Antiarrhythmika

Die Erfindung betrifft neue Aminocarbonsaureamide der allgemeinen Formel I

I

worin R-| , R2, R3, R4, R5 sowie n und m folgende Bedeutung haben:

R- _j , R2 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C< _| -C _β -Alkyl, C3-C _β -Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Phenyl, das durch geradkettiges CJ-C4 Alkyl, C- _j -C ₂ Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Aminocarbonyl, Mesylamino oder Acylamino ein- oder zweifach substituiert sein kann,

Phenylalkyl, worin die Alkykette 1-3 C-Atome enthalten kann und der Phenylring durch Methyl, Methoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Aminocarbonyl oder Acylamido ein- oder zweifach substituiert sein kann

^N

Morpholin, Piperidin, wobei das Piperidin mit einer ein- oder zweifach oder einer Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann, Pyrrolidin, Piperazin, das in 4-Position eine C^-C^Alkyl, Phenyl, Benzyl- oder Acylgruppe enthalten kann, oder

woπn

Rg = H, NHCO2CH2CH3 sein kann

worin

R7 geradkettiges oder verzweigtes C- _j -C _β -Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, wie

Cyclohexyl, Phenyl, das durch geradkettiges C1-C4 Alkyl, C1-C2 Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Aminocarbonyl, Sulfonamido, Toluolsulfonamido, Methansulfonamido oder Acylamino ein- oder zweifach substituiert sein kann, Phenylalkyl, worin die Alkykette 1-3 C-Atome enthalten kann und der Phenylring durch Methyl, Methoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Aminocarbonyl oder Acylamido ein- oder zweifach substituiert sein kann

und

R3 Wasserstoff, C- _j -C2-Alkyl, Nitro, Acylamino sein kann

R4.R5 geradkettiges oder verzweigtes C-j-C _β -Alkyl, Cs-Cg-Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Phenyl, Phenylalkyl, worin die Alkylgruppe 1-3 C-Atome enthalten kann

Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazin, das in 4-Position eine Phenyl- oder Benzylgruppe enthalten kann

n = 1 - 5

deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen und ihre Anwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen.

Die Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen werden aufgrund ihres Wirkungsmechanismus nach Vaughan Williams (J.CIin.Pharmacol.1984, 24, 129-147) in 4 Klassen eingeteilt.

Klasse I Natrium-Antagonisten, die weiter in die Klassen l^, (3 und Q unterteilt werden

Klasse II ß-Rezeptorenblocker

Klasse III Kalium-Kanal-Blocker (Repolarisatioπshemmstoffe)

Klasse IV Calcium-Antagonisten

Die bisher eingesetzten Antiarrhythmika, die überwiegend der Klasse I angehören, besitzen nur eine geringe therapeutische Breite. Insbesondere sind Klasse lQ-Antiarrhythmika nicht in der Lage, wie die

CAST-Studie (N.Engl.J.Med. 1991 ,324,781-788) zeigte, die Langzeit-Mortalität von Myokardinfarkt-

Patieπten zu senken.

Die Mortalität war in der Verum-Gruppe sogar höher als in der Plazebo-Gruppe.

Als eine Ursache dafür werden proarrhythmogene Eigenschaften der Klasse I-Antiarrhythmika, die auf eine Verlängerung der Erregungsieitungsgeschwindigkeit zurückzuführen sind, wodurch die Entstehung von Reentry-Aπtiythmien begünstigt wird, angesehen.

Die Klasse III Antiarrhythmika, die als Repo|arisationshemmstoffe bezeichnet werden, sind dagegen besonders bei Reentry-Aπrhythmien wirksam, weil sie die Schutzzone für zusätzlich einfallende, nicht koordinierte Reize am Ende der Repolansationsphase (sog. effektive Refraktärperiode) verlängern, ohne die Erregungsleitungsgeschwindigkeit zu beeinflussen.

Die eingeführten Antiarrhythmika mit Klasse III Eigenschaften Amiodaron und Sotalol sind daher zur

Therapie von Herzrhythmusstörungen besser geeignet als Klasse I Antiarrhythmika.

Aufgrund von zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen, insbesondere beim Amiodaron, sind diese

Arzneimittel ebenfalls nur begrenzt einsetzbar.

Die Therapie lebensbedrohlicher Arrhythmien, an denen allein in den USA jährlich über 1 Million

Menschen erkranken sowie die Prävention des plötzlichen Herztodes sind weiterhin ein ungelöstes

Problem, so daß ein großes Bedürfnis nach Antiarrhythmika mit verbesserten Eigenschaften besteht.

Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit verbesserter antiarrhythmischer Wirksamkeit und größerer therapeutischer Breite bereitzustellen.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung sind diese neuen Verbindungen Aminocarbonsaureamide der allgemeinen Formel I, worin R^ bis R5, n und m die oben genannte Bedeutung besitzen und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der Fach- und Patentliteratur bislang noch nicht beschrieben.

Als Beispiele für Verbindungen der Formel I dieser Erfindung seien genannt:

[(4-Acetylamino-benzensulfonyl)-(2-diethylamino-ethyl)-am ino]-N,N-dicyclohexyl-acetamid

N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl) -3-methoxy-4-nitro-benzamid

4-Cyano-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamin o-ethyl)-benzamid

4-Chlor-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamin o-ethyl)-3-nitro-benzamid

N-(2-Dicyclohexylamino-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino -propyl)-4-trifluormethyl-benzamid

4-Acetylamino-N-(3-dibutylamiπo-propyl)-N-(dicyclohexyl- carbamoylmethyl)-benzamid

N-[5-(Dicyclohexyl-carbamoyl)-pentyl]-N-(2-diethylamino-e thyl)-4-nitro-benzamid

4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamin o-propyl) benzamid

N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl )-4-nitro-benzamid

N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl )-2-nitrO-benzamid

4-Carbethoxyamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-d iethylamino-propyl)-benzamid

N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-moφholin-4-yl-prop yl)-4-nitro-benzamid

N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl )-3-nitπ>-benzamid

N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-dimethylamino-propy l)-4-nitro-benzamid

4-Acetylamino-N-(dicyclohexyl-caιbamoylmethyl)-N-(3-diet hylamino-propyl)-benzamid

N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl) -4-nitro-benzamid

4-Acetylamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-dieth ylamino-ethyl)-benzamid

N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-4-nitro-N-(2-piperidin1- yl-ethyl)-benzamid

4-Acetylamiπo-N-(benzyl-methyl-carbamoylmethyl)-N-(3-die thylamino-propyl)-beπzamid

N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl )-4-methansulfonylamino-benzamid

N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl )-4-methansulfoπylamino-benzamid Jodomethyiat

N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-moφholin-4-yl-propyl) -4-nitro-benzamid Jodomethylat

N-(3-Diethylamino-propyl)-N-[2-(10,11 -dihydro-dibenzo [b.f] azepin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-4-nitro-benzamid

N-(2-Diethylamino-ethyl)-4-nitro-N-(2-oxo-2-piperidin1-yl -ethyl)-beπzamid

N-(Benzyl-methyl-caΦamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl )-4-nitro-benzamid

N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl) -4-methansulfonylamino-benzamid

N-(3-Diethylamino-propyl)-N-(2-(3-fluorophenyl-1-yl-amino )-2-oxoethyl)-4-nitrobenzamid

N-(3-Diethylamino-propyl)-N-(2-moφholin-4-yl-2-oxo-ethyl )-4-nitro-benzamid

N-[2-(3-Carbethoxy-amino-10,11-dihydro-dibenzo[b,fJazepin -5-yl)-2-oxo-ethyl]-N-(2-diethylamino-ethyl)-4 nitro benzamid

8-Chlor-5-[[N-[3-(diethylamino)-propan-1-yl]-N-(p-methyls uifonylaminobenzoyl)]-aminoacetyl]- 5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,ej[1,4]diazepiπ-11-on

8-Chlor-5-[[β-[N-(3-diethylamino)-propan-1 -yl]-N-benzoyl]-amino-1 -oxo-hexyl]-5, 10-dihydro-11 H- dibenzo[b,e][1 ,4]diazepiπ-11-on

Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der aligemeinen Formel I nach folgenden Verfahren hergestellt werden:

Verfahrensweise A:

III

Primäre oder sekundäre Amine der allgemeinen Formel II, worin R- _j und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, werden mit ω-Halogeπalkancarbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel III, worin X und Y jeweils ein Halogeπatom, vorzugsweise ein Chlor- oder ein Bromatom bedeuten und n die oben genannte Bedeutung besitzt, bei Temperaturen von 0"C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösemittels in inerten organischen Lösungsmitteln oder in zweiphasigen Lösemittelgemischen wie Wasser/Toluol, Wasser/Cyclohexan oder Wasser/Diethylether in Anwesenheit von Säureacceptoren wie z. B. Kaliumcarbonat oder tertiären Aminen zu den Amiden der allgemeinen Formel IV umgesetzt, wobei R-| , R2 und Y die oben genannte Bedeutung besitzen. Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe , wie Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oder Heptan oder dipolar aprotische Lösungsmittel , wie Dimethylformamid, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid.

Die VeΦindungen der allgemeinen Formel IV werden mit Diaminen der aligemeinen Formel V, wobei R4 , R5 und m die oben genannte Bedeutung besitzen, in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Säureacceptoren wie z. B. Kaliumcarbonat oder tertiäre Amine oder vorzugsweise im Überschuß des Diamins der allgemeinen Formel V ohne HY-Fänger umgesetzt.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Alkohole, wie Ethanol, n-Propaπol oder Isopropanol, Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oder Heptan oder dipolar aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß als Lösungsmittel ein Überschuß der VeΦiπdung der Formel V verwendet wird.

Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel VI kann die Temperatur in weiten Grenzen zwischen Raumtemperatur und 150°C variieren.

Die VeΦindungen der allgemeinen Formel VI werden mit Carbonsäurehalogeniden oder Sulfonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel VII oder VIII, worin R3 die oben genannte Bedeutung besitzt und X ein Halogeπatom, vorzugsweise ein Chlor- oder ein Bromatom bedeutet ,in inerten Lösungsmitteln ohne Zusatz oder in Gegenwart eines Säureacceptors zu den ZielveΦindungen der allgemeinen Formel I, worin R-j , R2, R3, R4 , R5 sowie n und m die oben genannte Bedeutung besitzen, umgesetzt.

Als Säureacceptoren eignen sich beispielsweise Alkalikarbonate, Alkalihydrogenkarboπate oder tertiäre organische Amine wie Triethylamin, Pyridin oder NN-Dimethylanilin.

Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, aliphatische Kohlenwasserstoffe Cyclohexan oder Heptan oder dipolar aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid, verwendet werden .

Bei der Herstellung der VeΦindungen der Formel I kann die Temperatur zwischen -5°C und +120°C variiert.

Verfahrensweise B:

HOOC-(CH ₂ )-X + H ₂ N-(CH ₂ )-N

IX

HX

R,

HOOC-(CH ₂ )-NH-(CH ₂ )-N _v

XI

HalogencaΦoπsäuren der allgemeinen Formel IX, worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom ist und n die oben genannte Bedeutung besitzt, in einem indifferenten Lösungsmittel zum Beispiel Alkoholen, Ethem aromatischen und halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 150 ^β C, mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel V, mit den eingangs definierten Bedeutungen für R4, R5 und m zu VeΦindungen der allgemeinen Formel X, worin R4 R5 n und m die oben genannte Bedeutung besitzen, umsetzt.

Die VeΦindungeπ der allgemeinen Formel X werden dann mit VeΦindungen der allgemeinen Formel VII oder VIII, worin R3 und X die oben genannte Bedeutung besitzen, in einem indifferenten Lösungsmittel, zum Beispiel Toluen oder Chloroform gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, vorzugsweise bei Siedetemperatur zu VeΦindungen der allgemeinen Formel XI, mit den eingangs für R ₃ , R4, R5, π und m genannten Bedeutungen, acyliert.

Die Umsetzung der VeΦindungen der allgemeinen Formel XI zur ZielveΦindung der allgemeinen Formel I erfolgt durch Reaktion mit Aminen der allgemeinen Formel II, worin R- ₎ und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, unter Zusatz von wasserentziehenden Mitteln, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder CCI4/ Triphenylphosphin oder in Form ihrer Ester.

Zur Herstellung der physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen werden die Amino¬ carbonsaureamide der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure oder Bemstein- säure in an sich bekannter Weise umgesetzt.

Die Erfindung betrifft weiter pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an mindestens einer VeΦindung der allgemeinen Formel I oder deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren und gegebenenfalls pharmazeutisch verwendbaren Träger- und Hilfsstoffen.

Die VeΦindungen der allgemeinen Formel I können in freier Form eines Salzes mit einer physiologisch verträglichen Säure peroral, parenteral, intravenös oder transdermal verabreicht werden.

Als Applikationsformen eignen sich deshalb insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pflaster, Lösungen, Ampullen oder Suppositorien. Sie können nach in der pharmazeutischen Praxis allgemein bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden.

Die Dosierung der pharmazeutischen Zubereitungen hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsform ab.

In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis bei intravenöser Anwendung zwischen 0,01-10 mg/kg und bei oraler Anwendung zwischen 0,1-25 mg/kg Köroergewicht.

Die erfindungsgemäßen VeΦindungen der allgemeinen Formel I stellen neue AntiarΦythmika insbesondere der Klasse III nach Vaughan-Williams (J. Clin. Pharmacol. 24, 129-147, 1984) dar.

Sie vertängem signifikant und dosisabhängig die effektive Refraktärperiode (siehe Tabelle 1) und parallel dazu die Aktionspotentialdauer (siehe Tabelle 2) an isolierten stimulierten Meerschweinchen-

Papillarmuskeln.

Tabelle 1

Effektive Refraktärperiode am isolierten Papillaπmuskel des Meerschweinchens bei Stimulation von 1 Hz und 3 Hz, EC20 [mol/l] mit Vertrauensbereich p<0,05, Werte in Prozent

Substanz EC 20 (Vertrauensbereich) [10" ⁶ mol/l] 1 Hz 3 Hz

Beispiel 3 1 ,2 0,14 (0,014 - 100) (0,0018-11) Beispiel 18 β 3 3 8 (0,36 - 110) (0,50 - 29) Beispiel 17 3,4 1 ,9 (0,11 - 100) (0,08 - 48) Beispiel 19 1,4 0,65 (0,14 - 14) (0,06 - 6,9) Beispiel 8 ca. 15 0,73 (0,042 - 12,6)

Sematilid 3,5 29,9 (0,40 - 30,1) (1,0 - 921) d/l Sotalol 29,6 39 (1,1 - 778) (2,5 - 610)

Die VeΦindungen der allgemeinen Formel I verlängern bei Stimulation mit 1 Hz die effektive Refraktäφeriode (ERP) in stärkerem Maße als die Vergleichssubstaπzen Sematilid, eine Entwicklungssubstanz, und d/l Sotalol (siehe Tabelle 1). Ein besonderer Vorteil der neuen VeΦindungen besteht darin, daß bei schneller Treibuπg (Stimulation mit 3 Hz) die Wirkung auf die effektive Refraktärperiode bei gleicher Testkonzentration zunimmt. Damit besitzen die neuen VeΦindungen use dependeπce Eigenschaften, während bei d/l Sotalol und Sematiiid reverse use dependence Eigenschaften vorliegen. Bei der Therapie von tachykarden Rhythmusstörungeπ sind die neuen VeΦindungen besonders wirksam, während die Vergleichssubstaπzen d/l Sotalol und Sematilid bei Tachyaπ-hythmien nur eine schwache Wirkung zeigen.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen VeΦindungen der allgemeinen Formel I auf die Aktionspotentialdauer (APDgo) enthält Tabelle 2.

Tabelle 2

Wirkung auf die Aktionspotentialdauer (APDgo) ^am isolierten Meerschweinchen-Papillarmuskel bei Stimulation mit 1 Hz, Testkonzentrationen 1 • 10" ⁶ und 1 - 10 ^-5 mol/l, Werte in Prozent

Substanz Verlängerung der APDgg [Δ %]

1 - 10 ^"6 mol/l 1 - 10- ⁵ mol/l ± s n ^~ ± _s n

Die neuen VeΦinduπgen bewirken eine dosisabhängige und signifikante Verlängerung der APDgo ^onπe die Überleitungszeit und die maximale Aufstrichgeschwindigkeit signifikant zu verändern.

Die Wirkung bei Stimulation mit 1 Hz ist größer als die der Vergieichspräparate Sotalol und Sematilid.

In vivo Untersuchungen an wachen Katzen zeigen, daß nach oraler Gabe die QT-Zeit im EKG stark und langanhaltend verlängert wird. Die Methode zur oralen Wirkungsprüfung an wachen Katzen ist beschrieben bei Poppe, H. et al. PHARMAZIE 40 (12) 857-61 [1985].

Die neuen VeΦindungen eignen sich deshalb insbesondere zur Behandlung von Aιτhythmien, die mit Störungen der Repolansationsphase des Herzrhythmus einhergehen.

Die VeΦinduπgen der allgemeinen Formel I sind stark antifibrillatorisch wirksam.

Sie eΦöhen die Kammerflimmerschwelle der Katze deutlich stärker als die Vergleichssubstanz Lidocain, ein Antiarrhythmika der Klasse I. Die VeΦindung gemäß Beispiel 8 bewirkt in der Dosis

2,4 mg/kg i.v. eine 6,7 bis 10 fache EΦöhung der Kammerflimmerschwelle, während Lidocain in der

Dosis 5,0 mg/kg i.v. die Kammerflimmerschwelle 2-2,5fach eΦöht.

Die Methode zur Bestimmung der Kammerflimmerschwelle an der narkotisierten Katze ist beschrieben bei Kaverina, N.V. et al. PHARMAZIE 40 (12) 840-4 [1985].

Ein weiterer wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäßen neuen VeΦinduπgen besteht in ihrer deutlich größeren therapeutischen Breite gegenüber Vergleichsubstanzen der Klasse I, wie Lidocaiπ und Chinidin. Wie Tabelle 3 zeigt, beträgt der therapeutische Index der VeΦindung gemäß Beispiel 8 167, während Chinidin einen Index von 11 ,3 und Lidocaiπ von 5,0 aufweisen. Der therapeutische Index (Tl) wurde berechnet aus dem Quotienten der 50%igen letalen Dosis (LD50) an der Ratte bei intravenöser Applikation zur 50%igen effektiven Dosis (ED50) an der Akonitinaπtiythmie der wachen Ratte bei intravenöser Applikation.

Tabelle 3

Präparat

Beispiel 8

Chinidin

Lidocain

95/18099

Die Untersuchungen zur antiarrhythmischen Wirkung an der Akonitinarrhyhtmie der wachen Ratte und der Bestimmung der akuten Toxizität an der Ratte wurden beschrieben bei Senova, Z.P. et al., KARDIOLOGIJA, 26 (8) 24-8 [1986].

Die Verlängerung der effektiven Refraktärperiode und der Aktionspotentialdauer wurden folgendermaßen bestimmt.

Bestimmung der effektiven Refraktärperiode am isolierten Meerschweinchen-Papillaπmuskel (rechter Ventrikel)

Meerschweinchen männlichen oder weiblichen Geschlechts mit einer Köφermasse von ca. 400 g werden durch Genickschlag getötet und entblutet. Das Herz wurde schnell entnommen und in einem mit CaΦogen durchpertten PräparieΦad fixiert. Nach Eröffnung des rechten Ventrikels wird der Papillarmuskel (Durchmesser 1 mm) präpariert und unverzüglich in ein Badgefäß (39 ml Badvolumen) gebracht, in dem sich Krebs-Henseleitlösung folgender Zusammensetzung befand (Angaben in mmol/l): NaCI = 113,8; CaCI ₂ = 3,2; NaHC0 ₃ = 25,0; MgS0 = 1,2; KCI = 4,7; KH ₂ P0 ₄ = 1,2; Glukose = 10,0. Die Lösung hatte eine Temperatur von 35°C und wurde kontinuierlich von einem Gasgemisch aus 95% Sauerstoff und 5% CO2 durchströmt.

Die Papillarmuskel werden nach dem Einhängen in das Badgefäß mit 2mN (=0,2 g) belastet. Die Papillarmuskel wurden über bipolare Platinelektroden mit dem Elektrostimulator TUR RS 21" gereizt. Die Meßwerterfassung wurde mit dem Linearcorder Mark VII vorgenommen. Die Reizschwelle (in mA) wurde nach 10 minütiger Pause bei einer Frequenz von 1Hz bzw. 3Hz mit einer Reizbreite von 0,5 ms bestimmt, verdoppelt und über den gesamten Versuchszeitraum konstant gehalten. Nach einer Adaptationsperiode von 60-90 min erfolgte die Bestimmung der Refraktärperiode durch ein standardisiertes Stimulationsprogramm (Einzelreize). Der Abstand zwischen Basisreiz und Extrastimuli wurde nach jedem Schlag automatisch bis zum Erreichen der effektiven Refraktärperiode um je 2 ms erhöht. Die effektive Refraktärperiode wurde definiert als das kleinste Intervall zwischen Basisreiz und Extrastimulation (in ms), das eine meßbare Kontraktion zur Folge hat. Nach Bestimmung des Basiswertes erfolgte die Applikation der Testsubstanzen in die Badflüssigkeit. Nach 1h Einwirkungszeit wurde erneut die effektive Refraktärperiode bestimmt.

Die Bewertung erfolgte prozentual, wobei der Basiswert = 100 % gesetzt wurde. Aus 3-6 Einzelwerten bei einer Testkonzentration wurden die Mittelwerte mit Staπdardabweichung berechnet. Die Mittelwerte von 3-4 Testkonzentrationen wurden zur Berechnung der effektiven Konzentration, die eine 20%ige Verlängerung der effektiven Refraktäφeriode bewirkt (EC20 mol/l), eingesetzt. Die Berechnung erfolgte mittels Probit-Regressionsanalyse mit Vertrauensbereich p<0,05.

Elektrophysiologische Untersuchungen am isolierten Meerschweinchen-Papillarmuskel

Meerschweinchen männlichen oder weiblichen Geschlechts mit einer Körpermasse von ca. 400 g wurden durch Genickschlag getötet und entblutet. Das Herz wurde schnell entnommen und ein dünner rechter Papillarmuskel präpariert. Anschließend wurde der Papillarmuskel in eine mit Krebs-Henseleit-Lösung kontinuierlich durchströmte Kammer der Steiert-Apparatur (Hugo-Sachs Elektronik KG) gebracht. Die Durchströmgeschwindigkeit betrug 18 ml/min.

Zusammensetzung der Krebs-Henseleit-Lösung in mmol/l: NaCI = 113,9; CaCl2 = 3,2; KH2PO4 = 1 ,2; KCI = 4,7; MgSθ4 = 1,2; Glukose = 10,0. Der pH-Wert wurde mit NaHC0 ₃ auf 7,4 eingestellt. Die Lösung hatte eine Temperatur von 35°C und wurde kontinuierlich von einem Gasgemisch aus 95% Sauerstoff und 5% CO2 durchströmt.

Der Papillarmuskel wurde auf eine bipolare Ag-AgCI Elektrode positioniert. Die Reizschwelle (mV) wurde bei einer Frequenz von 1 Hz bestimmt. Unter kontinuierlicher Stimulation bei 1 Hz bzw. 3 Hz und doppelter Reizschwelle folgte eine Adaptationszeit von 1h. Die Breite der Rechteckimpulse betrug 1 ms. Die Aktionspotentiale wurden mit Glasmikroelektroden (Kwik-Fil TM, K-Series Borosilikate Glass Capillaries, Sarasota, Florida 34240) aufgenommen, die mit 3 mol/l KCI gefüllt waren und einen Spitzenwiderstand von 10-25 MΩ hatten. Die Signale wurden mit einem Elektrodenverstärker (Hugo- Sachs Elektronik KG, Typ 309) verstärkt, auf einem Oscilloskop (Hitachi Denshi Models VC-6025A) sichtbar gemacht und auf einem on-line-Analysator gekoppelt mit einem Punkt-Matrix-Drucker igitalisiert. Es wurden die Parameter RP (Ruhepotential [mV]), OV (Overshootpotential [mV]), V _max (maximale Aufstrichgeschwindigkeit [V/s]), tue (Überleitungszeit [ms]) und APDgo (Aktionspotentialdauer bei 90%iger Repolarisation [ms]) bestimmt.

Die Bewertung der Substanzwirkung erfolgte nach 1h Einwirkungszeit im Superfusionsmedium im Vergleich zum Basiswert.Die Berechnung der Abweichung in Prozent (Δ%) erfolgte, indem von den prozentualen Änderungen der einzelnen Versuche (n) der Mittelwert und die Standardabweichung (x ± s) errechnet wurden. Signifikante Änderungen (p<0,05) wurden mit * gekennzeichnet.

Ausfuhrungsbeispiele

Beispiel 1

[(4-Acetylamino-benzensulfonyl)-(2-diethylamino-ethyl)-am ino]-N,N-dicyclohexyl-acetamid Oxalat

10,2 g (0,03 Mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(2-diethylamino-ethylamino)-acetamid werden in 200 ml Toluol gelöst. Darin werden 5,5 g (0,04 Mol) Kaliumcarbonat p.A. unter Rühren suspendiert. Unter Kühlen werden bei 0 - 5°C portionsweise 12,0 g ( 0,05 Mol) N-Acetyl-sulfanilyl-chlorid inneΦalb von 10 Minuten eingetragen. Anschließend wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 200 ml Wasser eingerührt und weitere 4 Stunden gerührt. Die flüssigen Phasen werden dekantiert, das an der Kolbenwand haftende öl mit 200 ml Toluol und 100 ml Wasser ca. 2 Stunden bei 50°C ausgerührt bis alles in Lösung geht. Die vereinten Toluolphasen werden mit 300 ml Wasser nachgeschüttelt, dann mit 150 ml 10 %ige Salzsäure ausgeschüttelt und die Toluolphase mit 200 ml Wasser nachgeschüttelt. Die salzsaure und die letzte wäßrige Phase werden gemeinsam mit am Kolbenboden klebenden öl mit 300 ml Toluol versetzt und mit 10 %ige Natronlauge pH 13 - 14 eingestellt. Nach kräftigen Schütteln werden die Phasen getrennt, die Toluolphase mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird ausgewogen und in wenig absoluten Ethanol wann gelöst. Zu dieser Lösung wird bei 50 - 60°C eine gesättigte Lösung von äquimolarer Menge Oxalsäure in absoluten Ethanol eingetragen. Nach Erkalten und beendeter Kristallisation wird abgesaugt und aus Ethanol unter Zusatz von ca. 0,2 g Aktivkohle umkristallisiert.

Ausbeute: 8,7 g (44,5 % der Theorie) F: 103,5 - 106°C ^C 28 ^H 46 ^N 4°4 ^S C ₂ H ₂ 0 ₄ 1 ,5 H ₂ 0 (Molmasse 651,81) berechnet: C 55,27 % H 7,88 % N 8,59 % S 4,91 % gefunden: C 55,19 % H 7,52 % N 8,18 % S 4,91 %

Herstellung des Ausgaπgsproduktes:

N,N-Dicyclohexyl-2-(2-diethylamino-ethylamino)-acetamid

78 g (0,3 Mol) 2-Chlor-N,N-dicyclohexylacetamid und 174,3 g (1,5 Mol) N,N-Diethylethylendiamin werden in 400 ml Cyclohexan 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend das Cyclohexan und im Vakuum das überschüssige Amin abdestilliert. Der Rückstand wird in 1 1 Wasser aufgenommen, mit Natronlauge pH 12 eingestellt, mit zweimal je

500 ml Toluol extrahiert, die vereinten Toluolphasen zweimal mit je 250 ml Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne destilliert. Ausbeute: 100,5 g (99 % der Theorie) ^C 20 ^H 39 ^N 3° (Molmasse 337,55) berechnet: C 71 ,16 % H 11,64 % N 12,45 % gefunden: C 71 ,47 % H 11 ,65 % N 12,14 %

Oxalat: C oH3 N ₃ 0 . 1,5 C ₂ H ₂ 0 (Molmasse 472,60) F: 205 - 215°C berechnet: C.58,45 % H 8,95 % N 8,89 % gefunden: C 58,21 % H 9,00 % N 8,90 %

N,N-Dicyclohexylchloracetamid

Zur Mischung 108,8 g (0,6 mol) Dicyclohexylamin in 600 ml Dichloromethan und 122 g (0,88 mol) Kaliumkarbonat in 160 ml Wasser werden unter Rühren bei 15-20°C während 30 min 95 g (0,84 mol) Chloracetylchlorid gegeben. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dichloromethanlösung wird zweimal mit 300 ml Wasser ausgeschüttelt. Dichloromethan destilliert man ab und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Ausbeute: 120,5 g (78 % der Theorie) F: 111-112 ⁰ C.

C ₁₄ H ₂₄ CINO: berechnet: C 62,35 % H 8,07 % N 9,86 % gefunden: C 62,21 % H 8,09 % N 10,16 %

Beispiel 2

N-(Dicyclohexyl-caΦamoylmethyl)-N-<2-diethylamino-eth yl)-3-methoxy-4-nitro-benzamid Oxaiat

6,76 g (0,02 Mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(2-diethylamino-ethylamino)-acetamid werden in 50 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Unter Rühren und Kühlen im WasseΦad werden 4,33 g (0,02 Mol) 3- Methoxy-4-nitro-benzoylchlorid portionsweise eingetragen und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 130 ml Cyclohexan und 70 ml Wasser zugegeben, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase im Vakuum zur Trockne destilliert.

Der Rückstand wird zwischen 100 ml Wasser und 150 ml Essigester verteilt, pH 13 - 14 eingestellt, die Phasen getrennt und die organische Phase zweimal mit je 50 ml Wasser πachgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Ausrühren mit 0,2 g Aktivkohle wird filtriert, der Essigester im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Toluol/ Methanol = 6/4 gelöst und über Säuieπchromatographie gereinigt (Kieselgel 60 - 100, Toluol/ Methanol = 6/4). Die gesammelten Fraktionen werden zur Trockne destilliert, der Rückstand ausgewogen und in 50 ml absoluten Ethanol gelöst. Zu letzterer Lösung wird heiß eine Lösung äquimolarer Menge Oxalsäure in 10 ml absoluten Ethanol zugegeben, zur Trockne destilliert, der Rückstand mit einem Gemisch von 30 ml trockenen Aceton und 30 ml Cyclohexan ausgerührt, abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Das Produkt wird 4 Stunden bei 100°C getrocknet. Ausbeute: 2,6 g (21 ,4 % der Theorie) F: 183 - 187°C ^c 28 ^H 4β ^N 4°6 • ^C 2 ^H 2°4 (Molmasse 606,708) berechnet: C 59,39 % H 7,64 % N 9,23 % gefunden: C 59,45 % H 7,64 % N 9,07 %

Beispiel 3

4-Cyano-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamin o-ethyl)-benzamid Oxalat

7,4 g (0,02 Mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(2-diethylamino-ethylamino)-acetamid werden in 200 ml Acetonitril warm gelöst. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur zunächst 2,8 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat p.A. , dann 3,31 g (0,02 Mol) 4-Cyanobenzoylchlorid portionsweise eingetragen und 12 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Acetonitril wird abdestilliert, der Rückstand zwischen 300 ml Wasser und 400 ml Toluol verteilt, mit Ammoniak pH 9 - 10 eingestellt, die Phasen getrennt und die Toluolphase nochmals mit 200 ml Wasser nachgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Ausrühren mit 0,2 g Aktivkohle wird zur Trockne destilliert, der Rückstand in 50 ml absoluten Ethanol heiß gelöst, filtriert und eine Lösung von äquimolarer Menge Oxalsäure in 10 ml absoluten Ethanol warm zugegeben. Anschließend wird zur Trockne destilliert und der Rückstand in 50 ml Cyclohexan ausgekocht, 2 Stunden gerührt, abgesaugt und mit Cyclohexan gewaschen. Ausbeute: 2,2 g (20 % der Theorie) F: 173 - 181°C ^C 28 ^H 42 ^N 4°2 • C2H2O4 (Molmasse 556,69) berechnet: C 64,72 % H 7,97 % N 10.06 % gefunden: C 64,75 % H 8,29 % N 9,75 %

Beispiel 4

4-Chlor-N-(dicyclohexyl-caΦamoylmethyl)-N-(2-diethylamin o-ethyl)-3-nitro-benzamid Oxalat

6,75 g (0,02 Mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(2-diethylamino-ethylamino)-acetamid werden in 50 ml N,N- Dimethylformamid gelöst. Unter Rühren und Kühlen im WasseΦad werden 4,84 g (0,022 Mol) 4-Chlor-3- nitro-benzoylchlorid portionsweise eingetragen und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 150 ml Cyclohexan und 150 ml Wasser zugegeben, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase im Vakuum zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird zwischen 100 ml Wasser und 150 ml Essigester verteilt, mit Natronlauge pH 13 - 14 eingestellt, die Phasen getrennt und die organische Phase mit zweimal je 50 ml Wasser nachgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Ausrühren mit Aktivkohle wird der Essigester im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 10 ml absoluten Ethanol gelöst und in der Hitze äquimoiare Oxalsäurelösung in absoluten Ethanol zugegeben. Nach beendeter Kristallisation wird abgesaugt und mit 10 ml absoluten Ethanol gewaschen. Ausbeute: 5,0 g (41 % der Theorie) F: 174 - 178°C ^C 27 ^H 41 ^CIN 4°4 • C2H2O4 (Molmasse 611 ,124) berechnet: C 56,99 % H 6,93 % N 9,17 % Cl 5,80 % gefunden: C 57,04 % H 7,09 % N 9,03 % Cl 6,18 %

Beispiel 5

N-(2-Dicyclohexylamino-caΦamoylmethyl)-N-(3- liethylamino-propyl)-4-tπfluormethyl-benzamid

4,23 g (0,012 Mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(3-diethylamino-propylamino)-acetamid und 20 ml Triethylamin werden in 200 ml Toluol gelöst. Unrer Rühren werden bei Raumtemperatur 5 g (0,02 Mol) 4-(Trifluor- methyl)-benzoylchlorid portionsweise eingetragen, 4 Stunden bei Raumtemperatur und 7 Stunden unter Rückfluß gerührt. Anschließend werden 250 ml Wasser zugegeben, die Phasen getrennt, die Toluolphase mit 100 ml Wasser und 10 %ige Salzsäure bis pH 1 versetzt. Zur salzsauren Phase werden 100 ml Toluol gegeben, mit Natronlauge pH 10 eingestellt, geschüttelt, die Toluolphase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne destilliert. Der Rückstand (3,9 g kristallines Produkt) wurde mittels präp. HPLC gereinigt (RP-18, 250 x 50 mm Säule, Acetonitril/ Wasser = 9/1 , 40 ml/ min ) und die gereinigte Fraktion zur Trockne destilliert. Ausbeute 0,8 g (13 % der Theorie) F: 110 - 126°C

^C 29 ^H 44 3 ^N 3°2 (Molmasse 523,666) berechnet: C 66,51 % H 8,47 % N 8,02 % gefunden: C 66,67 % H 8,76 % N 7,76 %

Beispiel 6

4-Acetylamino-N-(3-dibutylamino-propyl)-N-(dicyclohexyl-c arbamoylmethyl)-benzamid Oxalat

8,2 g (0,02 Mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(3-dibutylamino-propylamino)-acetamid, 3,45 g Kaliumcarbonat

(0,025 Mol) und 6,0 g (0,03 Mol) 4-Acetylaminσ-benzoylchlorid werden in 200 ml Toluol analog Beispiel 2 umgesetzt.

Ausbeute: 4,6 g (33,5 % der Theorie)

F: 85 - 97 °C

^C 34 ^H 56 ^N 4°3 C H ₂ θ4 1,5 H ₂ 0 (Molmasse 685,888) berechnet: C 63,04 % H 8,96 % N 8,17 % gefunden: C 63,13 % H 9,16 % N 8,17 %

Herstellung des Ausgangsproduktes:

N,N-Dicyclohexyl-2-(3-dibutylamino-propylamino)-acetamid

25,3 g (0,1 Mol) 2-Chlor-N,N-dicyclohexyl-acetamid und 90,3 g (0,5 Mol) 3-Dibutylamino-1-propylamin werden in 200 ml Cyclohexan 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend das Cyclohexan und im Vakuum überschüssiges Amin abdestilliert. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser und 150 ml Toluol versetzt, mit Ammoniak oder Natronlauge pH 11 - 12 eingestellt und 30 Minuten gerührt bis die öligen Phasen in Lösung gegangen sind. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase zweimal mit je 70 ml Toluol nachgeschüttelt, die vereinten Toluolphasen mit 80 ml Wasser ausgeschüttelt, die Toluolphase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne destilliert. Ausbeute: 38,5 g (94,5 % der Theorie) C25H49N3O (Molmasse 407,69) berechnet: C 73,65 % H 12,11 % N 10,31 % gefunden: C 73,73 % H 12,09 % N 10,33 %

Beispiel 7

N-[5-(Dicyclohexyl-caΦamoyl)-pentyl]-N-(2-diethylamino-e thyl)-4-nitro-benzamid Oxalat

9,85 g (0,025 Mol) 6-(2-Diethylamino-ethylamin)-hexansäure-dicyclohexylamid und 5,56 g (0,03 Mol) 4-

Nitrobenzoylchlorid werden in 200 ml Toluol analog Beispiel 2 umgesetzt.

Ausbeute: 14,5 g (91 % der Theorie)

F: 125 - 129°C ^c 31 H50N4O4 C ₂ H ₂ θ42H ₂ 0 (Molmasse 638,818) berechnet: C 62,04 % H 8,83 % N 8,77 % gefunden: C 62,43 % H 8,22 % N 8,73 %

Herstellung der Ausgangsprodukte:

6-Bromhexansäuredicyclohexylamid

Zu einem Gemisch von 275 ml Dichlorethan und 38,1 g (0,275 Mol) Kaliumcarbonat, gelöst in 220 ml Wasser, werden 50 g (0,275 Mol) Dicyclohexylamin eingetragen und anschließend unter Rühren und Kühlen 71,4 g (0,33 Mol) 6-Bromhexansäurechlorid innneΦalb 15 Minuten zugetropft. Nach 7 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden die Phasen getrennt, die organische Phase zweimal mit 110 ml Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet, mit ca. 2 g Aktivkohle 30 Minuten verrührt, filtriert, das Dichlorethan abdestilliert und mit 50 ml Cyclohexan anhaftendes Dichlorethan herausgeschleppt. Der Rückstand wird in 250 ml Cyclohexan unter Rühren eingetragen. Nach 3 Stunden Rühren wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 48,8 g (50 % der Theorie)

6-{2-Diethylamino-ethylamin)-hexansäuredicyclohexylamid

35,8 g (0,1 Mol) 6-Bromhexansäuredicyclohexylamid und 58,1 g (0,5 Mol) NN-Diethylethylendiamin werden in 200 ml Toluol 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 ml Wasser und 4,4 g Natriumhydroxid zugegeben, 1 Stunde gerührt, die Phasen getrennt und die organische Phase zweimal mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und mit ca. 2 g Aktivkohle verrührt, filtriert, das Toluol und das überschüssige Amin im Vakuum abdestilliert. Ausbeute: 38,2 g (97 % der Theorie) C24H47N3O (Molmasse 393,64) berechnet: C 73,22 % H 12,03 % N 10,67 % gefunden: C 73,07 % H 12,21 % N 10,47 %

Beispiel 8

N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-<3-diethylamino-pro pyl)-4-nitro-benzamid

12,8 g (0,05 mol) 2-Chlor-N,N-dicyclohexylacetamid und 32,6 g (0,25 mol) 3-Diethylamino-1-propylamin werden in 100 ml Benzol 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend werden Benzol und 3-Di- ethylamiπo-1-propylamin abdestilliert. Zum Rückstand gibt man Wasser und konzentrierte Ammoniaklösung zu und extrahiert das N,N-Dicyclohexyl-2-(3-diethylamino-propylamino)-acetamid mit Benzol. Die Benzollösung wird mit Wasser ausgeschüttelt und anschließend das Benzol abdestilliert . Die Ausbeute an öligem N,N-Dicyclohexyl-2-(3-diethylamino-propylamino)-acetamid beträgt 16,2 g (92 % der Theorie).

7,03 g (0,02 mol) N,N-Dicydohexyl-2-(3-diethylamiπo-propylamino)-acetamid werden in 70 ml Benzol gelöst, mit 4,2 g (0,04 mol) Natriumkarbonat versetzt und unter Rühren 5,6 g (0,03 mol) p-Nitro- benzoylchlorid, gelöst in 30 ml Benzen, bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Wasser versetzt und noch 4 Stunden bei Raum¬ temperatur gerührt. Dann wird die Beπzollösung abgetrennt, mit Wasser ausgeschüttelt, das gewünschte Produkt mit 1 :5 verdünnter Salzsäure aus der benzolischen Phase extrahiert, mit 1 :5 verdünnter Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen der Benzolphase mit Wasser wird das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird aus 70 % Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 6,21 g (62 % der Theorie) F: 121-122°C.

C ₂₈ H44 4θ ₄ berechnet: C 67,17 % H 8,86 % N 11,19 % gefunden: C 69,94 % H 8,91 % N 11 ,47 %

Zur Lösung von 5 g (0,01 mol) N-(Dicyclohexyl-caΦamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4 -nitro- benzamid in 10 ml Ethanol wird eine Lösung von 1,26 g (0,01 mol) Oxalsäure 2H2O in 5 ml Ethanol gegeben und die Mischung im Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus

Ethanol umkristallisiert.

Die Ausbeute 4,9 g (86,3 % der Th.)

F: 183,5-185 ^β C

^C 28 ^H 44 ^N 4°4 ^x °' ⁷⁵ (COOH) ₂ : berechnet: C 62,35 % H 8,07 % N 9,86 % gefunden: C 62,21 % H 8,09 % N 10,16 %

Beispiel 9

N-(Dicyclohexyl-caΦamoylmethyl)-N-(3-dimethylamino-propy l)-4-nitro-benzamid Hydrochlorid Hydrat

Zu einer Lösung von 7,2 g (0,022 mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(3-dimethylamino-propylamino)-acetamid in 60 ml Benzol gibt man 4,8 g (0,045 mol) Natriumkarbonat und tropft unter Rühren 6,1 g (0,033 mol) 4-Nitro-benzoylchlorid, gelöst in 30 ml Benzol, bei Raumtemperatur zu. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Wasser versetzt und weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Benzollösung wird abgetrennt, mit Wasser ausgeschüttelt und das gewünschte Produkt mit 1 :5 verdünnter Salzsäure aus der benzolischen Phase extrahiert. Die salzsaure Phase wird mit 1 :5 verdünnter Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen der Benzolphase mit Wasser wird das Benzol abdestilliert, der Rückstand in trockenen Ether gelöst und eine Lösung von gasförmiger HCI in Ethylacetat zugegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 6,0 g (51 ,6 % der Theorie) F: 203-204°C

^C 26 ^H 40 ^N 4°4 ^{HCI H} 2° berechnet: C 59,24 % H 8,22 % N 10,63 % Cl 6,73 % H ₂ 0 3,4 % gefunden: C 59,52 % H 8,35 % N 10,91 % Cl 7,01 % H ₂ 0 3,7 %

Beispiel 10

N-(Dicyclohexyl-caΦamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl )-2-nitro-benzamid Oxalat

3,51 g (0,01 mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(3-diethylamino-propylamino)-acetamid werden in 40 ml Benzol gelöst, mit 2,12 g (0,02 mol) Natriumkarbonat versetzt und unter Rühren 2,8 g (0,015 mol) 2-Nitro- benzoylchlorid, gelöst in 10 ml Benzol, bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 60 ml Wasser versetzt und noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Benzollösung wird abgetrennt, mit Wasser ausgeschüttelt und das gewünschte Produkt mit 1 :5 verdünnter Salzsäure aus der benzolischen Phase extrahiert. Die salzsaure Phase wird mit 1 :5 verdünnter Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen der Benzolphase mit Wasser wird das Benzen abdestilliert. Der Rückstand (4,2 g) wird in 8 ml Isopropanol gelöst, anschließend eine Lösung von 0,82 g (0,009 mol) Oxalsäure in 7 ml Isopropanol und wenig Ether zugegeben und im Kühlschrank bis zur Kristallisation stehengelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird filtriert und bei 80-90°C getrocknet. Ausbeute 3,3 g (55,9 % der Theorie) F: 153-154 ^β C.

^C 28 44 ^N 4°4 (COOH) ₂ : berechnet: C 61,00 % H 7,85 % N 9,48 % gefunden: C 61 ,35 % H 7,86 % N 9,74 %

Beispiel 11

N-<Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3- iethylamino-propyl)-3Hnitro-benzamid Oxalat

7,03 g (0,02 mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(3-diethylamino-propylamino)-acetamid, 4,2 g (0,04 mol)

Natriumkarbonat und 5,6 g (0,03 mol) 3-Nitrobenzoylchlorid werden analog Beispiel 10 in Benzol umgesetzt.

Der Rückstand (8,5 g) wird in 15 ml Isopropanol gelöst, mit 2,4 g (0,019 mol) Oxalsäure x 2H ₂ 0, gelöst in

8 ml Isopropanol, versetzt, 3 ml Ether zugegeben und die Lösung im Kühlschrank stehengelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol und Ether umkristallisiert.

Ausbeute 7,5 g (63,5 % der Theorie)

F: 145-146°C

Beispiel 12

N-(Dicyclohexyl-caΦamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl) -4-nitro-benzamid

13,5 g (0,04 mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(2-diethylamino-ethylamino)-acetamid, 8,4 g (0,08 mol) Natrium- karbonat und 11,1 g (0,06 mol) 4-Nitrobenzoylchlorid werden analog Beispiel 10 umgesetzt.

Der Rückstand wird aus 70 prozentigem Ethanol umkristallisiert.

Ausbeute 10,2 g (52,3 % der Theorie)

F 117-119 ^β C

C27H42N4O4 berechnet: C 66,64 % H 8,7 % N 11,51 % gefunden: C 67,02 % H 8,6 % N 11,77 %

Beispiel 13

N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-mo holin-4-yl-propyl)-4-nrtro-benzamid

N,N-Dicyclohexyl-2-(3-moφholiπ-4-yl-propyl)-acetamid wird aus 2-Chlor-N,N-Dicyclohexylacetamid und 3-Moφholino-1-propylamin analog Beispiel 8 hergestellt.

9,1 g (0,025 mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(3-moφholin-4-yl-propyl)-acetamid, 5,3 g (0,05 mol) Natrium¬ karbonat und 7,5 g (0,04 mol) 4-Nitrobenzoylchlorid werden analog Beispiel 10 umgesetzt. Der Rückstand (11 ,5 g) wird in 25 ml Ethanol heiß gelöst und mehrere Tage stehengelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 7,8 g (60,6 % der Theorie) F: 153-154°C C28H42N4O5 berechnet: C 65,34 % H 8,23 % N 10,87 % gefunden: C 65,28 % H 8,26 % N 11 ,14 %

Beispiel 14

N-(Dicyclohexyl-caΦamoylmethyl)-4-nitro-N-(2-oxo-2-piper idin-1-yl-ethyl)-benzamid Oxalat

N,N-Dicyclohexyl-2-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-acetamid wird aus 2-Chlor-N,N-Dicyclohexylacetamid und 2-Piperidinoethylamin analog Beispiel 8 hergestellt.

13,96 g (0,04 mol) N,N-Dicyclohexyl-2-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-acetamid, 7,5 g (0,07 mol) Natrium¬ karbonat und 11 ,1 g (0,06 mol) 4-Nitrobenzoylchiorid werden analog Beispiel 10 umgesetzt. Der Rückstand wird aus verdünntem Ethanol (80 ml Ethanol und 30 ml Wasser) umkristallisiert. Ausbeute 11 ,4 g (55,6 % der Theorie) F: 164-165°C. C ₂₈ H42N ₄ θ4

N-(Benzyl-methyl-caΦamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl )-4-nitro-benzamid Hydrochlorid

19,8 g (0,1 mol) N-Methyl-benzyl-chloracetamid und 32,5 g (0,25 mol) 3-Diethylamiπo-1-propylamin werden in 100 ml Benzol 8 Stunden am Rückfluß ertiitzt. Die Benzollösung wird mit Wasser ausgeschüttelt und das gewünschte Produkt mit 3 prozentiger Salzsäure aus der benzolischen Phase extrahiert. Die salzsaure Phase wird mit 1 :3 verdünnter Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen der Benzollösung mit Wasser wird das Benzol abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert.

Man eΦält zunächst 21,5 g (74 % der Theorie) N-(3-Diethylaminopropyl)-aminoessigsäure- methylbenzylamid mit dem Siedepunkt 300-305°C/ 3 mm Hg.

^C 17 ^H 29 ^N 3° berechnet: C 70,13 % H 9,97 % N 14,45 % gefunden: C 70,07 % H 10,24 % N 14,40 %

21,5 g (0,074 mol) N-(3-Diethylaminopropyl)-aminoessigsäure-methylbenzylamid, 16,3 g (0,154 mol) Natriumkarbonat und 18,6 g (0,1 mol) 4-Nitrobenzoylchlorid werden analog Beispiel 10 umgesetzt. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst, mit wenig Ether versetzt und im Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute 17,8 g (50,4 % der Theorie) F: 160-162°C

C24H32 ^N 4°4 HCI berechnet: C 60,43 % H 6,97 % N 11 ,75 % Cl 7,43 % gefunden: C 60,62 % H 7,23 % N 11,73 % Cl 7,50 %

Herstellung des Ausgangsproduktes:

N-Methyl-N-benzyl-chloracetamid

Zum Gemisch aus 30,2 g (0,25 mol) N-Methylbenzylamin in 300 ml Chloroform und 54,4 g (0,4 mol) Kaliumkarbonat in 80 ml Wasser werden unter Rühren bei 20-25 ^β C während 30 min 40,6 g (0,36 mol) Chloracetylchlorid zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Chloroformlösung zunächst mit Wasser, danach mit 3 %iger Salzsäure und mit Wasser ausgeschüttelt. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Ausbeute 46,7 g (94,5 % der Theorie) K: 155-158°C/ 5 mm Hg C ₁₀ H ₁₂ CINO berechnet: C 60,91 % H 6,06 % N 7,10 % Cl 17,97 % gefunden: C 60,87 % H 5,97 % N 6,81 % Cl 17,94 %

Beispiel 16

N-(3-Diethylamino-propyl)-N-[2-(10,11 -dihydro-dibenzo b,f] azepin-6-yl)-2-oxo-ethyl]-4-nitro- benzamid Oxalat

27,2 g (0,1 mol) 2-Chlor-N-(10,11 -dihydro-dibenzo [b.f] azepiπ-5-yl)-acetamid und 39 g (0,3 mol) 3-Diethylamino-1-propylamin werden 3 Stunden bei 100 ^β C gerührt, anschließend überschüssiges 3-Diethylamino-1-propylamin abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser und konzentrierter Ammoniaklösung versetzt und das Produkt mit Benzol ausgeschüttelt. Die Benzolphase wird mit Wasser ausgeschüttelt und das gewünschte Produkt mit 1 :5 verdünnter Salzsäure aus der benzolischen Phase extrahiert. Die salzsaure Phase wird mit 1 :5 verdünnter Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen der Benzolphase mit Wasser wird das Benzol abdestilliert. Die Ausbeute an 2-(3-Diethylamino-propylamino)-N-(10,11-dihydro-dibenzo [b,f] azepin-5-yl)-acetamid beträgt 33 g (90 % der Theorie).

14,61 g (0,04 mol) 2-(3-Diethylamino-propylamino)-N-(10,11-dihydro-dibeπzo (b.f] azepin-5-yl)-acetamiri wprden in 200 ml Benzol gelöst, 8,4 q (0,08 mol) Natriumkarbonat eingetragen und unter Rühren 1 1.1 q

(0.06 mol) 4-Nitrob ^p ii7oylchlorid, qelöst in 50 ml Benzol, bei Raumtemperatur zugetropft Das

Reaklionsqemisch wird 6 Slunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 150 ml Wasser versetzt und noch 4 Stunden hei Raumtemperatur gerührt. Die Beπzolphase wird abgetrennt, mit Wasser atisqeschüttelt und das Benzol abdestillierl

Die Ausbeute an öliqem N-(3-Diethylamino-propyl)-N-[2-(10,11 -dihydro-dibenzo (b.f] azepiπ-5-yl)-? oxn ethyl|-4-nitro-benzamid betragt 19,75 g (95 % der Theorie).

Zur Lösuπq von 10.3 q (0.02 mol) N-(3-Diethylamino-propyl)-N-[2-(10,11 -dihydro-dibenzo [b,f] azepln 5 yl)-2-oxo-e»hyl|-4-nitro-beπzamid in 100 ml Isopropanol wird eine Lösung von 2,8 g (0,022 mol)

Oxalsäure 2H2O in 100 ml 50 %igeπ Isopropanol gegeben und bis zur Kristallisation in dem Kühlschrank stehengelassen Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute 7,8 q (64,5 % der Theorie)

Zersetzungspunkt 209-210"C.

^C 30 ^H 34 ^N 4°4 (COOH) ₇ berechne» C 63,56 % H 6,02 % N 9,26 % gefunden- C 63,57 % H 6,23 % N 9,52 %

Be i sp i e l 1 7

4-Amino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamin io-propyl)-benzamid Oxalat Hydrat

5 g (0,01 mol) N-(Dicyclohexyl-caΦamoylmethyl)-N-(3-diethylaminio-propyl)- 4-nHrobenzamid werden in 50 ml Methanol unter Zusatz von 0,3 g Palladiumkohle (10 % Pd) unter Rühren bei Raumtemperatur hydriert. Die theoretische Menge Wasserstoff wird im Laufe von 2 Stunden absoΦiert. Das Reaktionsgemisch wird in der Wasserstoff-Atmosphäre 3 Stunden gerührt, der Katalysator abfiltriert und das Methanol abdestillierl.

Das ölige 4-Amino-N-(dicyclohexyl-caΦamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-p ropyl)-beπzamid (4,7 g ) wird in 30 ml absoluten Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 2,5 g (0,02 mol) Oxalsäure in 15 ml absoluten Ethanol versetzt. Das Ethanol wird abdestilliert, der Rückstand In 40 ml Isopropanol gelöst, wenig Ether zugesetzt und bis zur Kristallisation im Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag wird abgesatiql und bei 50-ΘO"C im Vakuum getrocknet Ausbeute 4,1 g (66 % der Theorie) F 90,5-92"C

28

ERSATZBLATT

^C 28 ^H 46 ^N 4°2 1.5 (COOH) ₂ H ₂ 0 berechnet: C 59,64 % H 8,24 % N 9,72 % H ₂ 0 2,88 % gefunden: C 59,82 % H 8,17 % N 9,85 % H ₂ 0 2,18 %

Beispiel 18

4-Acetylamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-dieth ylamino-propyl)-benzamid Semihydrat

Zu einer Lösung von 4,7 g (0,01 mol) 4-Amino-N-(dicyclohexyl-caΦamoylmethyl)-N-(3-diethylamino- propyl) benzamid in 40 ml trockenem Benzol werden 5,1 g (0,05 mol) Essigsäureanhydrid in 10 ml trockenem Benzol gegeben. Die Temperatur steigt dabei bis 45°C. Das Reaktionsgemisch wird

6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Benzol und Essigsäureanhydrid werden abdestilliert. Zum Rückstand

(5 g) gibt man Wasser und verdünnte Salzsäure und gießt die Lösung in verdünnte Ammoniaklösung ein.

Der Niederschlag wird abfiltriert, mit verdünnter Ammoniaklösung und mit Wasser gewaschen und im

Vakuum getrocknet.

Ausbeute 3,8 g (74 % der Theorie)

F: 92-93°C. ^c 3θH48°3 ^N 4 O. ²⁵ H ₂ 0 berechnet: C 69,66 % H 9,45 % N 10,83 % H ₂ 0 0,87 % gefunden: C 69,28 % H 9,4 % N 10,81 % H ₂ O 0,73 %

Beispiel 19

4-Acetylamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-dieth ylamino-ethyl)-benzamid Oxalat

4-Amino-N-(dicyclohexyl-caΦamoylmethyl)-N-(2-diethylamin o-ethyl)-benzamid wird aus N-(Dicyclohexyl- caΦamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid wie im Beispiel 17 hergestellt.

Zur Lösung von 4,57 g (0,01 mol) 4-Amino-N-(dicyclohexyl-caΦamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-e thyl)- benzamid in 40 ml Benzol werden 5,1 g (0,05 mol) Essigsäureanhydrid, gelöst in 10 ml trockenem Benzol, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit 1 :5 verdünnter Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen der Benzoiphase mit Wasser wird das Benzol abdestilliert.

Den Rückstand (4,9 g) löst man in 10 ml Isopropanol, setzt 1,26 g (0,01 mol) Oxalsäure 2H2O, gelöst in 15 ml isopropanol, zu und läßt bis zur Kristallisation stehen. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute 4,04 g (68,6 % der Theorie)

F: 196-197°C.

C29H46N4O3 (COOH) ₂

berechnet: C 63,24 % H 8,22 % N 9,52 % gefunden: C 63,32 % H 8,44 % N 9,66 %

Beispiel 20

4-Acetylamino-N-(benzyl-methyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diet hylamino-propyl)-benzamid Hydrat

4-Amiπo-N-(benzyl-methyl-carbamoyimethyl)-N-(3-diethylam iπo-propyl)-benzamid wird aus N-(Benzyl- methyl-caΦamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl)-4-nitro-be nzamid wie im Beispiel 17 hergestellt. 5,9 g (0,0143 mol) 4-Amino-N-(benzyl-methyl-carbamoylmethyl)-N-(3-diethylamino- propyl)-benzamid und 7,45 g (0,073 mol) Essigsäureanhydrid werden in 50 ml Benzol 6 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird mit Wasser und 10 % Ammoniaklösung versetzt und warm mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird warm mit Wasser ausgeschüttelt und auf ein Drittel eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig destilliertem Wasser versetzt und bis zur Kristallisation stehengelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum 3 Stunden bei 30-40°C getrocknet. Ausbeute 5,22 g (78 % der Theorie) F: 55-56°C ^c 26 ^H 3β ^N 4°3 ^H 2° berechnet: C 66,33 % H 8,14 % N 11,90 % H ₂ 0 3,79 % gefunden: C 66,19 % H 8,11 % N 12,05 % H ₂ O 4,20 %

Beispiel 21

4-Carbethoxyamino-N-(dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(3-d iethylamino-propyl)-benzamid Oxalat Hydrat

4,7 g (0,01 mol) 4-Amino-N-(dicyclohexyi-caΦamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-p ropyl)-benzamid werden in 60 ml Benzol gelöst, anschließend mit 2,12 g (0,02 mol) Natriumkarbonat versetzt und unter Rühren 2,16 g (0,02 mol) Chlorameisensäureethylester, gelöst in 10 ml Benzol, bei 15-20°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 50 ml Wasser zugegeben und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Benzolphase wird abgetrennt, mit Wasser ausgeschüttelt und zur Trockne destilliert. Der Rückstand (5,2 g) wird in 20 ml Isopropanol gelöst. Man setzt 1 g (0,011 mol) Oxalsäure, gelöst in 5 ml Isopropanol und wenig Ether zu und läßt bis zur Kristallisation im Kühlschrank stehen. Den Niederschlag wird abgesaugt und aus Isopropanol und Ether umkristallisiert. Ausbeute 4,8 g (75 % der Theorie) F: 160-161 °C (mit Zersetzung). ^C 31 ^H 50 ^N 4°4 (COOH) ₂ 0,5 H ₂ 0 berechnet: C 61,76 % H 8,32 % N 8,73 % H 0 1,4 % gefunden: C 61,60 % H 8,40 % N 9,01 % H ₂ O 2,0 %

Beispiel 22

N-(Dicyclohexyl-caΦamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl )-4-methansulfonyiamino-benzamid Oxalat

Zur Lösung von 7,1 g (0,015 mol) 4-Amino-N-(dicyclohexyl-caΦamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-p ropyl)- beπzamid und 3,03 g (0,03 mol) Triethylamin wird unter Rühren eine Lösung von 2,06 g (0,018 mol) Methansulfonylchlorid in 10 ml Chloroform bei 15-20°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 6 Stunden am Rückfluß eΦitzt, weitere 1,72 g (0,015 mol Methansulfonylchlorid zugesetzt und 6 Stunden am Rückfluß eΦitzt. Nach dem Erkalten werden 50 ml Wasser zugegeben und 2 Stunden gerührt. Danach setzt man eine Lösung von 4,8 g (0,035 mol) Kaliumkarbonat in 20 ml Wasser zu und rührt 3 Stunden. Die Chloroformphase wird abgetrennt und zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird mit verdünnter Ammoniaklösung versetzt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Waschen der Benzolphase mit Wasser wird das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird in 70 ml Methanol und 60 ml Triethylamin gelöst und 6 Stunden am Rückfluß eΦitzt. Anschließend wird zur Trockne destilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert.

Nach dem Waschen der Benzolphase mit Wasser wird das Benzol abdestilliert, der Rückstand (6 g) in 15 ml Ethanol gelöst und eine Lösung von 1 ,4 g (0,011 mol) Oxalsäure 2H2O in 5 ml Ethanol zugesetzt.

Nach beendeter Kristallisation (Kühlschrank) wird der Niederschlag abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.

Ausbeute 4,9 g (51 % der Theorie)

F: 175-176°C.

C29H48 ^N 4θ4S (COOH) ₂ berechnet: C 58,27 % H..7.88 % N 8,77 % S 5,02 % gefunden: C 58,26 % H 7,81 % N 9,06 % S 4,97 %

Beispiel 23

N-(Dicyclohexyl-caΦamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyl )-4-methansulfonylamino-benzamid Jodomethylat

2,7 g (0,005 mol) N-(Dicyclohexyl-caΦamoylmethyl)-N-(3-diethylamino-propyi)-4 -methansulfonylamino- beπzamid und 2,13 g (0,015 mol) Jodomethan werden in 30 ml Aceton 3 Stunden am Rückfluß eΦitzt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Der Niederschlag wird in 30 ml Aceton 20 Minuten am Rückfluß eΦitzt, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 2,6 g (76 % der Theorie) F: 139-140,5'C.

C30 ^H 51 ^JN 4 ^so 4 berechnet: C 52,16 % H 7,44 % N 8,11 % S 4,64 % gefunden: C 5249 % H 7,48 % N 7,84 % S 4,47 %

Beispiel 24

N-(Dicyclohexyl-carbamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl) -4-methansulfonylamino-benzamid Oxalat

7,0 g (0,0155 Mol) 4-Amino-N-(dicyclohexyl-caΦamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-e thyl)-benzamid und 2,7 g (0,0235 mol) Methansulfonylchlorid werden analog Beispiel 22 umgesetzt. Das ölige N-(Dicyclohexyl-caΦamoylmethyl)-N-(2-diethylamino-ethyl)-4- methansulfonylamino-benzamid (6,9 g) wird in 9 ml Isopropanol gelöst, eine Lösung von 0,4 g (0,003 mol) Oxalsäure 2H2O in 2 ml Isopropanol zugegeben, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 2,2 g (73,1 % d. Th). ^c 28 ^H 46 ^N 4 ^so 4 °- ⁵ (COOH) ₂ berechnet: C 60,08 % H 8,17 % N 9,66 % S 5,53 % gefunden: C 59,79 % H 8,14 % N 9,58 % S 5,56 %

Beispiel 25

N-(3-Diethylamino-propyl)-N-(2-(3-fluorophenyl-1-yl-amino )-2-oxoethyl)-4-nitrobenzamid

3,7g (0.01 Mol) 2-(3-Diethylamino-propylamino)-N-(3-fluorophenyl)-acetamid 2HCI H ₂ 0, 50ml Chloro¬ form, 2,8g (0,015 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid und 2,8ml (0,02 Mol) Triethylamin werden 2 Stunden am Rückfluß gerührt. Den Reaktionsveriauf verfolgt man mittels DC (Toluen:Methanol:konz.NH ₃ -Lsg. - 60:40:1).

Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch dreimal mit 20ml gesättigter Kalium- ^carbonatlösung und anschließend zweimal mit 10ml konz. HCI extrahiert. Die vereinigten salzsauren Phasen schüttelt man einmal mit 20ml Chloroform aus, stellt mit konz NH ₃ -Lösung basisch, extra¬ hiert zweimal mit 20ml Chloroform und die vereinigten Chloroformphasen einmal mit 20ml Wasser. Die Chloroformphasen werden über Na2Sθ4 getrocknet und ergeben nach dem Einengen einen kristallinen Rückstand von 2,4g, der aus 5ml Isopropanol umkristallisiert wird. Ausbeute 1 ,9g (44,2 % der Theorie) F: 106 - 109° C. C22H27N4O4F (Molmasse 430,48): berechnet: C 61,38 % H 6,32 % N 13,02 % gefunden: C 61 ,49 % H 6,35 % N 13.45 %

Das Ausgangsprodukt für die obige VeΦindung wird wie folgt hergestellt:

2-(3-Diethylamino-propylamino)-N-{3-fluorophenyl)-acetami d Dihydrochlorid Hydrat

3,5g (0,02 Mol) Chloracetyl-3-fluoranilid und 13,0g (0,1 Mol) 3-Diethyiamino-1-propylamin werden zusammengegeben, wobei die Innentemperatur auf ca. 50°C ansteigt. an rührt anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur und destilliert den Aminüberschuß im Vakuum ab.

Der kristalline Rückstand wird mit Acetonitril versetzt, bis zur vollständigen Lösung erwärmt und vorsichtig abgekühlt. In diese Lösung leitet man bis zur sauren Reaktion HCI-Gas ein. Das Hydrochlorid kristallisiert teilweise aus. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute 3,4g (45,6% der Theorie),

F: 174 - 178° C. ^c 15 ^H 24 ^N 3 ^{OF 2HCI H} 2° (Molmasse 372,32): berechnet: C 48,51 % H 7,50 % N 11,31 % Cl" 19,09 % gefunden: C 48,13 % H 7,62 % N 11,33 % Cl" 19,10 %

Beispiel 26

N-(3-Diethylamino-propyl)-N-(2-moφhόlin-4-yl-2-oxo-ethy l)-4-nitro-benzamid

2-(3-Diethylamino-propylamino)-acetylmoφholid (aus 0,022 Mol Chloracetylmoφholid) werden in 30ml Chloroform gelöst, mit 3,9g (0,02 Mol) 4-Nitrobenzoylchlorid versetzt und 5 Stunden am Rückfluß gerührt. Anschließend schüttelt man das Reaktionsgemisch einmal mit 10ml 1:1 verdünnter NH3-Lösung, einmal mit 10ml Wasser und zweimal mit 1:1 verdünnte HCI aus. Die vereinigten HCI-Phasen extrahiert man einmal mit 10ml Wasser, stellt mit konzentrierter NHß-Lösung basisch, extrahiert zweimal mit 20ml Chloroform und schüttelt die vereinigten Chloroformphasen mit 10ml Wasser aus. Anschließend trocknet man die Chloroformphasen und engt ein. Den kristallinen Rückstand (4,7g) kristallisiert man aus 5ml Isopropanol um und trocknet bei 70°C.

Ausbeute 3,2g (39,5 % der Theorie, bezogen auf Chloressigsäuremoφholid). ^C 20 ^H 30 ^N 4°5 (Molmasse 406,49): berechnet: C 59,10 % H 7,44 % N 13,78 % gefunden: C 58,80 % H 7,38 % N 13,86 %

Herstellung des Ausgangsproduktes:

2-(3-Diethylamino-propyiamino)-acetyl-moφholid

13g (0,1 Mol) 3-Diethylamino-1-propylamin werden mit 3,3g (0,022 Mol) Chloressigsäuremoφholid unter Kühlung versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur, destilliert anschließend das überschüssige Amin ab, versetzt zweimal mit 50ml Wasser und destilliert (30 - 40 mbar) jedesmal ab.

Den Rückstand trocknet man nochmals bei 140°C und 0,8 - 1 Torr. Es wird ein öliger Rückstand er¬ halten, der ohne weitere Reinigung für die sich anschließende Acylierungsreaktiσn eingesetzt wird.

Beispiel 27

N-[2-(3-Carbethoxy-amino-10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]azepin-6-yl)-2-oxo-ethyl]-N-(2-diethyl- amino-ethyl)-4-nitrobenzamid

8,8g (0,02 Mol) 2-(Diethylamino-ethylamino)-N-[(3-carbethoxy-amino-10,11-dih ydro-dibenzo[b,f]azepin)-

5-yl]-acetamid, 100ml Toluol und 9,25g (0,05 Mol) 4-Nitrobenzoylchlorid werden

1 Stunde am Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man das Toluol vom abgesetzten Produkt ab und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Die Chloroformphase wird dreimal mit 20ml gesättigter

Kaliumkarbonatlösung und einmal mit 20ml Wasser ausgeschüttelt. Anschließend trocknet man über a2Sθ4 und engt ein. Den Rückstand (11 ,6g) nimmt man in 20 ml Isopropanol auf. Nach einiger Zeit kristallisiert das Produkt.

Ausbeute 10,7g (90,9 % der Theorie)

^C 32 ^H 31 ^N 5°6 (Molmasse 588,69) : berechnet: C 65,40 % H 6,35% N 11,92 % gefunden: C 65,36 % H 6,34 % N 12,18 %

Beispiel 28

8-Chlor-5-[[N-[3-(diethylamino)-propan-1-yl]-N-(p-methyls utfonylaminobenzoyl)]-aminoacetyl]- 5,10-dihydro-HH-dibenzo [b,e][1,4] diazepin-11-on 0,5 Hydrochlorid Hydrat

2,55g (0,005 Mol) 8-Chlor-5-[(3-diethylaminopropan-1-yl)-aminoacetyl]-5,10-dih ydro-11H-dibeπzo- [b,e][1,4] diazepin-11-on Hydrochlorid werden in 50ml Wasser gelöst und mit konzentrierter Ammoniak¬ lösung die Base freigesetzt. Anschließend schüttelt man zweimal mit 25 ml Chloroform und die vereinigten Chloroformphasen mit 20 ml Wasser aus. Man trocknet über Na2Sθ4, versetzt mit 0,4ml (0,005 Mol) Pyridin, heizt auf 80°C Badtemperatur (Rückfluß) auf, gibt 1,8g (0,0075 Mol) 4-Methylsulfonylaminobenzoylchlorid zu und rührt 3 Stunden am Rückfluß. Dabei fällt eine Schmiere aus, die sich am Kolbenrand absetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit 20ml 1:1 verdünnte Ammoniaklösung versetzt, gut durchgerührt, im Scheidetrichter getrennt, die Chloroformphase nochmals mit 20ml Wasser ausgeschüttelt und mit 2:1 verdünnte HCI extrahiert (bei größerer Verdünnung der HCI kommt es auch zur Fällung eines schmierigen Produktes zwischen den Phasen). Die salzsaure Phase wird nochmals mit 20ml Chloroform ausgeschüttelt, mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt und dann zweimal mit 25ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen (50ml) schüttelt man nun mit 30ml Wasser aus, trocknet über Nβ2Sθ4 und engt zur Trockene ein (Rückstand: 2,9g). Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol (Aktivkohlezusatz) um. Ausbeute 1 ,3g (40%). ^C 30 ^H 34 ^N 5°5 ^SCI °< ⁵ HCI H ₂ 0 (Molmasse 666,63) : berechnet e 55,57% H 5,67% N 10,80% Cl 8,20% Cl" 2,73% gefunden: C 55,81 % H 5,62 % N 10,90 % CI 8,30 % Cl" 2,81 %

berechnet: S 4,95 % H ₂ 0 2,8 % gefunden: S 4,96 % H ₂ 0 2,4 %

Beispiel 29

8-Chlor-5-T 6-{N-(3-diethylamino)-propan-1 -yQ-N-benzoyQ-amino-1 -oxohexyQ-5,10-dihydro- 11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on Hydrochlorid Semihydrat

5,44g (0,01 Mol) 8-Chlor-5-[6-[[3-(diethylamino)propan-1-yl]amino]-1-oxohexyl ]-5,10-dihydro-11H- dibeπzo[b,e][1,4]diazepin-11-on 2HCI 0,5^0 werden in 50ml Wasser gelöst, mit konzentrieter Ammoniaklösung bis zur stark basischen Reaktion versetzt und mit 50 und 20ml Toluol extrahiert.

Nach dem Ausschütteln mit 20 ml Wasser und dem Trocknen über Na2Sθ4 gibt man zu den vereinigten Toluolphasen bei einer Badtemperaur von 70 -80°C unter Rühren 3,5g (0,025 Mol) Benzoylchlorid. Die Reaktionszeit beträgt 2 Stunden. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das Toluol von dem abgesetzten Öl abgegossen, der Rückstand in 30 ml Isopropanol unter Erwärmen aufgenommen, das Isopropanol wieder abdestilliert und der Rückstand bei 80 mbar getrocknet (4,2 g amoφhes Produkt). 3,7g der Substanz werden in 35 ml Methanol gelöst und über HPLC gereingt. Dabei erhält man 1 ,8g der gewünschten VeΦindung nach dem Trocknen bei 2mbar und 60°C (3 Stunden) als Monohydrochlorid mit 0,5 Mol Wasser. C33H39N4O3CI HCI 0,5H ₂ O (Molmasse 620,63) : berechnet: C 63,87% H 6,66% N 9,03% Cl 11 ,43% gefunden: C 64,20% H 6,56% N 9,20% Cl 11,27%

Beispiel 30

N-(2-Diethylamino-ethyl)-4-nitro-N-(2-oxo-2-piperidin-1-y l-ethyl)-benzamid (COOH)2

41,32g (0,256 Mol) N-Chloracetyl-piperidin und 66,1g (0,57 Mol) N,N-Diethylethylendiamiπ werden in 300ml Benzol 12 Stunden am Rückfluß eΦitzt, Benzol und N,N-Diethylethylendiamin abdestilliert und der Rückstand in 5%iger Salzsäure gelöst. Anschließend stellt man mit konzentrierter Ammoniaklösung basisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Waschen der Chloroformphase mit Wasser destilliert man das Chloroform ab. Die Ausbeute an öligem N-[2-(2-Diethylamino-ethylamino)-acetyl]-piperidin beträgt 40,6g (65% der Theorie). 40,6g (0,168 Mol) N-[2-(2-Diethylamino-ethylamino)-acetyl]-piperidin werden in 200ml Benzol gelöst und mit 35,6g (0,33 Mol) Nβ2Cθ3 versetzt. Unter Rühren tropft man bei 15 - 20°C 46,9g (0,253 Mol) 4-Nitrobenzoylchlorid in 200ml Benzol zu. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt ,mit 200ml Wasser versetzt und weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach trennt man die Benzollösung ab, schüttelt sie mit Wasser aus, extrahiert das gewünschte Produkt mit 1:5 verdünnter Salzsäure, stellt die saure Phase nach dem Abtrennen mit konzentrierter Ammoniaklösung basisch und schüttelt die basische Phase mit Chloroform aus. Nach dem Waschen der Chloroformphase mit Wasser engt man ein. Die Ausbeute an öligem N-(2-Diethylamino-ethyl)-4-nitro-N-(2-oxo-2-piperidin-1-yl-e thyl)-benzamid beträgt 34,3g (52% der Theorie).

Zu einer Lösung von 11,15g (0,0286 Mol) N-(2-Diethylamino-ethyl)-4-nitro-N-(2-oxo-2-piperidin-1-yl- ethyl)-benzamid in 10ml warmen Isopropanol wird eine Lösung von 2,6g (0,0288 Mol) Oxalsäure in 10ml

Isopropanol gegeben und die Lösung im Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute 7,62g (55.5% der Theorie)

F: 132 - 134°C.

^C 20 ^H 30 ^N 4°4-( ^COOH )2 (Molmasse 480,52): berechnet: C 54,99% H 6,71% N 11,66% gefunden: C 55,27% H 6,77% N 11,73%