GERICKE, Rolf (Mozartstr. 19, Seeheim-Jugenheim, 64342, DE)
BEIER, Norbert (Maximilian-Kolbe-Strasse 11, Reinheim, 64354, DE)
LANG, Florian (Im Rotbad 52, Tuebingen, 72076, DE)
KLEIN, Markus (Birkenweg 8, Weiterstadt, 64331, DE)
GERICKE, Rolf (Mozartstr. 19, Seeheim-Jugenheim, 64342, DE)
BEIER, Norbert (Maximilian-Kolbe-Strasse 11, Reinheim, 64354, DE)
LANG, Florian (Im Rotbad 52, Tuebingen, 72076, DE)
Patentaπsprüche
1. Verbindungen der Forme! I
R 1 , R 2 jeweils unabhängig voneinander H 1 A, -[C(R 7 ) 2 ] n Ar,
-[C(R 7 ) 2 JnHet, -COHet oder -COAr 1 15
R 3 , R 4 , R 5 jeweils unabhängig voneinander H, A 1 HaI, OH 1 OA,
-[C(R 7 ) 2 ] n Ar, -[C(R 7 ) 2 ]nHet, OAr 1 OHet, SH 1 SA 1 SAr, SHet, NH 2 , NHA 1 NAA 1 , NHAr 1 N(Ar) 2 , NHHet, N(HeQ 2 , NAAr, NAHet, SOA 1 SOAr, SOHet, SO 2 A 1 SO 2 Ar 1 SO 2 Het, NO 2 ,
20 CN 1 COOH 1 COOA 1 CONH 2 , CONHA, CONA 2 , NHCOA,
NACOA, NHCONH 2 , NHCONHA, NHCONA 2 , NHSO 2 A, NASO 2 A 1 CHO 1 COA 1 COAr 1 COHet, SO 3 H 1 SO 2 NH 2 , SO 2 NHAr 1 SO 2 N(Ar) 2 , SO 2 NHHeI oder SO 2 N(Het) 2 ,
25 X -CR 7 R 8 -, -CR 7 R 8 CR 9 R 10 - oder -CR 7 R 8 C(OR 9 )R 10 -
Y Ar oder Het,
R 7 , R 8 ,
R 9 , R 10 jeweils unabhängig voneinander H oder A, ^ n R 11 Alky! mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können,
A 1 A' jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R 3 , =S, =NR 7 und/oder =0
(Carbonylsauerstoff) substituiertes Alkyl mit 1-10 C-
35
Atomen, worin eine, zwei oder drei CH 2 -Gruppen durch O,
S, SO 1 SO 2 , NH, NR 11 und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-oder vierfach durch A, HaI, OH, OA, Ar 1 , OAr 1 , Het, OHet, SH, SA, SAr 1 , SHet,
NH 2 , NHA, NAA 1 , NHAr 1 , N(Af) 2 , NHHet, N(Het) 2> NAAr 1 , NAHet, SOA, SOAr 1 , SOHet, SO 2 A 1 SO 2 Ar 1 , SO 2 Het, NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA 1 CONA 2 , NHCOA, NACOA, NHCONH 2 , NHCONHA 1 NHCONA 2 , NHSO 2 A,
NASO 2 A, CHO 1 COA, COAr 1 , COHet, SO 3 H, SO 2 NH 2 , SO 2 NHAr 1 , SO 2 N(Ar') 2 , SO 2 NHHet und/oder SO 2 N(Het) 2 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH 1 OA, Ar, OAr, Het 1 , OHet 1 , SH, SA, SAr 1 , SHet 1 ,
NH 2 , NHA 1 NAA 1 , NHAr 1 , N(Ar') 2l NHHet 1 , N(Het') 2) NAAr 1 ,
NAHet 1 , SOA, SOAr 1 , SOHet 1 , SO 2 A, SO 2 Ar 1 , SO 2 Het\
NO 2 , CN, COOH 1 COOA, CONH 2 , CONHA 1 CONA 2 , NHCOA, NACOA 1 NHCONH 2 , NHCONHA, NHCONA 2 , NHSO 2 A 1 NASO 2 A 1 CHO 1 COA, COAr 1 , COHet 1 , SO 3 H 1 SO 2 NH 2 , SO 2 NHAr 1 , SO 2 N(Ar') 2 , SO 2 NHHef oder
SO 2 N(HeV) 2 , =S, =NR 7 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Ar 1 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-oder vierfach durch A, HaI, OH 1 OA 1 OPhenyl, SH, SA 1 NH 2 , NHA, NAA 1 ,
NHPhenyl, SOA 1 SOPhenyl, SO 2 A, SO 2 Phenyl, NO 2 , CN, COOH, COOA 1 CONH 2 , CONHA, CONA 2 , NHCOA, NACOA, NHCONH 2 , NHCONHA, NHCONA 2 , NHSO 2 A 1
NASO 2 A 1 CHO 1 COA 1 COPhenyl, SO 3 H 1 SO 2 NH 2 , SO 2 NHPhenyl und/oder SO 2 N(Phenyl) 2 substituiertes Phenyl,
Het 1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH, OA, NH 2 , NHA, NAA 1 , SOA, SOAr 1 , SO 2 A, SO 2 Ar 1 , HO 2 , CN, COOH 1 COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , NHCOA, MACOA, NHCONH 2 , NHCONHA, NHCONA 2 , NHSO 2 A, NASO 2 A, CHO, COA, COAr', SO 3 H, SO 2 NH 2 ,
SO 2 NHAr', SO 2 N(Ar') 2 , =S, =NR 7 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Hat F, Cl, Br oder I, n O, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R 1 H,
R 2 H 7 A oder -COAr, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R 3 , R 4 , R 5 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, OH oder OA, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin X -CR 7 R 8 - oder -CR 7 R 8 CR 9 R 10 - bedeutet, 5 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
10 5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -4, worin
A Alkyl mit 1-10 C-Atornen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet, ^ 5 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin
20
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch
A, HaI, OH und/oder OA substituiertes Phenyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate 25 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin OQ Het einen ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann, bedeutet, 35 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisornere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin
Het unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
HaI, OH und/oder OA substituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5- Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-
Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4- Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-
Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5- yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-PyridazinyJ,
Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-
Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- oder 7-lndazolyJ, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2, 1 ,3- oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]- oxazinyl, 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benz- oxadiazol-5-yl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin
Het unsubstituiertes oder einfach durch HaI substituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder
10 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl,
3-, 4- oder 5-!sothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4- Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-
^ 5 Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl,
1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5- yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl oder Pyrazinyl bedeutet,
20 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
25 10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -9, worin
R 1 H,
R 2 H, A oder -COAr,
R 3 , R 4 , R 5 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, OH oder OA, 30 X -CR 7 R 8 - oder -CR 7 R 8 CR 9 R 10 -,
Y Ar oder Het,
R 7 , R 8 ,
R 9 , R 10 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
A Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F
35 und/oder Cl ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch
A, HaI, OH und/oder OA substituiertes Phenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A 1 HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann,
HaI F, Cl, Br oder I, bedeuten,
10 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
* c 11. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
- -
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-11 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogεnolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
oder
b) eine Verbindung der Formel Il
worin
R 1 , L jeweils unabhängig voneinander H oder eine Aminoschutzgruppe, R 2 H 1 bedeuten, und
R 3 , R 4 und R 5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
O=C= % .Y „,
worin X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
und anschließend die Aminoschutzgruppe(n) abspaltet,
und/oder c) daß man in einer Verbindung der Formel I 1 worin der Stickstoff an
Position 1 gegebenenfalls geschützt ist, einen oder mehrere Rest(e) R 1 , R , R 1 R 4 , R 5 und/oder Y in einen oder mehrere Rest(e) R 1 , R 2 ,
R 3 , R 4 , R 5 und/oder Y umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
ii) eine Nitrogruppe reduziert,
0 üi) eine Aminogruppe acyliert, und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe an Position 1 abspaltet,
iv) eine Ethergruppe spaltet,
5 und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
13. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch Q 1-11 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder HiJfsstoffe.
14. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-11 , sowie ihrer 5 pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder
Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt. 0
15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei es sich bei der Kinase um SGK handelt.
5 16. Verwendung nach Anspruch 15 von Verbindungen gemäß Anspruch 1-11 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch 1-18 beeinflußt werden.
17. Verwendung nach Anspruch 16 von Verbindungen gernäß Anspruch
1-11 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom (Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen, Krebs, Turnorzellen, 5 Tumormetastasen, Koagulopathien, neuronaler Erregbarkeit,
Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Q Zellaltemng und Stress und zur Behandlung von Tinitus.
18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei es sich bei Diabetes um Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische
Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie handelt. 5
19. Verwendung nach Anspruch 17, wobei es sich bei Herzkreislauferkrankungen um kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose handelt. 0
20. Verwendung nach Anspruch 17, wobei es sich bei Nierenerkrankungen um Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie und Störung der Elektrolytausscheidung 5 handelt.
21. Verwendung nach Anspruch 17, wobei es sich bei Fibrosen und entzündlichen Prozessen um Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung und Morbus Alzheimer handelt.
22. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1-11 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
23. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung gemäß
Anspruch 1-11 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs. |
Aminoindazolhamstoffderivate
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase oder SGK) eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung SGK- bedingter Krankheiten.
Die SGK mit den Isoformen SGK-1, SGK-2 und SGK-3 sind eine Serin/Threonin-Proteinkinase Familie (WO 02/17893).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorzugsweise selektive Inhibitoren der SGK-1. Ferner können sie Inhibitoren der SGK-2 und/oder SGK-3 sein.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die die
Signaltransduktion der SGK hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten und
Leiden wie Diabetes (z.B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie), Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz,
Arteriosklerose) und Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulosklerose,
Mephroskierose, Nephritis, Nephropathie, Störung der Elektrolytausscheidung), allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen (z.B. Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis,
Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis,
Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, (Morbus
Alzheimer).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das Wachstum von
Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden auch Verwendung bei der Behandlung von peptischen Ulcera, insbesondere bei Formen, die durch Stress ausgelöst werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Koagulopathien, wie z.B. Dysfibrinogenämie, Hypoprokonvertinämie, Hämophilie B, Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin- Kompleκ-Mangel, Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse,
Immunokoagulopathie oder komplexer Koagulopathien, wie auch bei neuronaler Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen können auch bei der Behandlung eines Glaukoms oder
Katarakt therapeutisch eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Behandlung bakterieller Infektionen sowie in einer antiinfektiösen
Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur
Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt werden. Darüberhinaus wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen der Zellalterung und Stress entgegen und steigern somit die Lebenserwartung und die Fitness im Alter.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der
Behandlung von Tinitus.
Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der SGK spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre
Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften der SGK.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen weiterhin Aktivität auf andere Kinasen wie Aurora-B, MAPK2, MSK1 , PRK2, DYRK3, CHK2 oder GSK3-beta.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße
Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die
Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines
Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten
Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder
Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelie (z.B. Khwaja et al.,
EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen
Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.
Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit
Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 0
333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzälez, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biornolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als 0 Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) J - Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biornolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemolumineszenz nachweisbar (Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981).
STAND DER TECHNIK
in der WO 00/62781 ist die Verwendung von Arzneimitteln enthaltend Hemmstoffe der zellvolurnenregulierten humanen Kinase H-SGK beschrieben.
Andere Indazolderivate sind als Proteinkinase-Inhibitoren in der WO 03/064397 beschrieben.
In Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 3059-3062 beschreibt J. Witherington et al. die Herstellung anderer Indazolderivate.
Andere Indazolderivate sind als Kinaseinhibitoren in WO 2003097610 beschrieben.
Andere Indazolderivate sind als GSK-3-lnhibitoren in WO 2003051847 offenbart.
Die Herstellung von indazolverbindungen, die als Rho-Kinase-Inhibitoren wirken, kennt man aus WO 2005035506.
Die Herstellung von Aminoindazolen, die als Protein Tau Phosphoryl- ierungs-lnhibitoren wirken, ist in WO 2004062662, FR 2848554, WO 2004022544 und FR 2844267 offenbart.
Die Verwendung von Kinase-lnhibitoren in der antiinfektiösen Therapie ist von C.Doerig in Cell. Mol. Biol. Lett. Vol.8, No. 2A, 2003, 524-525 beschrieben.
Die Verv/endung von Kinase-Snhibitoren bei Fettsucht ist von N.Perrotti in
J. Bioi. Chern. 2001 , März 23; 276(12):9406-9412 beschrieben.
In nachstehenden Literaiurstellen wird die Verwendung von SGK- Hemrnern bei der Behandlung von Krankheiten nahegelegt und/oder beschrieben:
1 : Chung EJ 1 Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY 1 Hwang YJ, Kim Yl 1 Han HS, Kim JC, Kim MK. Gene expression profile analysis in human hepatocellular Carcinoma by cDNA microarray. Mol CeIIs. 2002; 14:382-7.
2: Brickley DR, Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1(SGK-1). J Biol Chem. 2002;277:43064-70.
3: Fillon S, Klingel K, Wamtges S, Sauter M, Gabrysch S, Pestel S,
Tanneur V, Waldegger S, Zipfel A, Viebahn R, Haussinger D, Broer S, Kandolf R, Lang F. Expression of the serine/threonine kinase hSGK1 in chronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002; 12:47-54.
4: Brunet A 1 Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME. Protein kinase SGK mediates survival Signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1 (FOXO3a). Mol Cell Biol 2001 ;21 :952-65
5: Mikosz CA, Brickley DR 1 Sharkey MS, Moran TW 1 Conzen SD. Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol Chem. 2001 ;276: 16649-54.
6: Zuo Z 1 Urban G 1 Scammell JG 1 Dean NM, McLean TK, Aragon I 1 Honkanen RE. Ser/Thr protein Phosphatase type 5 (PPS) is a negative regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest. Biochemistry. 1999;38:8849-57.
7: Buse P, Tran SH, Luther E, Phu PT, Aponte GW, Firestone GL. Cell cycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic localization of the serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase, Sgk, in mammary tumor cells. A novel convergence point of anti-proliferative and proliferative cell signalling pathways. J ßiol Chem. 1999;274:7253-63.
8: M. Hertweck, C. Göbel, R. Baumeister: C.elegans SGK-1 is the critical component in the Akt/PKB Kinase complex to control stress response and 10 life span. Developmental Cell, Vol. 6, 577-588, April, 2004.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
. | c Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel i
-[C(R 7 ) 2 ]nHet, -COHet oder -COAr, R 3 , R 4 , R δ jeweils unabhängig voneinander H, A, HaI, OH, OA,
-[C(R 7 ) 2 ]nAr, -[C(R 7 ) 2 j n Het, OAr, OHet, SH 1 SA, SAr, SHet, MH 2 , NHA, NAA 1 , NHAr, N(Ar) 2 , MHHet, N(Het) 2l NAAr,
OK)
NAHet, SOA, SOAr, SOHet, SO 2 A 1 SO 2 Ar, SO 2 Het, HO 2 , CN 1 COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , NHCOA, NACOA, NHCONH 2 , NHCONHA, NHCOMA 2 , NHSO 2 A, MASO 2 A, CHO, COA, COAr, COHet, SO 3 H, SO 2 NH 2 , SO 2 NHAr, SO 2 N(Ar) 2 , SO 2 NHHet oder SO 2 N(Het) 2 , X -CR 7 R 8 -, -CR 7 R 8 CR 9 R 10 - oder -CR 7 R 8 C(OR 9 )R 10 -
Y Ar oder Het,
R 7 , R 8 ,
R 9 , R 10 jeweils unabhängig voneinander H oder A 1
R 11 Alkyl mit 1-6 C-Atornen, worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können,
A, A' jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R 3 , =S, =NR 7 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiertes Alkyl mit 1-10 C- Atomen, worin eine, zwei oder drei CH 2 -Gmppen durch O,
S, SO, SO 2 , NH 1 NR 11 und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-oder vierfach durch
A, HaI, OH, OA, Ar 1 , OAr 1 , Het, OHet, SH, SA, SAr 1 , SHet, NH 2 , NHA, NAA 1 , NHAr 1 , N(AO 2 , NHHet, N(Het) 2l NAAr 1 ,
NAHet, SOA, SOAr 1 , SOHet, SO 2 A, SO 2 Ar 1 , SO 2 Het, NO 2 ,
CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , NHCOA,
NACOA, NHCONH 2 , NHCONHA, NHCONA 2 , NHSO 2 A, NASO 2 A, CHO, COA, COAr 1 , COHet, SO 3 H, SO 2 NH 2 , SO 2 NHAr', SO 2 N(Ar') 2 , SO 2 NHHet und/oder SO 2 N(Het) 2 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH, OA, Ar, OAr, Het 1 , OHet', SH, SA, SAr 1 , SHet 1 ,
NH 2 , NHA, NAA 1 , NHAr', N(Ar') 2 , NHHet 1 , N(Het') 2 , NAAr 1 , NAHet', SOA, SOAr 1 , SOHet', SO 2 A, SO 2 Ar', SO 2 Het', NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 ,
NHCOA, NACOA, NHCONH 2 , NHCONHA, NHCONA 2 ,
NHSO 7 A, NASO 2 A, CHO, COA, COAr', COHet 1 , SO 3 H 1
SO 2 NH 2 , SO 2 MHAr', SO 2 N(Ar') 2 , SO 2 NHHet' oder SO 2 N(Het') 2 , =S, =NR 7 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
Ar 1 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-oder vierfach durch
5 A, HaI, OH, OA, OPhenyl, SH, SA, NH 2 , NHA 1 NAA 1 ,
NHPhenyl, SOA, SOPhεnyl, SO 2 A, SO 2 Phenyl, NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , NHCOA, NACOA, NHCONH 2 , NHCONHA, NHCONA 2 , NHSO 2 A, 10 NASO 2 A, CHO, COA 1 COPhenyl, SO 3 H 1 SO 2 NH 2 ,
SO 2 NHPhenyl und/oder SO 2 N(Phenyl) 2 substituiertes Phenyl,
Het' einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten
A c oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI 1 OH 1 OA 1 NH 2 , NHA, NAA 1 , SOA 1 SOAr 1 , SO 2 A 1 SO 2 Ar 1 , NO 2 , CN, COOH 1 COOA 1 CONH 2 , CONHA 1 CONA 2 , NHCOA 1 NACOA, NHCONH 2 , NHCONHA 1 NHCONA 2 ,
20 NHSO 2 A, NASO 2 A, CHO 1 COA 1 COAr 1 , SO 3 H 1 SO 2 NH 2 ,
SO 2 NHAr 1 , SO 2 N(AOa, =S, =NR 7 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, HaI F, Cl 1 Br oder I 1
25 n O, 1 oder 2, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch veπ/vendbaren Derivate, Salze, Solvafe und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
30
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Forme! I und ihre
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und
Stereoisornere, dadurch gekennzeichnet, daß man 35
a) sie aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
oder
b) eine Verbindung der Formel Il
worin
R 1 , L jeweils unabhängig voneinander H oder eine
Aminoschutzgruppe,
R 2 H, bedeuten und
R R 33 ,, RR 44 i und R° die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel Hl
worin X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
und anschließend die Aminoschutzgruppe(n) abspaltet,
c) daß man in einer Verbindung der Formel I, worin der Stickstoff an Position 1 gegebenenfalls geschützt ist, einen oder mehrere Rest(e) R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 und/oder Y in einen oder mehrere Rest(e) R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 und/oder Y umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
H) eine Nitrogruppe reduziert,
iii) eine Aminogruppe acyJiert, und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe an Position 1 abspaltet,
iv) eine Ethergruppe spaltet,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Stereoisomeren (E 1 Z-Isomeren) sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versieht man mit z. B. Alky!- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I 1 die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen
Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. H5, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer
Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines
Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die
Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer oder Enantiomerer z.B. im Verhältnis 1 :1, 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1:1000.
Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereo- isomerer Verbindungen, insbesondere liegen die erfindungsgemäßen
Verbindungen als Racemat vor.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 ,
X und Y die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert-
Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1,2- oder 2,2-
Dirnethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-
1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder
1,1,1-TrifIuorethyl.
Cycloaiky! bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, rn- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropy!phenyl, o-, m- oder p-tert.- Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, rn- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylarnino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyi, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-
(N,M-Dimethylaminocarbonyi)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylarnino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m-
oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, rn- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Cyanphenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosu!fonylphenyl, o-, m- oder p-
Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxymethyl-phenyl, o-, rn- oder p-
Carboxymethoxy-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dirnethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2- Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylarnino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethy!amino- phenyl, 2,3-Diarninophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Tri- chlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p- lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- β-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyi, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl.
Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiertes Phenyl, wie z.B. o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-
Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-Difluorphenyl oder 3-Chlor-4- fiuor-phenyl.
Ar 1 bedeutet vorzugsweise Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethyl- phenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, rn- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitro- phenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, rn- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, rn- oder ρ-(N-IV1ethylaminocarbonyl)-phenyi, o-, m- oder p-Acetamido- pheny!, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, rn-
oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethyiaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethyl- amino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- Fluorphenyl, o-, rn- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, rn- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p- Formylpheny], o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonyl- phenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxymethyl-phenyl, o-, m- oder p-Carboxymethoxy-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dichlorpheny!, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3- Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-ch!or-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N- dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-arninophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-
6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fiuor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidoρhenyl oder 2,5-Dimethy!-4- chlorphenyl.
Het bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmida∑olyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-!soxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazoiyl, 3-, 4- oder 5-!sothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrirnidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Tri- azol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadia∑ol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazo!-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thia- dia∑oi-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyi,
Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-
oder 7-Benzopyrazoiyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Ben∑isoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chin- oxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2, 1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-i-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyJ, 1 ,4-Dihydro-i-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-i-, ~2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-,
2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder
-4-pyranyl, 1 ,4-DioxanyJ, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yf, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrirnidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyJ, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyi.
Het bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder
OA substituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl,
1-, 2, 4- oder 5-lmidazoiyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-
Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxa∑olyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-!ndoiyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-,
4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-,
6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-
2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4- Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benz- oxadiazol-5-yl.
Het 1 bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het 1 besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl.
R 1 bedeutet vorzugsweise H.
R R 22 bbeeddeeiutet vorzugsweise H oder -COAr, wie z.B. 3-Chlor- oder 3-Brom- benzoyl.
R R 33 ,, RR 44 ,, RR 5 bedeuten vorzugsweise, jeweils unabhängig voneinander H,
HaI, OH oder OA.
Die Verbindungen der Formel i können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ii ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel i angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R 1 H,
R 2 H 1 A oder -COAr bedeuten;
in Ib R 3 , R 4 , R 5 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, OH oder
OA, bedeuten;
in Ic X -CR 7 R 8 - oder -CR 7 R 8 CR 9 R 10 - bedeutet;
in Sd A Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder C! ersetzt sein können, bedeutet;
in Ie Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiertes Phenyl bedeutet;
in If Het einen ein- oder zweikernigen aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann, bedeutet;
in Ig Het unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
HaI, OH und/oder OA substituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, A- oder 5-
Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thi- azolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-,
4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1,2,3-TriazoM-, -A- oder -5-yl,
1 ,2,4-TriazoM-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl,
1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder A- Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-lndolyl,
A- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndazolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazoiyl, 3-, 4- , 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-
Benzothiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazoiyl, A-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadia∑olyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochino!yl, 3-
, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-
Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, 1 ,3-Benzodioxo!-5-yl,
1 ,4-Benzoclioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5- yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl, bedeutet;
in Ih Het unsubstituiertes oder einfach durch HaI substituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, A- oder 5-lrnidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, A- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, 3-, A- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1 ,2,3-Triazol-1-, -A- oder -5- yl, 1 ,2,4-TriazoM-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder A- Pyridazinyl oder Pyrazinyl bedeutet;
in Ii R 1 H 1
R 2 H, A oder -COAr,
R 3 , R 4 , R 5 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, OH oder OA,
X -CR 7 R 8 - oder -CR 7 R 8 CR 9 R 10 -, Y Ar oder Het,
R 7 , R 8 ,
R 9 , R 10 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
A Alky) mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atorne durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiertes Phenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann,
HaI F, Cl, Br oder I, bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg -Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenoiysierenden
Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atorn verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer
HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R 1 eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson- dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind
Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyloxycarbony!), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyioxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mir, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Urnsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind,
nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen
Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.- Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefel- säure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF 1 halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlor- säure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylarnin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B.
durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regei bei
Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Verbindungen der Formel I können weiterhin vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel H! umsetzt, und anschließend die Aminoschutzgruppe(n) abspaltet.
In den Verbindungen der Formel Il bedeutet "Aminoschutzgruppe" vorzugsweise BOC.
Die Ausgangsverbindungen der Formel Il und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
So erfolgt die Synthese von 3,5-Diamino-indazol-1-carbonsäure-tert.- butylester wie in WO2003064397 beschrieben. Dieses wird mit substituierten Benzyl- oder Heteroarylmethylisocyanaten umgesetzt.
Die Synthese dieser Isocyanate erfolgt nach dem Fachfach bekannten Methoden aus entsprechenden Aminen und Phosgen oder Phosgenanaloga, wie z.B. in Org Lett. 5, 2005, 823-826 beschrieben.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel II! erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan,Tεtrachlorkohlenstoff, Chlorform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- rnonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dirnethylsulfoxid (DMSO); Schwefel- kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Ais Lösungsmittel besonders bevorzugt ist Dichlormethan..
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden, indem man einen Rest R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 und/oder Y in einen oder mehrere Rest(e) R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 und/oder Y umwandelt, z.B. indem man Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure- chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylarnin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30 0 C.
Die Spaltung eines Ethers erfolgt unter Methoden, wie sie dem Fachmann bekannt sind.
Eine Standardmethode zur Etherspaltung, z.B. eines Methylethers, ist die
Verwendung von Bortribromid. 5
Hydrogenolytisch entfernbare Gruppen, z.B. die Spaltung eines Benzyl- ethers, können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als
10 Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und
^ c 1 -10 bar durchgeführt.
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden. 20
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende
25 Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche
3n Salzformen der Verbindungen der Forme! I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden
Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetall-
35 hydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid;
Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkali-
metallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolarnin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden
10 Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat,
^ 5 Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsuifonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Buiyrat,
Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat,
20
Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat,
Dodecylsulfat, Eihansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hernisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid,
25 Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Jodid. Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Mitral, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat,
2Q Persulfat, Phenyiacetat, 3-Phenylproρionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensal∑en der erfindungsgemäßen
Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(iü)-,
35 _ hisen(il)-, Lithium-, (Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(SI), Kalium-,
Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I 1 die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen
Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolarnin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soJ).
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige
Gruppen enthalten, iassen sich mit Mitteln wie (Ci-C 4 ) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Ssopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C 1 -C 4 )Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsuifat; (C 10 - Ciβ)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und
Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(CrC 4 )Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quartemisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat,
Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat,
Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat,
Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden 5 dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden
Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche
10 Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren
λ c jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet.
20
Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
5 Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gev/ünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch
3Q In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze
35 jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin,
Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck 0 "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder 5 irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik 0 dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im
Körper positiv beeinflussen.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer 5 Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiorneren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo- υ isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische 5 oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn- rnittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure,
äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Ben∑olsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn- mittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere
Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist femer die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht- chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbfiüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis
1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 rng
einer erfinclungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in
Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro 5
Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen 10 Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über ^g einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem
(einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche
20
Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
25
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder
O0 nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder öI-in-Wasser-Flüssigemuisionen oder Wasser-in-öI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer
35
Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie
z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionεmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,
Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und
gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, 5
Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur
10 Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet
^ 5 werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden.
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Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unter- 25 schiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene 3 Q Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden.
Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nicht-
35 toxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitoiether,
Konseπ/ierungsrnittel, Geschrnackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikefn, großen unilamellaren Vesikein und multilamellarεn Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die
Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polyrnilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter- säure, Polyorthoester, Polyacetaie, Polydihydroxypyrane, Polycyano- acrylatε und quervernetzte oder amphipatiεche Blockcopolyrnere von
Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen
Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann 5 beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
10 An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder öle formuliert sein.
, 5 Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, ∑.ß. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer
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Creme mit einer öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-öI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharma- 25 zeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
on An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
35
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von
20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Vemeblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten,
Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektions- lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfach- dosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für
Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist.
Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden ^ Q Erfindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Menschen oder Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch
15 liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die
Behandlung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen
20 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamt-
25 tagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder
Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch 35 verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten 5
Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
10 Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
^ c Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachtein oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
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Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
25
VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der 30 Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Veπλ/endung von Verbindungen nach Anspruch 1 , so¥/ie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 35
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt. Bevorzugt ist hierbei SGK.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungs- gernäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes (z.B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie), Fettsucht, metabolisches Syndrom
(Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz, Arteriosklerose) und Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie, Störung der Elektroiytausscheidung), aligemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen (z.B. Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das Wachstum von Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Turnortherapie geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur
Behandlung von Koagulopathien, wie z.B. Dysfibrinogenämie, Hypopro- konvertinärnie, Hämophilie B, Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin-
Komplex-Mangel, Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolysε, Immuno- koagulopathie oder komplexer Koagulopathien, wie auch bei neuronaler Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung eines Glaukoms oder Katarakt 5 therapeutisch eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Behandlung bakterieller Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur 10 Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt werden.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , ^ c sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom (Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen und Nieren-
20 erkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen
Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien, neuronaler Erregbarkeit, Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und 25 Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress.
Bei Diabetes handelt es sich vorzugsweise um Diabetes mellitus, 2Q diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie.
Bei Herzkreislauferkrankungen handelt es sich vorzugsweise um kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz und
35 λ ^ • M
Arteriosklerose.
Bei Nierenerkrankungen handelt es sich vorzugsweise urn Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie und Störung der Elektrolytausscheidung.
Bei Fibrosen und entzündlichen Prozessen handelt es sich vorzugsweise urn Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer.
ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk ei al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549). Die Hemmung der SGK1 Proteinkinase kann im Filterbindungsverfahren bestimmt werden.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0 C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit
Ethylacetat oder Dichlorrnethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): E! (Elektronenstoß-Ionisation) M +
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) + ESI (Electrospray lonization) (M+H) + (wenn nichts anderes angegeben)
HPLC-Methode A:
Säule: Chromolith Speed ROD
RP-18e 50-4,6 mm
Fließmittel:
A: Wasser + 0,1 %TFA B: Acetonitril + 0,1%TFA Gradient: 0,0 min 4%B 2,6 min 100%B 3,3 min 100%B Wellenlänge: 220nm
HPLC-Methode B:
Hewlett Packard System der HP 1100 Serie mit den folgenden Merkmalen: lonenquelle: Elektrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m/z;
Fragmentierspannung: 60 V; Gastemperatur: 300 0 C, DAD: 220 nm.
Flußrate: 2.4 ml/min. Der verwendete Splitter reduziert nach dem DAD die
Flußrate für das MS auf 0.75 ml/min. Säule:
Chromolith Speed ROD
RP-18e 50-4,6 mm
Lösungsmittel: LiChrosolv-Qualität der Fa. Merck KGaA Lösungsmittel A: H 2 O (0.01 % TFA)
Lösungsmittel B: Acetonitril (0.008% TFA)
Gradient:
20% B → 100% B: 0 min. bis 2.8 min.
100% B: 2.8 min. bis 3.3 min.
100% B → 20% B: 3.3 min. bis 4 min.
Gradient für Bedingung "polar":
5% B → 100% B: 0 min. bis 3 min.
100% B: 3 min. bis 3.5 min.
100% B → 5% B: 3.5 min. bis 3.6 min.
HPLC-Methode C:
Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4,6 mm
HPLC-Methode SiRod25_4p (für polare Verbindungen)
Abkürzungen: DCM = Dichlorrnethan EE = Essigsäureethylester PE = Petrolether RT = Raumtemperatur
Beispiei 1
Herstellung von 1-(3-Amino-1/-/-indazol-5-yl)-3-(3-methoxy-benzyl)- harnstoff ("A1")
1.1 3,3 g 3,5-Diamino-indazol-1-carbonsäure-tert.-butylester (13,3 mMol) und 2,0 g i-lsocyanatomethyl-3-methoxy-benzol (12,3 mMol) werden in 40 ml Dichlormethan 24 Stunden bei RT gerührt. Die 0 Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie (Eluent Essigsäureethylester) ergibt 3,5 g 3- Amino-5-[3-(3-methoxy-benzyl)-ureido]-indazol-1-carbonsäure -tert.- 5 butylester (64%); MS-FAB (M+H + ) = 412.
1.2 3,5 g 3-Amino-5-[3-(3-methoxy-benzyl)-ureido]-indazol-1 - carbonsäure-tert.-butylester (8,5 mMol) werden 16 Stunden mit 40 ml
HCI/Dioxan (4 M) gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und dreimal mit je 20 0 ml Toluol einrotiert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an
Kieselgel (Eluent: Dichlormethan: Methanol 9:1) gereinigt. Nach dem Trocknen werden 2,3 g "A1" erhalten (87%); MS-FAB (M+H + ) = 312;
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11 ,14 (1 H, s), 8,33 (1 H, s), 7,67 (1H, s), 7,25 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 7,17-7,20 (1H 1 m), 7,11-7,13 (1 H, m), 6,89-6,91 δ (2H 1 m), 6,81-6,83 (1H, m), 6,52 (1 H, t, 5,9 Hz), 5,14, (2H, s), 4,28 (2H 1 d, J = 5,9 Hz), 3,18 (3H 1 S).
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Beispiel 2
Herstellung von 1 -(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-3-(3-hydroxy-benzyl)-harnstoff ("A2 11 )
500 mg 1-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-3-(3-methoxy-benzyl)-harnstoff werden in 10 ml DCM suspendiert und mit 916 μl BBr 3 versetzt. Nach zwei Tagen bei RT wird vorsichtig mit 1 ml Methanol gequencht und zum Rückstand eingeengt. Nach Reinigung durch Kieselgelchromatographie (Eluent: DCM/MeOH 4:1) erhält man 400 mg 1-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)- 3-(3-hydroxy-benzyl)-harnstoff ("A2) als fast farblosen Feststoff (34%); MS- FAB (M+H + ) = 298.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 erhält man die Verbindung 1-(3-Arnino-1H-indazol-5-yl)- 3-[(R,S)-1-(3-nitro-phenyl)-ethylj-harnstoff.
40 mg racemischer 1-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-3-[1-(3-nitro-phenyl)- ethyl]-harnstoff (0,12 mMol) werden in 5 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur hydriert (Katalysator, 50 mg Pd/C). Der Reaktionsansatz wird filtriert, zum Rückstand eingeengt und dieser durch präparative HPLC gereinigt (SiRod25_4p, Wasser/Acetonitril/0,1% TFA). Man erhält 22 mg 1- (3-Amino-1H-indazol-5-yl)-3-[(R,S)-1-(3-amino-phenyl)-ethyi] -hamstoff ("A6") (60%); MS-FAB (M+H + ) = 311.
Beispiel 4
Die Herstellung von 1-(3-Amino-6-ethoxy-7-fluor-1H-indazol-5-yl)-3-(3- fiuor-benzyl)-harnstoff ("A14") erfolgt analog nachstehendem Schema:
4.1 5,00 g 6-Ethoxy-7-fluor-5-nitro-1H-indazol-3-ylamin (20,8 mMol), 10,45 g Di-tert.-butyl-dicarbonat, 5,06 g Triethylamin und 1 ,52 g A- (Dimethylamino)pyridin werden in 300 ml THF gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Ansatzes wird mit Essigester versetzt, mit Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent: 100% Heptan -> EE:Heptan 9:1) ergibt 940 mg (40%) 3-tert.-Butoxy-
10 carbonylamino-6-ethoxy-7-fluor-5-nitro-indazol-1 -carbonsäure-tert.- butylester; MS-FAB (M+H+) = 411.
4.2 2,50 g S-tert.-Butoxycarbonylamino-e-ethoxy-y-fluor-δ-nitro-
A c indazol-1-carbonsäure-tert.-butylester werden in 20 ml Methanol bei RT hydriert (Katalysator: Raney-Nickel 0,5 g, Wasserstoffaufnahme: 300 ml). Der Reaktionsansatz wird abfiltriert und eingeengt. Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent Petrol- ether : Essigester 7:3) ergibt 3,30 g (36%) 5-Amino-3-tert.-butoxy-
20 carbonylamino-β-ethoxy^-fluor-indazoM-carbonsäure-tert-but ylester, MS-
FAB (M+H+) = 441.
4.3 270 mg 5-Amino-3-tert.-butoxycarbonylamino-6-ethoxy-7-fluor- 25 indazoM-carbonsäure-tert.-butylester (0,66 mMol), gelöst in 10 ml
Dichlormethan werden mit 120 mg 1-Fluor-3-isocyanatomethyl-benzol (0,79 mMol) versetzt und 24 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an 30 Kieselgel (Eluent: 100% Heptan -> 60% Heptan / 40% Essigester) gereinigt. Man erhält 250 mg 3-tert.-Butoxycarbonylamino-6-ethoxy-7-fluor- 5-[3-(3-fluor-benzyl)-ureido]-indazol-1-carbonsäure-tert.-b utylester (68%), MS-FAB (M+H + ) = 562.
35
4.4 250 mg 3-tert.-Butoxycarbonylamino-6-ethoxy-7-fluor-5-[3-(3-fluor- benzyl)-ureidoj-inda∑ol-1-carbonsäure-tert.-buty!ester (4,5 mMol) werden
16 Stunden mit 5 ml HCI/Dioxan (4 M) gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und dreimal mit je 20 ml Toluol einrotiert. Der Rückstand wird durch Säulenchrornatographie an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat : Methanol 9:1) gereinigt. Durch Einengen der entsprechenden Fraktionen werden 50 mg 1-(3-Amino-6-ethoxy-7-fluor-1/-/-indazol-5-yl)-3-{3-fluor-be nzy))-hamstoff ("A14") erhalten (31%), MS-FAB (M+H + ) = 362.
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Beispiel 5
70 mg 1 -(3-Amino-6-ethoxy-7-fluor-1 H-indazol-5-yl)-3-(3-fluor-benzyl)- hamstoff werden in 2 ml Dichlorrnethan suspendiert und mit 105 μi BBr 3 versetzt. Nach 24 Stunden bei RT wird vorsichtig mit 1 ml Methanol gequencht und zum Rückstand eingeengt. Nach Reinigung durch Chromatographie an RP-18-Kieselgel (Eluent: Acetonitril / Wasser) erhält man 15 rng 1-(3-Amino-7-fluor-6-hydroxy-1H-indazol-5-yl)-3-(3-fiuor-
benzyl)-harnstoff ("A15") als fast farblosen Feststoff (22%), MS-FAB (M+H + ) = 334;
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9,95 (1H, s), 7,93 (1 H 1 s), 7,76 (1 H, s), 7,25-7,36 (1H, rn), 7,20 (1H, t, J = 6,3), 6,94-7,31 (4H, m), 5,10 (2H, s, br), 4,25 (2H, d, J = 5,9 Hz).
Beispiel 6
Herstellung von 1-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-3-[2-(3-methoxy-phenyl)- ethylj-hamstoff ("A20")
6.1 700 mg 3,5-Diarnino-indazol-1-carbonsäure-tert.-butylester (3,1 mMol) und 532 mg 1-(2-lsocyanato-ethyl)-3-methoxy-benzol (3,0 mMol) werden in 10 ml Dichlormethan 24 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie (Eluent: Essigsäureethylester) ergibt 700 mg 3-Amino-5-{3-[2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-ureido}-indazol-1- carbonsäure-tert-butylester (53%), MS-FAB (M+H + ) = 426.
6.2 700 mg 3-Amino-5-{3-[2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-ureido}-indazol- 1-carbonsäure-tert-butylester (1 ,6 mMol) werden 16 Stunden mit 10 ml
HCI/Dioxan (4 M) gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und dreimal mit je 10 ml Toluol einrotiert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan: Methanoi 9:1) gereinigt. Nach dem Trocknen werden 120 mg "A20" erhalten (22%), MS-FAB (M+H + ) = 326,
1 H NMR (500 IVIHz, DMSO-d 6 ): δ 8,59 (1 H, s), 7,93 (1 H, s), 7,10-7,33 (4H, m), 6,75-6,83 (4H, m), 7,11-7,13 (1 H, m), 3,00-3,80 (2H, s, br), 3,75 (3H,
S) 1 3,34 (2H, q, J = 5,8 Hz), 2,73, (2H, t, J = 7,2 Hz).
Beispiel 7
Die Herstellung von 1-[3-(3-Chlor-benzoyl-amino)-1A7-indazol-5-yl]-3-(2,5- dif!uor-benzyl)-harnstoff ("A21 ") erfogt analog nachstehendem Schema:
7.1 Eine Mischung aus 200 mg 3-Amino-5-[3-(2,5-difluor-benzyl)- ureido]-indazol-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,48 rnMol, Hersteilung analog Beispiel 1.1), 2,0 ml Pyridin, 8 mg 4-(Dimethy!amino)pyridin und 100 μl Dioxan werden mit 93 mg 3-Chlorbenzoy!chlorid versetzt und 24 Stunden bei 9O 0 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt
und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent: Heptan/EE 3:2) gereinigt. Man erhält 90 mg 3-(3-Chlor-benzoylamino)-5- [3-(2,5-difluor-bεnzyl)-ureido]-indazol-1-carbonsäure-tert .-butylester (34%), MS-FAB (M+H + ) = 556.
7.2 90 mg 3-(3-Chlor-benzoylamino)-5-[3-(2,5-difluor-benzyl)-ureido]- indazol-1-carbonsäure-tert.-butylester werden 16 Stunden mit 3 ml HCI/Dioxan (4 M) gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und gut getrocknet. Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent: Heptan/EE 9:1) ergibt 23 mg 1-[3-(3-Chlor-benzoyl-amino)-1H- indazol-5-yl]-3-(2,5-difluor-benzyl)-harnstoff ("A21") als farbloses Pulver (31%), MS-FAB (M+H + ) = 456;
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12,66 (1H, s), 10,80 (1H, s), 8,63 (1 H, s), 8,10 (1H, s), 8,02 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,7 (1 H, s), 7,69 (1H, J = 7,5 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,33-7,40 (2H, m), 7,19-7,26 (1H, m), 7,09-7,17 (2H, m), 6,58 (1H, t, J = 6,1 Hz), 4,31 (2H, d, J = 6,0 Hz).
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositoπen
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes, 9,38 g NaH 2 PO 4 • 2 H 2 O, 28,48 g Na 2 HPO 4 • 12 H 2 O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: SaSbe
Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 99,5 g
Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Bεispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke,
0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher weise zu
Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapsein 2 kg Wirkstoff werden in üblicher Weise in Hartgelatine kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.