF/B(Perkin
Elmer)上に吸引濾過し、300 μL/wellの冷却assay
bufferにて3回洗浄した。[ 3
H]PGE2、及び膜画分の希釈はassay buffer(50 mM HE
PES、10 mM MgCl 2
)にて、試験化合物、及びunlabeled PGE2の希釈
DMSO、及びassay bufferにて行った。また、ヒト
血清アルブミン(HSA)添加の場合は4%HSA(最終濃
1%;Sigma)を含むassay bufferで希釈した。UniFilter
-96 GF/Bは予め200 μL/well冷却assay bufferにて2回
洗浄して馴染ませた。濾過後のUniFilter-96 GF/B
は乾燥機にて一晩乾燥させ、MicroScint20(Perkin
Elmer)50 μL/wellを加えた後、TopCount(Perkin Elmer)
て放射活性を測定した。非特異的結合の測
にはunlabeled PGE2(最終濃度1 μM;Cayman)を添加
た。測定はすべてduplicateで行い、特異的結
量は総結合量から非特異的結合量を差し引
て求めた。Ki値は定法に従い算出した。
いくつかの式(I)の化合物のKi値を表1に示す
なお、Exは後記実施例化合物番号を示す。
試験例2:ヒトJurkat細胞におけるcAMP量測定によ
るEP4受容体拮抗作用評価試験
細胞培養
Jurkat細胞(ヒト白血病Tリンパ腫由来)を、F75
ラスコを用いてRPMI1640(10% fetal bovine serum
加)で培養した。Semiconfluentにまで増殖させ
後、終濃度5 μMのindomethacinを添加しさらに18
時間培養した。この細胞を15 mLスピッツ管に
回収し、セルバンカー(三菱化学ヤトロン)に
1×10 6
個/mLに調製し、アッセイに使用するまで-80℃
にて保存した。細胞はCO 2
インキュベーター(37℃、5%CO 2
)で培養した。
HTRFアッセイ
cAMP測定はcAMP HiRangeキット(Cisbio international)
を使用した。試験化合物、PGE2および細胞は
ッセイバッファーにて希釈調製した。試験
合物は終濃度の3倍濃度になるように、PGE2は
300 nMに、冷凍保存されたJurkat細胞は37℃にて
解凍し1×10 6
個/mLに調製した。384ウェルU底型黒色マイク
プレート(コーニング)に試験化合物、細胞、
PGE2の順で5 μLずつ添加し、プレートシェイ
ーにて攪拌後、室温にて30分インキュベート
した。インキュベート後、Lysisバッファーに
0.6倍に希釈したd2試薬を各wellに5 μLずつ添
し、プレートシェイカーにて攪拌した。続
てLysisバッファーにて0.6倍に希釈したユー
ピウムクリプテート試薬を各wellに5 μLずつ
加しプレートシェイカーにて攪拌し、遮光
室温にて60分インキュベートした。インキ
ベート後、クリプテートの蛍光を620 nmにて
d2の蛍光を655 nmにて、ARVO1420(PerkinElmer)を用
て測定した。標準曲線作成用に280、70、17.5
4.38、1.09、0.27、0.068 nMのcAMPを同時に測定し
た。測定はすべてquadrupletにて行い、100 nMのP
GE2添加群からPGE2非添加群のcAMP量を差し引い
値に対する各検体のcAMP量を求め、阻害率を
算出した。IC 50
値はLogistic回帰法により算出した。
なお、上記「アッセイバッファー」及び「L
ysisバッファー」はそれぞれ以下に示すもの
使用した:
アッセイバッファー;1xHBSS(Hanks buffered salt so
lution,日水製薬)、20 mM HEPES (pH 7.4,ナカライ)
、0.5 mM IBMX(3-イソブチル-1-メチルキサンチ
,WAKO)、0.02% CHAPS(Sigma)、0.1% Bovine serum albumin
(Sigma)、2 μM インドメタシン(Sigma)
Lysisバッファー;50 mM NaPO 4
、0.8 M KF、1% Triton X-100、0.2% Bovine serum alb
umin
評価の結果、実施例3、実施例53、実施例57
及び実施例124の化合物は、それぞれ0.11 nM、
0.094 nM、0.037 nM、及び0.15 nMのIC 50
値を示した。
試験例3:cAMP量測定によるラットEP4受容体拮抗
作用評価試験
rEP4 cAMP HTRFアッセイ
rat EP4を強制発現させたCHO細胞を96穴プレー
トに2×10 4
個/100 μLにて蒔き、オーバーナイト培養した
。培地を2 μMインドメタシン/0.1% BSA/alpha-MEM
交換し、さらに60分後1 mM IBMX/2 μMインド
タシン/0.1% BSA/alpha-MEMに交換した。10分後、
検化合物を添加し、さらに10分後、終濃度10
0 nMになるようにPGE2を添加した。細胞はCO 2
インキュベーター(37℃, 5% CO 2
)にて培養、反応させた。30分後に培地を除き
,0.2% TritonX-PBS 100 μL/wellを添加し細胞を溶解
した。この細胞溶解液に含まれるcAMPをcAMP Hi
Rangeキット(Cisbio international)にて測定した。
胞溶解液を384 well U底型黒色マイクロプレ
ト(コーニング)に10 μLずつ分注し、d2試薬、
ユーロピウムクリプテート試薬の順に各well
5 μLずつ添加した。遮光下室温にて60分イン
キュベートした。インキュベート後、クリプ
テートの蛍光を620 nmにて、d2の蛍光を655 nm
て,ARVO1420(PerkinElmer)を用いて測定した。標準
線作成用に280、70、17.5、4.38、1.09、0.27、及
0.068 nMのcAMPを同時に測定した。100 nMのPGE2
加群からPGE2非添加群のcAMP量を差し引いた
に対する各検体のcAMP量を求め、阻害率を算
した。IC 50
値はLogistic回帰法により算出した。
評価の結果、実施例3、実施例53、実施例57
及び実施例124の化合物は、それぞれ0.99 nM、
0.90 nM、0.76 nM、及び1.1 nMのIC 50
値を示した。
試験例4:in vivoラットEP4受容体拮抗作用評価
験
非絶食下SDラット(雄、6週齢)に、被検化合
のPEG400:20% Tween80:1M NaHCO 3
水溶液=1:4:5の溶液を経口投与し、1時間後にON
O-4819をラット背部に皮下投与した。30分後に
麻酔下でLipopolysaccharide(LPS、0.01 mg/kg)を尾静
脈内投与し、60分後にエーテル麻酔下にて眼
より0.5 mLのヘパリン採血を行なった。血液
サンプルは遠心操作(3000 rpm、10分)により血
を分離後、ELISAキットにて血漿中のラットTNF
-α濃度を測定した。(Hepatology Research誌、21巻
252-260、2001年参照)。ONO-4819非処置群のTNF-α
度からONO-4819処置群のそれを差し引いた値を
100%として、それに対する被験化合物群の阻
率を算出した。
いくつかの式(I)の化合物の阻害率を表2に示
す。なお、Exは後記実施例化合物番号を示す
試験例5:ストレプトゾトシン(STZ)誘発糖尿病
ットの尿中アルブミンに対する効果検討試
予め8週齢の雄性Wistar(Crj)ラットを尿中アル
ミン排泄(UAE)に偏りのないよう群分けを行
、STZ(50 mg/kg)を静脈内投与した。STZ投与の翌
日より被験化合物を連続経口投与し、定期的
に代謝ケージにて24時間の採尿を実施し、UAE
測定することにより、糖尿病モデルラット
おける被験化合物の早期腎症に対する改善
果を確認することができる。
試験例6:5/6腎臓摘出慢性腎不全(5/6Nx)ラットの
腎機能に対する効果検討試験
8週齢の雄性Wistarラットを試験に使用した。
ラットをペントバルビタール麻酔下で左腎の
3分の2を切除し、その1週間後に右腎を全摘出
した。5/6腎臓摘出2週間後に、代謝ケージ内
の24時間採尿による尿中タンパク排泄量測定
を行い、各群に差がないように群分けした。
その後、6~8週間にわたり、0.5% MC懸濁させた
験化合物を5 mL/kgで経口投与した。開腹手
のみを行ったsham群、及び5/6Nx-control群には、
同容量の溶媒(0.5% MC)を経口投与した。2週間
きに24時間採尿を行った。
尿中タンパク排泄量、血漿クレアチニン、
漿尿素窒素、クレアチニンクリアランスを
定することにより、被験化合物の慢性腎不
に対する改善効果を確認することができ、
試験において、有効性を示す化合物が存在
ることを確認した。
また、式(I)の化合物又はその塩のPGE2受容 体の4種類のサブタイプ(EP1、EP2、EP3及びEP4)に 対する選択性を評価した。具体的には、ラッ ト由来の各サブタイプの受容体に対し、上記 試験例3と同様の手法により、被検化合物を れぞれ添加してcAMP量の抑制を評価した。そ 結果、式(I)の化合物又はその塩はEP4受容体 対して選択的拮抗作用を有することが示さ た。
上記試験の結果から、式(I)の化合物又はそ
塩はEP4受容体拮抗作用を有することが確認
れ、EP4が関与する種々の疾患の予防又は治
用医薬組成物等の有効成分として使用でき
。EP4が関与する種々の疾患としては、例え
、腎臓病(例えば急性腎炎、再発性血尿、持
続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性
腎不全、慢性腎不全、糖尿病性腎症、バータ
ー症候群等)、炎症性皮膚疾患(例えば日焼け
火傷、湿疹、皮膚炎等)、動脈硬化症に起因
する虚血性心疾患(例えば心筋梗塞、狭心症
)、動脈硬化症に起因する脳血管障害(例えば
脳卒中、ラクナ梗塞も含む脳卒中、脳血栓、
脳出血、くも膜下出血、脳梗塞等)、消化性
瘍(例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍等)、悪性腫
瘍及びその転移(例えば結腸癌、乳癌等)等、
ト又は動物における同種の疾患、ある態様
しては、慢性腎不全、及び糖尿病性腎症等
腎臓病を挙げることができる。
また、式(I)の化合物又はその塩は、利尿作
を有する化合物として使用できる。利尿作
を有することにより、式(I)の化合物又はそ
製薬学的に許容される塩は、種々の浮腫(例
として、心臓性浮腫、脳浮腫等)、悪性高血
症などのような高血圧症、月経前緊張症、
路結石、急性又は慢性疾患によって引き起
されるような尿乏症、高リン血症等の治療
び/又は予防する薬剤として使用できる。
式(I)の化合物又はその塩の1種又はそれ以上
を有効成分として含有する医薬組成物は、当
分野において通常用いられている賦形剤、即
ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、
通常使用されている方法によって調製するこ
とができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、
剤、液剤等による経口投与、又は、関節内
静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤
眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付
、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等に
る非経口投与のいずれの形態であってもよ
。
経口投与のための固体組成物としては、錠
、散剤、顆粒剤等が用いられる。このよう
固体組成物においては、1種又はそれ以上の
有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形
と混合される。組成物は、常法に従って、
活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安
化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。
剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若
くは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよ
。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロッ
剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用
られる不活性な希釈剤、例えば精製水又は
タノールを含む。当該液体組成物は不活性
希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤の
うな補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防
剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水 又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を 有する。水性の溶剤としては、例えば注射 蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶 の溶剤としては、例えばエタノールのよう アルコール類がある。このような組成物は さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤 分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含ん もよい。これらは例えばバクテリア保留フ ルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射 よって無菌化される。また、これらは無菌 固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は 菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用す こともできる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリ ム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ロー ョン剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一 に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、 性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含 する。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液 又は半固体状のものが用いられ、従来公知 方法に従って製造することができる。例え 公知の賦形剤や、さらに、pH調整剤、防腐 、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等 適宜添加されていてもよい。投与は、適当 吸入又は吹送のためのデバイスを使用する とができる。例えば、計量投与吸入デバイ 等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、 合物を単独で又は処方された混合物の粉末 して、若しくは医薬的に許容し得る担体と み合わせて溶液又は懸濁液として投与する とができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又 多数回の投与用のものであってもよく、乾 粉末又は粉末含有カプセルを利用すること できる。あるいは、適当な駆出剤、例えば クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等 好適な気体を使用した加圧エアゾールスプ ー等の形態であってもよい。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体 重当たり約0.001~100 mg/kg、ある態様としては0. 1~30 mg/kg、別の態様としては0.1~10 mg/kgが適当 であり、これを1回であるいは2回~4回に分け 投与する。静脈内投与される場合は、1日の 与量は、体重当たり約0.0001~10 mg/kgが適当で 、1日1回~複数回に分けて投与する。また、経 粘膜剤としては、体重当たり約0.001~100 mg/kg 1日1回~複数回に分けて投与する。投与量は 状、年令、性別等を考慮して個々の場合に じて適宜決定される。
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添 剤の種類によって異なるが、本発明の医薬 成物は、0.01~100重量%、ある態様としては0.01 ~50重量%の有効成分である1種又はそれ以上の (I)の化合物またはその塩を含有する。
式(I)の化合物又はその塩は、前述の式(I) 化合物又はその塩が有効性を示すと考えら る疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用す ことができる。当該併用は、同時投与、あ いは別個に連続して、若しくは所望の時間 隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤 、別個に製剤化されていても、前述の式(I) 化合物又はその塩が有効性を示すと考えら る疾患の種々の治療剤又は予防剤と式(I)の 合物又はその塩とを含む医薬組成物であっ もよい。
以下、実施例に基づき、式(I)の化合物又 その塩の製造法をさらに詳細に説明する。 お、本発明は、下記実施例に記載の化合物 限定されるものではない。また、原料化合 の製法を製造例に、公知化合物の製法を参 例にそれぞれ示す。また、式(I)の化合物ま はその塩の製造法は、以下に示される具体 実施例の製造法のみに限定されるものでは く、式(I)の化合物又はその塩はこれらの製 法の組み合わせ、あるいは当業者に自明で る方法によっても製造されうる。
製造例1
5-クロロ-1H-インドール-7-カルボン酸 (500 mg
)、トリフェニルホスフィン (1.01 g)、エタノ
ール (235 mg)、およびトルエン (20 mL)の混合
物に、室温下、アゾジカルボン酸ジエチル(2.
2 Mトルエン溶液、1.74 mL)を滴下した。室温
2時間撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
ラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、5
-クロロ-1H-インドール-7-カルボン酸エチル (5
50 mg)を白色固体として得た。
製造例2
5-(1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-カルボ
酸エチル (1.01 g)、ジフェニルホスホリル
ジド (1.67 g)、トルエン (10 mL)の混合物に
氷冷下、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-
エン (905 μL)を加え、30分間撹拌した。反応
合物を室温に昇温して15時間撹拌した。反
液を水、1M塩酸で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、5-(1-アジド
チル)チオフェン-2-カルボン酸エチル (1.03
g)を無色油状物として得た。
製造例3
5-(1-アジドエチル)チオフェン-2-カルボン酸
チル (1.03 g)、THF (20 mL)、及び水 (4 mL)の
合物に、トリフェニルホスフィン (2.35 g)
室温下加えた。この混合物を60 ℃にて3時間
撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、
減圧下濃縮し、トルエン共沸した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム-メタノール)で精製した後、濃
縮して得られた残渣に4M塩化水素/酢酸エチル
溶液 (1.5 mL)を加えた。3分間撹拌した後、減
圧下で再度濃縮した。これにジイソプロピル
エーテルを加え、析出した白色固体を濾取し
、5-(1-アミノエチル)チオフェン-2-カルボン酸
エチル 塩酸塩 (979 mg)を白色固体として得
。
製造例4
エチル 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カル
ボキシラート (1.1 g)およびDMF (9.0 mL)の混合
物に、0℃にて、水素化ナトリウム (55%ディ
パージョン イン パラフィンリキッド、280
mg)を加え、室温にて、30分間撹拌した。反応
混合物に、氷冷下、1-(ブロモエチル)-4-クロ
ベンゼン (1.2 g)のDMF (2.0 mL)溶液を加え、
温にて、3日間攪拌した。反応混合物に、水
化ナトリウム (55%ディスパージョン イン
パラフィンリキッド、280 mg)を加え、1日攪拌
した。反応混合物に、水、及び酢酸エチルを
加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-
酸エチル)により精製し、エチル 1-(4-クロ
ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カ
ボキシラート (510 mg)を得た
製造例5
メチル 3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾアート
(700 mg)、及びTHF (21 mL)の混合物に、4-クロ
フェニルイソチオシアネート (717 mg)を加
、室温で終夜攪拌した。反応混合物にヨウ
銅 (0.87 g)、トリエチルアミン (641 μL)を順
次加え、60℃で終夜攪拌した。反応混合物を
圧濃縮し、メタノールを加え、セライトを
いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に
酸エチル (20 mL)を加え、不溶物を濾去し、
濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル
= 2:1)にて精製した後、n-ヘキサン-酢酸エチ
(10:1, 11 mL)でトリチュレーションするこ
により、メチル 2-[(4-クロロフェニル)アミ
]-1,3-ベンゾオキサゾール-7-カルボキシラー
(270 mg)を淡黄色固体として得た。
製造例6
1H-インドール-7-カルボン酸メチル (100 mg)
DMF (1 mL)の混合物に、室温でtert-ブトキシカ
リウム (75 mg)を加えて5分間攪拌した。反応
合物に4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル (131
mg)を加え、室温で2時間攪拌した。水を加え
、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を留去して、粗1-(4-シアノ
ンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸メチル(2
11 mg)を得た。 粗1-(4-シアノベンジル)-1H-イ
ドール-7-カルボン酸メチル (211 mg)、THF (10
mL)、メタノール (5 mL)の混合物に1M水酸化ナ
トリウム水溶液 (2.5 mL)を加え、得られた混
液を60℃で終夜撹拌した。室温に放冷後、
圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エ
ルを加え、水で抽出した。水層に1M塩酸(2.5
mL)を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。こ
の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
、溶媒を留去して、粗1-(4-カルバモイルベン
ル)-1H-インドール-7-カルボン酸 (230 mg)を得
た。 粗1-(4-カルバモイルベンジル)-1H-インド
ール-7-カルボン酸(229 mg)、(S)-4-[1-アミノエチ
ル]安息香酸メチル 塩酸塩 (123 mg)、およびH
OBt (23 mg)、DMF (3 mL)の混合物にEDCI・HCl (150
μL)を加え、室温で3時間撹拌した。水を加え
、酢酸エチル-ジエチルエーテルで抽出した
有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し
後、得られた残渣にメタノールを加えた。
出した固体を濾取、乾燥して、(S)-4-[1-({[1-(4-
カルバモイルベンジル)-1H-インドール-7-イル]
カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸メチル (
142 mg)を得た。
製造例7
1-(4-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロキ
リン-8-カルボン酸 (310 mg)、メチル 4-[(1S)-1
-アミノエチル]ベンゾアート 塩酸塩 (240 mg)
、EDCI・HCl (210 mg)、HOBt (160 mg)、ピリジン (
0.25 mL)、及びDMF (3.00 mL)の混合物を、室温に
て3日間攪拌した。反応混合物に水を加え、
酸エチルで抽出した。有機層を水、及び飽
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (
キサン-酢酸エチル)により精製し、メチル 4
-[(1S)-1-({[1-(4-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒ
ドロキノリン-8-イル]カルボニル}アミノ)エチ
ル]ベンゾアート (129 mg)を得た。
製造例8
メチル トランス-4-アセチルシクロヘキサ
カルボキシラート (0.5 g)、ピリジン (5.0 mL
)の混合物に、氷冷下ヒドロキシルアミン 塩
酸塩 (0.57 g)を加え、室温下24時間攪拌した
反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸
チル、10%クエン酸水溶液を加え、水層を酢
エチルで抽出した。有機層を合わせて10%ク
ン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
メチル トランス-4-(N-ヒドロキシエタンイミ
ドイル)シクロヘキサンカルボキシラート (0.
45 g)を得た。
製造例9
メチル トランス-4-(N-ヒドロキシエタンイ
ドイル)シクロヘキサンカルボキシラート (0
.44 g)、エタノール (8.0 mL)の混合物に、濃ア
ンモニア水 (2.0 mL)、ラネーニッケル (2.0 mL
)のエタノール懸濁液 (6.0 mL)を加え、3.4気圧
の水素雰囲気下、室温にて12時間攪拌した。
応混合物をセライトろ過し、濾液を減圧下
縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、
冷下4M塩化水素-ジオキサン溶液 (1.0 mL)を
え、析出した固体を濾取し、ジエチルエー
ルで洗浄して、メチル トランス-4-(1-アミノ
エチル)シクロヘキサンカルボキシラート 塩
酸塩 (0.42 g)を得た。
製造例10
5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-[1]ベンゾチエノ[2,3-d]
[1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオン (1.5 g)、炭酸カ
リウム (1.4 g)にDMF (15 mL)を加え、氷冷下、
ウ化メチル (1.2 mL)を加えて室温にて6時間
拌した。ヨウ化メチル(0.61 mL)を加えて室温
にて一晩撹拌した後、反応混合物に水 (15 mL
)を加え、固体をろ取、水にて洗浄、減圧下
燥して1-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-[1]ベ
ゾチエノ[2,3-d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオン
(1.3 g)を得た。
製造例11
1-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-[1]ベンゾチ
ノ[2,3-d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオン (0.50 g
)にエタノール (20 mL)を加え、トリエチルア
ン (0.44 mL)、メチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]
ベンゾアート 塩酸塩を順次加え、18時間加
還流した。反応混合物を室温に冷却し、10%
エン酸水溶液 (15 mL)を加えた。混合物に酢
エチルを加え、水にて洗浄、得られた有機
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過
減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
マトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル : 90/
10-75/25)にて精製し、メチル 4-[(1S)-1-({[2-(メチ
ルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオ
ェン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ベン
アート (0.42 g)を得た。
製造例12
メチル 4-[(1S)-1-({[2-(メチルアミノ)-4,5,6,7-テ
トラヒドロ-1-ベンゾチエン-3-イル]カルボニ
}アミノ)エチル]ベンゾアート (0.41 g)に1,3-
メチル-2-イミダゾリジノン (4.0 mL)を加え、
氷冷下、炭酸カリウム (0.30 g)、1-(ブロモメ
ル)-4-クロロベンゼン (0.34 g)を加えて50℃
て一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却
た後、水 (50 mL)を加え、酢酸エチルにて抽
した。得られた有機層を食塩水にて洗浄後
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減
下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
トグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル : 15/1-4
/1)にて精製し、メチル 4-{(1S)-1-[({2-[(4-クロロ
ベンジル)(メチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒド
-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)アミ
ノ]エチル}ベンゾアート (0.15 g)を得た。
製造例13
5-ブロモ-1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール
-7-カルボン酸メチル (300 mg)、トリメチルボ
キシン (100 mg)、及び炭酸カリウム (165 mg)
、1,4-ジオキサン (9 mL)の混合物に、テトラ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (
46 mg)を室温で加えた。この混合物を、加熱
流下、15時間撹拌した。反応混合物を室温に
放冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチ
)で精製し、1-(4-クロロベンジル)-5-メチル-1H
-インドール-7-カルボン酸メチル (60 mg)を得
。
製造例14
(3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-イ
)(トリフェニル)ホスホニウム ブロミド (5.1
g)、及びテトラヒドロフラン (50 mL)の混合
に、アルゴン雰囲気下、室温にて、カリウ
tert-ブトキシド (1.3 g)、及び5-クロロ-2-ニ
トロベンズアルデヒド (1.0 g)を加え、5分間
拌した。反応混合物に、水を加え、酢酸エ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後
ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エ
ル)により精製し、3-(5-クロロ-2-ニトロベン
リデン)-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン (808 mg)を
た。
製造例15
3-(5-クロロ-2-ニトロベンジリデン)-2-ベンゾ
ラン-1(3H)-オン (808 mg)、還元鉄 (750 mg)、
化アンモニウム (72 mg)、水 (2.5 mL)、及び
タノール (25 mL)の混合物を、80℃にて、4時
撹拌した。反応混合物をセライトを用いて
過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-
酸エチル)により精製し、3-(2-アミノ-5-クロ
ベンジリデン)-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン (466
mg)を得た。
製造例16
1-(6-ブロモピリジン-3-イル)エタノン (5.00 g
)、プロパン-1,3-ジイルビス(ジフェニルホス
ィン) (1.546 g)、DMF (55 mL)、メタノール (30
mL)、トリエチルアミン (10.5 mL)を混合した
、反応容器内を脱気し、アルゴンで置換し
。これに酢酸パラジウム(II) (842 mg)を加え
後、反応容器内を一酸化炭素で置換し、70℃
で2日間撹拌した。室温に放冷した後、反応
合物をジエチルエーテル-酢酸エチルの混合
で希釈し、水、飽和食塩水で順に洗浄した
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-
酸エチル)にて精製し、5-アセチルピリジン-2
-カルボン酸メチル (1.16 g)を得た。
製造例17
3-(2-アミノ-5-クロロベンジリデン)-2-ベンゾ
ラン-1(3H)-オン (466 mg)のエタノール (3.5 mL
)溶液に、室温にて、1M水酸化ナトリウム水溶
液 (3.4 mL)を加え、45分間加熱還流した。反
混合物に、氷冷下、1M塩酸を加え酸性とし、
室温にて、1時間撹拌した。生じた析出物を
別し、ろ液をジエチルエーテルで抽出した
有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナト
ウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃
し、2-(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)安息香
(395 mg)を得た。
製造例18
2-(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)安息香酸 (
217 mg)、DMF (4.0 mL)、及びTHF (1.0 mL)の混合物
に、アルゴン雰囲気下、室温にて、水素化ナ
トリウム (55%ディスパージョン イン パラ
ィンリキッド、77 mg)を加え、5分間撹拌した
。室温にて、ヨウ化メチル (0.50 mL)を加え、
12時間攪拌した。反応混合物に、水を加え、
酸エチルで抽出した。有機層を水および飽
食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
た。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、メチル
2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)ベ
ゾアート (270 mg)を得た。
製造例19
メチル 4-プロピオニル安息香酸 (0.50 g)、
リジン (5.0 mL)の混合物に、氷冷下ヒドロ
シルアミン 塩酸塩 (0.54 g)を加え、室温下4
時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、
残渣に酢酸エチルと10%クエン酸水溶液を加え
、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合
わせて10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮し、残渣にエタノール (15mL)を加え
。反応混合物にラネーニッケル (2.0 mL)の
タノール (15 mL)懸濁液、濃アンモニア水 (3
.0 mL)を加え、3気圧の水素雰囲気下、室温に
14時間攪拌した。反応混合物中の不溶物を
ライトで濾別し、濾液を減圧下濃縮した。
渣にジエチルエーテル (10 mL)を加え、氷冷
4M-塩化水素/ジオキサン溶液 (1.0 mL)を加え
。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテ
で洗浄して、メチル 4-(1-アミノプロピル)
息香酸 塩酸塩 (0.51 g)を得た。
製造例20
5-アセチルピリジン-2-カルボン酸メチル (1.
00 g)、THF (24 mL)、メタノール (12 mL)の混合
に水素化ホウ素ナトリウム (110 mg)を加え
室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮
た後、得られた残渣に飽和塩化ナトリウム
溶液を加えた。酢酸エチルで抽出した後、
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
を留去した後、減圧下乾燥して、5-(1-ヒド
キシエチル)ピリジン-2-カルボン酸メチル (8
97 mg)を得た。
製造例21
5-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-カルボン
メチル (895 mg)、ジクロロメタン (10 mL)の
合物を氷冷し、トリエチルアミン (1.72 mL)
メタンスルホニルクロリド (765 μL)を加え
。混合物を氷冷下で3分間撹拌した後、室温
にて30分間撹拌した。混合物に水を加え、ク
ロホルムで抽出した。この有機層を無水硫
ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留
して、淡黄色油状残渣 (1.457 g)を得た。こ
残渣を、DMF (5 mL)、アジ化ナトリウム (965
mg)と混合した後、60 ℃で1時間撹拌した。混
合物を室温に放冷した後、水を加え、酢酸エ
チル-ジエチルエーテルの混合液で抽出した
有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄した後
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
を留去して、得られた残渣をシリカゲルカ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル
)で精製し、5-(1-アジドエチル)ピリジン-2-カ
ボン酸メチル (828 mg)を得た。
製造例22
3-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸 (3.0 g)、炭
カリウム (10.9 g)、アセトニトリル (60 mL)
混合物に、氷冷下、ヨウ化エチル (4.8 mL)
加え、60℃にて一晩撹拌した。その後、ヨウ
化エチル (4.8 mL)を追加して、70℃にて3日間
拌した。さらにヨウ化エチル (4.8 mL)、炭
カリウム (5.5 g)を加えて、一晩撹拌した。
応混合物に水 (100 mL)を加え、酢酸エチル
て抽出し、得られた有機層を飽和食塩水に
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水後、
圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサ
ン : 5/95)にて精製し、エチル 3-エトキシ-4-
チルベンゾアート (4.0 g)を得た。
製造例23
(S)-4-(1-アセトアミドエチル)安息香酸メチル
(4.40 g)、濃硫酸 (15 mL)を室温にて混合し、
均一になるまで撹拌した後、氷冷した。これ
に、発煙硝酸 (3 mL)と濃硫酸(2 mL)の混合液
30分間かけて、内部温度を10℃以下に保ちな
ら滴下した。滴下終了後、混合物を室温に
5時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、撹拌
した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去して、(S)-4-(1-アセトアミドエチル)-3-
トロ安息香酸メチル (4.83 g)を得た。
製造例24
水素雰囲気下、(S)-4-(1-アセトアミドエチル)
-3-ニトロ安息香酸メチル (4.83 g)、酢酸エチ
(30 mL)、10%パラジウム/炭素 (500 mg)の混合
を、室温で18時間撹拌した。反応後、触媒を
濾去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残
渣に、酢酸エチルを加え、加熱還流した。こ
れを室温に放冷した後、析出物を濾取して、
(S)-3-アミノ-4-(1-アセトアミドエチル)安息香
メチル (3.31 g)を得た。
製造例25
エチル 3-エトキシ-4-メチルベンゾアート (
2.0 g)、N-ブロモスクシンイミド (1.9 g)、酢
エチル (40 mL)の混合物に、2,2'-アゾビス(2-
チルプロピオニトリル) (15 mg)を加え、加熱
還流下、14時間撹拌した。混合物を放冷し、
キサンを加えて析出した固体を濾別し、得
れたろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカ
ルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/
キサン : 5/95)にて精製し、エチル 4-(ブロ
メチル)-3-エトキシベンゾアート (2.4 g)を得
た。
製造例26
4-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸 (0.20 g)
DMF (2.0 mL)の混合物に、氷冷下カリウム tert
-ブトキシド (0.31 g)を加え、室温にて15分攪
した。反応混合物に、氷冷下1-ブロモメチ
-4-クロロベンゼン (0.29 g)を加え、室温下14
間攪拌した。反応混合物に室温下、水を加
、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
燥後濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
製し、4-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-1H-ピロ
ール-2-カルボン酸 (0.06 g)を得た。
製造例27
亜硝酸ナトリウム (193 mg)、濃硫酸 (2 mL)
混合物に、(S)-3-アミノ-4-(1-アセトアミドエ
ル)安息香酸メチル (600 mg)の酢酸 (6 mL)溶
を滴下し、室温で30分間撹拌した。 氷冷し
塩化銅(I) (550 mg)の濃塩酸 (6 mL)溶液に、
述の反応混合物を滴下した後、室温で5時間
拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホル
で抽出した。有機層を水で洗浄した後、無
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
ラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製
、(S)-4-(1-アセトアミドエチル)-3-クロロ安息
香酸メチル (465 mg)を得た。
製造例28
4-ホルミル-3-メトキシ安息香酸メチル (3.30
g)、THF (30 mL)の混合物に、氷冷下、メチル
グネシウムブロミド (3M ジエチルエーテル
液、3.60 mL)を滴下した。滴下後、混合物を
冷下で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥した。
溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-
酸エチル)で精製し、4-(1-ヒドロキシエチル)
-3-メトキシ安息香酸メチル (1.92 g)を得た。
製造例29
1-(4-ブロモフェニル)-1-シクロプロピルメタ
アミン(1.08 g)、THF (10 mL)の混合物に、トリ
エチルアミン (1 mL)とジ-tert-ブチルジカーボ
ナート(1.25 mL)を加え、混合物を室温にて16時
間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、tert-ブチル
[(4-ブロモフェニル)(シクロプロピル)メチル]
カルバマート (1.36 g)を得た。
製造例30
4-(1-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ安息香酸
チル (1.92 g)、ジフェニルホスホリルアジ
(2.76 g)、トルエン (20 mL)の混合物に、室
にて1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
(1.5 mL)を加え、室温で2日間撹拌した。この
混合物に、THF (10 mL)、水 (5 mL)、トリフェ
ルホスフィン (3.0 g)を室温にて加え、混合
を60℃で3時間撹拌した。混合物を室温に放
し、減圧下、溶媒を留去した後、酢酸エチ
で抽出した。この有機層に対し、1M 塩酸水
溶液 (50 mL)を加え、目的物を水層に抽出し
。この水層に1M水酸化ナトリウム水溶液 (60
mL)を加えた後、目的物を酢酸エチルで3回抽
した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
を減圧下留去した後、得られた残渣 (748 mg
)に、4M塩化水素 1,4-ジオキサン溶液 (4 mL)を
加え、3分間撹拌した後、減圧下濃縮した。
の残渣に酢酸エチルを加え、室温で10分間撹
拌した後、析出物を濾取し、4-(1-アミノエチ
)-3-メトキシ安息香酸メチル 塩酸塩 (439 mg
)を得た。
製造例31
(S)-4-(1-アセトアミドエチル)-3-クロロ安息香
酸メチル (464 mg)と2M塩酸 (12 mL)の混合物を1
00 ℃で2日間撹拌した。室温に放冷した後、
合物を減圧下濃縮し、さらにエタノールで
沸し、乾燥して、(S)-4-(1-アミノエチル)-3-ク
ロロ安息香酸 塩酸塩(428 mg)を得た。
製造例32
水素化ナトリウム (0.29 g, 55%ディスパージ
ョン イン パラフィンリキッド)、DMF (10 mL)
の混合物に、氷冷下、メチル 4H-フロ[3,2-b]ピ
ロール-5-カルボキシラート (0.5 g)を加えて10
分撹拌し、さらに1-(ブロモメチル)-4-クロロ
ンゼン (0.81 g)を加えて室温にて4時間撹拌
た。反応混合物に10%クエン酸水溶液 (10 mL)
加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ー(ヘキサン/酢酸エチル : 5/1-3/1)にて精製
、4-(4-クロロベンジル)-4H-フロ[3,2-b]ピロー
-5-カルボン酸 (0.35 g)を得た。
製造例33
4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](シクロ
プロピル)メチル}安息香酸メチル (793 mg)、
タノール (5 mL)、4M塩化水素/ジオキサン (5
mL)を混合し、室温で2時間撹拌した。溶媒を
圧下で留去した後、残渣に酢酸エチルを加
た。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥し
4-[アミノ(シクロプロピル)メチル]安息香酸
チル 塩酸塩 (561 mg)を得た。
製造例34
7-ブロモ-5-メトキシ-1H-インドール (1.2 g)、
THF (12 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、-7
8 ℃にて攪拌した。反応混合物にn-ブチルリ
ウム n-ヘキサン溶液 (1.65M、9.6 mL)を-50 ℃
以下で滴下した。反応混合物を氷冷下0.5時間
攪拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、ドラ
イアイス (10 g)を加え、徐々に室温まで昇温
した。反応混合物を10%クエン酸水溶液に注ぎ
、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(THF/ヘキ
ン=20→60%)にて精製し、5-メトキシ-1H-インド
ール-7-カルボン酸 (0.60 g)を得た。
製造例35
エチル 4-(ブロモメチル)-3-エトキシベンゾ
ート (2.4 g)にDMF (24 mL)を加え、アジ化ナ
リウム (0.54 g)を加えて室温にて一晩撹拌し
た。反応混合物に水 (50 mL)を加えて酢酸エ
ルにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水
て洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
圧下濃縮した。 残渣にTHF (21 mL)、及び水
(4.0 mL)を加え、トリフェニルホスフィン (6.6
g)を加えて室温にて1時間撹拌し、さらに75
にて1時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、1
M 塩酸水溶液を加えてpHを2とした後、ジエチ
ルエーテルにて洗浄した。水層を、飽和重曹
水にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。得
られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、減圧下濃縮した。氷冷下、残渣に酢酸エ
チル (4.0 mL)、4M 塩化水素 酢酸エチル溶液
(4.0 mL)を加え、析出した固体を濾取、酢酸
チルにて洗浄後、60℃にて減圧下乾燥して、
エチル 4-(アミノメチル)-3-エトキシベンゾア
ート 塩酸塩 (1.1 g)を得た。
製造例36
アルゴン雰囲気下、氷冷したニトロソニウ
テトラフルオロボラート (355 mg)とジクロ
ロメタン(15 mL)の混合物に、(S)-3-アミノ-4-(1-
セトアミドエチル)安息香酸メチル (650 mg)
加え、反応混合物を室温で20時間攪拌した
これに1,2-ジクロロベンゼン (15 mL)を加え、
ジクロロメタンを減圧下留去した後に、混合
物を160 ℃で2時間攪拌した。室温に冷却した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(クロロホルム-メタノール)にて精製し
、(S)-4-(1-アセトアミドエチル)-3-フルオロ安
香酸メチル (266 mg)を得た。
製造例37
メチル 4-シアノ-2-メチルベンゾアート (3.0
g)、メタノール (60 mL)の混合物に、氷冷下
ジクロロコバルト 6水和物 (8.1 g)を加えて
撹拌した。混合物に水素化ホウ素ナトリウム
(3.9 g)をゆっくりと加え、室温にて2時間撹
した。氷冷下、反応混合物に飽和アンモニ
水 (20 mL)を加え、室温にて30分撹拌した。
の溶液をセライト濾過し、メタノールにて
浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残
に1M 塩酸 (50 mL)を加え、ジエチルエーテ
にて洗浄した。水層に飽和重曹水を加えpHを
8とし、さらに1M 水酸化ナトリウム水溶液を
えpHを10とした。混合物にクロロホルムを加
えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。4M 塩化水素 ジオキサン溶液
(10 mL)を加え、減圧下濃縮した。固体をジ
チルエーテルにて洗浄後、濾取し、60℃にて
減圧下乾燥し、メチル 4-(アミノメチル)-3-メ
チルベンゾアート 塩酸塩 (3.0 g)を得た。
製造例38
1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インドール-7
-カルボン酸 (0.20 g)、メチル 4-[(1S)-1-アミノ
エチル]ベンゾアート 塩酸塩、HATUにDMF (4.0
mL) を加え、氷冷下、ジイソプロピルエチル
ミン (0.26 mL)を加えた後、室温にて22時間
拌した。再び氷冷し、10%クエン酸水溶液 (4.
0 mL)を加え、析出した固体を濾取、水にて洗
浄、60℃にて減圧下乾燥して、メチル 4-[(1S)-
1-({[1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インドー
-7-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ベンゾア
ト (0.30 g)を得た。
製造例39
シス-4-(ブトキシカルボニル)シクロヘキサ
カルボン酸 (3.3 g)、塩化チオニル (13 mL)の
混合物にDMF (2滴)を加え、50 ℃にて0.5時間攪
拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエ
ン共沸して残渣を得た。 ヨウ化銅 (5.2 g)、
THF (13 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、内
-40 ℃にて攪拌した。反応混合物にメチルリ
チウムのジエチルエーテル溶液 (1.1 M、55 mL
)を内温-30?-40 ℃にて約15分かけて滴下し、同
温度で1時間攪拌した。反応混合物を内温-60
℃に冷却し、上述の残渣のTHF溶液 (10 mL)を
温-50?-60 ℃にて約5分かけて滴下した。同温
で0.5時間攪拌し、メタノール (15 mL)を滴下
し、室温まで昇温した。反応混合物に飽和塩
化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、
水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わ
せて飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
:酢酸エチル=9:1)にて精製し、ブチル シス-4-
アセチルシクロヘキサンカルボキシラート (
2.2 g)を得た。
製造例40
5-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸 (1.1 g)
、炭酸カリウム (1.3 g)にDMF (22 mL)を加え、
冷下、ヨウ化メチル (1.3 mL)を加えた。室
にて一晩撹拌した後、反応混合物に10%クエ
酸水溶液を加えてpHを3とした。酢酸エチル
て抽出、得られた有機層を水にて洗浄、無
硫酸ナトリウムにて脱水後、濾過、減圧下
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
ラフィー(ヘキサン/酢酸エチル : 95/5-85/15)
て精製し、メチル 5-メチル-1H-インドール-7-
カルボキシラート (1.2 g)を得た。
製造例41
氷冷したメチル 6-ヒドロキシピリジン-2-カ
ルボキシレート (800 mg)、DME (10.5 mL)、DMF (2
.6 mL)の混合物に、水素化ナトリウム (55%オ
ルディスパージョン, 240 mg)を加え、10分間
拌した。これに臭化リチウム (910 mg)を加
た後、混合物を室温にて15分間撹拌した後、
さらに4-クロロベンジルブロミド (2.15 g)を
えた。この混合物を65 ℃にて20時間撹拌し
。水を加え、酢酸エチル-ジエチルエーテル
抽出した後、有機層を水、飽和食塩水にて
に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エ
ル)により精製し、1-(4-クロロベンジル)-6-オ
ソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸メチ
(270 mg; 実施例41a)と6-[(4-クロロベンジル)
キシ]ピリジン-2-カルボン酸メチル (448 mg;
実施例41b)をそれぞれ無色油状物として得た
製造例42
5-ブロモ-1H-インドール-7-カルボン酸メチル
(300 mg)、1-メチル-2-ピロリジノン (6 mL)、メ
タンスルフィン酸ナトリウム (600 mg)、ヨウ
銅(I) (1.10 g)の混合物を、アルゴン雰囲気
、150℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温
に放冷し、酢酸エチルを加えた後、不溶物を
濾去した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸
チル)で精製し、5-(メタンスルホニル)-1H-イ
ドール-7-カルボン酸メチル (91 mg)を得た。
製造例43
tert-ブチルカルバマート (5.60 g)、n-プロパ
ール (50 mL)の混合物に、0.5M 水酸化ナトリ
ウム水溶液 (94 mL)、次亜塩素酸 tert-ブチル
(5.32 mL)を加えて、室温で20分間攪拌した。
応混合物に、氷冷下、(DHQD)2Phal (766.5 mg)のn-
プロパノール (50 mL)溶液を滴下した。さら
同温で、4-ビニル安息香酸メチルエステル (
2.5 g)のn-プロパノール (80 mL)溶液を30分間か
けて滴下後、オスミン酸カリウム二水和物 (
253.8 mg)を加えた。反応混合物を氷冷下、1時
攪拌後、4℃で終夜攪拌した。反応混合物を
減圧濃縮し、残渣に水 (250 mL)を加えた。水
を酢酸エチル (100 mL×3)で抽出した。有機
を合わせ、1M 塩酸水溶液 (200 mL)、及び飽
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカ
ルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢
エチル = 3:1)で精製することにより、4-{(1R)
-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヒドロ
キシエチル}安息香酸メチル(850 mg)を白色固
として得た。
製造例44
メチル 1-(4-ブロモベンジル)-1H-インドール-
7-カルボキシラート (0.63 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-
オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン
(0.56 g) 酢酸カリウム (0.27 g)、ビス(トリフ
ニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
(39 mg)、トリフェニルホスフィン (29 mg)にト
ルエン (6.0 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、1
10℃にて撹拌した。5時間撹拌した後、反応混
合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン-酢酸エチル = 20/1-10/1)にて精製し
メチル 1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオ
サボロラン-2-イル)ベンジル]-1H-インドール-7
-カルボキシラート (0.45 g)を得た。
製造例45
7-ブロモインダン-1-オール (1.06 g)、トリフ
ェニルホスフィン (1.86 g)、4-クロロフェノ
ル (911 mg)、トルエン (30 mL)の混合物に室
下、アゾジカルボン酸ジエチル(2.2 Mトルエ
溶液、3.3 mL)を滴下した。滴下後、混合物
室温下2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し
後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
トグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製
、7-ブロモ-1-(4-クロロフェノキシ)インダン
(306 mg)を得た。
製造例46
7-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン (0.16 g)、T
HF (6.0 mL)の混合物に、室温下、ジ-tert-ブチ
ジカーボナート (0.26 g)、N,N-ジメチル-4-ア
ノピリジン (0.010 g)を加え、室温下17時間攪
拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸
エチル/ヘキサン = 0~25%)にて精製し、tert-ブ
ル 7-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カル
キシラート (0.22 g)を得た。
製造例47
7-ブロモインドール (3.3 g)及び1,3-ジメチル
-3,4,5,6,-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミドン (33 mL)
混合物に、室温にて2-フェニルオキシラン (2
.5 mL)及び炭酸セシウム (11 g)を加え、80℃に
て12時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル
び水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有
層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
トリウムで乾燥し、減圧留去した。残渣を
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、2-(7-ブロモ-1H-
インドール-1-イル)-1-フェニルエタノール (5.
1 g)を得た。
製造例48
tert-ブチル 7-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジ
-1-カルボキシラート (0.20 g)、1,3-ビス(ジフ
ニルホスフィノ)プロパン (0.028 g)、酢酸パ
ラジウム (0.015 g)、DMF (4.0 mL)、メタノール
(6.0 mL)、トリエチルアミン (0.28 mL)の混合
を一酸化炭素雰囲気下80 ℃にて2日間攪拌し
た。反応混合物を放冷し、アルゴンで置換し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、濾過した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン
= 30~60%)にて精製し、メチル 1H-ピロロ[3,2-c]
リジン-7-カルボキシラート (0.081 g)を得た
製造例49
4-[(1S)-1-({[1-(4-クロロベンジル)-1H-インドー
-7-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸
(250 mg)、DMF (5 mL)の混合物に、1,1'-カルボニ
ルジイミダゾール (187 mgl)を室温で加え、5
間攪拌した後、3-(アミノスルフォニル)プロ
ルアセタート (209 mg)、1,8-ジアザビシクロ[
5.4.0]ウンデカ-7-エン (173 μL)をこの順に加え
て、3日間攪拌した。反応混合物を氷冷し、10
%クエン酸水 (30 mL)を加えて30分間攪拌した
析出した固体を濾取し、冷エタノール (4 mL
)で洗浄することにより、1-(4-クロロベンジル
)-N-[(1S)-1-(4-{[(3-アセトキシプロピル)スルフォ
ニル]カルバモイル}フェニル)エチル]-1H-イン
ール-7-カルボキサミド (210 mg)を淡黄色固
として得た。
製造例50
メチル 1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオ
サボロラン-2-イル)ベンジル]-1H-インドール-7
-カルボキシラート (0.30 g)、ピリジン-2-イル
トリフルオロメタンスルホナート (0.35 g)
リン酸三カリウム (0.49 g)、パラジウム(II)
ロリド (27 mg)、ビフェニル-2-イル(ジシクロ
ヘキシル)ホスフィン (0.11 g)にジオキサン (
12 mL)、水 (3.0 mL)を加え、100℃にて4時間撹
した。反応混合物をシリカゲルカラムクロ
トグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = 5/1-4/1
)にて精製し、メチル 1-(4-ピリジン-2-イルベ
ジル)-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.
15 g)を得た。
製造例51
2-(7-ブロモ-1H-インドール-1-イル)-1-フェニル
エタノール (0.70 g)にDMF (7.0 mL) 、tert-ブチ
(クロロ)ジメチルシラン (0.47 g)、イミダゾ
ール (0.23 g)を加え、室温にて25時間撹拌し
。反応混合物に10%クエン酸水溶液 (15 mL)を
え、酢酸エチルにて抽出、得られた有機層
食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウム
て乾燥、減圧下濃縮し、得られた残渣をシ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
/酢酸エチル = 99/1-90/10)にて精製し、7-ブロ
-1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-
フェニルエチル)-1H-インドール (0.92 g)を得
。
製造例52
7-ブロモ-1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]
キシ}-2-フェニルエチル)-1H-インドール (0.91
g)に脱水THF (30 mL)を加え、アルゴン置換下
-78℃にてn-ブチルリチウム ヘキサン溶液 (
1.6M, 5.2 mL)を加えた。-78℃から-5℃まで昇温
、30分撹拌した。反応混合物を再び-78℃に
却し、ドライアイスを加えた後、室温まで
拌した。 混合物にジエチルエーテルを加え
、1M 水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した
得られた水層を10%クエン酸水溶液にてpHを3
し、これを酢酸エチルにて抽出した。有機
を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナト
ウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
/酢酸エチル = 3/1)にて精製し、1-[(E)-2-フェ
ニルビニル]-1H-インドール-7-カルボン酸 (0.34
g)を得た。
製造例53
1H-インドール-7-カルボン酸メチル (1.5 g)
DMF (15 mL)を加え、氷冷下、カリウムtert-ブ
キシド (1.5 g)を加えて10分撹拌した。そこ
4-(ブロモメチル)ビフェニル (2.8 g)を加え
室温にて19時間撹拌した。反応混合物を再び
氷冷し、10%クエン酸水溶液 (20 mL)を加え、
酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩
にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル =
97/3-95/5)にて精製し、メチル 1-(ビフェニル-
4-イルメチル)-1H-インドール-7-カルボキシラ
ト (2.5 g)を得た。
製造例54
メチル 1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-イン
ドール-7-カルボキシラート (2.5 g)にメタノ
ル (20 mL)、THF (20 mL)、1M 水酸化ナトリウ
水溶液 (10 mL)を加え、60℃にて16時間撹拌し
た。反応混合物に10%クエン酸水溶液 (20 mL)
加え、酢酸エチルにて抽出、食塩水にて有
層を洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて脱
後、濾過、減圧下濃縮し、得られた残渣に
イソプロピルエーテルを加えて固化し、濾
した。この固体をシリカゲルカラムクロマ
グラフィー(クロロホルム/メタノール = 99/1
-97/3)にて精製し、1-(ビフェニル-4-イルメチル
)-1H-インドール-7-カルボン酸 (0.99 g)を得た
製造例55
(6-ピペリジン-1-イルピリジン-3-イル)メタノ
ール (0.61 g)に塩化メチレン (6.0 mL)を加え
氷冷下、チオニルクロリド (1.0 mL)を滴下し
た。さらに触媒量のDMFを加えた後、室温にて
2時間撹拌した。塩化メチレン (5.0 mL)、チオ
ニルクロリド (1.0 mL)を加え、60℃にて一晩
拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、DMF (10
mL)を加え、氷冷下、メチル 1H-インドール-7-
カルボキシラート (0.56 g)、カリウム tert-ブ
トキシド (1.3 g)を加えて室温にて3時間撹拌
た。反応混合物に酢酸エチルと水を加えて
出し、有機層を食塩水にて洗浄、無水硫酸
トリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮し
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ー(ヘキサン/酢酸エチル = 95/5-70/30)にて精
し、メチル 1-[(6-ピぺリジン-1-イルピリジ
-3-イル)メチル]-1H-インドール-7-カルボキシ
ート (0.12 g)を得た。
製造例56
メチル 1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオ
サボロラン-2-イル)ベンジル]-1H-インドール-7
-カルボキシラート (0.15 g)、1,1'-ビス(ジフェ
ニルホスフィノ)フェロセン パラジウム (14
mg)、フッ化セシウム (0.17 g)、3-ブロモピリ
ン (79 mg)にジオキサン(4.5 mL)を加え、アル
ゴン雰囲気下、100℃にて21時間撹拌した。反
混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ー(ヘキサン/酢酸エチル = 2/1-1/1)にて精製
、メチル 1-(4-ピリジン-3-イルベンジル)-1H-
ンドール-7-カルボキシラート (0.13 g)を得
。
製造例57
(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノール (
958 mg)、メチル 1H-インドール-7-カルボキシ
ート (590 mg)、及びトルエン (20 mL)の混合
に、室温下、(トリブチルホスホラニリデン)
アセトニトリル (1.0 g)を加えた。100℃にて
1日撹拌した。反応混合物を、室温になるま
冷却し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸
チル)により精製し、メチル 1-[(1-フェニル
ペリジン-4-イル)メチル]-1H-インドール-7-カ
ボキシラート (163 mg)を得た。
製造例58
4-フェニルチオフェン-2-メタノール (0.21 g)
、トルエン (2.0 mL)、触媒量のピリジンを加
、氷冷下、チオニルクロリド (0.16 mL)を滴
した。室温にて3時間撹拌した後、反応混合
物を減圧下濃縮し、トルエンにて共沸、60℃
て減圧下乾燥して2-(クロロメチル)-4-フェニ
ルチオフェン (0.22 g)を得た。
製造例59
メチル 4-ブロモ-1-(4-クロロベンジル)-1H-ピ
ール-2-カルボキシラート (0.72 g)、DMF (21 m
L)の混合物に、フェニルホウ酸 (0.30 g)、炭
ナトリウム (0.58 g)、水 (3.0 mL)、テトラキ
(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.13
g)を加え、100 ℃にて24時間攪拌した。反応
合物に酢酸エチル、水を加え、不溶物をセ
イトで濾別した。有機層を水、飽和食塩水
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリ
ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/
ヘキサン = 0~10%)にて精製し、メチル 1-(4-ク
ロロベンジル)-4-フェニル-1H-ピロール-2-カル
キシラート (0.26 g)を得た。
製造例60
tert-ブチル 4-{[7-({(1S)-1-[4-(メトキシカルボ
ル)フェニル]エチル}カルバモイル)-1H-インド
ール-1-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボキシ
ート (1.67 g)、及びTHF (20 mL)の混合物に、
温にて、4M 塩化水素 酢酸エチル溶液 (2.0
mL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物を、6
0℃にて、6時間撹拌した。反応混合物を、減
下濃縮した。残渣を酢酸エチル、及びジエ
ルエーテルで洗浄し、ろ取し、減圧下乾燥
、メチル 4-[(1S)-1-({[1-(ピペリジン-4-イルメ
ル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ
)エチル]ベンゾアート 塩酸塩 (1.46 g)を得た
。
製造例61
メチル 4-[(1S)-1-({[1-(ピペリジン-4-イルメチ
)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)
チル]ベンゾエート 塩酸塩 (150 mg)およびジ
クロロメタン (2.0 mL)の混合物に、室温にて
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (2
10 mg)およびベンズアルデヒド (70 mg)を加え
3日間撹拌した。反応混合物に、水を加えた
。さらに、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え
基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、白
固体としてメチル 4-{(1S)-1-[({1-[(1-ベンジル
ペリジン-4-イル)メチル]-1H-インドール-7-イ
}カルボニル)アミノ]エチル}ベンゾエート (
121 mg)を得た。
製造例62
メチル 1-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イルメ
ル)-1H-インドール-7-カルボキシラート (0.22
g)、メタノール (2.0 mL)、THF (2.0 mL)、1M 水
化ナトリウム水溶液 (1.0 mL)を加え、70℃に
て14時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、10%
エン酸水溶液 (5.0 mL)を加え、析出した固
を濾取、水、ジエチルエーテル/ヘキサン (1
/1)にて洗浄し、1-{2-[(2-ヒドロキシフェニル)
ミノ]-2-オキソエチル}-1H-インドール-7-カル
ン酸 (0.18 g)を得た。
製造例63
4-{[(1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニ
)アミノ]メチル}安息香酸メチル(230 mg)、炭
カリウム (257 mg)、DMF (4.6 mL)の混合物に、p
-クロロベンジルブロミド (191 mg)を加え、室
温で2.5日間撹拌した。反応混合物に水 (30 mL
)を加え、酢酸エチル (30 mL)で抽出した。有
層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、
水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃
して得られた残渣をメタノール (2 mL)で洗
することにより、4-[({[1-(4-クロロベンジル)-
1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]カルボニル}ア
ノ)メチル]安息香酸メチル(269 mg)を白色固
として得た。
製造例64
エチル 5-クロロ-1H-インドール-7-カルボキ
ラート (3.0 g)、酢酸 (30 mL)の混合物にナト
リウムシアノボロヒドリド (2.5 g)を加えて
温にて19時間撹拌した。反応混合物を減圧濃
縮し、残渣に飽和重曹水を加えてpHを8とした
。クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫
酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、減圧下濃
縮した。残渣にジエチルエーテル/ヘキサン(1
/5)を加えて固体化し、濾取した。 この固体
酢酸エチル (10 mL)を加え、4M 塩化水素 酢
酸エチル (10 mL)を加えた後、減圧下濃縮し
。残渣にジエチルエーテル/ヘキサン混合物
(1/5)を加え、固体を濾取し、減圧下乾燥して
、エチル 5-クロロインドリン-7-カルボキシ
ート 塩酸塩 (1.6 g)を得た。
製造例65
エチル 1-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メチル]
-5-クロロ-1H-インドール-7-カルボキシラート
(0.30 g)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイ
)ビス(ジフェニルホスフィン) (88 mg)、ナト
リウムtert-ブトキシド (0.12 g)、ピペリジン
(84 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジ
ラジウム(0) (70 mg)、脱水トルエン (6.0 mL)
混合物にアルゴンを10分間バブリングした後
、110℃にて2時間撹拌した。反応混合物をセ
イト濾過し、ジエチルエーテルにて洗浄し
。ろ液に飽和重曹水を加えてジエチルエー
ルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗
した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過
減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
マトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = 1/1)
にて精製し、エチル 5-クロロ-1-[(5-ピペリジ
-1-イルピリジン-2-イル)メチル]-1H-インドー
-7-カルボキシラート (0.23 g)を得た。
製造例66
2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニ
トリル (1000 mg)、5-クロロ-1H-インドール (800
mg)、炭酸カリウム (1.8 g)、及びDMSO (10 ml)
混合物を、100℃にて14時間攪拌した。反応
合物を、室温になるまで冷却し、水を加え
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、及び
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、2-(5-
クロロ-1H-インドール-1-イル)-5-(トリフルオロ
メチル)ベンゾニトリル (1.66 g)を得た。
製造例67
2-(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)-5-(トリフ
オロメチル)ベンゾニトリル (1.66 g)、及び
チレングリコール (18 mL)の混合物に、室温
て、1M 水酸化ナトリウム水溶液 (26 mL)を
え、180℃にて、16時間撹拌した。反応混合物
を、室温になるまで冷却し、1M塩酸 (26 mL)を
加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、2-(
5-クロロ-1H-インドール-1-イル)-5-(トリフルオ
メチル)安息香酸 (1.67 g)を得た。
製造例68
エチル 1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-7-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-イ
ドール-7-カルボキシラート (0.14 g)と酢酸エ
チル (10 mL)の混合物に、室温で二酸化マン
ン(0.30 g)を加えた。反応液を加熱還流条件
で6.5時間攪拌した。さらに反応液に室温で
ルエン (10 mL)と二酸化マンガン(0.30 g)を加
、110℃で1日間、その後130℃で1日間攪拌し
。反応液を室温まで放冷し、セライトを用
てろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
:酢酸エチル = 75:25-30:70)にて精製し、エチ
1-(イソキノリン-7-イルメチル)-5-(トリフル
オロメチル)-1H-インドール-7-カルボキシラー
(85 mg)を得た。
製造例505
4-ブロモ-3-クロロ-2-メチルアニリン 塩酸塩
(1.0 g)、酢酸ナトリウム (0.5 g)と酢酸 (15
mL)の混合物に、水冷下でN-ヨードスクシンイ
ド (1.0 g)を加えた。反応混合物を室温で3.5
時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水
を加え、炭酸カリウムでアルカリ性にした後
、分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0-90:10)にて
精製し、4-ブロモ-3-クロロ-6-ヨード-2-メチル
ニリン (1.3 g)を得た。
製造例506
N-[2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル
]アセトアミド (6.2 g)と酢酸(40ml)の混合物に
水冷下で臭素(1.8ml)の酢酸溶液(10ml)を加えた
。反応液を室温で終夜、その後50℃で2時間攪
拌した。さらに反応液に、水冷下で臭素(1.5ml
)を加え、50℃で1日間攪拌した。さらに反応
に、水冷下で臭素(2.0ml)を加え、50℃で1日間
拌した。さらに反応液に、水冷下で臭素(2.0
ml)を加え、50℃で1日間攪拌した。さらに反応
液に、水冷下で臭素(2.0ml)を加え、50℃で4日
攪拌した。反応液を氷水(約200g)に注ぎ込み
酢酸エチルを加え、炭酸カリウムで中和し
。分液操作を行い、有機層をチオ硫酸ナト
ウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、N-[4-
ブロモ-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェ
ル]アセトアミド (9.0 g)を得た。
製造例507
tert-ブチル 5-ブロモ-7-(ブロモメチル)-6-ク
ロ-1H-インドール-1-カルボン酸 (7.2 g)とアセ
トニトリル (50 mL)の混合物に、室温で4-メチ
ルモルホリン-4-オキシド (2.7 g)を加えた。
応混合物を50℃で7時間、その後70℃で終夜攪
拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エ
チルと水を加え、分液操作を行い、有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチ
=100:0-90:10)にて精製し、tert-ブチル 5-ブロモ
-6-クロロ-7-ホルミル-1H-インドール-1-カルボ
酸 (2.9 g)を得た。
製造例508
tert-ブチル 5-ブロモ-6-クロロ-7-ホルミル-1H-
インドール-1-カルボン酸 (2.9 g)、リン酸二
素ナトリウム (2.0 g)、2-メチル-2-ブテン (2.
6 g)、水 (10 mL)、1,4-ジオキサン (30 mL)の混
物に、氷冷下で亜塩素酸ナトリウム (1.8 g)
を加えた。反応混合物を氷冷下で1時間、そ
後室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧
濃縮し、酢酸エチルと水を加え、分液操作
行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、5-ブ
モ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-クロロ-1H-イ
ンドール-7-カルボン酸(3.1 g)を得た。
製造例509
5-ブロモ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-クロ
-1H-インドール-7-カルボン酸(0.3 g)、水 (2.0
mL)、メタノール (6.0 mL)の混合物に、室温で
炭酸カリウム (0.6g)を加えた。反応混合物を7
0℃で5.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下
縮し、酢酸エチルと水を加え、1M 塩酸で酸
にした後、分液操作を行い、有機層を飽和
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
、減圧留去し、5-ブロモ-6-クロロ-1H-インド
ル-7-カルボン酸 (0.22 g)を得た。
製造例510
N-[4-ブロモ-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)
フェニル]アセトアミド (9.0 g)とエタノール
(40 mL)の混合物に、室温で濃塩酸 (40 mL)を
えた。反応混合物を100℃で4時間攪拌した。
応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルと
を加え、炭酸カリウムでアルカリ性にした
、分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
ラフィー(ヘキサン:酢酸エチル90:10-60:40)に
精製し、4-ブロモ-2-メチル-3-(トリフルオロ
チル)アニリン (6.9 g)を得た。
製造例511
4-アミノ-3-ブロモ-5-ヨードベンゾニトリル
(1.0 g)、ヨウ化銅 (60 mg)、及びトリエチルア
ミン (10 mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下
ビストリフェニルホスフィンパラジウムジ
ロリド (0.22 g)を加え、アルゴンにて2回脱
した。氷冷下エチニルトリメチルシラン (0.
47 mL)を加え、室温にて24時間攪拌した。反応
混合物中の不溶物をセライトにより濾別し、
濾液を減圧下濃縮した。残渣に10%クエン酸水
溶液、酢酸エチルを加え、不溶物を再度濾別
した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン:クロロホルム=2:1)にて精
製し、4-アミノ-3-ブロモ-5-[(トリメチルシリ
)エチニル]ベンゾニトリル (0.81 g)を得た。
製造例512
4-アミノ-3-ブロモ-5-[(トリメチルシリル)エ
ニル]ベンゾニトリル (0.80 g)、テトラヒド
フラン (3.0 mL)の混合物に、氷冷下1M テト
ブチルアンモニウムフルオリド-THF溶液 (3.0
mL)を加え、室温にて0.5時間撹拌した。反応
合物に、氷冷下で水を加え、酢酸エチルで
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾
を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
ロマトグラフィー (クロロホルム/ヘキサン=
30-50%)にて精製し、4-アミノ-3-ブロモ-5-エチニ
ルベンゾニトリル (0.57 g)を得た。
製造例513
tert-ブチル 5-ブロモ-7-メチル-6-(トリフルオ
ロメチル)-1H-インドール-1-カルボン酸 (1.2 g)
、四塩化炭素 (20 mL)の混合物に、室温でN-ブ
ロモスクシンイミド (0.70 g)、2,2'-アゾビス(2
-メチルプロピオニトリル) (20 mg)を加えた。
反応混合物を90℃で18時間攪拌した。反応混
物を室温まで放冷し、セライトろ過で不溶
を取り除いた。ろ液を減圧留去し、残渣に
セトニトリル (20 mL)を加え、氷冷下で4-メ
ルモルホリン-4-オキシド (0.50 g)を加えた。
反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応混
物を減圧留去し、酢酸エチルと水を加え、
液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
ィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0-90:10)にて精
し、tert-ブチル 5-ブロモ-7-ホルミル-6-(トリ
フルオロメチル)-1H-インドール-1-カルボン酸
(0.26 g)を得た。
製造例514
4-アミノ-3-ブロモ-5-エチニルベンゾニトリ
(0.57 g)、1-メチル-2-ピロリジノン (12 mL)の
混合物に、氷冷下tert-ブチルカルバマート (0
.57 g)を加え、室温にて24時間撹拌した。反応
混合物に、氷冷下10%クエン酸水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾
過した。濾液を減圧下濃縮して7-ブロモ-1H-イ
ンドール-5-カルボニトリル (0.55 g)を得た。
製造例515
メチル トランス-4-[({[5-ブロモ-6-クロロ-1-(
ソキノリン-3-イルメチル)-1H-インドール-7-
ル]カルボニル}アミノ)メチル]シクロヘキサ
カルボン酸 (0.28 g)、ギ酸ナトリウム (0.10g
)とDMSO (5.0 mL)の混合物に、室温でテトラキ
(トリフェニルホスフィン)パラジウム (20 mg
)を加えた。反応混合物を70℃で2時間、その
90℃で3時間攪拌した。さらに反応混合物に
温で蟻酸ナトリウム (0.10g)、テトラキス(ト
フェニルホスフィン)パラジウム (40 mg)を
に加え、90℃で終夜攪拌した。反応液に酢酸
エチルと水を加え、不溶物をセライトろ過で
取り除いた。ろ液の分液操作を行い、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(メタノール:クロ
ホルム=0:100-5:95)にて精製しメチル トラン
-4-[({[6-クロロ-1-(イソキノリン-3-イルメチル)
-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メ
ル]シクロヘキサンカルボン酸 (0.14 g)を得
。
製造例516
メチル トランス-4-[({[5-ブロモ-6-(トリフル
ロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}
アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸 (7
5 mg)、トリエチルアミン (0.1 mL)とメタノー
(5.0 mL)の混合物に、氷冷下で10%パラジウ
-炭素 (80 mg)を加えた。反応液を1気圧水素
、室温で1日間攪拌した。反応液の不溶物を
ライトろ過で取り除き、減圧留去した。残
に酢酸エチルと水を加え、分液操作を行い
有機層を5%クエン酸水溶液、飽和食塩水で
に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20-50:50
)にて精製し、メチル トランス-4-[({[6-(トリ
ルオロメチル)-1H-インドール-7-イル]カルボ
ル}アミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン
(41 mg)を得た。
上記製造例と同様にして、後記表に示す 造例化合物を、それぞれ対応する原料を使 して製造した。製造例化合物の構造を表3~ 136に、製法及び物理学的データを表201~表211 示す。
実施例1
メチル 4-[(1S)-1-({[1-(4-クロロベンジル)-1,2,3,
4-テトラヒドロキノリン-8-イル]カルボニル}
ミノ)エチル]ベンゾアート (129 mg)のTHF (2.0
mL)及びメタノール (1.0 mL)の溶液に、室温に
て1M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL)を加え
、2日間撹拌した。反応混合物に、室温にて1M
塩酸 (1.0 mL)を加え中和し、酢酸エチルで
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水
酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
マトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)によ
精製した。 得られた生成物を酢酸エチル (
2.0 mL)に溶解し、その溶液に4M 塩化水素 酢
エチル溶液 (2.0 mL)を室温にて加え、1日攪
した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
ルで洗浄し、ろ取し、減圧下乾燥し、4-[(1S)
-1-({[1-(4-クロロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
キノリン-8-イル]カルボニル}アミノ)エチル]
息香酸 塩酸塩 (97 mg)を得た。
実施例2
1-(4-クロロベンジル)-1H-インドール-7-カルボ
ン酸 (0.20 g)、メチル 4-(アミノメチル)-3-ク
ロベンゾアート 塩酸塩 (0.18 g)、HATU (0.32
g)の混合物にDMF (4.0 mL) を加え、氷冷下、
イソピルピルエチルアミン (0.29 ml)を加え
後、室温にて14時間撹拌した。再び氷冷し、
5%クエン酸水溶液 (8.0 mLl)を加え、析出した
体を濾取、水、ジイソプロピルエーテルに
順次洗浄し、60℃にて減圧下乾燥した。 得
られた固体にメタノール (3.0 mL)、THF (3.0 mL
)、1M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL)を加
、60℃にて2時間撹拌した。反応混合物を放
し、10%クエン酸水溶液 (5.0 mL)を加え、析出
した固体を濾取、水にて洗浄、60℃にて減圧
燥して、3-クロロ-4-[({[1-(4-クロロベンジル)-
1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)メチ
ル]安息香酸 (0.24 g)を得た。
実施例3
メチル 4-[(1S)-1-({[1-(ビフェニル-4-イルメチ
)-1H-インドール-7-イル]カルボニル}アミノ)
チル]ベンゾアート (0.30 g)にメタノール (4.
0 mL)、THF (4.0 mL)、1M 水酸化ナトリウム水溶
液 (3.0 mL)を加え、65℃にて2時間撹拌し、さ
に室温にて3日間撹拌した。反応混合物に10%
クエン酸水溶液 (4.0 mL)を加え、析出した固
を濾取、水、ジエチルエーテル/ヘキサン(1/
1)混合物にて洗浄し、60℃にて減圧下乾燥し
4-[(1S)-1-({[1-(ビフェニル-4-イルメチル)-1H-イ
ドール-7-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安
香酸 (0.25 g)を得た。
実施例4
4-{(1S)-1-[({1-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチ
]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]エ
チル}安息香酸 (0.15 g)、フェニルボロン酸 (
84 mg)、リン酸三カリウム (0.22 g)、パラジウ
ム(II)クロリド (9.2 mg)、ビフェニル-2-イル(
シクロヘキシル)ホスフィン (36 mg)の混合物
に、ジオキサン (6.0 mL)、水 (1.5 mL)を加え
100℃にて1時間撹拌した。反応混合物に10%ク
ン酸水溶液を加え、pHを3とした。混合液を
ライト濾過し、ろ液を酢酸エチルにて抽出
た。有機層を食塩水にて洗浄、無水硫酸ナ
リウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧下
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
ラフィー(ヘキサン/THF = 2/1-1/1)にて精製し
4-{(1S)-1-[({1-[(6-フェニルピリジン-3-イル)メ
ル]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]
エチル}安息香酸 (66 mg)を得た。
実施例5
4-{(1S)-1-[({1-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチ
]-1H-インドール-7-イル}カルボニル)アミノ]エ
チル}安息香酸 (95 mg)にエタノール(2.0 mL)、
ペリジン (65 μL)を加え、室温にて一晩撹
した。減圧濃縮した後、DMSO (1.0 mL)、ピペ
ジン (65 μL)、カリウム tert-ブトキシド (61
mg)を加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混
物に10%クエン酸水溶液 (10 mL)を加えて、酢
酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/
タノール = 99/1-95/5)にて精製し、4-{(1S)-1-[({
1-[(6-エトキシピリジン-3-イル)メチル]-1H-イン
ドール-7-イル}カルボニル)アミノ]エチル}安
香酸 (9.0 mg)を得た。
実施例6
1-(4-クロロベンジル)-N-[(1S)-1-(4-{[(3-アセトキ
シプロピル)スルフォニル]カルバモイル}フェ
ニル)エチル]-1H-インドール-7-カルボキサミド
(200 mg)、THF (3 mL)、メタノール (3 mL)の混
物に、1M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.7 mL)
加えて、室温で終夜攪拌した。反応混合物
、1M 塩酸 (1.7 mL)を加えてpHを4とし、さら
水 (20 mL)を加えて、室温で30分間攪拌した
析出した固体を濾取し、水 (4 mL)で洗浄し
後、冷エタノール (3 mL)で洗浄することに
り、1-(4-クロロベンジル)-N-[(1S)-1-(4-{[(3-ヒド
ロキシプロピル)スルフォニル]カルバモイル}
フェニル)エチル]-1H-インドール-7-カルボキサ
ミド (80 mg)を淡黄色固体として得た。
上記実施例と同様にして、後記表に示す 施例化合物を、それぞれ対応する原料を使 して製造した。実施例化合物の構造を表137~ 表200に、製法及び物理学的データを表212~表22 3に示す。
また、表224~表228に、式(I)の化合物又はそ の塩のその他の態様を示す。これらの化合物 は、上記の製造法や実施例に記載の方法、及 び当業者にとって自明である方法、又はこれ らの変法を用いることにより、容易に製造す ることができる。
また、後記表中、以下の略号を用いる。
Pr:製造例番号(製造例番号の後に「/Cl」が記
されている製造例は、その製造例化合物が
酸塩として単離されたことを示す。)、Ex:実
例番号(実施例番号の後に「/Cl」が記載され
ている実施例は、その実施例化合物が塩酸塩
として単離されたことを示す。)、No:化合物
号、Structure:構造式(Ac:アセチル、TMS:トリメ
ルシリル、TBS:tert-ブチルジメチルシリル)、S
yn:製造法(前記の実施例若しくは製造例のう
、同様にして製造された製造例番号若しく
実施例番号を示す。例えば、製造例69の化合
物は製造例38の化合物と同様にして製造され
ことを示す。)、Data:物理化学的データ(NMR-C:
CDCl 3
中の 1
H NMRにおけるδ(ppm)、NMR-D:DMSO-d 6
中の 1
H NMRにおけるδ(ppm)、FAB+:FAB-MS(陽イオン)、FAB-
:FAB-MS(陰イオン)、ESI+:ESI-MS(陽イオン)、ESI-:ESI
-MS(陰イオン)、APCI+:APCI-MS(陽イオン)、EI:EI-MS(
イオン)、CI+:CI-MS(陽イオン)、APCI/ESI+:APCI-MS(
イオン)若しくはESI-MS(陽イオン)で測定され
値、mp:融点(℃、dec:分解))。
式(I)の化合物又はその塩は、EP4受容体拮 作用を有し、慢性腎不全、及び/又は糖尿病 性腎症の予防及び/又は治療用医薬組成物の 効成分として使用できる。
以下の配列表数字見出し<400>には、 ットEP4の塩基配列(配列番号1)を記載する。
Next Patent: WO/2009/139430