Mundpflegemittel dienen bekanntlich dazu, durch ihre Reinigungswirkung einen Beitrag zur Hygiene der Mundhöhle und damit zur Gesunderhaltung von Zähnen und Zahnfleisch zu leisten. Die Reinigungswirkung dieser Mundpflegemittel wird üblicherweise durch Beimischung von Wirkstoffen ergänzt, die krankhafte Erscheinungen in der Mundhöhle, insbesondere auch die Bildung bakterieller Zahnbeläge (Plaque), verhüten oder bekämpfen. Diese Beläge bestehen aus Polysacchariden, in erster Linie aus Dextranen. Diese Polysaccharide bilden neben den niedermolekularen Zuckern eine Nahrungsquelle der Plaquebakterien (hauptsächlich Streptokokken und Lactobac- illaceen). Die Plaquebakterien bauen die Polysaccharide allmählich zu sauren Abbauprodukten (z.B. Brenz- traubensäure, Milchsäure usw.) ab. Die daraus resultierende pH-Absenkung bewirkt den als Karies bekannten Abbau des Zahnschmelzes.

Man hat daher schon versucht, mit verschiedenen ora- len, antibakteriell wirksame Substanzen enthaltenden Mund- pflegemittelmitteln (z.B. Zahnpasten, Spüllösungen oder Zahngelees) der Bildung von krankhaften Erscheinungen in der Mundhöhle entgegenzutreten. Aus dem Stand der Technik vorbekannte Wirkstoffe sind N-Octadeca-9-enylamin-hydro- fluorid (internationaler Freiname "Dectaflur") und insbe- sondere N'-Octadecyl-N',N,N-tris(2-hydroxyethyl)-1,3-pro-

pandiamin-dihydrofluorid (internationaler Freiname "Ola- flur"). Diese Wirkstoffe bilden bei der oralen Anwendung des Mundpflegemittels auf dem Zahnschmelz einen dünnen hy- drophoben Film, wobei die Aminhydrofluoridgruppen mit dem Zahnschmelz in Kontakt kommen. So wird einerseits der Zahn- schmelz aufgrund der gebildeten CaF2-Deckschicht resisten- ter gegen Säureangriffe, andererseits bilden die langketti- gen Kohlenwasserstoff-Reste eine hydrophobe Schicht, die die Bildung von Ablagerungen und den Angriff der sauren Ab- bauprodukte auf den Zahnschmelz behindert.

Die Synthese von Olaflur geht von Rindertalg, einem Fett mit hohem Stearinsäuregehalt, aus. Die Estergruppen werden verseift, die freien Fettsäuren mit Ammoniak in die entsprechenden Amide übergeführt und diese zum Nitril dehy- dratisiert. Deren katalytische Reduktion liefert ein Ge- misch von primären Fettaminen mit Hauptbestandteil Octade- cylamin. Umsetzen mit Acrylnitril und erneute katalytische Reduktion ergibt daraus N-Octadecyl-1,3-propandiamin, das mit Ethylenoxid hydroxyethyliert wird. Hier entstehen Anteile von Nebenprodukten, da die Aminogruppen teilweise unter- oder übersubstituiert werden. Es können auch die eingeführten Hydroxyethylgruppen durch weiteres Ethylenoxid verethert werden. Die anschliessende doppelte Hydrofluori- dierung liefert das Endprodukt Olaflur in technischer Rein- heit, in dem N'-Octadecyl-N' ,N,N-tris (2-hydroxyethyl)-l, 3- propandiamin-dihydrofluorid als Hauptkomponente vorkommt.

Auf die Reinigung von den Nebenprodukten wird aus Kostengründen verzichtet.

Die Anwesenheit dieser Nebenprodukte wurde bislang als nicht störend erachtet, da sie in Bezug auf die Film- bildung auf dem Schmelz von untergeordneter Bedeutung sind.

Es ist jedoch damit zu rechnen, dass im Zuge der globalen Verschärfung der behördlichen Genehmigungsverfahren für pharmazeutische Wirkstoffe in Zukunft die Zulassungen für verunreinigte Wirkstoffe schwerer zu erhalten sein werden.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu- grunde, Wirkstoffe bereitzustellen, die eine dem Olaflur vergleichbare Wirksamkeit aufweisen, jedoch weniger Neben- produkte enthalten und einfacher herzustellen sind.

Die gestellte Aufgabe wird erfindungsgemäss durch Aminhydrofluoride der allgemeinen Formel (I): R-N(CH2CH2OH)2 ' HF (I) gelöst, wobei R einen geradkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Es wurde nämlich gefunden, dass diese Aminhydrofluo- ride und Gemische aus zwei oder mehreren davon eine anti- bakterielle Wirksamkeit aufweisen, die derjenigen des N'- Octadecyl-N',N,N-tris(2-hydroxyethyl)-1,3-propandiamin- dihydrofluorids aus dem vorbekannten Olaflur sehr ähnlich ist. Die antibakterielle Wirkung äussert sich in der Hem- mung des Wachstums einer Vielzahl von Mikroorganismen, so z.B. von Aspergillus niger, Candida albicans, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis und Enterobacter cloacae. Die er- findungsgemässen Aminhydrofluoride hemmen insbesondere den Zuckerabbau bei säureproduzierenden Plaquebakterien und erhöhen durch die Bildung eines hydrophoben Films die Säu- reresistenz der Zahnhartsubstanz, haben also kariesprophy- laktische Wirkung. Sie begünstigen auch die Remineralisa-

tion initialer kariöser Läsionen.

Die erfindungsgemässen Aminhydrofluoride enthalten geradkettige (d.h. unverzweigte) Kohlenwasserstoffreste.

Sie können Kohlenwasserstoffreste mit sowohl gerad- wie un- geradzahliger Kettenlänge aufweisen. Im Hinblick auf die physiologische Unbedenklichkeit sind Reste mit geradzahli- ger Kettenlänge bevorzugt. Die Reste können vorzugsweise voll gesättigt oder einfach, doppelt oder mehrfach ungesät- tigt sein. Beispiele für gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit geradzahliger Kettenlänge sind Decyl, Dodecyl (Lauryl), Tetradecyl (Myristyl), Hexadecyl (Cetyl, Palmityl), Octade- cyl (Stearyl) und Eicosanyl. Beispiele für ungesättigte Re- ste mit geradzahliger Kettenlänge sind 9-cis-Octadecenyl (Oleyl), 9-trans-Qctadecenyl (Elaidyl), cis,cis-9,12-Octa- decadienyl (Linolyl), cis,cis,cis-9,12,15-Octadecatrienyl (Linolenyl) oder 9-cis-Eicosaenyl (Gadolyl). Bevorzugt sind Lauryl-, Myristyl-, Cetyl-, Oleyl- und Stearylreste.

Die Aminhydrofluoride werden erfindungsgemäss herge- stellt, indem man ein Amin der allgemeinen Formel (II): R-N(CH2CH20H)2 (11) worin R einen Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlen- stoffatomen bedeutet, mit Fluorwasserstoff umsetzt. Die Um- setzung kann in allen Lösungsmitteln durchgeführt werden, die eine ausreichende Löslichkeit für das freie Amin der Formel (II) zeigen und durch Fluorwasserstoff nicht ange- griffen werden. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind C1- bis C4-Alkohole und Dimethylsulfoxid; besonders bevorzugt ist Ethanol. Bevorzugt ist die Zugabe des Fluorwasserstoffs als wässrige Lösung, d.h. als Flussäure. Der Fluorwasser-

stoff wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 5, beson- ders bevorzugt von 1,0 bis 1,1 Aequivalenten, bezogen auf das Amin, zugegeben. Die Temperatur der Umsetzung ist nicht kritisch und kann im allgemeinen zwischen -10 und +100"C liegen, wobei der obere Grenzwert von dem Siedepunkt des Lösungsmittels bestimmt sein kann, oder der untere Grenz- wert durch den Schmelzpunkt des Lösungsmittels. Die be- vorzugte Temperatur der Umsetzung liegt zwischen 25"C und 40"C. Nach der Beendigung der Zugabe des Fluorwasserstoffs kann das Reaktionsgemisch eingedampft und getrocknet wer- den, wodurch das erfindungsgemässe Aminhydrofluorid erhal- ten wird. Ein allfälliger geringer Fluorwasserstoff-Verlust während des Eindampfens und Trocknens kann durch nachträg- liche Zugabe einer entsprechenden Menge Flussäure bei der Herstellung der erfindungsgemässen Formulierungen ausgegli- chen werden.

Das Amin der Formel (II) kann in bekannter oder an sich bekannter Weise durch Hydroxyethylierung eines primä- ren Amins R-NH2, worin R die obige Bedeutung hat, mit Ethy- lenoxid (Oxiran) hergestellt werden, wobei die Ethoxylie- rung praktisch quantitativ nur am Stickstoffatom stattfin- det.

Das primäre Amin R-NH2 kann in bekannter Weise aus einer Fettsäure der Formel R-COOH, worin R die obige Bedeu- tung hat, mittels der Syntheseschritte Amidbildung/Dehy- dratisieren/katalytische Reduktion, wie sie auch in der Synthese des vorbekannten Olaflurs angewendet werden, er- halten werden. Geeignete Fettsäuren bzw. Fettsäuregemische der Formel R-COOH und geeignete Amine bzw. Amingemische der Formel R-NH2 sind bekannt und zum Teil im Handel erhält- lich.

Gemäss einer weiteren Variante kann das Amin der For- mel (II) durch Alkylierung von Diethanolamin in einer nu- kleophilen SN2-Substitution hergestellt werden: R-X + HN(CH2CH20H)2 -> R-N(CH2CH20H)2 HX wobei R-X das Alkylierungsmittel bedeutet, R dieselbe Bedeutung wie in Formel (II) hat, und X für z.B. Chlor, Brom oder Jod steht.

Das Amin der Formel (II) wird hier zunächst als Ammo- niumsalz erhalten. Dieses Ammoniumsalz wird mit Base, bei- spielsweise wässriger NaOH, deprotoniert und dann erfin- dungsgemäss mit Fluorwasserstoff umgesetzt.

Das Alkylierungsmittel R-X kann aus einem entspre- chenden, im Handel erhältlichen Fettalkohol durch Einführen einer Abgangsgruppe erhalten werden: R-OH + HX -> R-X + H20, wobei R-OH den Fettalkohol bedeutet, und HX für z.B.

Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff steht.

Auf der Stufe des Fettalkohols kann, z.B. durch frak- tionierte Destillation und/oder Umkristallisation, eine Ab- trennung von allfälligen Homologen und/oder Doppelbindungs- isomeren erfolgen, so dass ein reiner Fettalkohol erhalten wird (für die erforderlichen physikalischen Daten vgl. z.B.

Römpp, Chemielexikon, 9. Auflage Bd. 2, Seite 1337).

Die erfindungsgemässen Aminhydrofluoride sind vor- zugsweise im wesentlichen frei von Di- oder Polyaminhydro-

fluoriden, wie sie für das vorbekannte Olaflur typisch sind. Sie sind, insbesondere wenn der Herstellungsweg über die Alkylierung von hochreinem Diethanolamin gewählt wird, frei von Produkten, in denen die Aminogruppen über- oder unterhydroxyethyliert sind (d.h. dass die Amine nach der Hydroxyethylierung quartär resp. sekundär sind) oder die Hydroxyethylgruppen verethert sind. Die erfindungsgemässen Aminhydrofluoride weisen, wenn der Weg über die Alkylierung von Diethanolamin gewählt wird, einen Hydroxyethylie- rungsgrad von genau zwei auf.

Erfindungsgemäss wird die Aufgabe auch durch ein Aminhydrofluoridgemisch, enthaltend zwei oder mehrere Ver- bindungen der Formel (I), gelöst.

Die erfindungsgemässen Gemische von Aminhydrofluori- den können Mischungen in beliebigem Verhältnis von zwei oder mehreren, gemäss einem der obigen Verfahren herstell- baren Aminhydrofluoriden sein.

Bevorzugt sind Gemische von Aminhydrofluoriden, die aus einem Fettsäuregemisch eines tierischen oder pflanzli- chen Fettes oder Öls erhalten wurden und deren Kohlenwas- serstoffreste R daher eine Häufigkeitsverteilung in Abhän- gigkeit von der Kettenlänge aufweisen, die die Häufigkeits- verteilung der entsprechenden Fettsäurehomologen in diesem Fettsäuregemisch widerspiegelt. Solche Gemische können durch Hydrofluoridieren von Mischungen von Aminen der For- mel (II) erhalten werden. Die Mischungen von Aminen werden hier, ausgehend von einem tierischen oder pflanzlichen Fett oder Ö1, unter Anwendung der Syntheseschritte Hydroly- se/Amidbildung/Dehydratisierung/ katalytische Reduktion/Hy- droxyethylierung in Analogie zu den entsprechenden

Syntheseschritten beim vorbekannten Olaflur hergestellt.

Beispiele für die für diese Mischungen von Aminen der Formel (II) geeigneten pflanzlichen Öle oder Fette sind Mandelöl, Avocadobirnenöl, Maiskeimöl, Baumwollsamenöl, Rapssamenöl, Leinsamenöl, Olivenöl, Erdnussöl, Kürbissa- menöl, Reiskleienöl, Safloröl, Sesamöl, Sojaöl, Sonnenblu- menöl, Weizenkeimöl, Babassufett, Kokosfett, Palmkernöl, Rapsöl und Palmfett. Beispiele für tierische Fette oder Öle sind Rindertalg, Hühnerfett, Ziegenfett, Schweineschmalz, Schaftalg, diverse Fischöle und Waltran. Ein bevorzugtes tierisches Fett ist Rindertalg; bevorzugte pflanzliche Öle sind Sojaöl, Rapsöl oder Sojaöl/Rapsöl-Mischungen. Eine ausführliche Tabelle mit den Zusammensetzungen der sich aus diesen tierischen oder pflanzlichen Fetten oder Ölen erge- benden Fettsäuregemische findet sich z.B. in Ullmann's En- cyclopedia of Industrial Chemistry 5th Edition, Vol. A10, Seite 176f. Der Anteil gesättigter Fettsäuren kann, wenn gewünscht, durch katalytisches Hydrieren erhöht werden.

Gemische von Aminen der Formel (II), die aus einem pflanzlichen oder tierischen Fett oder Öl erhalten wurden, sind im Handel erhältlich. Beispiele sind die von der Firma AKZO NOBEL vertriebenen Produkte Ethomeen S/12 (erhalten aus dem Fettsäuregemisch von Sojaöl), Ethomeen T/12 und Ethomeen HT/12 (beide erhalten aus dem Fettsäuregemisch von Rindertalg, letzteres hydriert). Die Hauptkomponente bei S/12 und T/12 ist N-Oleyldiethanolamin. Die Anmelderin konnte von der Firma WITCO auch ein Gemisch von Aminen der Formel (II) beziehen, dessen Hauptkomponente N-Stearyldie- thanolamin ist. Dieses Gemisch ist von dem Fettsäuregemisch des Rindertalgs erhalten, wobei die Oleylreste zu Stearyl- resten hydriert wurden.

Ein erfindungsgemässes Gemisch von Aminhydrofluoriden kann auch erhalten werden, wenn ein Gemisch von Aminhydro- fluoriden, das aus dem Fettsäuregemisch eines pflanzlichen oder tierischen Fetts oder Öls erhalten wurde, mit einem oder mehreren reinen Aminhydrofluoriden vermischt wird. Es können auch zwei oder mehrere Gemische von Aminhydrofluori- den, die von jeweils unterschiedlichen Fetten oder Ölen er- halten wurden, vermischt sein.

Es kann auch ein Fett, wie in der Technik bekannt, zu einem Gemisch von Fettalkoholen reduziert werden und dieses Fettalkoholgemisch, wie oben für die Synthese von Aminhy- drofluoriden in reiner Form aus reinen Fettalkoholen be- schrieben, zu einem entsprechenden Gemisch von Aminhydro- fluoriden verarbeitet werden.

Die Erfindung betrifft ebenfalls Mundpflegemittel enthaltend mindestens eines der erfindungsgemässen Aminhy- drofluoride in wirksamer Menge. Sie können in Analogie zu den herkömmlichen Mundpflegemitteln und unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Zusatzstoffe hergestellt werden.

Vorzugsweise können die erfindungsgemässen Mundpfle- gemittel auch ein aus einem pflanzlichen oder tierischen Öl oder Fett, insbesondere aus Rindertalg, Sojaöl, Rapsöl oder Sojaöl/Rapsöl-Mischungen erhaltenes Gemisch von Aminhydro- fluoriden enthalten.

Erfindungsgemässe Mundpflegemittel können vorzugs- weise neben einem Aminhydrofluorid oder einem Gemisch von Aminhydrofluoriden auch Zinn(II)fluorid enthalten. Diese zinnfluoridhaltigen Mundpflegemittel sind wirksam gegen

Gingivitis, Parodontitits und Stomatitis, wobei sie durch den Gehalt an Aminhydrofluoriden ebenfalls kariesprophylak- tisch wirksam sind. Das oder die erfindungsgemässen Aminhy- drofluoride bewirken in solchen Mundpflegemitteln eine ga- lenische Stabilisierung des Sn(II) gegen Praezipitation zu unlöslichem Zinn(IV)oxid.

Die untere Grenze für den Gewichtsanteil des oder der Aminhydrofluoride in dem Mundpflegemittel wird durch die noch signifikante prophylaktische, d.h. insbesondere die antimikrobielle oder kariesprophylaktische Wirkung be- stimmt. Die obere Grenze für den Gewichtsanteil des oder der Aminhydrofluoride ist nicht kritisch, sie sollte jedoch nicht allzu hoch liegen im Hinblick auf mögliche toxische Nebenwirkungen.

Im Falle eines Mundpflegemittels in Form von Zahnpa- sten können erfindungsgemässe Aminhydrofluoride vorzugs- weise in Mengen von 0,02 bis 5 Gewichtsprozenten, besonders bevorzugt 2 bis 3 Gewichtsprozenten enthalten sein.

Die Zusatz- und Hilfsstoffe für erfindungsgemässe Zahnpasten sind Scheuermittel, Bindemittel, Weichmacher, Feuchthaltemittel sowie Geschmacks- und Aromastoffe. Bei- spiele für Scheuermittel sind Erdalkali-Phosphate (z.B. Di- calciumphosphat-dihydrat, Dicalciumphosphat-anhydrid, Tri- calciumphosphat), unlösliche Alkalimetall-metaphosphate, fein gemahlene oder kolloidale Siliciumdioxide, Aluminium- hydroxidhydrate, Aluminiumsilicate, Aluminium-Magnesium- Silicate und Erdalkalicarbonate. Es können auch geeignete Kunststoffe, z.B. Polyethylen eingesetzt werden. Diese Scheuermittel werden üblicherweise in Anteilen von 20 bis 60 Gewichtsprozenten eingesetzt. Bindemittel sind gelie-

rende Agentien natürlichen oder synthetischen Ursprungs.

Beispiele hierfür sind wasserunlösliche Alginate, Carrag- henate, Guar-Gum, Tragacanth, wasserlösliche Celluloseether (z.B. Methylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, Carboxyme- thylcellulose), wasserlösliche Salze von Polyacrylsäuren (Carbopole), Aerosile und Bentonite. Im allgemeinen beträgt der Gehalt an diesen Bindemitteln 0,5 bis 10 Gewichts- prozent. Beispiele für Weichmacher und Feuchthaltemittel sind mehrwertige Alkohole wie Glycerin, Propylenglykol, Sorbit, Mannit, Glucosesirup, Polyethylenglykole, Poly- propylenglykole und Polyvinylpyrrolidon. Sie werden üblicherweise in Mengen von 10 bis 40 Gewichtsprozenten eingesetzt. Beispiele für Geschmacksstoffe sind Saccharin, quaternäre Ammoniumsaccharinate, Cyclamate, Cumarin, Vanillin. Aromastoffe sind üblicherweise ätherische Öle, z.B. Pfefferminzöl, Spearmintöl, Anisöl, Menthol, Anethol, Citrusöl usw. oder sonstige Aromen wie Apfel-, Eukalyptus- oder Krauseminzaroma.

Erfindungsgemässe Spüllösungen sind vorzugsweise wäs- serige, alkoholische oder gemischt wässrig/alkoholische Lösungen mit einem oder mehreren der erfindungsgemässen Aminhydrofluoriden. Das oder die erfindungsgemässen Amin- hydrofluoride können typischerweise in Mengen von 0,02 bis 2 Gewichtsprozenten, bevorzugt 0,2 bis 0,3 Gewichtsprozen- ten, enthalten sein. Zusatz- und Hilfsstoffe für Spüllö- sungen sind z.B. die oben erwähnten Geschmacks- und Aro- mastoffe, aber auch Emulgatoren, Netzmittel, Sorbit, Xylit und diverse Drogenauszüge.

Erfindungsgemässe Zahngelées enthalten als Trägermas- se eine Aufquellung natürlicher oder synthetischer Hydro- kolloide. Beispiele hierfür sind Methylcellulose, Hydroxy-

alkylcellulosen, Carboxymethylcellulose, wasserlösliche und quellbare Salze der Polyacrylsäuren, Alginate, Carraghenate und Guar-Gum. In die jeweilige Gelbasis können auch die oben erwähnten Geschmacks- und Aromastoffe und Feuchthalte- mittel und eventuell auch Pigmente in kleinen Mengen beige- mischt werden. Es können eines oder mehrere der erfindungs- gemässen Aminhydrofluoride in Mengen von 0,02 bis 10 Ge- wichtsprozenten, bevorzugt 4,9 bis 5,0 Gewichtsprozenten enthalten sein. Zur Geschmackskaschierung und/oder als zu- sätzliche Fluoridquelle kann auch Natriumfluorid, in Mengen bis zu 5 Gewichtsprozenten, beigegeben werden.

Weitere Beispiele für erfindungsgemässe Mundpflege- mittel sind Touchierlösungen und Kautabletten. Der Gehalt an Aminhydrofluoriden kann bei Touchierlösungen wahlweise höher sein als bei Spüllösungen. Er kann bei Touchierlö- sungen typisch 5 bis 25 Gewichtsprozente, bevorzugt 15 bis 25 Gewichtsprozente betragen. Als Zusatzstoffe können bei Touchierlösungen dieselben Substanzen Verwendung finden wie bei den Spüllösungen. Bei Kautabletten können Aminhydro- fluorid-Anteile von typisch 0,3 bis 12 Gewichtsprozenten, bevorzugt 2 bis 7 Gewichtsprozenten vorhanden sein. Zusatz- stoffe für Kautabletten können Bindemittel und Saccharose, Glucose, Milchzucker oder bevorzugt die nicht kariogenen Zuckerarten wie Xylit, Mannit oder Sorbit sein. Sie können durch Zugabe von Aromastoffen geschmacklich verbessert werden. Zur Herstellung von erfindungsgemässen Kautabletten können aus der herkömmlichen Herstellung von Kautabletten bekannte Verfahren und Tablettierpressen eingesetzt werden.

Bei allen erfindungsgemässen Mundpflegemitteln kann auch Zinn(II)fluorid in Mengen von in der Regel 0,001 bis 2 Gewichtsprozenten, als Feststoff oder als z.B. wässerige

Lösung beigegeben werden. Es können dieselben Zusatz- und Hilfsstoffe wie bei den zinnfluoridfreien Mundpflegemitteln eingesetzt werden. Da Lösungen von Zinn(II)fluorid durch Zugabe der erfindungsgemässen Aminhydrofluoride stabilisiert werden, bleiben solche Lösungen über einen längeren Zeitraum klar und es tritt keine Trübung auf. Kom- binationen der erfindungsgemässen Aminhydrofluoride und Zinn(II)fluorid eignen sich daher insbesondere für eine Anwendung in Mundfiegemitteln in der Form von Spüllösungen.

Spüllösungen, die wirksame Mengen von einem oder mehreren Aminhydrofluoriden und Zinn(II)fluorid enthalten, stellen eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemässen Mundpflegemittel dar.

Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgen- den Beispiele weiter veranschaulicht. Alle Mengenangaben in Prozent, ppm und Teilen beziehen sich, sofern nicht anders erwähnt, auf Gewichte.

Beispiel 1: Herstellung von Aminhydrofluoriden In einem geeigneten Reaktionskessel mit Rührer, Homo- genisator, Temperaturregler mit Temperatur-Anzeige, Vakuum- Einrichtung sowie einer HF-beständigen Dosiervorrichtung wurde eine eingewogene Menge eines Gemisches von Aminen der Formel (II) (Ethomeen T/12 der AKZO NOBEL, typische Verteilung der Kettenlänge von R: 1 % C12, 4 % C14, 31 % C16, 64 % C18) vorgelegt, wobei diese Menge so gewählt wurde, dass die Kesselbefüllung maximal 10 bis 20 Volumenprozent betrug. Das Gemisch wurde in zwei Teilen Ethanol bei Raum- temperatur gelöst. Aus der Dosiervorrichtung wurden 1,015 Äquivalente Fluorwasserstoff in Form von 40%iger wässeriger Flussäure zugegeben-. Dabei wurde darauf geachtet, dass die

Temperatur des Gemisches nicht über 40"C stieg. Dann wurde die Dosiervorrichtung mit dem gleichen Volumen destillier- tem Wasser nachgespült. Die Mischung wurde unter vorsich- tigem Evakuieren (Schaumbildung) und einer maximalen Ge- mischtemperatur von 650C zur Trockene eingedampft.

Das hier hergestellte Gemisch von Aminhydrofluoriden wird im folgenden als "Oleyl-Aminfluorid" bezeichnet.

Beispiel 2: Herstellung von Aminhydrofluoriden Es wurde wie bei Beispiel 1 vorgegangen, ausser dass von einem anderen Gemisch von Aminen der Formel (II) (Etho- meen HT/12 der AKZO NOBEL, typische Verteilung der Ketten- länge von R: 1 % C12, 4 % C14, 31 % C167 64° C18; durch Hy- drierung im wesentlichen gesättigt) statt von Ethomeen T/12 ausgegangen wurde.

Für das hier hergestellte Gemisch von Aminhydroflu- oriden wird im folgenden der Begriff "Stearyl-Aminfluorid" verwendet.

Beispiel 3: Zahnpaste Als Reaktionsbehälter wurde ein Mischer mit Homogeni- sator verwendet. In den Mischer wurden 62 g Stearyl-Amin- fluorid aus Beispiel 2 (entsprechend 2,48% der fertigen Zahnpaste) gegeben und bei 55"C in 1,097 kg Wasser gelöst.

Danach wurden 600 g Sorbit 70%, 37,5 g Pfefferminz-Aroma, 625 g Kieselgel, 50 g Hydroxyethylcellulose (Tylose H 10 000 P, Hoechst), 25 g Titandioxid und 3,75 g Saccharin zu- gegeben. Das Gemisch wurde mit 100 U/min und Stufe 1 des Homogenisators während 50 Minuten bei 35"C und einem Druck

von 0,5 bar, dann 15 weitere Minuten bei Raumtemperatur und einem Druck von 0,1 bar gerührt.

Beispiel 4: Zahnpaste Als Reaktionsbehälter wurde ein Mischer mit Homogeni- sator verwendet. In den Mischer wurden 61,63 g Oleyl-Amin- fluorid aus Beispiel 1 (entsprechend 2,465% der fertigen Zahnpaste) gegeben und bei Raumtemperatur in 0,5 kg Wasser gelöst. Danach wurden 1,22 g 42,21%ige Flussäure, 600 g Sorbit 70%, 37,5 g Pfefferminz-Aroma, 596 g Wasser, 625 g Kieselgel, 50 g Hydroxyethylcellulose (Tylose H 10 000 P, Hoechst), 25 g Titandioxid und 3,75 g Saccharin zugegeben.

Das Gemisch wurde mit 100 U/min und Stufe 1 des Homogenisa- tors während 60 Minuten bei 35"C und einem Druck von 0,5 bar, dann 15 weitere Minuten bei Raumtemperatur und einem Druck von 0,1 bar gerührt.

Beispiel 5: Zahnpaste Als Reaktionsbehälter wurde ein Mischer mit Homogeni- sator verwendet. In den Mischer wurden 69,5 g Stearyl-Amin- fluorid aus Beispiel 2 (entsprechend 2,78% der fertigen Zahnpaste) gegeben und bei 550C in 1,014 kg Wasser gelöst.

Danach wurden 750 g Sorbit 70%, 30 g Eukalyptus-Aroma, 325 g Polyethylen, 175 g Kieselgel, 10 g Saccharin, 47,5 g Hy- droxyethylcellulose (Tylose H 10 000 P, Hoechst), 25 g Ti- tandioxid und eine Lösung von 3,75 g NaOH in 50 g Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde mit 100 U/min und Stufe 1 des Homogenisators während 60 Minuten bei 32"C und einem Druck von 0,6 bar, dann 1 weitere Minuten bei Raumtemperatur und

einem Druck von 0,1 bar gerührt.

Beispiel 6: Zahnpaste Als Reaktionsbehälter wurde ein Mischer mit Homogeni- sator verwendet. In den Mischer wurden 69,0 g Oleyl-Amin- fluorid aus Beispiel 1 (entsprechend 2,761% der fertigen Zahnpaste) gegeben und bei Raumtemperatur in 0,5 kg Wasser gelöst. Danach wurden 1,36 g 42,21%ige Flusssäure, 750 g Sorbit 70%, 30 g Eukalyptus-Aroma, 513 g Wasser, 325 g Po- lyethylen, 175 g Kieselgel, 10 g Saccharin, 47,5 g Hydroxy- ethylcellulose (Tylose H 10 000 P, Hoechst) und 25 g Titandioxid und eine Lösung von 3,75 g NaOH in 50 g Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde mit 100 U/min und Stufe 1 des Homogenisators während 65 Minuten bei 38"C und einem Druck von 0,6 bar, dann 15 weitere Minuten bei 25"C und einem Druck von 0,1 bar gerührt.

Beispiel 7: Spüllösung Die Herstellung erfolgte unter Stickstoff-Schutzgas.

In einem Reaktionskessel wurden 2,48 g Stearyl-Aminfluorid aus Beispiel 2 (entsprechend 0,248% der fertigen Spüllö- sung) in 918 g Wasser bei 50"C gelöst. Dann wurden 2 g PEG- 40-hydriertes Rizinusöl (Cremophor RH 410, BASF), 50 g E- thanol, 1 g Pfefferminz /Krauseminz-Aroma, 25 g Xylit, 250 mg Acesulfam K, 0,5 g 0,4%ige Pigmentlösung von Ariavit Blau 3.85 CI 42051 zugegeben und gelöst.

Beispiel 8: Spüllösung

Zu einer gemäss der Rezeptur von Beispiel 7 herge- stellten Spüllösung wurden zusätzlich 0,575 g Zinn(II)fluo- rid zugegeben und gelöst.

Beispiel 9: Spüllösung Die Herstellung erfolgte unter Stickstoff-Schutzgas.

In einem Reaktionskessel wurden 25 g Xylit und 0,5 g 0,4%ige Pigmentlösung von Ariavit Blau 3.85 CI 42051 in 918 g Wasser gelöst. Dann wurden 2,47 g Oleyl-Aminfluorid aus Beispiel 1 (entsprechend 0,247% der fertigen Spüllösung), 2 g PEG-40-hydriertes Rizinusöl (Cremophor RH 410, BASF), 50 g Ethanol, 1 g Pfefferminz/Krauseminz-Aroma, 250 mg Ace- sulfam K und 0,048 g 42,2%ige Flussäure zugegeben und ge- löst.

Beispiel 10: Spüllösung Zu einer gemäss der Rezeptur von Beispiel 9 herge- stellten Spüllösung wurden zusätzlich 0,556 g Zinn(II)fluo- rid zugegeben und gelöst.

Beispiel 11: Zahngelée Als Reaktionsbehälter wurde ein Mischer mit Homogeni- sator verwendet. In den Mischer wurden 124 g Stearyl-Amin- fluorid aus Beispiel 2 (entsprechend 4,96% des fertigen Zahngelées) gegeben und bei 90"C in 1,969 kg Wasser gelöst.

Danach wurden 45 g Pfefferminz/Apfel-Aroma, 55,5 g Natrium- fluorid, 10 g Saccharin, 250 g Propylenglykol und 46 g

Hydroxyethylcellulose (Tylose H 10 000 P, Hoechst) zugege- ben. Das Gemisch wurde mit 100 U/min und Stufe 1 des Homo- genisators während 40 Minuten bei 30"C und einem Druck von 0,4 bar, dann 25 weitere Minuten bei Raumtemperatur und ei- nem Druck von 0,1 bar gerührt.

Beispiel 12: Zahngelée Als Reaktionsbehälter wurde ein Mischer mit Homogeni- sator verwendet. In den Mischer wurden 123 g Oleyl-Amin- fluorid aus Beispiel 1 (entsprechend 4,93% des fertigen Zahngelees) gegeben und in 1,000 kg Wasser gelöst. Danach wurden 2,4 g 42,21%ige Flussäure, 45 g Pfefferminz/Apfel- Aroma, 55,5 g Natriumfluorid, 10 g Saccharin, 250 g Propy- lenglykol und 46 g Hydroxyethylcellulose (Tylose H 10 000 P, Hoechst) zugegeben. Es wurde mit weiteren 968 g Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit 100 U/min und Stufe 1 des Homogenisators während 50 Minuten bei 30"C und einem Druck von 0,4 bar, dann 75 weitere Minuten bei 25"C und einem Druck von 0,1 bar gerührt.

Beispiel 13: Kautablette 15 Teile Oleyl-Aminfluorid wurden in ca. 20 Teilen Wasser suspendiert und nachfolgend durch Sprühtrocknung granuliert (Wirkstoffgranulat). Eine Mischung aus 0,6 Tei- len Saccharin, 3 Teilen Plasdon (quervernetztes Polyvinyl- pyrrolidon), 7,5 Teilen Avicel (native Cellulose), 5 Teilen Talkum, 48 Teilen Reisstärke, 0,9 Teilen Pfefferminzöl und 220 Teilen Sorbit wurden ebenfalls durch Sprühtrocknung granuliert (Hilfsstoffgranulat). Das Wirkstoffgranulat

wurde mit dem Hilfsstoffgranulat in einem Freifallmischer gemischt und auf einer handelsüblichen Exzenterpresse zu einer Charge Kautabletten tablettiert. Das Durchschnittsge- wicht pro Tablette betrug 300 mg.

Beispiel 14: Touchierlösung 19,85 Teile Oleyl-Aminfluorid, entsprechend 19,85% der fertigen Touchierlösung, 0,15 Teile Saccharin, 2,5 Tei- len Aromamischung (bestehend ihrerseits aus 30 Teilen Anisöl, 7,5 Teilen Menthol, 1,0 Teilen Vanillin, 6,0 Teilen Krauseminzöl und 55,5 Teilen Pfefferminzöl) sowie 77,5 Tei- len Wasser wurden gemischt. Es wurde eine gebrauchsfertige Touchierlösung erhalten.

Beispiel 15: Messung des Gesamtfluoridgehalts von Aminhy- drofluorid-Gemischen Eine eingewogene Menge Oleyl-Aminfluorid von Beispiel 1 wurde in Wasser gelöst und der Fluoridgehalt durch alka- limetrische Titration mit 0,1 N wässeriger Tetrabutylam- moniumhydroxid-Lösung bestimmt (Annahme äquimolarer Mengen Fluorid und Ammoniumgruppen). Die Messung ergab einen Fluo- ridgehalt von 4,28 %. In analoger Weise wurde für das Stea- ryl-Aminfluorid von Beispiel 2 ein Fluoridgehalt von 5,04 9 gefunden.

Beispiel 16: Messung des Gesamtfluoridgehalts von Zahnpa- sten und Zahngelées

Es wurde mit einer Fluorid-Elektrode und einem Mess- gerät 610 der Firma METROHM gemessen. Die Kalibrierung der Elektrode erfolgte mit einer Eichlösung von 45,24 ppm Flu- orid, die wie folgt zusammengesetzt war: a) 20 ml Fluorid-Standardlösung in Wasser (enthaltend 200 mg NaF/Liter Lösung), b) 20 ml TISAB-Pufferlösung pH 5,0 bis 5,5.

Der TISAB-Puffer wurde dabei wie folgt hergestellt: Lösung I: 5 g Komplexon IV, 57 g Eisessig und 58 g Natrium- chlorid in 500 g Wasser; Lösung II: 32 g NaOH in 350 g Wasser.

Lösungen I und II wurden gemischt und mit Wasser auf 1000 ml verdünnt.

Die Messlösung der Probe wurde hergestellt, indem eine genau abgewogene Menge Probe von etwa 1 g mit Wasser auf 20 g gestellt und mit 20 g TISAB-Puffer versetzt wurde.

Die Messlösung wurde unter gleichen Bedingungen wie die Eichlösung gemessen. Die Berechnung des Fluoridgehalts der Probe erfolgte mittels der allgemeinen Formel: ppm F- = 45 45,24 24 Messwert Probelösung 40 g Messwert Eichlösung Gewicht Probe(g) Es wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Gesamtgehalte ge- funden.

Tabelle 1 Zahnpaste aus Beispiel 3 1243 ppm F- Zahnpaste aus Beispiel 4 1170 ppm F- Zahnpaste aus Beispiel 5 1432 ppm F- Zahnpaste aus Beispiel 6 1390 ppm F- Zahngelée aus Beispiel 11 1,25 % F- Zahngelee aus Beispiel 12 1,32 ° F- Beispiel 17: Messung des Gesamtfluoridgehalts von Spüllö- sungen Es wurde mit einer Fluorid-Elektrode und einem Mess- gerät 610 der Firma METROHM gemessen. Die Kalibrierung der Elektrode erfolgte mit einer Eichlösung von 125 ppm Fluo- rid, die wie folgt zusammengesetzt war: a) 20 ml Fluorid-Standardlösung (250 ppm Fluorid) in fluoridfreier Spüllösung, b) 20 ml TISAB-Puffer (vgl. Beispiel 16).

Die Messlösung der Probe wurde hergestellt, indem 20 ml Spüllösungs-Probe und 20 ml TISAB-Puffer gemischt wur- den. Die Messlösung wurde unter gleichen Bedingungen wie die Eichlösung gemessen. Die Berechnung des Fluoridgehalts der Probe erfolgte mittels der allgemeinen Formel: ppm F- = 250 . Messwert Probelösung Messwert Eichlösung Es wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Gesamtgehalte ge-

funden.

Tabelle 2 1aus Beispiel 9 | 250 ppm F- aus Beispiel 10 | 250 ppm F- Beispiel 18: Bestimmung der mikrobiologischen Wirksamkeit von Aminhydrofluoriden gegen Staphylococcus aureus (ATCC 6538) und Streptococcus faecalis (ATCC 10541) im Test zur Ermittlung der minimalen Hemmstoffkonzentration (MHK-Test) Diese beiden Mikroorganismen wurden ausgewählt, weil sie als Kokken stellvertretend für Mundhöhlenkokken von Be- deutung sind. Es wurden drei Stammlösungen aus je einem Ge- wichtsteil eines bakterienhaltigen Mediums, bestehend aus einer sog. Schüttelkultur auf Basis Caso-Bouillon, einge- stellt auf 100000 Bakterienzellen / pl, und je einem Ge- wichtsteil aus drei physiologischen Kochsalzlösungen, die Oleyl-Aminfluorid aus Beispiel 1 (für Stammlösung A) bzw.

Stearyl-Aminfluorid aus Beispiel 2 (für Stammlösung B) bzw.

vorbekanntem Olaflur (für Stammlösung C) enthielten, herge- stellt. Die Konzentration der Aminhydrofluoride in den phy- siologischen Kochsalzlösungen war dergestalt, dass sich in den fertigen Stammlösungen eine Fluorid-Konzentration von je 3000 ppm F- / 100 g Stammlösung ergab. Aus jeder Stammi- schung wurde eine geometrische Verdünnungsreihe durch Ver- dünnen mit physiologischer Kochsalzlösung (Verdünnungs- faktor je 2) gebildet. Es wurde untersucht, bei welchen Verdünnungen keine signifikante Hemmung der Mikroorganismen mehr beobachtet wurde. In Tabelle 3 sind die höchsten

Verdünnungssstufen gegenüber den Stammischungen aufgeführt, bei denen in einem konkreten Experiment die Bakterien noch abgetötet wurden.

Tabelle 3 gegenüber gegenüber gegen über Stammischung A Stammischung B Stammischung C Staph. aureus 1 : 8192 1 : 2048 1 : 4096 Str. faecalis 1 : 8192 1 : 2048 1 : 8192 Unter Berücksichtigung der biologischen Variabilität in der Vitalität der Bakterien sind die drei Wirksubstanzen als in etwa gleich wirksam anzusehen.

Beispiel 19: Bestimmung der mikrobiologischen Wirksamkeit von Zahnpastenformulierungen gegen Staphylococcus aureus (ATCC 6538) und Streptococcus faecalis (ATCC.10541) im MHK- Test Es wurden drei Stammischungen aus je einem Gewichts- teil eines bakterienhaltigen Mediums, bestehend aus einer Schüttelkultur auf Basis Caso-Bouillon, eingestellt auf 100000 Bakterienzellen / pl und einem Gewichtsteil einer Zahnpaste (Stammischung A: Zahnpaste aus Beispiel 3; Stam- mischung B: Zahnpaste aus Beispiel 4; Stammischung C: her- kömmliche Zahnpaste mit bekanntem Olaflur) hergestellt. Der gewichtsmässige Fluoridanteil war in allen drei Stam- mischungen gleich. Aus jeder Stammischung wurde eine geome-

trische Verdünnungsreihe durch Verdünnen mit physiologi- scher Kochsalzlösung (Verdünnungsfaktor je 2) gebildet. Es wurde untersucht, bei welchen Verdünnungen keine signi- fikante Hemmung der Mikroorganismen mehr beobachtet wurde.

In Tabelle 4 sind die höchsten Verdünnungssstufen gegenüber den Stammischungen aufgeführt, bei denen in einem konkreten Experiment die Bakterien noch abgetötet wurden.

Tabelle 4 gegenüber gegenüber gegenüber Stammischung A Stammischung B Stammischung C Staph. aureus 1 : 512 1 : 4096 1 4096 Staph. aureus 1 : 512 1 : 4096 1 : 4096 Str. faecalis 1 : 256 1 : 4096 1 : 1024 Unter Berücksichtigung der biologischen Variabilität in der Vitalität der Mikroorganismen zeigen die beiden Zahnpasten auf Basis Oleyl-Aminfluorid bzw. Olaflur ver- gleichbare Wirksamkeit.

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