L'invention concerne ainsi des nouveaux dérivés de benzofurane ou de benzothiophène de formule générale : ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle : A représente un groupement alkylène, linéaire ou ramifié, en Cl-C5, éventuellement substitué par un groupement hydroxyle, ou A représente un groupement de formule générale : -Rlg-O-R26- (h) dans laquelle Ris et R20, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkylène en Cl-C4, linéaire ou ramifié, R3o et R31, pris ensemble, représentent un groupement carbonyle avec le carbone sur lequel ils sont fixés, ou représentent un groupement de formule générale : --o-R2. 0- dans laquelle R29 représente un groupement alkylène en C1-C4, T représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, R représente : le groupement cyano, hydroxyméthyle, formyle ou tétrazolyle, un groupement ester de formule générale : dans laquelle R4 représente un groupement alkyle en C1-C6, linéaire ou ramifié, ou cycioalkyle en C3-C6,

'un groupement carboxyle de formule générale : dans laquelle R5 représente i'hydrogène ou un atome de métal alcalin, un groupement amide de formule générale : dans laquelle R6 et R7, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C,-C4 ou R6 et R7, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent une chaîne alkylène en C2-C6, # un groupement cétone de formule générale : dans laquelle R8 représente un groupement alkyle en C1-C4, # un groupement oxime de formule générale : -CH=N-ORg (e) dans laquelle Rg représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, 'un groupement carboxyle de formule générale : dans laquelle R10 représente un groupement alkylène, linéaire ou ramifié, en Ci-C4, R11 représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C,-C4, R12 représente un radical alkyle en C,-C4 ou R11 et R12, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent une chaîne alkylène en C2-C6, # un groupement de formule générale : dans laquelle R32 et R33, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle en C1-C4, linéaire ou ramifié,

R, représente l'hydrogène, un groupement alkyle en Ci-Cg linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3-C6, benzyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi des atomes d'halogène, des groupements alkyles en C,-C4 ou des groupements alkoxy en Ci-C4, ou R, représente un groupement de formule générale : dans laquelle R2t représente un groupement alkylène en C,-C4, linéaire ou ramifié, et R22 représente un groupement alkyle en C,-C4, linéaire ou ramifié, ou R, représente un groupement de formule générale : -R23 dans laquelle R23 représente un groupement alkylène en Ci-Ce, linéaire ou ramifié, R2 et R3, identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en Ci-Ce, éventuellement substitué par un ou plusieurs, de préférence de 1 à 4, atomes d'halogène ou par un groupement pyrrolidinyle, un groupement cycloalkyle en Cl-C6, un groupement de formule générale : -R24-O-R25 (k) dans laquelle R24 représente un groupement alkylène en Cl-C4, linéaire ou ramifié, et R25 représente un groupement alkyle en C,-C4, linéaire ou ramifié, ou R2 et R3, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent un groupement alkylène en C3-C10, linéaire ou ramifié, ou représentent avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un groupement de formule générale :

dans laquelle : -R26, R27, et R28, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un groupement alkyle en C,-C4, linéaire ou ramifié, ou - R26 représente l'hydrogène ou un groupement alkyle en Cl-C4, linéaire ou ramifié, et R27 et R28, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent un groupement alkylène en Cl-C4, linéaire ou ramifié, ces alternatives R2 et R3 identiques ou différents et R2 et R3 pris ensemble étant représentées dans la formule (1) par le symbole situé entre R2 et R3 # W, W'et Z sont tels que : -lorsque W et W', identiques représentent CH, Z représente-O- ou -S- -lorsque W représente CH et W' représente C-R13, Z représente -CH=C-R14, R13 et R14 étant identiques ou différents et représentant l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en C,-C4, ou un radical alkoxy en C,-C4, X représente-O-ou-S-, ces dérivés de benzofurane ou de benzothiophène étant sous forme d'isomères individuels ou de mélanges de ceux-ci.

En particulier, les dérivés de benzofurane ou de benzothiophène selon l'invention sont caractérisés en ce que A représente un groupement alkylène, linéaire ou ramifié, en Ci-C5.

Plus particulièrement, les dérivés de benzofurane ou de benzothiophène selon l'invention sont caractérisés en ce que R, représente l'hydrogène, un groupement alkyle en C,-C6 linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3-C6, benzyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi des atomes d'halogène, des groupements alkyles en C,-C4 ou des groupements alkoxy en Cl-C4.

Plus précisément, l'invention concerne des nouveaux dérivés de benzofurane ou de benzothiophène, lesquels peuvent être représentés par la formule générale :

dans laquelle : A représente un groupement alkylène, linéaire ou ramifié, en C1-C5, T représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, R représente : # le groupement cyano, hydroxyméthyle, formyle ou tétrazolyle, un groupement ester de formule générale : dans laquelle R4 représente un groupement alkyle en Cl-C6 ou cycloalkyle en C3-C6, # un groupement carboxyle de formule générale : dans laquelle R5 représente l'hydrogène ou un atome de métal alcalin, # un groupement amide de formule générale : dans laquelle R6 et R7, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 ou R6 et R7, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent une chaîne alkylène en C2-C6, un groupement cétone de formule générale : dans laquelle R8 représente un groupement alkyle en C1-C4, un groupement oxime de formule générale : -CH =N-OR9 (e) dans laquelle Rg représente l'hydrogène ou un radical alkyle en Cl-C4,

# un groupement caroxyle de formule générale : dans laquelle R10 représente un groupement alkylène, linéaire ou ramifié, en Cl-C4, Ru représente !'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, Ris représente un radical alkyle en C,-C4 ou R"et R, 2, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent une chaîne alkylène en C2-C6, R, représente l'hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Ce, cycloalkyle en C3-C6, benzyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi des atomes d'halogène, des groupements alkyles en C1-C4 ou des groupements alkoxy en C1-C4, R2 et R3, identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C,-C6 ou un groupement cycloalkyle en C3-C6, ou R2 et R3, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent un groupement alkylène en Cs-Cio, tinéaire ou ramifié, ces alternatives R2 et R3 identiques ou différents et R2 et R3 pris ensemble étant représentées dans la formule (1-1) par le symbole situé entre R2 et R3 W, W'et Z sont tels que : -lorsque W et W', identiques représentent CH, Z représente -O- ou -S- -lorsque W représente CH et W'représente C-R, 3, Z représente -CH=C-R14, R13 et R, 4 étant identiques ou différents et représentant l'hydrogène, un atome d'halogène, par exemple chlore ou brome, un radical alkyle en C,-C4 tel que méthyle ou un radical alkoxy en C1-C4 tel que méthoxy, X représente -O- un -S- Des classes de composés préférés de l'invention peuvent être représentés par les composés de formule (1) : -dans laquelle R représente un groupement isopropoxycarbonyle -ou dans laquelle R, et/ou R2 et/ou R3 représentent le groupement n-butyl -ou dans laquelle X représente-0-.

Une autre classe de composés préférés de formule (1) est celle dans laquelle représente le radical benzoyle.

De même, une classe particulière de composés de formule (1) est celle dans laquelle l'entité : represente un radical benzoyle substitué en position 4 par un groupement-A-.

Enfin, les composés de formule (1) dans laquelle R, représente n-butyle, A représente le groupement propylène et R2 et R3, identiques, représentent le groupement n-butyl peuvent être considérés comme préférés.

Des composés de formule (1) peuvent se présenter sous forme d'isomères optiques ou géométriques, par exemple les composés en question dans lesquels R2 et R3, pris avec l'atome d'azote auxquels ils sont attachés, représentent un groupement diéthylpipéridino ou dans lesquels R représente un groupement (e).

En conséquence, l'invention se rapporte à la fois aux isomères individuels des composés de formule (1) ainsi qu'à leurs mélanges notamment le mélange racémique.

L'invention se rapporte également aux sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (1) formés à partir d'un acide organique ou inorganique.

Comme exemples de sels organiques de ce genre, on peut citer les oxalate, maléate, fumarate, méthanesulfonate, benzoate, ascorbate, pamoate, succinate, hexamate, bisméthylènesalicylate, éthanedisulfonate, acétate, propionate, tartrate, salicylate, citrate, gluconate, lactate, malate, cinnamate, mandélate, citraconate, aspartat, palmitat, stéarate, itaconate, glycolat, p-aminobenzoate, glutamate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate et théophylline acétate ainsi que les sels formés à partir d'un acide aminé tel que le sel de lysine ou l'histidine.

Comme sels inorganiques de ce genre, on peut citer les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, sulfamate, phosphate et nitrate.

On a trouvé que les composés de l'invention possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques notamment des propriétés anti-arythmiques puisqu'ils se sont revêtes capables de supprimer ou de prévenir les troubles du rythme ventriculaire et auriculaire. La plupart des composés de l'invention ont des propriétés électrophysiologiques des classes 1,2,3 et 4 de la classification de Vaughan-Williams qui confèrent des propriétés bradycardisantes, anti-hypertensives et anti-adrénergiques a et ß non compétitives. De plus, la plupart des composés ont également revête des propriétés antioxydants, une affinité pour les récepteurs sigma et une capacité à augmenter la synthèse du NO.

Par ailleurs, ces composés de l'invention manifestent des propriétés inhibitrices de différents agents hormonaux tels que par exemple l'angiotensine 11, I'arginine vasopressine, le neuropeptide Y ou l'endothéline.

Ces propriétés sont capables de rendre les composés en question très utiles dans le traitement de certains syndromes pathologiques du système cardio- vasculaire en particulier dans le traitement de l'angine de poitrine, de l'hypertension, de l'arythmie en particulier atriale, ventriculaire ou supraventriculaire, de l'insuffisance circulatoire cérébrale. De même, les composés de l'invention pourront être utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, de l'infarctus du myocarde compliqué ou non d'insuffisance cardiaque ou pour la prévention de la mortalité post-infarctus.

Dans le domaine antitumoral, les composés de l'invention pourront être utiles comme potentialisateurs d'anticancéreux.

En conséquence, l'invention se rapporte également à un médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé dérivé de benzofurane ou de benzothiophène, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, selon l'invention.

En conséquence, l'invention se rapporte également à des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant comme principe actif, au moins un composé de l'invention, en association avec un véhicule pharmaceutique ou excipient approprié.

Selon la voie d'administration choisie, la posologie journalière pour un être humain pesant 60 kg se situera entre 2 et 2000 mg de principe actif, en particulier entre 50 et 500 mg de principe actif.

Les composés de formule (1) peuvent être préparés selon les méthodes suivantes : A.-Dans le cas où R représente le groupement cyano, le groupement formyle, un groupement (a), un groupement (d), un groupement (e) ou un groupement (f), en faisant réagir un composé de formule générale : dans laquelle R'représente le groupement cyano, le groupement formyle, un groupement (a), un groupement (d), un groupement (e) ou un groupement (n et Ri, T et X ont la même signification que précédemment, avec un halogénure de formule générale :

dans laquelle A, R2, R3, W, W'et Z ont la même signification que précédemment et Hal représente un atome d'halogène tel que par exemple chlore ou brome, la réaction ayant lieu en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium, le chlorure stannique, le chlorure ferrique ou le trifluorométhanesulfonate d'argent, ce qui fournit les composés désirés de formule (1) sous forme de base libre.

Habituellement, la réaction ci-dessus se déroule dans un solvant polaire tel qu'un composé halogéné, par exemple le dichlorométhane ou le dichloroéthane et à une température comprise entre 5°C et la température de reflux.

B.-Dans le cas où R représente un groupement (b), en saponifiant en présence d'un agent basique à savoir un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, un composé de formule (1) ci-dessus dans laquelle R représente un groupement (a) c'est-à-dire un composé de formule générale : dans laquelle A, RI, R2, R3, R4, T, W, W', X et Z ont la même signification que précédemment, ce qui fournit, sous forme de base libre, les composés de formule (1) dans laquelle R5 représente un atome de métal alcalin, composés que l'on traite, si nécessaire, avec un acide fort, par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit, sous forme de base libre, les composés désirés de formule (1) dans laquelle R5 représente l'hydrogène.

C.-Dans le cas où R représente le groupement hydroxyméthyle, en déprotégeant un cétal de formule générale : dans laquelle A, Ri, R2, R3, T, X, W, W'et Z ont la même signification que précédemment et ce, au moyen de pyridine p-toluènesulfonate et de préférence à la

température de reflux, ce qui fournit les composés désirés de formule (1) sous forme de base libre.

Alternativement, des composés de formule (1) peuvent être obtenus par mise en oeuvre des procédés suivants : D.-Dans le cas où R représente le groupement cyano, le groupement formyle, un groupement (a), un groupement (d), un groupement (e) ou un groupement (f), et R2 et R3, qui sont identiques, représentent chacun l'hydrogène, en traitant, avec la triphénylphosphine, un azide de formule générale : dans laquelle A, R', Ri, T, W, W', X et Z ont la même signification que précédemment, pour former les composés dérivés de formule (1) sous forme de base libre.

E.-Dans le cas où R représente le groupement cyano, le groupement formyle, un groupement (a), un groupement (d), un groupement (e) ou un groupement (f), et A représente un groupement alkylène, linéaire ou ramifié, en C3-C5 ou un groupement (h), en faisant réagir un composé cétonique de formule générale : dans laquelle A'représente un groupement alkylène, linéaire ou ramifié, en C3-C5, et Hal, R', R-1, T, W, W', X et Z ont la même signification que précédemment, avec un composé de formule générale : dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que précédemment, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate ou hydroxyde de métal alcalin ou un excès de composé de formule (8) sous forme basique, ce qui fournit les composés désirés de formule (1) sous forme de base libre.

Généralement, la réaction se déroute à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant et dans un solvant polaire tel que le N, N-diméthylformamide, I'acétonitrile, la méthyléthylcétone ou le diméthylsulfoxyde ou un solvant polaire tel que le benzène ou le toluène.

D'autre part, cette réaction est habituellement conduite en présence d'un catalyseur de préférence l'iodure de sodium ou de potassium.

Enfin, dans la variante où A représente un groupement alkylène en Cg-C5 substitué par un groupe hydroxyle, on fait réagir à la place du composé (7) un composé de formule générale : dans laquelle n'vaut 0 ou est un entier compris entre 1 et 3, avec de l'acide métachloroperbenzoïque pour obtenir l'époxyde de formule générale : que l'on fait ensuite réagir avec une amine de formule (8) comme décrit ci-dessus pour le composé (7). On obtient ainsi le composé de formule : F.-Dans le cas où R représente le groupement cyano, le groupement formyte, un groupement (a), un groupement (d), un groupement (e) ou un groupement (f) Rz représente l'hydrogène ou un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Ce et R3 représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C6, en faisant réagir une amine de formule générale :

dans laquelle A, R', Ri, T, X, W, W'et Z ont la même signification que précédemment, avec une aldéhyde de formule générale : dans laquelle R'2 représente l'hydrogène ou un radical alkyle en Cl-C. et ce, en présence de triacétoxyborohydrure de sodium, pour fournir les composés désirés de formule (1) sous forme de base libre.

Les dérivés benzofuraniques ou benzothiophéniques de formule (1), qui répondent également à la formule générale : dans laquelle A, Ri, R2, R3, T, W, W', X et Z ont la même signification que précédemment, sont eux-mêmes intermédiaires de synthèse pour la préparation d'autres composés de formule (1).

A cet effet, on peut mettre en oeuvre les méthodes suivantes au départ des composés de formule (11) en question pour obtenir les composés souhaités de formule (1), c'est-à-dire : G.-Dans le cas où R représente un groupement (c), en faisant réagir un composé de formule (11) après protection de la fonction amine lorsque R2 et/ou R3 représentent l'hydrogène et ce, de préférence dans un hydrocarbure halogéné comme solvant et généralement à la température de reflux, avec un agent halogénant tel que le chlorure de thionyle, le phosgène ou le chlorure d'oxalyle pour obtenir un halogénure d'acyle que l'on traite ensuite, de préférence à la température ambiante, avec un composé de formule générale : dans laquelle R6 et R7 ont la même signification que précédemment, puis on déprotège, si nécessaire, le composé formé, ce qui fournit les composés désirés de formule (1) sous forme de base libre.

H.-Dans le cas où R représente un groupement (a), en faisant réagir un composé de formule (11) après protection de la fonction amine lorsque R2 et/ou R3

représentent l'hydrogène et ce, de préférence dans un hydrocarbure halogéné comme solvant et généralement à la température de reflux, avec un agent halogénant tel que le chlorure de thionyle, le phosgène ou le chlorure d'oxalyle pour obtenir un halogénure d'acyle que l'on traite ensuite, de préférence à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux, avec un alcool de formule générale : R4-OH (13) dans laquelle R4 a la même signification que précédemment, puis on déprotège, si nécessaire, le composé formé, ce qui fournit les composés désirés de formule (1) sous forme de base libre.

Dans le cas où R représente un groupement a) si ce groupement (f) est du type dialkylaminoalkyle primaire, on fait réagir, de préférence dans un solvant polaire tel que le N, N-diméthylformamide et habituellement à une température comprise entre 30 et 50°C, un composé de formule (11) après protection de la fonction amine lorsque R2 et/ou R3 représentent l'hydrogène et ce, avec un alcool de formule générale : dans laquelle Ru et R12 ont la même signification que précédemment et Rio représente un groupement alkylène linéaire en C,-C4, la réaction ayant lieu en présence de carbonyl diimidazole et de 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7ène, puis on déprotège, si nécessaire, le composé formé, ce qui fournit, sous forme de base libre, les composés désirés de formule (1), b) si ce groupement (f) est du type dialkylaminoalkyle secondaire ou tertiaire, on fait réagir, de préférence dans un solvant aprotique tel qu'un hydrocarbure halogéné et généralement à la température de reflux du milieu, un composé de formule (11) après protection de la fonction amine lorsque R2 et/ou R3 représentent l'hydrogène et ce, avec un agent halogénant tel que le chlorure de thionyle, pour obtenir un halogénure d'acyle que l'on traite ensuite, de préférence à la température ambiante, avec un alcool de formule (14) ci-dessus dans laquelle Ru et R12 ont la même signification que précédemment et Rio représente un groupement atkytène secondaire ou tertiaire en C2-C4, puis on déprotège, si

nécessaire, le composé formé, ce qui fournit les composés de formule (1) sous forme d'halohydrate ou sous forme de base libre, halohydrate que l'on peut traiter, si nécessaire, avec un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalin, pour obtenir les composés désirés sous forme de base libre.

Dans les procédés G, H et I ci-dessus, la protection de la fonction amine du composé de formule (10), c'est-à-dire la protection envisagée lorsque R2 et/ou R3 représentent l'hydrogène, peut être obtenue par exemple par traitement au moyen d'un composé permettant la fixation d'un groupement aisément éliminable notamment au moyen de 9-fluorenylméthylchloroformiate et la déprotection s'opère par la suite par traitement avec une amine secondaire, par exemple la pipéridine ou la diéthylamine et ce, dans un solvant approprié par exemple le N, N- diméthylformamide.

1-1. Dans le cas où R représente un groupement (g), en faisant réagir un composé de formule générale : dans laquelle A', Hal, R1, T, W, W', X et Z ont la même signification que précédemment, avec un composé de formule générale : R33 NHO-R32 (65) pour obtenir le composé de formule générale :

que l'on fait ensuite réagir avec une amine de formule (8) comme décrit ci-dessus pour le composé (7).

D'autres composés de formule (1) peuvent être utilisés comme intermédiaires de synthèse. de composés de l'invention notamment les dérivés cyano qui répondent également à la formule générale : dans laquelle A, Ri, Rz, Rs, T, W, W', X et Z ont la même signification que précédemment.

Ainsi, on peut mettre en oeuvre les méthodes suivantes, c'est-à-dire : J.-Dans le cas où R représente un groupement (c) dans lequel R6 et R7 représentent chacun l'hydrogène, on hydrolyse un composé de formule (15) en présence d'un acide fort tel que par exemple l'acide sulfurique et généralement à la température ambiante, ce qui fournit, sous forme de base libre, les composés désirés de formule (1).

K.-Dans le cas où R représente le groupement tétrazolyle, on fait réagir de préférence dans un solvant aprotique tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène ou le toluène et habituellement à la température de reflux du milieu, un composé de formule (15) avec un (trialkyl en C,-C4) azido étain par exemple le tributylazido étain, ce qui fournit, sous forme de base libre, les composés désirés de formule (1).

D'une autre manière, on peut obtenir les composés de formule (1) dans laquelle R représente le groupement cyano, le groupement formyle, un groupement (a), un groupement (d), un groupement (e) ou un groupement (f), et dans laquelle R2 et R3, qui sont différents, représentent chacun un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C,-C6 ou un groupement cycloalkyle en C3-C6, en transformant une amine secondaire comportant un groupement-NHR3 dans lequel R3 est différent d'hydrogène en amine tertiaire, par réaction d'un composé de formule générale : dans laquelle A, Rl, R', T, X, W, W'et Z ont la même signification que précédemment et R'3 représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en

Cl-C. ou cycloalkyle en Cg-Ce, avec un halogénure de formule générale : Hal-R"2 (17) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence brome et R"2 représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C,-C6 ou un groupement cycloalkyle en C3-C6, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate ou hydroxyde de métal alcalin et de préférence à la température de reflux, ce qui fournit les composés désirés de formule (1) sous forme de base libre.

Les méthodes décrites précédemment permettent d'obtenir les composés de formule (1) sous forme de mélanges d'isomères lorsqu'un ou plusieurs carbones asymétriques sont présents.

Toutefois, ces isomères peuvent être produits sous forme séparée par mise en oeuvre de méthodes connues telles que par exemple chromatographie ou précipitation.

L.-Les composés de formule (1) obtenus sous forme de base libre selon l'une ou l'autre des méthodes décrites ci-dessus, peuvent ensuite être transformés, si nécessaire, en sels pharmaceutiquement acceptables par réaction avec un acide organique ou inorganique approprié par exemple l'acide oxalique, maléique, fumarique, méthanesulfonique, benzoïque, ascorbique, pamoïque, succinique, hexamique, bisméthylènesalicylique, éthanedisulfonique, acétique, propionique, tartrique, salicylique, citrique, gluconique, lactique, malique, cinnamique, mandélique, citraconique, aspartique, palmitique, stéarique, itaconique, glycolique, p-aminobenzoïque, glutamique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, théophylline acétique, la lysine ou l'histidine ou encore l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique ou nitrique.

Les composés de formule (2) peuvent être obtenus selon différentes méthodes en relation avec leur structure chimique et plus particulièrement en relation avec la position du groupement R'.

A.-Les composés de formule (2) dans laquelle R'est situé en position 5 et représente le groupement cyano, un groupement (a) ou un groupement et R, est situé en position 2 peuvent être préparés selon la suite d'étapes ci-après : a) soit, on traite un dérivé cyano de formule générale : (18) dans laquelle T et X ont la même signification que précédemment, avec l'iode en présence d'ammoniaque, pour former un dérivé iodo de formule générale : dans laquelle T et X ont la même signification que précédemment, soit, on traite un dérivé d'acide benzoïque de formule générale : dans laquelle T et X ont la même signification que précédemment, d'abord avec un iodure de métal alcalin et un agent oxydant tel qu'un hypochlorite de métal alcalin, par exemple l'hypochlorite de sodium, ensuite avec un alcool de formule générale : R4OH (21) dans laquelle R4 a la même signification que précédemment, ce qui fournit un dérivé iodo de formule générale : dans laquelle R4, T et X ont la même signification que précédemment, b) on fait réagir le dérivé iodé de formule (19) ou (22) avec un dérivé acétylénique de formule générale : HC#C- R1 (23) dans laquelle R, a la même signification que précédemment et ce, en présence d'un catalyseur approprié tel qu'un dérivé de palladium, par exemple le tétrakis

(triphénylphosphine) palladium et d'iodure cuivreux, ce qui fournit les composés désirés de formule (2).

Si nécessaire, la préparation de l'ester de formule (22) peut être réalisée selon la méthode décrite ci-dessus mais au départ d'un acide de formule (20) sous forme d'halogénure d'acyle obtenu après traitement du dérivé d'acide benzoïque de formule (20) au moyen d'un agent halogénant, par exemple le chlorure de thionyle, le phosgène ou le chlorure d'oxalyle.

B.-Les composés de formule (2) dans laquelle R'est situé en position 6 et représente le groupement cyano ou un groupement (a) ou un groupement (f), et R, est situé en position 2 peuvent être obtenus comme suit : a) on fait réagir un composé de formule générale : dans laquelle T et X ont la même signification que précédemment et R', représente le groupement cyano, un groupement (a) ou un groupement (f), avec ('anhydride de l'acide trifluorométhanesulfonique en présence de pyridine, pour obtenir un composé de formule générale : 1t'1 / TXXCH O-S02CF3 (25) dans laquelle R',, T et X ont la même signification que précédemment, b) on fait réagir le composé ainsi formé avec un dérivé acétylénique de formule (22) et ce, en présence d'un catalyseur approprié, par exemple un dérivé de palladium tel que le dichloro bis- (triphénylphosphine) palladium et d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine,pourjormer tes composés TA T CCR1 C=C-R de formule générale : (26) dans laquelle R'1, R1, T et X ont la même signification que précédemment,

c) on cyclise alors ce composé de formule (26) en présence de tribromure de bore à une température inférieure à-50°C, ce qui fournit les composés hétérocycliques de formule générale : dans laquelle R,, T et X ont la même signification que précédemment et R" représente le groupement cyano ou carboxylique, ce qui fournit soit des composés désirés de formule (2) lorsque R"représente le groupement cyano soit un acide lorsque R"représente le groupement carboxylique, d) on estérifie cet acide avec un alcool de formule (21) ou de formule (14), ce qui fournit des composés désirés de formule (2).

C.-Les composés de formule (2) dans laquelle F$'est situé en position 4 et représente le groupement cyano, un groupement (a) ou un groupement (n, et R, est situé en position 2 peuvent être obtenus comme suit : a) on fait réagir un composé de formule générale : dans laquelle R'1, T et X ont la même signification que précédemment, avec l'acide trifluorométhanesulfonique en présence de pyridine, pour obtenir un composé de formule générale : dans laquelle R',, T et X ont la même signification que précédemment, b) on fait réagir le composé ainsi formé avec un dérivé acétylénique de formule (23) et ce, en présence d'un catalyseur approprié tel qu'un dérivé de palladium par exemple le dichloro bis-(triphénylphosphine) palladium et d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine, pour former les composés de formule générale :

(30) dans laquelle R',, R, et X ont la même signification que précédemment, c) on cyclise alors ce composé de formule (30) en présence de tribromure de bore, ce qui fournit les composés hétérocycliques de formule générale : dans laquelle R'1, Ri, T et X ont la même signification que précédemment qui correspondent aux composés désirés de formule (2).

De manière alternative, les composés de formule (2) dans laquelle R'est situé en position 5 et représente le groupement cyano, un groupement (a) ou un groupement (f), et R, est en position 2 peuvent également être préparés comme suit : I. Lorsque R'représente un groupement (a) : a) on traite d'abord un benzoate de formule générale : dans laquelle T et X ont la même signification que précédemment, et R15 représente un groupement (a) ou (f), avec l'acide méthanesulfonique en présence de pentoxyde de phosphore et d'hexaméthylènetétramine, pour donner un dérivé formyle de formule générale : dans laquelle R15, T et X ont la même signification que précédemment, b) on fait ensuite réagir ce composé de formule (33) avec un ester de formule générale :

(34) dans laquelle R, a la même signification que précédemment, ce qui fournit les composés de formule générale : dans laquelle R,, Rig, T et X ont la même signification que précédemment, c) on traite cet ester de formule (35) avec l'acide formique ou l'acide trifluoracétique, ce qui fournit les acides de formule générale : dans laquelle R,, Ris, T et X ont la même signification que précédemment, d) on cyclise ce composé (36) en présence de chlorure de benzènesuflonyle ou de p-toluènsulfonyle et d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine, ce qui donne les composés souhaités de formule (2).

II. Lorsque R'représente le groupement cyano : a) on traite d'abord un dérivé formyle de formule générale : dans laquelle Hal, T et X ont la même signification que précédemment, avec le cyanure de zinc en présence d'un catalyseur approprié, par exemple un dérivé de palladium tel que le tétrakis-(triphénylphosphine)palladium, ce qui fournit les composés de formule générale :

dans laquelle T et X ont la même signification que précédemment, b) on déméthyle ensuite ce composé de formule (38) avec le chlorure de lithium, ce qui fournit les composés de formule générale : dans laquelle T et X ont la même signification que précédemment, c) on traite alors ce composé de formule (39) avec un ester de formule générale : dans laquelle R, et R4 ont la même signification que précédemment et ce, en présence. d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin, ce qui donne les composés de formule générale : dans laquelle R1, R4, T et X ont la même signification que précédemment, d) et e) on saponifie cet ester de formule (41) en présence d'un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin et l'on cyclise l'acide ainsi obtenu en présence de chlorure de benzènesulfonyle ou de p-toluènesulfonyle et d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine, ce qui fournit les composés souhaités.

Les composés de formule (2) dans laquelle R'est situé en position 7 et représente le groupement cyano, un groupement (a) ou un groupement (f), et R, est situé en position 2 peuvent être obtenus selon la suite d'étapes ci-après : a) on traite un alcool de formule générale : dans laquelle R16 représente un groupement cyano ou formyle et T et X ont la même signification que précédemment et ce, avec l'iodure de méthyle en présence d'un hydrure de métal alcalin pour donner un composé de formule générale : dans laquelle R16, T et X ont la même signification que précédemment, b) on fait réagir le composé ainsi formé avec l'anhydride trifluorométhanesulfonique pour former un composé de formule générale : dans laquelle R, 6, T et X ont la même signification que précédemment, c) on traite le composé ainsi formé avec un composé de formule (23) en présence d'un catalyseur approprié tel qu'un dérivé de palladium, par exemple le dichloro bis- (triphénylphosphine) palladium, ce qui produit le composé de formule générale : dans laquelle R1, R16, T et X ont la même signification que précédemment,

d) on fait ensuite réagir le composé de formule (45) ainsi formé : lorsque R16 représente le groupement cyano, avec le chlorure de lithium pour former les composés désirés de formule (2) dans laquelle R'représente le groupement cyano, lorsque R16 représente le groupement formyle, avec un cyanure de métal alcalin en présence d'oxyde manganeux et d'acide acétique pour donner un composé de formule générale : dans laquelle R,, T et X ont la même signification que précédemment, que l'on cyclise avec le chlorure de lithium pour donner un mélange d'ester et d'acide de formule générale : dans laquelle R1, X et T ont la même signification que précédemment et R17 représente le groupement méthoxycarbonyle ou carboxylique, mélange que l'on traite avec le méthanol en présence d'un acide fort tel que l'acide sulfurique, ce qui fournit les composés désirés de formule (2) dans laquelle R' représente le groupement méthoxycarbonyle.

Les autres composés de formule (2), c'est-à-dire les composés de formule (2) dans laquelle R'situé en position 7 représente un groupement (a), à l'exception du groupement méthoxycarbonyle, ou un groupement (e, peuvent être obtenus en saponifiant un ester de formule (2) dans laquelle R'situé en position 7 représente le groupement méthoxycarbonyle et ce, en présence d'un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin pour donner un sel que l'on acidifie avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour donner un dérivé de 7-carboxy-benzofurane que l'on estérifie avec un alcool de formule (14) ou un alcool de formule générale : R'4-OH (48)

dans laquelle R'4 représente un groupement alkyle en C2-C6, ou cycloalkyle en C3-C6, ce qui fournit des composés désirés de formule (2).

Les composés de formule (2) dans laquelle R'représente le groupement formyle peuvent être préparés en oxydant avec le chlorure d'oxalyle, un alcool de formule générale : dans laquelle R,, X et T ont la même signification que précédemment, pour fournir les composés désirés.

Les composés de formule (2) dans laquelle R'représente un groupement oxime de formule (e) peuvent être obtenus en traitant une aldéhyde de formule générale : dans laquelle R,, X et T ont la même signification que précédemment, avec un composé de formule générale : Rg-O-NH2 (51) dans laquelle Rg a la même signification que précédemment, éventuellement sous forme de ses sels, et ce, dans un solvant capteur d'acide, par exemple la pyridine, pour former les composés désirés.

Les composés de formule (2) dans laquelle R'représente un groupement cétone de formule (d) peuvent être obtenus en traitant un acide de formule générale : dans laquelle R1, T et X ont la même signification que précédemment, avec un agent halogénant tel que le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle puis en faisant réagir l'halogénure d'acyle ainsi formé avec un dérivé cadmien de formule générale : (R8) 2 Cd (53) dans laqueile R8 a la même signification que précédemment, ce qui fournit les composés désirés.

Les composés de formule (3) sont soit des produits connus soit des produits pouvant être préparés par des méthodes connues.

Par exemple, on peut obtenir les composés de formule (3) dans laquelle A représente un radical alkyle en Cg-C5 moyennant la suite d'étapes ci-après : a) acylation d'un composé de formule générale : dans laquelle A', Hal, W, W'et Z ont la même signification que précédemment, avec le chlorure d'acétyle et ce, en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium, pour former un composé de formule générale : dans laquelle A', Hal, W, W'et Z ont la même signification que précédemment, b) réaction du composé de formule (55) d'abord avec le brome en présence d'un hydroxyde de métal alcalin et ensuite avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique, pour obtenir l'acide de formule générale : dans laquelle A', Hal, W, W'et Z ont la même signification que précédemment, c) estérification de l'acide de formule (56) ou d'un halogénure de celui-ci obtenu après traitement par exemple au moyen de chlorure de thionyle, cette estérification étant effectuée au moyen d'un alcool de formule générale : Ris-OH (57) dans laquelle R18 représente un groupement alkyle en Cl-C4, pour obtenir un ester de formule générale : dans laquelle A', Hal, Ris, W, W'et Z ont la même signification que précédemment, d) aminolyse du composé de formule (58) au moyen d'une amine de formule (6) en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin, pour former les composés de formule générale :

(59) dans laquelle A', R2, R3, R18, W, W'et Z ont la même signification que précédemment, e) saponification du composé de formule (59) au moyen d'un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, pour former les acides de formule générale : dans laquelle A', R2, R3, W, W'et Z ont la même signification que précédemment, f) réaction au moyen d'un agent halogénant tel que le chlorure de thionyle, le phosgène ou le chlorure d'oxalyle, pour former les composés souhaités.

Les composés de formule (5) peuvent être préparés au départ d'un ester de formule (1) dans laquelle R représente un groupement (a) : (a) en traitant cet ester de formule (1) à la température de reflux du milieu, au moyen de glycol en présence d'acide p-toluènsulfonique, pour former un cétal de formule générale : dans laquelle A, Ri, R2, R3, R4, T, X, W, W'et Z ont la même signification que précédemment, (b) en réduisant ce composé de formule (61) au moyen d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de lithium aluminium et dans un solvant tel qu'un éther pour obtenir les composés désirés.

Les composés de formule (6) peuvent être obtenus en faisant réagir un composé cétonique de formule générale :

dans laquelle A, Hal, R', Ri, T, X, W, W'et Z ont la même signification que précédemment avec l'azide de sodium en présence d'iodure de tétrabutylammonium pour former les composés désirés.

Les composés de formule (7) peuvent être préparés au départ d'un composé de formule (2) par réaction de ce composé avec un dihalogénure de formule générale : dans laquelle A', Hal, W, W'et Z ont la même signification que précédemment et Hal'représente un atome d'halogène tel que chlore ou brome, de préférence brome, la réaction ayant lieu en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium, le chlorure stannique, le chlorure ferrique ou le trifluorométhanesulfonate d'argent, ce qui fournit les composés souhaités.

De manière alternative, les composés de formule (7) dans laquelle R' représente un groupement (a) ou un groupement (fi, peuvent être obtenus en saponifiant un ester de formule (7) dans laquelle R'représente un groupement -CO2R"4 dans laquelle R"4 représente un groupement alkyle en C,-C,,) ou cycloalkyle en C3-C6 et ce, en présence d'un agent basique généralement un hydroxyde de métal alcalin, en traitant le sel ainsi formé avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, en faisant réagir l'acide ainsi formé avec un agent halogénant tel que le chlorure d'oxalyle, et enfin en estérifiant l'halogénure d'acyle ainsi formé avec un alcool de formule (13) ou (14) pour obtenir les composés désirés.

De même, les composés de formule (62) peuvent être préparés de manière identique à celles décrites ci-dessus pour la synthèse des composés de formule (7).

Les composés de formule (63), quant à eux, peuvent être préparés en halogénant un acide de formule (56) au moyen d'un agent approprié tel que le chlorure de thionyle, le phosgène ou le chlorure d'oxalyle, ce qui fournit les composés désirés.

Les autres composés de départ ou intermédiaires intervenant dans les différents procédés décrits précédemment sont pour la plupart des composés connus ou pouvant être préparés par des méthodes connues.

Par exemple, les amines de formule (8) sont connues et décrites dans les brevets US4831054 ou EP471609 ou pouvant être préparées par les méthodes y décrites.

On connaît déjà des dérivés de benzofurane ou de benzothiophène comportant une chaîne aminoalkyl-benzoyle et diversement substitués sur l'homocycle. De tels composés ont été décrits par exemple dans les brevets ou demandes de brevet EP651998, EP657162, W09510513 ou W09725033 où ils sont présentés comme possédant des propriétés anticholestérolémiantes, inhibitrices de la thrombine, agonistes des oestrogènes ou inhibilitrices de la perte osseuse.

Or, on a maintenant découvert, dans le cadre de l'invention, que des dérivés de benzofurane ou benzothiophène comportant une chaîne aminoalkylbenzoyle ainsi que d'autres groupements fixés sur l'hétérocycle par l'intermédiaire d'un atome de carbone, présentent de très intéressantes propriétés pharmacologiques notamment des propriétés antiarythmiques tout en offrant une très bonne stabilité métabolique, une solubilité très acceptable et une très bonne biodisponibilité par voie orale.

Les résultats de tests pharmacologiques effectués en vue de déterminer des propriétés des composés de l'invention sur le système cardiovasculaire sont répertoriés ci-dessous.

I. Arythmies ventriculaires Le but de ce test est de déterminer la capacité des composés de l'invention à assurer une protection contre les arythmies provoquées par reperfusion. A cet effet, on a utilisé la méthode rapportée par MANNING A. S. et coll. dans Circ.

Res. 1984,55 : 545-548 modifiée comme suit : On anesthésie d'abord des rats, répartis en lots, avec du pentobarbital sodique (60mg/kg par voie intrapéritonéale) puis on les intube et les maintient sous respiration assistée.

On leur place ensuite une canule pour administration intraveineuse dans la veine jugulaire droite, on administre une dose intraveineuse du composé à étudier et 5 minutes plus tard, on place une boucle de ligature autour de l'artère coronaire descendante antérieure gauche et à proximité immédiate de son origine. On provoque alors l'occlusion de cette artère pendant 5 minutes par traction sur les extrémités de la ligature de manière à induire une reperfusion par relâchement de la tension.

On évalue alors les arythmies induites par cette reperfusion.

Un test analogue a été pratiqué par voie orale. Dans ce cas, le composé à étudier est administré 120 minutes avant la ligature de l'artère coronaire descendante antérieure gauche.

Les résultats de ces tests ont montré que les composés de l'invention protègent les animaux traités de manière significative allant jusqu'à 100% à des doses

comprises entre 0,3 et 10mg/kg par voie intraveineuse et 10 à 90mg/kg par voie orale.

II. Propriétés antiadrénergioues Le but de ce test est de déterminer la capacité des composés de l'invention à réduire l'augmentation de la pression sanguine induite par la phényléphrine (effet anti-a) et l'accélération de la fréquence cardiaque induite par l'isoprénaline (effet anti- (3) chez le chien préalablement anesthésié au pentobarbital et chloralose.

On détermine d'abord pour chaque chien la dose de phényléphrine (5 ou 10ug/kg) qui provoque une augmentation de la pression artérielle comprise entre 25 et 40mm Hg et la dose d'isoprénaline (0,9 ou 1, ug/kg) qui devra entraîner une augmentation de la fréquence cardiaque comprise entre 60 et 120 battements/minute.

On injecte alternativement toutes les 10 minutes les doses de phényléphrine et d'isoprénaline ainsi déterminées et après obtention de 2 réponses de référence successives, on administre une dose du composé à étudier par voie intraveineuse -Effet anti-a On enregistre le pourcentage de réduction, par le composé de l'invention, de l'hypertension provoquée comparativement à l'hypertension de référence obtenue avant injection de ce composé (environ 100mm Hg).

-Effet nanti- ! On enregistre le pourcentage de réduction, par le composé à étudier, de l'accélération provoquée de la fréquence cardiaque.

Les résultats de ces tests montrent qu'à des doses variant de 1 à 10 mg/kg, les composés de l'invention présentent des effets anti-α et/ou anti-ß se traduisant par des réductions de l'hypertension provoquée et/ou de l'augmentation provoquée de la fréquence cardiaque, allant de 50% à presque 100%.

III. Fibrillation auriculaire Le but de ce test est d'évaluer l'efficacité des composés de l'invention vis-à-vis de la fibrillation auriculaire induite par stimulation permanente du nerf vague chez le chien anesthésié selon la méthode décrite dans Circulation 1993 ; 88 : 1030-1044.

Les composés à étudier sont administrés aux doses cumulées de 3 et 10 mg/kg en perfusions intraveineuses lentes de 10 minutes pendant un épisode de fibrillation auriculaire soutenu.

A la dose de 10 mg/kg les composés de l'invention convertissent généralement 100% des fibrillations auriculaires en rythme sinusal et en préviennent la ré- induction dans 50 à 100% des cas. A cette dose, on observe des augmentations significatives de la période cardiaque ainsi que des périodes réfractaires effectives auriculaires pour différentes valeurs basales de la période cardiaque.

IV. Effets inhibiteurs du système neuro-hormonal Le but de ce test est de rechercher les effets inhibiteurs des composés de l'invention vis-à-vis des effets vasoconstricteurs induits par différents peptides tels que la noradrénaline (NA), I'angiotensine II (A-ll), I'arginine vasopressine (AVP), le neuropeptide Y (NPY) et l'endothéline (ET) et également vis-à-vis des effets tachycardes induits par l'isoprénaline (Iso) chez le rat vigile.

Chez des rats mâles Sprague Dawley d'environ 300g, on implante, 24 heures avant le test, un cathéter artériel (artère carotide droite) pour la mesure de la pression artérielle et un cathéter veineux (veine jugulaire droite) pour l'injection des produits à étudier. Le lendemain, on place les rats dans des boîtes cylindriques et on relie le cathéter artériel à un capteur de pression par l'intermédiaire d'un joint tournant sur balancier. Ce capteur de pression est lui- même relié à un polygraphe pour enregistrement de la pression artérielle.

On recherche alors l'action des composés de l'invention, par voie intraveineuse, vis-à-vis des effets vasoconstricteurs induits par la NA (1 ug/kg), I'A-II (100 ug/kg) et l'AVP (40 ug/kg) aux doses respectives de soit 3,10 et 30 mg/kg soit 1,3 à 10 mg/kg et uniquement à la dose de 10 mg/kg vis-à-vis des effets vasoconstricteurs induits par le NPY (6 uglkg) et l'ET (0,5 ug/kg) ou des effets tachycardies induits par l'Iso (1 ug/kg).

On solubilise d'abord les différents agonistes peptiques dans du sérum physiologique à 0,9% et le composé à étudier dans un solvant approprié. On injecte ensuite ces peptides en bolus sous un volume de 0,05 ml/kg et ce, 30 et 10 minutes avant l'administration intraveineuse de 0,1 ml/kg d'une solution du composé à étudier ou de solvant. On répète ensuite ces injections de peptide 10,30,60 et 120 minutes après l'administration du composé à étudier. En fonction de la durée d'action du composé à tester, on peut éventuellement

prolonger ces injections toutes les 30 minutes sans jamais dépasser 5 heures au total.

On évalue alors les variations de la pression artérielle après administration d'un peptide donné en mesurant, à différents temps, la différence entre l'effet maximal induit par l'agoniste peptide et la valeur basale de la pression artérielle.

Les résultats obtenus montrent que la NA, l'A-Il, I'AVP, le NPY et l'ET induisent des augmentations respectives de la pression artérielle de 45 3, 403, 302 et 344 mmHg et l'Iso une augmentation de la fréquence cardiaque de 2097 battements par minute.

En outre, on observe que les composés de l'invention antagonisent d'une manière dose-dépendante les effets vasoconstricteurs induits par la NA, I'A-II et l'AVP. Ils antagonisent également les effets induits par le NPY et par l'ET et l'augmentation de la fréquence cardiaque induite par l'Iso. Aux doses les plus élevées, l'inhibition maximale obtenue après 15 minutes varie entre 40 et 80% et la durée d'action est au moins supérieure ou égale à 30 minutes.

V. Toxicité La toxicité des composés de l'invention s'est révélée compatible avec leur utilisation en thérapeutique.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Par exemple les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être formulées pour l'administration orale, sublinguale, sous- cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale. Pour ce qui concerne l'unité d'administration, celle-ci peut prendre la forme, par exemple, d'un comprimé, d'une dragée, d'une capsule, d'une gélule, d'une poudre, d'une suspension, d'un sirop ou encore de granules pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administration rectale ou d'une solution ou suspension pour l'administration parentérale.

Les compositions pharmaceutiques de l'invention pourront comprendre, par unité d'administration, par exemple de 50 à 500mg en poids d'ingrédient actif pour l'administration orale, de 50 à 200mg d'ingrédient actif pour l'administration rectale et de 50 à 150mg d'ingrédient actif pour l'administration parentérale.

Suivant la voie d'administration choisie, les compositions pharmaceutiques ou vétérinaires de l'invention seront préparées en associant au moins un des composés de formule (1) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce

composé avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué par exemple d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : lactose, amidons, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, acide alginique, silice colloïdale, eau distillée, alcool benzylique ou agents édulcorants.

Lorsqu'il s'agit de comprimés, ceux-ci peuvent être traités de telle sorte qu'ils présentent une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.

Les Exemples, non limitatifs suivants, illustrent la préparation des composés et compositions de l'invention : EXEMPLE 1 2-Butyl-6-méthyl-3-j4-r3- (dibutylamino) propyllbenzoyll-1-benzofurane-5- carboxylate d'méthyle A. (2-méthvl-4-hydroxv-phényl) bromométhvlcétone On introduit 75 g (0,499 mole) de (2-méthyl-4-hydroxy-phényl) méthylcétone dans 500 mi de dioxane, puis, à température inférieure ou égale à 25°C, on additionne 29,7 ml de brome dans 750 ml de dioxanne. On agite à température ambiante durant 2 heures, on concentre et on recristallise dans l'éther diisopropylique.

De cette manière, on obtient 76,82 g de produit désiré.

Rendement : 67,2% P. F. : 130-131°C B. Acide 2-méthvl-4-hvdroxv-benzoique On introduit 76,8 g de composé obtenu à l'étape précédente dans 310 mi d'acétate d'éthyle puis on ajoute 70,8 mi de pyridine. La température s'élève progressivement de 20°C à 50°C. On chauffe alors à 70°C pendant une heure puis on laisse revenir le milieu réactionnel à la température ambiante.

On essore puis on reprend le solide isolé dans 710 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10%. On porte au reflux durant une heure puis on laisse revenir à la température ambiante. On lave la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave ensuite les extraits avec de t'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. On purifie alors par recristallisation dans l'eau.

De cette manière, on obtient 41,94 g de composé désiré.

Rendement : 82,2% P. F. : 178-182°C C. Acide 2-méthyl-4-hvdroxy-5-iodo-benzoïaue

On porte au reflux, un mélange de 7 g (46 mmoles) de composé obtenu à l'étape précédente, 125 ml de méthanol, 3,68 g (2 équivalents) d'hydroxyde de sodium et 15,87 g (2,3 équivalents) d'iodure de sodium. Toujours au reflux, on ajoute, en 30 minutes environ, 115 ml d'une solution d'hypochlorite de sodium à environ 4% de chlore actif. On poursuit le reflux pendant 15 minutes puis on laisse revenir à température ambiante. On ajoute 92 ml de thiosulfate de sodium à 10 % puis 20,7 mi d'acide chlorhydrique concentré. On extrait avec de t'éther diisopropylique puis on lave avec de l'eau jusqu'à pH neutre.

De cette manière, on obtient 13,34 g de composé désiré sous forme brute.

Rendement : quantitatif P. F. : entre 143° C et 150° C D. 2-Méthyl-4-hydroxv-5-iodo-benzoate d'éthyle On mélange 13,3 g de composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml d'éthanol absolu contenant 2,5 mi d'acide sulfurique. On porte au reflux pendant 60 heures, on concentre à sec et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave avec de )'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium, avec de l'eau et avec une solution de chlorure de sodium. On dissout alors l'extrait à chaud dans l'hexane.

On filtre sur papier pour éliminer un insoluble huileux, on refroidit et on essore, ce qui fournit 2,79 g de produit désiré. On concentre le filtrat et on chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane) ce qui fournit 2,12 g supplémentaires de produit attendu.

De cette manière, on recueille 4,91 g du produit souhaité.

Rendement : 34,9 % P. F. : 131-134° C E. 2-Butyl-6-méthyl-1-benzofuranne-5-carboxylate d'éthyle On constitue un milieu réactionnel à partir de 4,91 g (16 mmoles) de composé obtenu à J'étape précédente et de 50 mi de N, N-diméthylformamide auquel on ajoute 2,66 g de n-hexyne, 19 ml de pipéridine, 0,340 g de dichloro bis- (triphénylphosphine) palladium et 0,087 g d'iodure cuivreux. On chauffe à 90° C pendant 2 heures, on refroidit et on concentre. On extrait avec de l'acétate d'éthyle et on lave avec de l'acide chlorhydrique dilué puis avec de l'eau. On purifie ensuite par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/heptane 50/50).

De cette manière, on recueille 2,87 g de composé désiré.

Rendement : 68,9 % F. 2-Butvl-6-méthvl-3-r4-(3-bromopropvl) benzoyl]-1-benzofurane-5-carboxvlate d'éthvle

A 2,68 g (16,5 mmoles) de chlorure ferrique dans 70 ml de dichloréthane, on ajoute, à une température inférieure à 15° C, 2,87 g (11 mmoles) de composé obtenu à l'étape précédente dans 25 ml de 1,2-dichloréthane. Toujours à une température inférieure à 15° C, on additionne alors 4,32 g (16,5 mmoles) de chlorure de 4- (3-bromopropyl) benzoyle dans 25 mi de 1,2-dichloréthane. On agite à température ambiante pendant 18 heures puis on verse sur un mélange glace/eau. On extrait avec du dichlorométhane et on lave d'abord avec de l'eau jusqu'à pH neutre ensuite avec une solution de chlorure de sodium. On purifie alors par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/heptane 70/30) De cette manière, on obtient 2,72 g de composé désiré.

Rendement : 50,9 % G. 2-Butyl-6-méthyl-3-[4-[3-(dibutylamino) propyl]benzoyl]-1-benzofurane-5- carboxvlate d'éthyle On dissout 2,7 g (5,56 mmoles) de composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml d'acétonitrile et on ajoute à ce milieu réactionnel 1,43 g (11,1 mmoles) de dibutylamine, 0,833 g (1 équivalent) d'iodure de sodium et 2,31 g (16,7 mmoles) de carbonate de potassium. On porte au reflux durant 18 heures et on verse dans l'eau. On extrait avec de l'acétate d'éthyle puis on lave avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium. On purifie alors par chomatographie sur silice (éluant : 98/2/0, 1 dichlorométhane/méthanol/ammoniaque à 20 %).

De cette manière, on obtient 2,052 g de composé désiré.

Rendement : 69,14% De manière analogue à celle décrite précédemment, on a préparé les composés suivants : 2-Butyl-6-m6thyl-3- [4- [3- (dibutylamino) propyl] benzoyl]-l-benzofurane-5-carboxylate de méthyle (Exemple 2).

Rendement : 84,4 % 2-Butyl-6-méthyl-3- [4- [3- (dibutylamino) propyl] benzoyl]-1-benzofurane-5-carboxylate d'isopropyle (Exemple 3).

Rendement : 87% EXEMPLE 4 Oxalate de 2-butvl-6-méthvl-3-r4-f3- (dibutylamino) propyllbenzovl]-1-benzofurane-5- carboxylate d'éthyle On introduit 1,997 g (3,74 mmoles) de 2-butyl-6-méthyl-3- [4- [3- (dibutylamino) propyl] benzoyl]-1-benzofurane-5-carboxylate d'éthyle dans la quantité nécessaire d'éthanol absolu pour obtenir une dissolution totale. On ajoute alors 0,337 g (1

équivalent) d'acide oxalique. On concentre à sec et on triture dans l'éther diéthylique. On essore et on sèche.

De cette manière, on obtient 2 g d'oxalate désiré.

Rendement : 85,7 % P. F. : 158-160°C De manière analogue à celle décrite précédemment, on a préparé les composés ci-dessous : Oxalate de 2-butyl-6-méthyl-3- [4- [3- (dibutylamino) propyl] benzoyl]-1-benzofurane-5- carboxylate de méthyle (Exemple 5).

Rendement : 83,8% P. F. 164-166°C Oxalate de 2-butyl-6-m6thyl-3- [4- [3- (dibutylamino) propyl] benzoyl]-l-benzofurane-5- carboxylate d'isopropyle (Exemple 6).

Rendement : 85% P. F. : 104-106°C EXEMPLE 7 Fumarate de 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofurane- 5- carboxylate d'isopropyle On introduit dans 300 mi d'acétonitrile, 14,67 g (environ 30 mmoles) de 2-butyl-3- [4- (3-bromopropyl) benzoyl]-1-benzofurane-5-carboxylate d'isopropyle, 11,72 g (3 équivalents) de dibutylamine, 4,53 g (1 équivalent) d'iodure de sodium et 12,63 g (3 équivalents) de carbonate de potassium.

On porte au reflux durant 18 heures puis on évapore. On reprend dans l'éther diéthylique et on lave ensuite avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium. On purifie ensuite par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 100/3/0, 2), ce qui fournit 11,50 g (rendement : 72 %) de composé désiré sous forme de base libre.

On dissout alors 0,533 g de produit basique ainsi obtenu, dans 20 ml d'acétone et on ajoute 0,116 g (1 équivalent) d'acide fumarique. On évapore et on reprend dans l'éther diéthylique. On filtre et on sèche sous vide.

De cette manière, on obtient le fumarate désiré.

P. F. : 132-134° C.

De manière analogue à celle décrite précédemment, on a préparé les composés suivants : Oxalate de 2-butyl-3- [4- [3- (dibutylamino) propyl] benzoyl]-1-benzofurane-5- carboxylate d'isopropyle (Exemple 8).

P. F. : 131-133°C Oxalate de 2-butyl-6-méthyl-3- [4- [3- (butylamino) propyl] benzoyl]-1-benzofurane-5- carboxylate d'isopropyle (Exemple 9).

Spectre R. M. N. (résonance magnétique nucléaire) (200MHz) Solvant : DMSO (diméthylsulfoxyde) à 2,5 ppm 6 (ppm) : 0,6 à 1,7 ; massif ; 20H, 4CH3, 4CH2 1,85 ; multiplet ; 2H, CH2 2,6 ; singulet ; 3H-CH3 2,6 à 3 ; massif ; 8H, 2CH2, 2NCH2 5 ; septuplet ; 1 H, OCH 6,1 ; singulet élargi ; 2COOH, DOH 7,2 à 7,9 ; massif ; 6H,'H aromatique EXEMPLE 10 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofurane- 5-carboxylate de méthyle Dans 100 ml d'acétonitrile, on introduit 5 g (0,01 mole) de 2-butyl-3- [4- (3- bromopropyl) benzoyl]-1-benzofurane-5-carboxylate de méthyle, 2,58 g (0,02 mole) de dibutylamine, 1,5 g (0,01 mole) d'iodure de sodium et 4,18 g (3 équivalents) de carbonate de potassium. On porte au reflux durant environ 20 heures, on extrait avec de l'éther diéthylique et on lave deux fois avec de l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On purifie ensuite par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 98/2/0,1).

De cette manière, on obtient 4 g de composé désiré.

Rendement : 79% EXEMPLE 11 Chlorhydrate de l'acide 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofurane -5-carboxvligue On maintient sous agitation, à température ambiante et pendant 4 heures, un milieu réactionnel formé de 4 g de 2-butyl-3- [4- [3- (dibutylamino) propyl] benzoyl]-1- benzofurane-5-carboxylate de méthyle, 0,632 g (2 équivalents) d'hydroxyde de sodium, 66 mi de dioxane, 13 ml d'eau et 13 mi de méthanol. On évapore, on reprend dans l'eau et on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à pH = 4. On extrait avec du chloroforme et on lave avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium.

On purifie alors par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/ méthanol 95/5) pour donner 2,3 g (rendement : 59,2 %) du composé désiré.

On dissout alors dans l'acétate d'éthyle 2,3 g du composé, ainsi obtenu et on ajoute goutte à goutte un mélange d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle et ce, jusqu'à pH acide. On évapore l'acétate d'éthyle, on reprend dans t'éther diéthylique et on filtre le précipité.

De cette manière, on obtient 2,18 g du chlorhydrate désiré.

Rendement : 88,2 % P. F. : 147-149° C.

En utilisant le même procédé que précédemment, on a préparé le composé suivant : Oxalate de l'acide 2-butyl-6-méthyl-3- [4- [3- (dibutylamino) propyl] benzoyl]-1- benzofurane-5-carboxylique (Exemple 12).

P. F. : 138°C EXEMPLE 13 Chlorhydrate de 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofurane- 5- carboxamide On dissout 3,5 g (7,1 mmoles) d'acide 2-butyl-3- [4- [3- (dibutylamino) propyl] benzoyl]-1-benzofurane-5-carboxylique dans 50 ml de 1,2-dichloréthane. On ajoute ensuite 10 mi de chlorure de thionyle et on porte à reflux durant 3 heures. On évapore pour obtenir un produit brut que l'on reprend à nouveau dans 50 ml de dichloréthane contenant 10 mi d'ammoniaque.

On maintient le milieu réactionnel à température ambiante durant 15 heures puis on évapore. On reprend avec de l'éther diéthylique puis on lave avec de l'eau puis avec une solution de chlorure de sodium.

On purifie ensuite par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/ méthanol/ammoniaque 95/5/0,1) ce qui fournit 1,9 g (rendement : 54 %) de composé désiré sous forme de base libre.

On dissout ensuite, dans l'éther diéthylique, 1,9 g (3,9 mmoles) du composé basique ainsi obtenu, on ajoute une solution de chlorure d'hydrogène dans l'éther diéthylique et on évapore.

De cette manière, on obtient 1,6 g de chlorhydrate désiré sous forme d'une poudre amorphe.

Rendement : 78 % Spectre R. M. N. (200 MHz) Solvant DMSO à 2,5 ppm DOH à 3,33 ppm 5 (ppm) : 0, 7 ; triplet ; 3H, CH3 0,8 ; triplet ; 6H, 2CH3

1, 2 ; multiplet ; 6H, 3CH2 1,5 ; multiplet ; 6H, 3CH2 1,95 ; multiplet ; 2H, CH2 2,7 ; triplet ; 4H, 2CH2 2,9 ; multiplet ; 6H, 3NCH2 7 à 8 ; massif ; 9H, CONH2, 7H aromatique 10,2 ; singulet élargi ; 1H, NH+ EXEMPLE 14 Oxalate de 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-N,N-diméthyl- 1-benzofurane- 5-carboxamide On dissout 2,8 g (5,3 mmoles) d'acide 2-butyl-3- [4- [3- (dibutylamino) propyl] benzoyl]-l-benzofurane-5-carboxylique dans 50 mi de dichloréthane.

On ajoute 10 ml de chlorure de thionyle et on porte au reflux durant 3 heures.

On évapore, on reprend le chlorure d'acyle formé dans 40 mi de dichlorométhane et on sature à 5° C avec la diméthylamine gaz. On agite à température ambiante durant 15 heures et on reprend dans l'eau. On décante et on extrait avec du dichlorométhane. On lave ensuite avec de l'eau et avec une solution de chlorure de sodium puis on purifie par chromatographie sur silice (éluant : déchlorométhane/méthanol/ammoniaque 98/2/0, 2), ce qui fournit 2 g (rendement : 68 %) de composé désiré sous forme de base libre.

On dissout alors, dans l'éthanol absolu, 1,82 g (3,3 mmoles) du composé basique ainsi obtenu et on ajoute 0,296 g (3,3 mmoles) d'acide oxalique dissous dans l'éthanol absolu. On évapore et cristallise dans l'éther diéthylique. On filtre ensuite puis on sèche sous vide.

De cette manière, on obtient 1,65 g d'oxalate désiré.

Rendement : 78 % P. F. : 77-79°C EXEMPLE 15 2-Butyl-3-[4-(2-aminoéthyl)benzoyl]-1-benzofurane-5-carobyl ate de méthyle A. 2-Butyl-3-f4- (2-azidoéthyl) benzoyj-1-benzofurane-5-carboxvlate de méthyle On introduit dans 10 mi d'acétonitrile contenant 20 ml de N, N-diméthylformamide, 1,99 g (5 mmoles) de 2-butyl-3- [4- (2-chloroéthyl) benzoyl]-1-benzofurane-5- carboxylate de méthyle, 0,650 g (10 mmoles) d'azide de sodium et 0,180 g (environ 0,5 mmoles) d'iodure de tétrabutylammonium.

On porte au reflux durant 20 heures puis on dilue dans l'eau. On extrait avec de t'éther diéthylique et lave deux à trois fois avec de l'eau puis avec une solution

saturée de chlorure de sodium. On purifie alors par chromatographie sur silice en utilisant le dichlorométhane comme éluant.

De cette manière, on obtient 1,80 g de composé désiré.

Rendement : 89 % P. F. : 60-62° C B. 2-Butyl-3-[4-(2-aminoéthyl)benzoyl]-1-benzofurane-5-carboxy late de méthyle On dissout dans 15 ml de tétrahydrofurane, 1,37 g (environ 3,4 mmoles) du composé obtenu au paragraphe précédent. On refroidit par un mélange glace/eau et on ajoute, par fractions, 0,89 g de triphénylphosphine. On enlève le bain glacé et on agite à température ambiante durant 3 heures. On ajoute 1 ml d'eau et on agite à température ambiante durant 16 heures. On évapore, on reprend avec de l'éther diéthylique et on lave avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium. On purifie ensuite par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/ méthanol/ammoniaque 100/7/0,5) De cette manière, on obtient 1,17 g de composé désiré.

Rendement : 91 % EXEMPLE 16.

2-Butyl-3-[4-[2-(dibutylamino)éthyl]benzoyl]-1-benzofura ne-5-carboxylate de méthyle Sous argon, on dissout dans 40 ml de dichlorométhane 1,12 g (environ 3 mmoles) de 2-butyl-3- [4- (2-aminoéthyl) benzoyl]-1-benzofurane-5-carboxylate de méthyle et 0,648 g (environ 9 mmoles) de butyraldéhyde. On ajoute en une fois 1, 91 g (9 mmoles) de triacétoxyborohydrure de sodium et on agite à température ambiante durant 18 heures. On évapore et on reprend avec de l'éther diéthylique.

On lave ensuite avec une solution de bicarbonate sodique, avec de l'eau et finalement avec une solution saturée de chlorure de sodium.

On purifie alors par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/ méthanol/ammoniaque 100/2,5/0,15) De cette manière, on obtient 1,016 g de produit désiré.

Rendement : 69 % EXEMPLE 17 Acide 2-butyl-3-[4-[2-(dibutylamino)éthyl]benzoyl]-1-benzofurane- 5- carboxylique Dans 300 ml de dioxane, on introduit 15,5 g (31,7 mmoles) de 2-butyl-3- [4- [2- (dibutylamino) éthyl] benzoyl]-1-benzofurane-5-carboxylate de méthyle, 60 ml d'eau et 60 ml de méthanol.

On ajoute alors 2,59 g d'hydroxyde de sodium et on agite à température ambiante durant environ 20 heures, ce qui forme le composé désiré sous forme de sel sodique. On évapore, reprend dans l'eau et acidifie jusqu'à pH = 5-6 avec de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait avec de l'acétate d'éthyle et on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium.

De cette manière, on obtient 18 g de composé désiré sous forme brute.

EXEMPLE 18 Oxalate de 2-butyl-3-[4-[2-(dibutylamino)éthyl]benzoyl]-1-benzofurane- 5- carboxylate d'isopropyle Dans 50 ml de dichloréthane, on introduit 3,33 g d'acide 2-butyl-3- [4- [2- (dibutylamino) éthyl] benzoyl]-1-benzofurane-5-carboxylique et 5 ml de chlorure de thionyle. On porte à reflux durant 2 heures et on évapore. On reprend dans l'éther diéthylique et on évapore à nouveau.

On reprend le résidu dans 50 mi d'isopropanol et on porte à reflux durant 16 heures. On évapore et on reprend dans une solution de bicarbonate sodique. On extrait avec de l'éther diéthylique et on purifie par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 100/2/0,1), ce qui fournit 1,63 g (rendement : 53,5%) de composé désiré sous forme basique.

On introduit alors dans l'acétone 1,58 g du composé basique ainsi obtenu, ainsi que 0,270 g d'acide oxalique. On évapore, reprend dans l'éther diéthylique et filtre.

On sèche alors sous vide.

De cette manière, on obtient 1,29 g d'oxalate désiré.

Rendement : 68,5% P. F. : 148-151°C EXEMPLE 19 Oxalate de 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofurane- 5- carboxylate d'isobutyle Dans 30 mi de dichloréthane, on dissout 1,58 g (3 mmoles) d'acide 2-butyl-3- [4- [3-(dibutylamino) propyl] benzoyl]-1-benzofurane-5-carboxylique et on ajoute 6 ml de chlorure de thionyle. On porte au reflux durant 3 heures, on évapore et on reprend trois fois dans l'éther diéthylique.

On reprend à nouveau le produit brut obtenu dans 30 mi d'isobutanol et on porte à reflux pendant 15 heures. On évapore et on reprend avec de l'éther diéthylique.

On lave avec une solution diluée de carbonate de potassium, avec de l'eau et finalement avec une solution de chlorure de sodium. On purifie ensuite par

chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 96/4/0, 1), ce qui fournit le composé désiré sous forme de base.

On dissout alors dans de l'éthanol absolu, 1,5 g (2,6 mmoles) du composé basique ainsi obtenu et on ajoute 0,231 g d'acide oxalique dans l'éthanol absolu.

On évapore et on reprend dans l'éther diéthylique. On filtre ensuite et sèche sous vide.

De cette manière, on obtient 1,22 g d'oxalate désiré.

Rendement : 73 % P. F. : 105-107° C.

EXEMPLE 20 Oxalate de 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofurane- 5- carboxylate de cyclobutyle On introduit 3,21 g (65,3 mmoles) d'acide 2-butyl-3- [4- [3- (dibutylamino) propyl] benzoyl]-1-benzofurane-5-carboxylique dans 50 mi de toluène. On ajoute alors à température ambiante 2 ml de chlorure d'oxalyle dans 10 ml de toluène.

On agite à température ambiante puis on chauffe à 80° C pendant 2 heures. On concentre à sec et on reprend dans t'éther diéthylique. On concentre de nouveau à sec et on reprend le produit brut obtenu dans 50 ml de dichloréthane. On ajoute alors 0,518 g (71,8 mmoles) de cyclobutanol et 0,568 g (71,8 mmoles) de pyridine.

On agite à température ambiante pendant 72 heures, on concentre à sec et on reprend avec de l'acétate d'éthyle. On lave avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium puis on purifie par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/ méthanol/ammoniaque 97/3/0,1), ce qui fournit 1,409 g (rendement : 39,5 %) de composé désiré sous forme de base.

On ajoute alors 1,335 g (24,5 mmoles) de composé basique ainsi formé à la quantité nécessaire de méthane) pour obtenir une dissolution totale puis on additionne 0,220 g (24,5 mmoles) d'acide oxalique. On concentre à sec et on triture dans l'éther diéthylique. On essore et on sèche.

De cette manière, on obtient 1,409 g de composé désiré.

Rendement : 90,45 % P. F. : 134-137°C.

EXEMPLE 21 Oxalate de 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofurane- 7- carboxylate d'isopropvle A. 3-Hydroxy-2-méthoxy-benzaldéhyde

On introduit 13,08 g (0,39 mole) d'hydrure de sodium dans 300 ml de diméthy) sùtfoxyde puis on ajoute 54 g (0,39 mole) de 2, 3-dihydroxy-benzaldéhyde.

On maintient le milieu réactionnel durant 1 heure à température ambiante puis on ajoute, goutte à goutte, 55,35 g (26,3 ml ; 0,39 mole) d'iodure de méthyle dans 60 ml de diméthylsulfoxyde. On maintient durant 18 heures à température ambiante puis on dilue avec de l'eau. On ajoute de l'acide chlorhydrique, on extrait avec de l'acétate d'éthyle et on lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On purifie ensuite par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 97/3).

De cette manière, on obtient 27,69 g de produit désiré.

P. F. : 116°C B. 2-Méthoxv-3-trifluorométhanesulfonvloxy-benzaldéhyde On dissout 27,69 g (0,182 mole) de 3-hydroxy-2-méthoxy-benzaldéhyde dans 290 ml de dichlorométhane et on ajoute 16 g (0,2 mole) de pyridine. A une température de 0 à 5°C, on additionne ensuite 56,42 g (33,65 ml ; 0,2 mole) d'anhydride trifluorométhanesulfonique dans 290 ml de dichlorométhane. On laisse le milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on l'y maintient durant 2 heures. On évapore et on extrait avec de l'éther diéthylique. On lave avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution d'hydrogénocarbonate sodique, de i'eau et une solution de chlorure de sodium. On purifie ensuite par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/hexane 90/10).

De cette manière, on obtient 45,1 g de produit désiré.

Rendement : 87 % C. 2-Méthoxy-3-(hexyn-1-yl)-benzaldéhyde Dans 426 ml de N, N-diméthylformamide on dissout 45 g (0,158 mole) de 2- méthoxy-3-trifluorométhanesulfonyloxy-benzaldéhyde et 26 g (36,36 mi ; 0,317 mole) de 1-hexyne. On ajoute 79,58 g (109,6 ml ; 0,788 mole) de triéthylamine et 5,53 g (0,0079 mole) de dichloro bis-(triphénylphosphine)palladium. On chauffe le milieu réactionnel à 90°C durant 2 heures, on dilue avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'éther diéthylique. On lave avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium. On purifie ensuite par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/hexane 5/5).

De cette manière, on obtient 22,4 g de produit désiré.

Rendement : 65 % D. 2-Méthoxy-3-(hexyn-1-yl)-benzoate de méthyle

On dissout 20 g (0,092 mole) de 2-méthoxy-3-(hexyn-1-yl)-benzaldéhyde dans 840 ml dé méthanol et on ajoute 23,9 g de cyanure de sodium ainsi que 9,24 ml d'acide acétique et 187,8 g d'oxyde manganeux. On maintient le milieu réactionnel à température ambiante durant 18 heures, on filtre et on évapore. On extrait avec de l'acétate d'éthyle et on lave à l'eau et avec une solution de chlorure de sodium.

De cette manière, on obtient 20 g de composé désiré.

Rendement : 88 % E. 2-Butvl-1-benzofurane-7-carboxylate de méthyle On dissout 16,57 g (0,0673 mole) de 2-méthoxy-3-(hexyn-1-yl)-benzoate de méthyle dans 500 ml de N, N-diméthylformamide et on ajoute 8,56 g (0,2 mole) de chlorure de lithium. On porte à reflux durant 18 heures puis on dilue avec de l'eau.

On ajoute une solution d'hydrogénosulfate de potassium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave ensuite avec de l'eau et avec une solution de chlorure de sodium, ce qui fournit 16,51 g d'un mélange de composé désiré et d'acide 2-butyl-1- benzofurane-7-carboxylique.

Dans 300 ml de méthanol, on dissout alors 17,5 g (0,078 mole) du mélange obtenu précédemment et on ajoute 5 ml d'acide sulfurique. On porte à reflux durant 5 heures et on évapore. On extrait avec de l'acétate d'éthyle et on lave avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium. On purifie ensuite par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/hexane 6/4).

De cette manière, on obtient 13,24 g de composé désiré.

Rendement : 73 % F. 2-Butyl-3- [ (3-bromopropvl) benzoy]-1-benzofurane-7-carboxylate de méthyle On introduit 5,29 g (0,0326 mole) de chlorure ferrique dans 122 ml de 1,2- dichloréthane puis, à température inférieure ou égale à 15°C, 5,05 g (0,0217 mole) de 2-butyl-1-benzofurane-7-carboxylate de méthyle dans 61 ml de 1,2- dichloréthane. On ajoute ensuite 8,2 g (0,0326 mole) de chlorure de 4- (3- bromopropyl) benzoyle dans 61 mi de 1,2-dichloréthane et on maintient à température ambiante durant 18 heures. On verse sur un mélange glace/eau et on extrait avec du dichlorométhane. On lave avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution d'hydrogénocarbonate sodique, avec de l'eau et finalement avec une solution saturée de chlorure de sodium. On purifie ensuite par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane).

De cette manière, on obtient 7,95 g de composé désiré.

Rendement : 82 %

G. Acide 2-butvl-3-r4- (3-bromopropyl) benzovll1-benzofurane-7-carboxvlique On dissout 9,26 g (0,0207 mole) de 2-butyl-3- [4- (3-bromopropyl) benzoyl]-l- benzofurane-7-carboxylate de méthyle dans 168 ml de dioxanne et on ajoute 1,65 g (0,0414 mole) d'hydroxyde de sodium dans 39 ml d'eau. On ajoute 39 mi de méthanol et on maintient à température ambiante durant 15 heures. On évapore et on reprend dans l'acide chlorhydrique jusqu'à pH=1. On extrait avec de l'acétate d'éthyle et on lave d'abord avec de 1'eau jusqu'6 pH=7, ensuite avec une solution de chlorure de sodium.

De cette manière, on obtient 8,39 g de composé désiré.

Rendement : 94 % H. 2-Butyl-3-[4-(3-bromopropyl)benzoyl]-1-benzofurane-7-carboxy late d'isopropvle Dans 100 ml de toluène, on dissout 8,39 g (0,0193 mole) d'acide 2-butyl-3- [4- (3- bromopropyl) benzoyl]-1-benzofurane-7-carboxylique et on ajoute, à température ambiante 6,5 ml de chlorure d'oxalyle dans 20 mi de toluène. On porte à reflux durant 2 heures, puis on évapore. On reprend le résidu dans 100 ml d'isopropanol, on reflue durant 15 heures puis on évapore. On purifie ensuite par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane).

De cette manière, on obtient 4,7 g de composé désiré.

Rendement : 51 % I. Oxalate de 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofurane- 7- carboxylate d'isopropvle Dans 80 ml d'acétonitrile, on dissout 4,5 g (0,0095 mole) de 2-butyl-3- [4- (3- bromopropyl) benzoyl]-1-benzofurane-7-carboxylate d'isopropyle. On ajoute alors 3,68 g (0,0285 mole) de dibutylamine puis 1,42 g (0,0095 mole) d'iodure de sodium et 3,94 g (0,0285 mole) de carbonate de potassium. On porte à reflux durant 15 heures puis on évapore. On extrait avec de l'éther diéthylique et on lave avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium. On purifie ensuite par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 100/3/0,2), ce qui fournit 2,91 g du composé désiré sous forme de base libre (rendement : 57 %).

Dans de l'methanol absolu, on dissout alors 2,91 g (0,00545 mole) du composé basique ainsi obtenu puis on ajoute une solution de 0,490 g (0,00545 mole) d'acide oxalique dans l'éthanol absolu. On évapore, on reprend dans l'éther diéthylique et on laisse cristalliser. On filtre et sèche.

De cette manière, on obtient 2,65 g du composé désiré.

Rendement : 78 % P. F. : 118 - 119°C EXEMPLE 22 Oxalate de 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofurane- 6- carboxylate d'isopropyle A. 3-Méthoxy-4-trifluorométhanesulfonyloxy-benzoate d'isopropyle.

Dans 20 ml de dichlorométhane, on introduit 2,1 g (0, 01mole) de 3-méthoxy-4- hydroxy-benzoate d'isopropyle et 0,3 g (1,1 équivalent) de pyridine. On ajoute alors goutte à goutte entre 0° et 5°C, une solution de 3,1 g (1,1 équivalent) d'anhydride trifluorométhanesulfonique dans 10 mi de dichlorométhane. On laisse revenir à la température ambiante, on agite durant 0,5 h à cette température et on évapore. On extrait avec de t'acétate d'éthyle et on lave avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, une solution de bicarbonate sodique, de l'eau et enfin une solution saturée de chlorure de sodium.

De cette manière, on obtient 3,22 g de composé désiré.

Rendement : 94% B. 3-Méthoxy-4-(hexyn-1-yl)-benzoate d'isopropyle Dans 25 ml de N, N-diméthylformamide, on introduit 3,18 g (9,3 mmoles) de composé obtenu à l'étape précédente, 1,52 g (2 équivalents) de 1-hexyne, 6,5 ml (environ 5 équivalents) de triéthylamine et 0,325 g (0,05 équivalent) de dichloro bis- (triphénylphosphine) palladium. On chauffe à 90°C durant 2 heures, on dilue avec de l'eau et on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait avec de t'éther diéthylique et on lave avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium.

On purifie ensuite par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/heptane 1/1).

De cette manière, on obtient 1,35 g de composé désiré.

Rendement : 53% C. Acide 2-butyl-1-benzofurane-6-carboxylique On introduit 9,62 g (35 mmoles) de composé obtenu à l'étape précédente dans 200 mi de dichlorométhane et on refroidit à environ-70°C. On ajoute alors 70 ml (2 équivalents) d'une solution de tribromure de bore 1M dans le dichlorométhane. On laisse revenir à température ambiante et on agite durant 1 heure à température ambiante. On refroidit au moyen d'un mélange glace/eau et on hydrolyse. On extrait avec du dichlorométhane et on lave avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. On purifie ensuite par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 100/3).

De cette manière, on obtient 2,5 g de composé désiré.

Rendement : 32,7% P. F. : 102-104°C D. 2-Butyl-1-benzofurane-6-carboxylate de méthyle On introduit 2,5 g de composé obtenu à l'étape précédente dans 80 mi de méthanol et on ajoute 1 ml d'acide sulfurique concentré. On porte au reflux durant 6 heures et on évapore. On extrait avec de l'éther diéthylique et on lave avec de l'eau, une solution de bicarbonate sodique, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium.

De cette manière, on obtient 2,60 g de composé désiré.

Rendement : 98% E. 2-Butyl-3-[4-(3-bromopropyl)benzoyl]-1-benzofurane-6-carboxy late de méthyle On introduit 7,30 g (1,5 équivalent) de chlorure ferrique dans 70 ml de dichlorométhane. On ajoute alors, à une température inférieure ou égale à 15°C, 6,96 g (0,03 mole) de 2-butyl-1-benzofurane-6-carboxylate de méthyle dissous dans 30 mi de dichlorométhane puis, dans les mêmes conditions, 11,77 g (1,5 équivalent) de chlorure de 4- (3-bromopropyl) benzoyle dissous dans 30 mi de dichlorométhane.

On agite à température ambiante durant 18 heures puis on verse sur un mélange glace/eau. On extrait avec du dichlorométhane et lave avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. On purifie ensuite par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane).

De cette manière, on obtient 7,60 g de composé désiré.

Rendement : 55,4 % F. Acide 2-butyl-3-[4-(3-bromorpopyl)benzoyl]-1-benzofurane-6- carboxylique Dans un mélange de 100 mi de dioxanne, 30 ml de méthanol et 30 mi d'eau, on dissout 7,27 g (environ 16 mmoles) de 2-butyl-3- [4- (3-bromopropyl) benzoyl]-1- benzofurane-6-carboxylate de méthyle et 1,28 g (2 équivalents) d'hydroxyde de sodium. On agite durant 8 heures à température ambiante, on évapore et on reprend dans l'eau. On acidifie jusqu'à pH = 1 à 2 et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium.

De cette manière, on obtient le composé désiré que l'on utilise sous forme brute.

G. 2-Butyl-3- [ (3-bromopropyl) benzoyl]-1-benzofurane-6-carboxylate d'isopropyle

Dans 100 ml de toluène, on dissout l'acide 2-butyl-3- [4- (3-bromopropyl) benzoyl]- 1-benzofurane-6-carboxylique obtenu sous forme brute à l'étape précédente puis on ajoute, goutte à goutte, 4,5 ml de chlorure d'oxalyle dans 15 ml de toluène. On chauffe le milieu réactionnel à 80°C durant 2 heures puis on évapore. On reprend dans 100 ml d'isopropanol et on porte à reflux durant 2 heures. On évapore, on reprend dans l'eau et on extrait avec de l'éther diéthylique. On lave ensuite avec une solution saturée de chlorure de sodium et on purifie par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane).

De cette manière, on obtient 5,47 g de composé désiré.

Rendement : 77,6 % H. Oxalate de 2-butyl-3-[4- [3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofurane-6- carboxylate d'isopropyle Dans 50 ml d'acétonitrile, on dissout 2,7 g (environ 6 mmoles) de 2-butyl-3- [4- (3- (bromopropyl) benzoyl]-1-benzofurane-6-carboxylate d'isopropyle, 2,66 g (3 équivalents) de dibutylamine, 1,03 g (1 équivalent) d'iodure de sodium et 2,87 g (3 équivalents) de carbonate de potassium. On porte le milieu réactionnel à reflux durant 40 heures, on évapore et on reprend dans l'eau. On extrait avec de l'éther diéthylique et on lave avec de !'eau et une solution saturée de chlorure de sodium.

On purifie alors par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol/ ammoniaque 100/2,5/0,2), ce qui fournit 2,35 g (rendement : 73,5 %) de composé désiré sous forme basique. On mélange ensuite dans l'acétone 2,23 g de composé basique ainsi obtenu et 0,376 g d'acide oxalique. On évapore, on reprend dans t'éther diéthylique, on filtre et on sèche sous vide.

De cette manière, on obtient 2, 15 g de composé désiré.

Rendement : 82,5 % P. F. : 104-105°C EXEMPLE 23 Oxalate de 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofurane- 4- carboxylate d'isopropyle A. 2-Hydroxy-3-méthoxy-benzoate de méthyle On introduit 25,5 g (0,152 mole) d'acide 2-hydroxy-3-méthoxy-benzoique dans 250 ml de méthane) contenant 1 ml d'acide sulfurique. On porte l'ensemble au reflux pendant 4 jours, on concentre à sec puis on extrait avec de t'acétate d'éthyle. On lave ensuite avec de l'eau, une solution de carbonate de sodium à 10%, de l'eau et une solution de chlorure de sodium.

De cette manière, on obtient 25,2 g de composé désiré.

Rendement : 91,2% P. F. : 68-69°C B. 2-Trifluorométhanesulfonyloxy-3-méthoxy-benzoate de méthyle On introduit dans 200 ml de dichlorométhane 25 g (0,137 mole) de composé obtenu à l'étape précédente et on ajoute 11,93 g (0,151 mole) de pyridine. On additionne alors, à une température de O°C à 5°C, un mélange de 42,6 g (0,151 mole) d'anhydride triflique dans 200 mi de dichlorométhane. On agite à température ambiante pendant 3 heures, on concentre à sec et on extrait à l'éther diéthylique. On lave alors avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution diluée de bicarbonate sodique, de l'eau et une solution de chlorure de sodium. On purifie alors par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/heptane 5/5).

De cette manière, on obtient 19,36 g de composé désiré.

Rendement : 54,9% C. 2-(Hexyn-1-yl)-3-méthoxy-benzoate de méthyle On introduit 19,26 g (74,9 mmoles) de composé obtenu à l'étape précédente dans 200mi de N, N-diméthylformamide puis on ajoute 12,3 g (16,85 ml ; 149,7 mmoles) de 1-hexyne, 37,94 g (52, 2ml ; 375 mmoles) de triéthylamine et 2,62 g (3,74 mmoles) de dichloro bis-(triphénylphosphine)palladium. On chauffe à 90°C pendant 3 heures, on dilue alors avec de l'eau et on extrait avec de l'éther diéthylique. On lave alors avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau et une solution de chlorure de sodium. On purifie alors par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/heptane 5/5 puis dichlorométhane).

De cette manière on obtient 6,1 g de composé souhaité.

Rendement : 33,1% D. 2-Butyl-1-benzofurane-4-carboxylate de méthyle On introduit 5,45 g (22,1 mmoles) de composé obtenu à l'étape précédente, dans 100 ml de dichlorométhane. A une température d'environ-5°C, on ajoute alors 44,5 ml d'une solution molaire de tribromure de brome dans du dichlorométhane. On agite à température ambiante pendant 4 heures puis on ajoute de i'eau avec précaution tout en maintenant la température inférieure à 30°C. On extrait ensuite avec du dichlorométhane et on purifie par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane).

De cette manière, on obtient 2 g du composé souhaité.

Rendement : 39% E. 2-Butyl-3-[4-(3-bromopropyl)benzoyl]-1-benzofurane-4-carboxy late de méthyle

On introduit 5,23 g (32,2 mmoles) de chlorure ferrique dans 150 ml de 1,2- dichloréthane puis on ajoute, goutte à goutte, et à une température inférieure à 15°C, une solution de 5,0 g (21,5 mmoles) de 2-butyl-1-benzofurane-4-carboxylate de méthyle dans 50 ml de 1,2-dichloréthane. On additionne alors, goutte à goutte et à une température inférieure à 15°C, une solution de 8,45 g (32,2 mmoles) de chlorure de 4- (3-bromopropyl) benzoyle dans 50 mi de 1,2-dichloréthane et on agite le milieu réactionnel durant 18 heures à température ambiante. On verse sur un mélange eau/glace et on extrait avec du dichlorométhane. On lave avec de !'eau jusqu'à neutralité puis avec une solution de chlorure de sodium. On purifie alors par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane).

De cette manière, on obtient 7,4 g de composé désiré.

Rendement : 75,3 % F. 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofurane- 4-carboxylate de méthyle On introduit 7,4 g (16,2 mmoles) de 2-butyl-3- [4- (3-bromopropyl) benzoyl]-1- benzofurane-4-carboxylate de méthyle dans 200 mi d'acétonitrile puis on ajoute 2,3 g (17,8 mmoles) de dibutylamine, 2,67 g (17,8 mmoles) d'iodure de sodium et 4,48 g (32,4 mmoles) de carbonate de potassium. On porte le milieu réactionnel à reflux durant 18 heures, on concentre et on extrait avec de t'éther diéthylique. On lave avec de l'eau et avec une solution de chlorure de sodium. On purifie ensuite par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 97/3/0, 1).

De cette manière, on obtient 5,24 g de composé désiré.

Rendement : 63,96 % G. Acide 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofurane- 4- carboxylique On introduit 5,24 g (10,36 mmoles) de 2-butyl-3- [4- [3- (dibutylamino) propyl] benzoyl]-1-benzofurane-4-carboxylate de méthyle dans un mélange de 60 ml de dioxane et de 10 ml de méthanol. On ajoute alors 0,829 g (20,72 mmoles) d'hydroxyde de sodium et 10 ml d'eau. On agite à température ambiante durant 18 heures, on concentre à sec et on reprend dans l'eau. On acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à pH=6 et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave alors avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium.

De cette manière, on obtient 4,48 g de composé désiré.

Rendement : 88 %

H. Oxalate de 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-1-benzofurane- 4- carboxylate d'isopropyle On introduit 4,48 g (9,11 mmoles) d'acide 2-butyl-3- [4- [3- (dibutylamino) propyl] benzoyl]-1-benzofurane-4-carboxylique dans 50 mi de toluène puis on ajoute une solution de 4,5 ml de chlorure d'oxalyle dans 20 ml de toluène. On agite le milieu réactionnel à température ambiante puis on le porte à 80°C pendant 2 heures. On concentre à sec, on reprend dans l'éther diéthylique et on concentre. On introduit alors dans 300 ml d'isopropanol le chlorure d'acyle ainsi formé et on porte le milieu réactionnel à reflux durant 48 heures. On concentre à sec et on extrait avec de l'éther diéthylique. On lave alors avec de l'eau, une solution d'hydrogénocarbonate sodique, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. On purifie ensuite par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 97/3/0,1), ce qui fournit 1,183 g (rendement : 24,3 %) de composé désiré sous forme de base libre.

On dissout alors dans du méthanol 1,137 g (2,13 mmoles) de composé basique ainsi obtenu et on ajoute 0,192 g (1 équivalent) d'acide oxalique. On concentre à sec, on triture dans l'éther diéthylique, on essore et on sèche.

De cette manière, on obtient 1,094 g de composé désiré.

Rendement : 80 % P. F. : 120-122°C EXEMPLE 24 Oxalate de 2-butyl-3-I [4-r4- (dibutylamino) butvllbenzoyll-1-benzofurane- 5-carboxylate d'isoproov ! e A. 1-Chloro-4- (4-acétylphényl) butane Dans un ballon tricol, on introduit 58 ml de dichlorométhane puis on ajoute 16,21 g (0,122 mole) de chlorure d'aluminium et 9,8 g (0,125 mole) de chlorure d'acétyle.

On additionne ensuite goutte à goutte et à une température de 0° à 5°C, 20 g (0,118 mole) de 4-chlorobutyl-benzène et 20,3 g (0,26 mole) de chlorure d'acétyle. On agite durant 2 heures dans un bain de glace puis on verse le milieu réactionnel sur un mélange glace/eau/acide chlorhydrique. On agite durant 15 minutes puis on extrait avec du dichlorométhane. On lave ensuite avec de !'eau jusqu'à pH neutre puis avec du chlorure de sodium.

De cette manière, on obtient 20,6 g de composé désiré.

Rendement : 83 % P. E. : 118-126°C sous 0,05 mm Hg B. Acide 4-(4-chlorobutyl)benzoïque

On dissout 32,2 g (0,8 mole) d'hydroxyde de sodium dans 252 ml d'eau et on ajoute 178 mi de dioxane. On additionne ensuite, goutte à goutte et à 0°C, 15 ml (0,293 mole) de brome puis, entre-5°C et 0°C, on ajoute 20,6 g (0,097 mole) de composé obtenu à l'étape précédente. On maintient le milieu réactionnel à 0°C durant 2 heures puis on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH acide. On extrait avec du dichlorométhane puis on lave avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium. On cristallise ensuite dans l'éther diéthylique.

De cette manière, on obtient 16,1 g de composé désiré.

Rendement : 68 % C. Chlorure de 4-(4-chlorobutyl)benzoyle On dissout 14,65 g (0,0688 mole) de composé obtenu à l'étape précédente dans 60 mi de 1,2-dichloréthane. On ajoute alors 15 ml de chlorure de thionyle, on porte à reflux durant 3 heures et on évapore.

De cette manière, on obtient 7,45 g de composé désiré.

Rendement : 47 % P. E. : 129-130°C sous 0,05 mm Hg D. 2-Butvl-3- 4- (4-bromobutyl benzoyl]-1-benzofurane-5-carboxylate de méthvle On introduit 5,23 g de chlorure ferrique dans 122 ml de 1,2-dichloréthane et on ajoute, à une température inférieure ou égale à 15°C, 7,45 g (0,0322 mole) de 2- butyl-1-benzofurane-5-carboxylate de méthyle dans 61 ml de 1,2-dichloréthane. On additionne ensuite 5 g (0,0217 mole) de composé obtenu à l'étape précédente dans 61 ml de dichlorométhane. On maintient le milieu réactionnel à température ambiante durant 18 heures puis on verse sur un mélange glace/eau. On extrait avec du dichlorométhane puis on lave avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. On purifie ensuite par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane).

De cette manière, on obtient 7 g de composé désiré.

Rendement : 76 % E. Acide 2-butyl-3-[4-(4-bromobutyl)benzoyl]-1-benzofurane-5-carboxyl ique Dans 127 ml de dioxane, on dissout 6,7 g (0,0157 mole) de composé obtenu à l'étape précédente et on ajoute 1,256 g (0,0314 mole) d'hydroxyde de sodium dissous dans 30 ml d'eau. On ajoute 30 mi de méthane) et on maintient le milieu réactionnel à température ambiante durant 18 heures. On évapore et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH=2. On extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave ensuite avec de l'eau puis une solution saturée de chlorure de sodium.

De cette manière, on obtient 7,06 g de composé désiré.

Rendement : 100 % F. 2-Butyl-3-r4- (4-bromobutyl) benzoyl]-1-benzofurane-5-carboxylate d'isopropyle Dans 90 mi de toluène, on dissout 7,06 g (0,0175 mole) de composé obtenu à l'étape précédente et on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, 6 ml de chlorure d'oxalyle dissous dans 18 ml de toluène. On porte à reflux puis on évapore.

On reprend dans l'éther diéthylique et on évapore. On reprend à nouveau dans 100 ml d'isopropanol et on porte à reflux. On évapore et on purifie par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane).

De cette manière, on obtient 3,94 g de composé désiré.

Rendement : 50 % G. Oxalate de 2-butyl-3-[4-[4-(dibutylamino)butyl]benzoyl]-1-benzofurane-5 - carboxylate d'isopropvie Dans 80 ml d'acétonitrile, on dissout 3,7 g (0,0081 mole) de composé obtenu à j'étape précédente puis on ajoute 3,14 g (0,0243 mole) de dibutylamine, 1,21 g (0,0081 mole) d'iodure de sodium et 3,36 g (0,0243 mole) de carbonate de postassium. On porte à reflux puis on évapore. On reprend dans j'éther diéthylique puis on lave avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium. On purifie ensuite par chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 98/2/0, 1),. ce qui fournit 2 g (rendement : 45 %) de composé désiré sous forme basique.

Dans de l'éthanol absolu, on dissout alors 1,59 g (0,0029 mole) du composé basique ainsi obtenu et on ajoute une solution de 0,261 g (0,0029 mole) d'acide oxalique. On évapore et on reprend dans t'éther diéthylique. On cristallise ensuite dans t'éther diéthylique.

De cette manière, on obtient 1,55 g de composé désiré.

Rendement : 84 % P. F. : 79-80°C EXEMPLE 59 Oxalate de 2-Butyl-3-[4-[4-(dibutylamino)oriotk]benzoyl]-1-benzofurane- 5- carboxylic acid methoxy-methyl-amide A. Chlorure d'acide 3-f4- (3-Bromo-propyl)-benzovll-2-butyl-benzofuran-5- carboxylique On mélange 2,8 g d'acide 3- [4- (3-Bromo-propyl)-benzoyl]-2-butyl-benzofuran-5- carboxylique, 2,8 ml de SOC12 (chlorure de thionyle) et 30 ml de DCM

(dichlorométhane) que l'on porte au reflux pendant 3 heures. On évapore et on reprend plusieurs fois à t'éther pour éliminer le SOC'2 en excès. On évapore à sec.

De cette manière, on obtient 3 g du composé désiré.

B. 3-[4-(3-Bromo-propyl)-benzoyl]-2-butyl-benzofuran-5-carboxyl ic acid methoxv- methyl-amide On ajoute à froid 1,9 g de diméthylhydroxylamine à 3 g du composé obtenu à l'étape A. précédente dans du DCM. On ajoute goutte à goutte 1,9 g de diisopropyléthylamine (DIPEA) dans du DCM, en 20 minutes. On laisse revenir à température ambiante. On évapore le DCM puis on reprend avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On extrait trois fois à l'acétate d'éthyle puis on lave deux fois à l'eau puis avec une solution aqueuse de NaCl. On sèche sur Na2SO4, on concentre, puis on purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle/DCM).

De cette manière, on obtient 2,2 g du composé désiré.

C. 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-benzofuran-5-c arboxylic acid methoxv-methvl-amide On mélange 2,2 g du composé obtenu à l'étape B précédente, 3 équivalents molaire de dibutylamine, 750 mg d'iodure de sodium, 2,3 g de carbonate de potassium et 50 ml d'acétonitrile. On porte au reflux pendant 16 heures. La réaction n'étant pas terminée, on ajoute un équivalent de dibutylamine (3ml au total pour cette réaction) et on laisse réagir 16 heures au reflux. On évapore à sec et on reprend avec de l'eau et de l'éther. On extrait trois fois à l'éther et on lave à l'eau et une solution aqueuse de NaCI saturée. On sèche sur Na2So4 et on concentre, puis on purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle/DCM, jusqu'à 30 % d'acétate d'éthyle puis : méthanol/DCM).

De cette manière, on obtient 1,977 g de composé désiré.

E. Oxalate de 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-benzofuran-5- carboxylic acid methoxy-methyl-amide On mélange 1,977 g du composé obtenu à l'étape précédente C avec un équivalent molaire d'acide oxalique dans du méthanol. On évapore ensuite le méthanol et on triture dans l'éther. On filtre.

De cette manière, on obtient 1,3 g du composé désiré.

EXEMPLE 74 Oxalate de 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-2-hydroxy-propyl)-benzoyl]- <BR> <BR> <BR> benzofuran-5-carboxviated'isopropyte<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> A. Acide 3-(4-Alivl-benzoy,)-2-butvl-benzofuran-5-carboxylique

On ajoute 1,7 g de NaOH en pastilles à 8,1 g de 3- (4-Allyi-benzoyl)-2-butyl- benzofuran-5-carboxylate de méthyle dans 40 ml de méthanol, 200 ml de dioxane et 40 ml d'eau. On agite à température ambiante pendant 24 heures. On neutralise à pH 7 avec de l'acide chlorhydrique concentré puis on évapore. On ajoute de l'eau et on régénère l'acide avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait trois fois à l'éther, on lave à l'eau puis avec une solution aqueuse de NaCI. On sèche sur Na2SO4 puis on concentre.

On obtient ainsi 7,5 g de produit brut utilisé tel quel pour l'étape suivante.

B. 3-(4-Allyl-benzoyl)-2-butyl-benzofuran-5-carboxylate d'isopropyle On ajoute 7,5 ml de SOC'2 à 7,5 g du produit obtenu à l'étape A précédente dans 100 mi de DCM. On chauffe 3 heures à 45° C puis on évapore. On reprend à J'éther puis on évapore à sec. On ajoute ensuite 150 mi d'isopropanol et on porte au reflux à 100° C pendant 2 heures. On évapore. On reprend dans de l'eau et du DCM. On extrait au DCM et on lave à l'eau. On sèche sur Na2SO4 puis on concentre et on purifie par chromatographie sur silice (éluant : hexane/DCM).

De cette manière, on obtient 5,55 g de produit brut utilisé tel quel pour l'étape suivante.

C. 2-Butyl-3-(4-oxiranylmethyl-benzoyl)-benzofuran-5-carboxylat e d'isopropyle A température ambiante, on ajoute 3,3 g d'acide 3-chloroperbenzoïque à 5,55 g du produit obtenu à l'étape B précédente dans 50 ml de DCM. On agite à température ambiante pendant 16 heures. On ajoute encore 660 mg (20 %) d'acide 3-chloroperbenzoïque et on agite à température ambiante pendant 60 heures. On filtre l'insoluble puis on lave à l'eau le filtrat. On sèche sur Na2SO4, on concentre puis on purifie par chromatographie sur silice (éluant : hexane/DCM).

De cette manière, on a obtenu 1,5 g du composé désiré.

D. 2-Butyl-3-f4- (3-dibutvlamino-2-hydroxy-propvl)-benzoyl1-benzofuran-51- carboxvlate d'isopropyle On mélange 1,5 g du composé obtenu à i'étape C précédente avec 1,5 g de dibutylamine et 30 ml d'acétonitrile, que l'on porte à 60° C pendant 60 heures. On évapore et on met directement sur colonne silice pour purification (éluant : DCM/Acétate d'éthyle puis DCM/méthanol).

De cette manière, on obtient 899 mg de composé désiré.

E. Oxalate de 2-Butyl-3-r4 (3-dibutylamino-2-hvdroxy-propvl)-benzovll- benzofuran-5-carboxvlate d'isopropyle

On dissout 134 mg d'acide oxalique et 899 mg du composé obtenu à l'étape précédente D dans de l'isopropanol. On mélange et on évapore. On reprend et on triture dans l'éther. On filtre.

De cette manière, on obtient 771 mg du composé désiré.

EXEMPLE 89 Oxalate de 2-Butyl-3-[4-(2-dibutylamino-ethoxymethyl)-benzoyl]-benzofur an-5- carboxylate d'isopropyle A. 3-(4-Bromomethyl)-2-butyl-benzofuran-5-carboxylate de méthyle A 25 g d'acide 4-bromométhyl-benzoïque, on ajoute 60 mi de SOC12 (chlorure de thionyle) et 390 ml de DCM (dichlorométhane). On chauffe à 50° C pendant 4 heures et 30 minutes. On évapore et on reprend à t'éther diéthylique. On obtient ainsi : 27,5 g du chlorure d'acide auquel on ajoute à froid 20 ml de SnCl4, 400 ml d'EtCl2 (1,2-dichloroéthane) et 14 g de 2-butyl-benzofurane-5-carboxylate de méthyle. On chauffe à 49° C pendant 18 heures. On verse sur de la glace. On extrait au DCM à trois reprise. On lave à l'eau et au NaHCO3. On sèche sur Na2SO4. On concentre puis on purifie par chromatographie sur silice (éluant : hexane/DCM).

De cette manière, on obtient 16,85 g de composé désiré.

B. 2-Butyl-3-[4-(2-chloro-ethoxymethyl)-benzoyl]-benzofuran-5-c arboxylate de <BR> <BR> <BR> <BR> méthvle et 2-Butvl-3- 4- (2-chloro-ethoxymethyl)-benzovll-benzofuran-5-carboxvlate de 2-chloroéthvle On mélange 3,5 g du composé obtenu à t'étape précédente A, 3,35 g de AgClO4 et 25 mi de 2-chloroéthanol, que l'on chauffe à 90° C pendant 1 heure. On ajoute ensuite du DCM puis on filtre. On lave à l'eau puis on sèche sur Na2SO4. On concentre puis on purifie par chromatographie sur silice (éluant : hexane/DCM).

On obtient ainsi 2,5 g d'un produit dont le composé désiré.

C. Acide 2-Butyl-3- 4- (2-chloro-ethoxymethyl)-benzoyll-benzofuran-5- carboxylique On mélange 2,5 g du produit obtenu à l'étape précédente B, 10 mi de méthanol, 50 mi de dioxane, 10 mi d'eau et 466 mg de NaOH. On agite 16 heures à température ambiante. On ajoute de l'eau puis on extrait les impuretés à l'éther. On régénère l'acide avec de l'acide chlohydrique concentré jusqu'à obtenir un pH acide.

On extrait ensuite trois fois à l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau puis avec une solution aqueuse de NaCI saturée. On sèche sur Na2SO4 puis on concentre.

De cette manière, on obtient 2,2 g du composé désiré.

D. 2-Butyl-3-[4-(2-chloro-ethoxymethyl)-benzoyl]-benzofuran-5-c arboxylate d'isopropyle

On mélange 2,2 g du composé obtenu à l'étape précédente C, 3 ml de SOC'2, 40 ml de DCM que l'on chauffe à 45° C pendant 1 heure 30 minutes. On évapore, on reprend à l'éther puis on concentre à sec. On obtient ainsi 2,1 g de produit que l'on mélange avec 50 ml d'isopropanol. On porte au reflux pendant 2 heures puis on évapore et on purifie par chromatographie sur silice (éluant : hexane/DCM).

De cette manière, on obtient 1,68 g du composé désiré.

E. 2-Butyl-3-[4-(2-dibutylamino-ethoxymethyl)-benzoyl]-benzofur an-5-carboxylate d'isopropyle On mélange 1,68 g du composé obtenu à l'étape précédente D, 551 mg d'iodure de sodium, 1,85 mi de dibutylamine, 1,52 g de carbonate de potassium et 40 ml d'acétonitrile. On chauffe à 110° C pendant 48 heures. On reprend dans de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On extrait trois fois à l'acétate d'éthyle et on lave à !'eau. On sèche sur Na2SO4 puis on concentre et on purifie par chromatographie sur silice (éluant : méthanol/DCM).

De cette manière, on obtient 1,6 g du composé désiré.

F. Oxalate de 2-bu l-3-[4-(2-dibutylamino-ethoxymethyl)-benzoyl]-benzofuran-5- carboxylate d'isoproPvle On mélange 1,6 g du composé obtenu à l'étape précédente E avec 262 mg d'acide oxalique dans le méthanol. On évapore le solvant, on triture dans j'éther puis on filtre.

On obtient ainsi 1,39 g du composé désiré.

EXEMPLE 97 Oxalate de 3-[4-(3-dibutylamin-propyl)-benzoyl]-2-(4-hydroxy-butyl)- benzofurane-5-carboxylate d'isopropyle A. tert-Butyl-hex-5-vnvloxy-diphényl-silane Dans 100 ml de DMF (N, N-diméthylformamide), 15,91 g (0,162 mole) d'Hex-5-yn- 1-ol et 24,27 g (0,356 mole) d'imidazole on introduit, à température ambiante, 49,1g (0,178 mole) de chlorure de tert-Butyl-diphenyl-silane dans 100 ml de DMF. On agite à température ambiante pendant 4heures puis on verse dans !'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle suivi d'un lavage à l'eau.

De cette manière, on obtient 59,19 g de composé désiré.

B. 2- [4- (tert-Butyl-diphén I-silanyloxy-butyll-benzofurane-5-carboxylate de méthyle On mélange 24,2 g (0,0719 mole) du composé obtenu à l'étape A précédente, 10 g (0,036 mole) de 4-hydroxy-3-iodo-benzoate de méthyle, 400 mi de DMF, 32,8 mi de pipéridine, 819 mg de dichloro bis-(triphénylphosphine)palladium et 210 mg

d'iodure cuivreux. On chauffe ce mélange à 90° C pendant 4 heures. On concentre à sec, on extrait ensuite à l'acétate d'éthyle puis on lave à !'eau, une solution de chlorure de sodium et de l'acide chlorhydrique dilué, puis on purifie par chromatographie sur silice (éluant : DCM).

De cette manière, on obtient 13,50 g de composé désiré.

Rendement : 77,1% C. 3-[4-(3-Bromo-propyl)benzoyl]-2-{4-[4-(3-Bromo-propyl)benzoy loxy]-butyl}- benzofurane-5-carboxvlate de méthyle A un mélange de 6, 62 g (0,0497 moles) de chlorure d'aluminium et de 100 ml de EtCl2 (1,2-dichloroéthane), on additionne 8,06 g (0,0166 moles) du composé obtenu à t'étape précédente B dissous dans 200ml de EtC12, puis 13,06 g (0,0497 moles) de chlorure d'acide 4- (3-bromopropyl)-benzoique et 100 ml de EtCl2. On porte à 35 °C pendant 72 heures. On verse ensuite sur de l'eau et glace, puis on extrait au DCM et on lave à l'eau, puis on purifie par chromatographie sur silice (éluant : DCM et méthanol à 98/2).

De cette manière on obtient 3,3 g de composé souhaité.

Rendement : 28,46% D. Acide 3-[4-(3-bromo-propyl)benzoyl]-2-(4-hydroxy-butyl)-bnezofuran e-5- carboxylique A un mélange de 3,30 g (0,0472 moles) de composé obtenu à l'étape précédente C, 50 ml de dioxane, et quelques ml de méthane) pour parfaire la dissolution, on ajoute 759 mg de NaOH et 10 ml d'eau. On agite à température ambiante pendant 4 heures. On concentre à sec. On reprend dans l'eau distillée. On acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait ensuite à l'acétate d'éthyle et on lave à !'eau, puis on purifie par chromatographie sur silice (éluant : DCM/méthanol).

De cette manière on obtient 1,156 g de composé souhaité.

Rendement : 53,3% E. 3-[4-(3-bromo-propyl)benzoyl]-2-(4-hydroxy-butyl)-bnezofuran e-5-carboxylate d'isopropyle On mélange 1,094 g (0,0238 moles) du composé obtenu à 1'étape D précédente, 50 ml d'acétonitrile, 1,156 g (0,0357 moles) de carbonate de césium et 4,06 g (0,0238 moles) d'iodure d'isopropyle que l'on porte au reflux pendant 2 heures et 30 minutes. On filtre sur fritté puis on concentre à sec le filtrat. On reprend dans de l'acétate d'éthyle le produit concentré. On lave à NaHCO3 dilué, à 1'eau et une solution de NaCl, puis on purifie par chromatographie sur silice (éluant : DCM/méthanol).

De cette manière, on obtient 699 mg de composé désiré.

Rendement : 58,6% F. 3-f4- (3-dibutylamino-prop rLl)-benzoyll-2- (4-hydroxv-buty)-benzofurane-5- carboxylate d'isopropyle On mélange 869 mg (0,00173 mole) du composé obtenu à l'étape E précédente, 20 mi d'acétonitrile, 672 mg (0,0052 moles) de dibutylamine, 718 mg (0,0052 moles) de carbonate de potassium et 259 mg (0,0073 moles) d'iodure de sodium que l'on porte au reflux pendant 5 heures. On concentre à sec puis on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à !'eau et avec une solution saturée de NaCI, puis on purifie par chromatographie sur silice (éluant : DCM/méthanol/NH40H).

De cette manière, on obtient 482 mg de composé désiré.

Rendement : 50,67 % G. Oxalate de 3-[4-(3-(dibutylamino-propyl)-benzoyl]-2-(4-hydroxy-butyl)- benzofurane-5-carboxylate d'isopropyle On réalise un mélange comprenant 443 mg (0,806 mmoles) du composé obtenu à l'étape F précédente, une quantité suffisante de méthane) pour une dissolution totale et 73 mg (0,806 mmoles) d'acide oxalique. On concentre à sec et on met sous éther isopropylique. On essore et on sèche.

De cette manière, on obtient 463 mg de composé désiré.

Rendement : 89,8 % En utilisant les procédés décrits aux exemples précédents, on a préparé les composés listés ci-après. En ce qui concerne les composés des exemples 25,32, 33,42,45,46 et 58, on a listé les résultats des spectres R. M. N.

Am Caractéristiques Exemple -N (C2H5) 2 Oxalate 25 Solide amorphe Chlorhydrate -N (C3H7) 2 solide blanc 26 P. F. : 121-122°C Oxalate 27 -NOsH") z P. F. : 123-125°C Oxalate -N (i-C4Hg) 2 solide blanc 28 P. F. : 123°C Oxalate -N (i-C5H11) 2 solide blanc 29 P. F. : 126°C -NHC4Hg Chlorhydrate 30 4 9 P. F. : 122°C Oxalate 31 ---cH3 P. F. : 150°C Chlorhydrate 32 32 Solide Oxalate 33 Poudre amorphe C2H5 Chlorhydrate 34 P. F. : 149°C

Oxalate solide blanc 35 P. F. : 127°C Chlorhydrate solide blanc 36 N P.F. : 209°C Chlorhydrate TCHs 37 solide blanc CH3 P. F. : 135°C CHs \N~CH3 Chlorhydrate 38 38 Poudre blanche P. F. : 167°C Chlorhydrate N !) P. F. : 146°C Oxalate 40 solide blanc P. F. : 160°C Dioxalate 48 NEZ Poudre blanche \N C2H5 P. F. : 227-228°C Oxalate 49 Poudre blanche 'CH3 P. F. : 74-75°C Oxalate 50 Poudre F P. F. : 146°C 3

Oxalate 51 Solide blanc zCH3 P. F. : 97-98°C Dioxalate 52 N-CHs Poudre \N \CH P. F. : 90-93°C CH3 CHg Oxalate 53 N-XHg Solide H3 P. F. : 109-11°C Dioxalate 54 N nez Poudre CH3 CHg Oxalate 55 \ 55 N c Poudre F P. F. : 90-93°C Dioxalate 56 N //Poudre Poudre N P. F. : 148°C

Am Caractéristiques Exemple H3CO2C-l Chlorhydrate 41 -No P. F. : 153°C U H5C202C--N (C4H9) 2 Oxalate 42 solide H7C302C--N (C4H9) 2 Oxalate 43 Solide P. F. : 119°C -N (C4H9) 2 Oxalate 44 02C-P. F. : 132°C (H5C2) N-CO-_ N4H9 Oxalate 45 solide i-H7C3NH-CO--N (C4H9) 2 Oxalate 46 solide amorphe NC-N (C4Ho) 2 Oxalate 57 Solide blanc P. F. : 129-131 °C N-NH-N (C4H9) 2 Oxalate 58 N Solide blanc amorphe

Poudre /Poudre CH3 N-C- P. F. : 82-83°C CH3 Oxalate 60 (CH3) 2N (H2) 2-f1 (CaHs) z C-Solide blanc zu 0 P. F. : 138-141 °C HOCH2--N (C4H9) 2 Oxalate 61 Solide P. F. : 117-119°C HOC--N (C4Hg) 2 Oxalate 62 Solide P. F. : 114-116°C O-N (C4H9) 2 Oxalate 63 H3 Poudre H3C P. F. : 94°C Oxalate 64 H3COZC- NO CH3 Poudre zu \CH3 P. F. : 107-109°C On a également préparé les composés listés ci-après. En ce qui concerne les composés des exemples 81 et 92, on a également listé les résultats des spectres R. M. N.

Composé Caractéristiques Exemple 0 Oxalate 65 Solide blanc Solide blanc P. F. : 155-157°C 0 Oxalate 66 N Ho Poudré 0 P. F. : 128-130°C Oxalat 67 I N Solide o P. F. : 155-157°C Oxalate 68 solide Solide o P. F. : 119-121°C Oxalate 69 i Solide blanc P. F. : 124-126°C 0 OH Oxalate 70 0 Solide blanc o P. F. : 124-126°C Oxalate 71 I Solide blanc P. F. : 124-126°C Oxalate 72 Solide blanc P. F. : 105-107°C

Oxalate 73 o. _ Solide o P. F. : 75-78°C Oxalate 74 v Solide blanc o P. F. : 90-91°C Oxalate 75 i N Solide blanc P. F. : 96-97°C Oxalate 76 v Solide blanc P. F. : 107-108°C Oxalate 77 i Poudre blanche 0- P. F. : 107-108°C Oxalate 78 Poudre P. F. : 85-88°C Oxalate 79 o ° i Poudre P. F. : 150-151°C Oxalate 80 zizi N Solide P. F. : 87-90°C Oxalat 81 Solide amorphe

Dioxalate 82 0 >n (Na Cristaux P. F. : 220-221°C Oxalate 83 Solide blanc 0 P. F. : 107-108°C Dioxalate 84 N 0 ; Na Solide P. F. : 222-224°C 0 Oxalate 85 Poudre blanche 0 0 0 a 0 P. F. : 105°C OH Oxalate 86 ° °Cr Solide blanc o P. F. : 107-108°C Oxalate 87 Solide s P. F. : 86-89°C Oxalate 88 Solide 0 P. F. : 92-93°C Oxalate 89 Poudre P. F. : 73°C Oxalate 90 o o SN- Poudre o P. F. : 100°C

Oxalate 91 Poudre a P. F. : 73-74°C Oxalate 92 o w Poudre amorphe OH Oxalate 93 Poudre blanche o P. F. : 134-135°C Oxalate 94 Poudre o P. F. : 93-94°C Oxalate 95 Solide blanc o P. F. : 106-108°C Oxalate 96 0 0 Solide P. F. : 106-108°C Oxalate 97 Solide amorphe OH 'Oxalate 98 Solide o P. F. : 87-89°C Oxalate 99 0 Solide blanc P. F. : 133-135°C

Spectres R. M. N.'H à 200 MHz Exemple 25 Solvant : DMSO à 2,5 ppm DOH à 3,3 ppm (ppm) 0,8 ; triplet ; 3H, 1CH3 1 à 1,4 ; triplet + doublet ; 12H, 4CH3 1,6 ; quintuplet ; 2H, 1 CH2 2 ; multiplet ; 2H, 1CH2 2,8 ; multiplet ; 4H, CH2 phényle, CH2-CH= 3,1 ; multiplet ; 6H ; 3NCH2 5,1 ; multiplet ; 1H, O-CH 7,4 ; doublet ; 2H, 2H aromatique 7,8 ; doublet ; 3H, 3H aromatique 8, 0 ; doublet dédoublé ; 1 H, 1 H aromatique 8, 1 ; doublet ; 1H, 1H aromatique Exemple 32 Solvant : DMSO à 2,5 ppm DOH 3, 3 ppm # (ppm) : 0, 7 triplet + doublet ; 9H, 3CH3 1 ; multiplet ; 2H, 1CH2 1,1 ; doublet ; 6H, 2CH3 1,4 à 2 ; massif ; 9H, 4CH2, 1 CH 2,4 à 3, 4 ; massif ; 10H, 3NCH2, 1CH2 phényle, 1CH2-CH= 5 ; 1 septuplet ; 1H, 1OCH 7,4 ; doublet ; 2H, 2H aromatique 7,7 ; multiplet ; 3H, 3H aromatique 7,9 ; doublet dédoublé ; 1 H, 1 H aromatique 8 ; doublet ; 1H, 1H aromatique Exemple 33 Solvant : DMSO à 2,5 ppm 5 (ppm) : 0, 85 ; triplet ; 3H, CH3 1 à 2,25 ; massif ; 25H, 3CH3, 8CH2 2,85 ; multiplet ; 4H, 2CH2 phényle 3 à 3,45 ; massif ; 5H, NCH, 2NCH2 5,15 ; septuplet ; 1H, OCH 7,4 à 8,2 ; massif ; 7H, 7H aromatique

signal très élargi centré à 7,5 ; 2COOH+DOH Exemple 42 Solvant : DMSO à 2,5 ppm DOH à 3,3 ppm 5 (ppm) : 0,8 à 1 ; triplet ; 9H, 3CH3 1 à 1,8 ; multiplet ; 12,6CH2 2 ; multiplet ; 2H, 1 CH3 2,7 ; multiplet ; 4H, 1CH2 phényle, 1CH2-CH= 3 ; multiplet ; 6H, 3NCH2 4,2 ; quadruplet ; 2H, 10CH2 7,4 ; doublet ; 2H, 2H aromatique 7,7 ; doublet ; 3H, 3H aromatique 7,9 ; doublet dédoublé ; 1H, 1H aromatique 8 ; doublet ; 1H, 1H aromatique Exemple 45 Solvant : DMSO à 2,5 ppm 5 (ppm) : 0, 6 à 1,7 ; massif ; 27H, 5CH3, 6CH2 1,9 ; multiplet ; 2H, CH2 2,6 à 2, 8 ; massif ; 4H, 2CH2 2,8 à 3,5 ; massif; 10H, 5NCH2 6,8 ; signal très élargi ; 2COOH, DOH 7,1 à 7,8 ; massif ; 7H,'H aromatique Exemple 46 Solvant : DMSO à 2,5 ppm 5 (ppm) : 0,8 ; triplet ; 3H, CH3 0,9 ; triplet ; 6H, 2CH3 1 à 1,8 ; massif ; 18H, 2CH3, 6CH2 1,95 ; multiplet ; 2H, CH2 2,75 ; triplet ; 4H, 2CH2 3 ; multiplet ; 6H ; 3NCH2 5,9 ; signal très élargi ; 2COOH+DOH . 7, 3 à 8,1 ; massif ; 7H,'H aromatique 8,3 ; doublet ; 1H, NH Exemple 58 Solvant : DMSO

5 (ppm) : 0, 8 (triplet, 3H) ; 0,9 (triplet, 6H) ; 1,1 à 2,2 (massif, 14H) ; 2,6 à 2,9 (massif, 4H) ; 2,9 à 3,2 (massif, 6H) ; 7,2 à 8,2 (massif ; 7H) Exemple 81 Solvant : DMSO 5 (ppm) : 0,8 (triplet, 3H) ; 1,1 à 2,0 (massif, 6H) ; 2,6 (triplet, 2H) ; 2,9 (triplet, 6H) ; 5,2 (septuplet ; 1H) ; 7,1 à 8,1 (massif ; 12H) Exemple 92 Solvant : DMSO õ (ppm) : 0,3 à 2,0 (massif, 28H) ; 2,6 à 3, 4 (massif, 13H) ; 3,7 (triplet élargi, 2H) ; 4,6 (singulet, 2H) ; 7,0 à 7,9 (massif ; 7H) EXEMPLE 47 Selon des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé une capsule contenant les ingrédients suivants : Ingrédient mg Composé de l'invention 100, 0 Amidon 99,5 Silice colloïdale 0, 5