Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist. Dies zeigt sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Klassische Opioide wie z. B. Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z. B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation, Sucht, Abhängigkeit und Toleranzentwicklung limitiert. Sie können daher nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen wie z. B. speziellen Verordnungsvorschriften über einen längeren Zeitraum oder in höheren Dosierungen gegeben werden (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990). Außerdem zeigen sie bei

einigen Schmerzzuständen, insbesondere bei neuropathischen Schmerzen, eine geringere Wirksamkeit.

Ein weiteres bekanntes Therapeutikum zur Behandlung starker Schmerzen ist Tramadolhydrochlorid- (1 RS, 2RS)-2-[(Dimethylamino) methyl]-1-(3-meth- oxyphenyl) cyclohexanol, Hydrochlorid. Es nimmt unter den zentralwirksamen Analgetika insofern eine Sonderstellung ein, daß dieser Wirkstoff eine starke Schmerzhemmung ohne die für Opioide bekannten Nebenwirkungen hervorruft (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)), wobei sowohl die Enantiomeren von Tramadol als auch die Enantiomeren der Tramadolmetabolite an der analgetischen Wirkung beteiligt sind (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)). Auch Tramadol ist allerdings nicht nebenwirkungsfrei.

Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivate werden in der DE 195 25 137 A1 (Grünenthal GmbH) bereits ebenso beschrieben wie in der deutschen Patentanmeldung 198 30 105. 7-44 (Grünenthal GmbH). Es handelt sich aber stets um Synthesevorstufen, die selbst nicht als Wirkstoffe in Arzneimitteln oder als analgetisch wirksam beschrieben werden.

Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, analgetisch wirksame Substanzen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie eignen. Darüber hinaus sollten diese Substanzen möglichst wenig Nebenwirkungen wie z. B. übelkeit, Erbrechen, Abhängigkeit, Atemdepression oder Obstipation aufweisen.

Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanonderivate gelost. Gegenstand der Erfindung sind daher Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivate der allgemeinen Formel I bzw. la, auch in Form ihrer Diastereomere oder Enantiomere sowie ihrer freien Basen oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes,

la , worin R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus R5 oder YR5 mit Y = C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei R5 ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, CN, NO2 ; C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR6 ersetzt ist, mit R6 ausgewählt aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ;

OR, OC (O) R7, OC (O) OR7, OC (S) R7, C (O) R7, C (O) OR, C (S) R7, C (S) OR, SR, S (O) R7 bzw. S (02) R, wobei R ausgewählt ist aus H, C1-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR3 ersetzt ist, mit R8 ausgewählt aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder NR9R10, C (O) NR9R10 oder S (02) NR9R1°, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR"ersetzt ist, mit R ausgewählt aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ;

Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder R9 und R10 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR12 ersetzt ist, mit R12 ausgewählt aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder R'und R2 zusammen-CH=CH-CH=CH-bilden, wobei das entstehende Naphtylsystem ein-oder mehrfach substituiert sein kann, X ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, CF3, O-S(O2)-C6H4-pCH3, OR13 oder OC (O) R wobei R13 ausgewählt ist aus H ; C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist ; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach

substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder, wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist ; und R3, R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist ; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR14 ersetzt ist, mit R14 ausgewählt aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.

Nicht Gegenstand dieser Erfindung sind hingegen

# Verbindungen als solche, in denen X = OH, R2 = H, R3 und R4 = CH3, und R1 gleichzeitig R5 mit R5 = OR7 mit R7 = H, CH3 bzw. eine unsubstituierte oder substituierte Pyridyl-, Thienyl-, Thiazoyl-oder Phenylgruppe, oder R5 = OC (O) OR7 mit R7 = C1-C5-Alkyl, oder R 5 = OC (O) R7 mit R7 = C1-5-Alkyl, NH-C6H4-C1-3-Alkyl, C6H4- OC (O) C1-3-Alkyl, C6H4-CH2-N (C1-4-Alkyl)2, C6H4-CH2-(N-4- Morpholino) bzw. CHZ'-NHZ"mit Z'und Z"gleich oder verschieden ausgewählt aus H oder C1 6-Alkyl, ist, # oder Verbindungen als solche, in denen X = H oder gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B eine Doppelbindung ausgebildet ist, R2= H, R3 und R4 = C1 6-Alkyl, Aryl oder C3 7-Cycloalkyl und R1 gleichzeitig H, C1-6-Alkoxy, O-C3-7-Cycloalkyl, O-Aryl oder O- Heterocyclyl sind.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl, Alkenyl Alkinyl und Cycloalkyl bzw. dem #entsprechenden Heterocyclus# unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter mehrfach substituierten Resten Reste zu verstehen sind, die sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von-CH (OH)-CH=CH-CHCI2.

Weiter bedeutet-C (O)- , was auch für-C (S)- oder-S (O)- bzw.-S (02)- gilt.

Der Ausdruck, #C1-C8-Alkyl# bzw. #C1-C10-Alkyl# bedeutet im Sinne dieser Erfindung Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 8 bzw. 10 Kohlenstoffatomen.

Bespielhaft seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butan, sek.-Butyl, tert- Butyl, n-Pentan, Neopentyl, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, n-Nonan oder n- Decan genannt Der Ausdruck"C1-C18-Alkyl"bedeutet im Sinne dieser Erfindung Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butan, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentan, Neopentyl, n-Butan, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, n-Nonan, n- Decan, n-Undecan, n-Dodecan, n-Dodecan, n-Tridecan, n-Tetradecan, n- Pentadecan, n-Hexadecan, n-Heptadecan oder n-Octadecan unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert genannt.

Der Ausdruck"C2-C10-Alkenyl"bzw."C2-C10-Alkinyl"oder"C2-C18-Alke nyl"bzw.

"C2-C18-Alkinyl"bedeutet im Sinne dieser Erfindung Kohlenwasserstoffe mit 2 bis 8 bzw. 2 bis 18 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft genannt seien Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert bzw. Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert.

Der Ausdruck C3-C7-Cycloalkyl bedeutet im Sinne dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert genannt. Dabei versteht man im Sinne der Erfindung unter einem einem"entsprechenden Heterocyclus"ein C3-C7-Cycloalkyl, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist. Beispielhaft seien hierfür Pyrrolidin, Pyran, Thiolan, Piperidin oder Tetrahydrofuran aufgeführt.

Der Ausdruck"Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung Phenyle oder Naphthyl.

Der Ausdruck"Alkylaryl"bedeutet im Sinne dieser Erfindung mindestens mit C1-C10-Alkylen substituierte Aryle, wobei die Ausdrücke Aryl und Alkyl die

gleiche Bedeutung haben wie oben. In dieser Gruppe sei insbesondere Benzaryl erwähnt.

Der Ausdruck"Heteroaryl"bedeutet im Sinne dieser Erfindung 5-oder 6- gliedrige, gegebenenfalls mit einem ankondensierten Ringsystem versehene, aromatische Verbindungen, die ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten. In dieser Gruppe seien beispielhaft Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin Isochinolin, Phtlalazin oder Chinazolin aufgeführt.

In Bezug auf Aryl, Alkylaryl oder Heteroaryl versteht man im Sinne dieser Erfindung unter ein-oder mehrfach substituiert, die Substitution des Ringsystems mit F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, CF3 ; ein-oder mehrfach substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl ; oder Aryl, insbesondere Phenyl ; an einem oder verschiedenen Atomen.

Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch- insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid.

In bevorzugten erfindungsgemäßen Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanon- derivaten gemäß Formel I bzw. la ist R1 = R5, wobei R5 ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, CHF2, CF3, N02, NH2 ; C-C4-Alkyl oder C2-C4- Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl substituiert oder unsubstituiert ; OR7, C (O) OR bzw. SR wobei R'ausgewählt ist aus H ; C1-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; vorzugsweise H, CF3 oder CH3,

oder S (02) NR9R'°, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; Cr-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; , wobei insbesondere bevorzugt ist, daß R1 = R5 mit R5 ausgewählt aus H, F, Cl, OH, CH3, C2H5, C2H3, CHF2, CF3, SCH3, OCF3, OCH3, OC2H5, C (O) OCH3, C (O) OC2H5 oder Phenyl, während R2, X, R3 und R4 eine der bereits genannten Bedeutungen haben.

In weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanon-derivaten gemäß Formel I bzw. la ist R2 = R5, wobei R5 ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, SCH3 ; C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CF3 ; oR7, mit R'ausgewählt aus C-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3 ; während R', X, R3 und R4 eine der bereits genannten Bedeutungen haben.

In weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanon-derivaten gemäß Formel I bzw. la haben R1 und R2 unterschiedliche Bedeutungen oder R1 und R2 bilden zusammen-CH=CH- CH=CH-, wobei das entstehende Naphthylsystem ein-oder mehrfach, vorzugsweise mit Halogen, OC13-Alkyl oder C13-Alkyl, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert, insbesondere mit OCH3 ; substituiert, sein kann.

In ebenfalls bevorzugten erfindungsgemäßen Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanon-derivaten gemäß Formel I bzw. la ist X ausgewählt aus

H, F, Cl, OH, CF3, O-S (02)-C6H4-pCH3 bzw. OC (O) R7 mit R7 = H ; C1-C4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, F, Cl, OH, O-S (02)-C6H4-pCH3, OC (O) R7 mit R7 = C1-C4-Alkyl, vorzugsweise CH3, insbesondere H oder OH ; oder , wenn die Verbindung kein X aufweist, ist gemäß Formel la zwischen C- Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet, während R', R2,R3 und R4 eine der bereits genannten Bedeutungen haben.

In weiteren erfindungsgemäßen Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivaten gemäß Formel I bzw. la sind R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt aus C1-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3, oder bilden R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, während Rl, R2 und X eine der bereits genannten Bedeutungen haben.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der als solche bereits als Gegenstand der Erfindung beschriebenen Aminomethyl- Phenyl-Cyclohexanonderivate nach Formel la oder nach Formel I mit X = H, bei dem Verbindungen der Formel 11

, in denen R16 eine R3, R16 eine R4, R17 eine R'und R'8 eine R2 entsprechende Bedeutung wie bereits beschrieben haben, mit Säuren, vorzugsweise Salzsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, bei Raumtemperatur umgesetzt werden. Anschließend wird das Produkt gemäß.

Formel la entweder als Endprodukt aufgereinigt oder das Produkt mit katalytisch aktiviertem Wasserstoffzu einem Produkt gemäß Formel I mit X = H hydriert und dann aufgereinigt. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise mit auf einem Trägermaterial wie Aktivkohle absorbiertem Platin oder Palladium als Katalysator, in Essigsäureethylester oder einem C1-C4-Alkylalkohol, bei Drücken von 0, 1 bis 10 bar und/oder Temperaturen von 20°C bis 80°C.

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der als solche bereits als Gegenstand der Erfindung beschriebenen Aminomethyl- Phenyl-Cyclohexanonderivate nach Formel I mit X # H, bei dem Verbindungen der Formel II

, in denen R'5 eine R3 R16 eine R4, R17 eine R1 und R eine R2 entsprechende Bedeutung wie bereits beschrieben haben, mit Säuren, vorzugsweise Salzsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, bei Temperaturen zwischen 0°C und 5°C umgesetzt werden. Anschließend wird das Produkt gemäß Forme) t mit X = OH und unveränderten R15 bis R18 entweder als Endprodukt aufgereinigt oder weiterverarbeitet. Wenn das Produkt zu einer Verbindung mit X gleich F, Cl, Br, I bzw. CF3 umgesetzt werden soll, so wird nach bekannten Verfahren die für das X stehende OH-Gruppe gegen F bzw. Cl bzw. Br bzw. I bzw. CF3 ausgetauscht. Wenn das Produkt zu einer Verbindung mit X gleich oR13 umgesetzt werden soll, wobei R13 eine der bereits beschriebenen Bedeutungen hat, so wird die für das X stehende OH- Gruppe mit einem Halogenid der Formel III R19cl III verethert, wobei R19 eine R13 analoge Bedeutung hat. Wenn das Produkt zu einer Verbindung mit X gleich O-S (02)-C6H4-CH3, oder OC (O) R13 umgesetzt werden soll, wobei R13 eine der bereits beschriebenen Bedeutungen hat, so wird die für das X stehende OH-Gruppe mit einem Säurechlorid der Formel IV R20 COCl IV oder CI-S (02)-C6H4-CH3 verestert, wobei R20 eine R13 analoge Bedeutung hat.

Abschließend wird das Endprodukt aufgereinigt.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Herstellungsverfahren für das Ausgangsprodukts gemäß Formel II der oben beschriebenen Verfahren. Dabei wird zunächst 3, 3-Dimethyl-1, 5-dioxa-spiro [5. 5] undecan-8-on

mit Immoniumsalzen der Formel V bzw. mit Formaldehyd und einem Amin der Formel VI umgesetzt werden, wobei R15 eine R3 und R16 eine R4 entsprechende Bedeutung wie bereits beschrieben haben. Anschließend werden die so erhaltenen Mannich-Basen mit einer metallorganischen Verbindung der Formel VII, in der Z MgCl, MgBr, Mgl oder Lithium bedeuten und R17 eine R1 und R13 eine R2 entsprechende Bedeutung wie bereits beschrieben haben, bei Temperaturen zwischen-70°C und 60°C umgesetzt. Bevorzugte Lösungsmittel bei dieser Reaktion sind Diethylether oder Tetrahydrofuran. Die Umsetzung mit einer Grignard-Verbindung der Formel Vil kann mit oder ohne Zusatz eines Mitführreagenzes erfolgen. Bei Einsatz eines Mitführreagenzes ist 1, 2-Dibromethan bevorzugt.

Grignard-Verbindungen der Formel Viol, in der Z gleich MgCl, MgBr oder Mgl bedeutet, sind überwiegend käuflich zu erwerben, lassen sich aber auch durch Umsetzung von Halogenverbindungen der Formel Vlil, in der A gleich Cl, Br oder I bedeutet und R17 eine R1 und R13 eine R2 entsprechende Bedeutung wie

bereits beschrieben haben, mit Magnesium darstellen. Lithiumorganische Verbindungen der Formel Vil, in der Z Li bedeutet, lassen sich durch Umsetzung von Halogenverbindungen der Formel VIII, in der A gleich Cl, Br oder I bedeutet mit beispielsweise n-Butyllithium/Hexan-Lösung durch Halogen-Lithiumaustausch erhalten.

Vill Unter den genannten Reaktionsbedingungen können OH-SH und NH2- Gruppen unerwünschte Nebenreaktionen eingehen. Es ist daher bevorzugt, diese mit Schutzgruppen zu versehen oder im Falle von NH2 durch NO2 zu ersetzen und im letzten Reaktionsschritt vor der Aufreinigung die Schutzgruppe abzuspalten, bzw. die N02-Gruppe zu reduzieren. Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist daher eine Abwandlung der oben beschriebenen Verfahren, bei dem in R15 bis R20 gemäß Formeln II bis Vil, aber gegebenenfalls auch VIII, mindestens eine OH-Gruppe durch eine OSi (Ph) 2tert. but.-Gruppe, mindestens eine SH-Gruppe durch eine S-p- Methoxybenzylgruppe und/oder mindestens eine NH2-Gruppe durch eine NO2- Gruppe ersetzt wurde und nach Abschluß der gesamten Reaktionssequenz vor der Aufreinigung des Endprodukts eine OSi (Ph) 2tert. but.-Gruppe mit Tetrabutylammoniumfiluorid in Tetrahydrofuran und/oder mindestens eine p- Methoxybenzylgruppe mit einem Metallamin bevorzugt Natriumamin abgespalten und/oder mindestens eine N02-Gruppe zu NH2 reduziert wird.

Weiter sind Carbonsäure-oder Thiocarbonsäure-Gruppen unter den genannten Reaktionsbedingungen unter Umständen nicht stabil, so daß es bevorzugt ist, deren Methylester umzusetzen und das Verfahrensprodukt nach Abschluß der gesamten Reaktionssequenz vor der Aufreinigung mit KOH- Lösung bzw. NaOH-Lösung in Methanol bei 40°C-60°C zu verseifen. Ein

weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher eine Abwandlung der oben beschriebenen Verfahren, in dem nach Abschluß der gesamten Reaktionssequenz vor der Aufreinigung als Endprodukt ein Verfahrensprodukt mit mindestens einer C (O) OCH3-, OC (O) OCH3- und/oder C (S) OCH3-Gruppe mit KOH-Lösung bzw. NaOH-Lösung in Methanol bei 40°C-60°C verseift wird.

Die Reinigung der in den einzelnen Reaktionssequenzen erhaltenen Verbindungen erfolgt durch Kristallisation oder Säulenchromatographie.

Die Verbindungen der Formel I bzw. la lassen sich mit physiologisch verträglichen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure und/oder Asparaginsäure in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in einem Lösungsmittel wie Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton und/oder 2-Butanon durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride ist Trimethylchlorsilan in wasserhaltiger Lösung besonders geeignet.

Die erfindungsgemäßen Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivate sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens ein Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivat der allgemeinen Formel I bzw. la

la , worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus R5 oder YR5 mit Y = C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei R5 ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, CN, NO2 ; C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR6 ersetzt ist, mit R6 ausgewählt aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ;

OR7, OC (O) R7 OC (O) OR7, OC (S) R, C (O) R7, C (O) OR7, C (S) R7, C (S) OR7, SR7, S (O) R7 bzw. S (02) R7, wobei R7 ausgewählt ist aus H, C1-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR8 ersetzt ist, mit R8 ausgewählt aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder NR9R10, C (O) NR9R10 oder S (02) NR9R1°, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR"ersetzt ist, mit R ausgewählt aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ;

Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder R9 und R10 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR12 ersetzt ist, mit R12 ausgewählt aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder R'und R2 zusammen-CH=CH-CH=CH-bilden, wobei das entstehende Naphthylsystem ein-oder mehrfach substituiert sein kann, X ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, CF3, O-S (02)-C6H4-pCH3, OR'3 oder OC (O) R13, wobei R3 ausgewählt ist aus H ; C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist ; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach

substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder, wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist ; und R3, R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist ; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR14 ersetzt ist, mit R14 ausgewählt aus H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Co-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ;

in Form seiner Diastereomere oder Enantiomere sowie seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes enthalten.

Bevorzugt sind Arzneimittel enthaltend mindestens ein Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanonderivat der allgemeinen Formel I bzw. la la , in welchem unabhängig voneinander R1 = R5 ist, wobei R5 ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, CHF2, CF3, N02, NH2 ; C1-C4-Alkyl oder C2-C4- Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl substituiert oder unsubstituiert ; OR7, C (O) OR bzw. SR wobei R ausgewählt ist aus H ; C1-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; vorzugsweise H, CF3 oder CH3, oder S (02) NR9R1°, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; C1-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; , wobei insbesondere bevorzugt ist, daß R1 = R5 mit R5 ausgewählt aus

H, F, Cl, OH, CH3, C2H5, C2H3, CHF2, CF3, SCH3, OCF3, OCH3, OC2H5, C (O) OCH3, C (O) OC2H5 oder Phenyl, und/oder R2 = R5 ist, wobei R5 ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, SCH3 ; C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CF3 ; OR7, mit R ausgewählt aus C1-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3 ; und/oder R1 und R2 unterschiedliche Bedeutungen haben oder R1 und R2 zusammen-CH=CH-CH=CH-bilden, wobei das entstehende Naphthylsystem ein-oder mehrfach, vorzugsweise mit Halogen, OC1-3-Alkyl oder C13-Alkyl, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert, insbesondere mit OCH3 ; substituiert, sein kann, und/oder X ausgewählt ist aus H, F, Cl, OH, CF3, O-S (02)-C6H4-pCH3 bzw. OC (0) R mit Razz H ; C1-C4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, F, Cl, OH, O-S (02)-C6H4-pCH3, OC (O) R mit R7 = C1-C4-Alkyl, vorzugsweise CH3, insbesondere H oder OH ; oder , wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist und/oder R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3 ;

oder R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, und/oder R', R2, X, R3 und/oder R4 eine der bereits genannten Bedeutungen haben.

Besonders bevorzugt sind dabei Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens ein aus folgender Gruppe ausgewähltes Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanonderivat enthalten : # rac-cis- [4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexanon], <BR> <BR> <BR> rac-cis- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexanon],<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # rac-trans-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cycloh exanon],<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # rac-cis-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex anon, # rac-cis-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex anon oder * 4-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon 4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohex-2-enon ; e 4-Dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2-enon ; # rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexanon ; rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexanon ; # 4-Dimethylaminomethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon ; . 4-Dimethylaminomethyl-3-naphthalen-2-yl-cyclohex-2-enon ; rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-naphthalen-2-yl- cyclohexanon ; # rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3- (3-fluoro-phenyl)-cyclohexanon ; rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)-cyclohexan on ; rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(2-methoxy-phenyl) - cyclohexanon <BR> <BR> # rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (6-methoxy-naphthalen-2-yl)- cyclohexanon ; # 4-Dimethylaminomethyl-3- (6-methoxy-naphthalen-2-yl)-cyclohex-2-enon ; rac-cis-3-Biphenyl-4-yl-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-cycl ohexanon # 3- (3-Difluoromethyl-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-e non ; # 4-Dimethylaminomethyl-3- (3-fluoro-phenyl)-cyclohex-2-enon ; # 3-(3,4-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-eno n ; # 4-Dimethylaminomethyl-3-(4-fluoro-phenyl)-cyclohex-2-enon ;

4-Dimethylaminomethyl-3- (4-trifluoromethyl-phenyl)-cyclohex-2-enon ; * 3- (3, 5-Dichloro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon ; * 3- (3, 5-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon ; * rac-cis-3- (3, 5-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy- cyclohexanon als freie Base oder in Form eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivat Trägermaterialien Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanderivate in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die Aminomethyl-Phenyl-

Cyclohexanonderivate verzögert freisetzen. Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Oblichweise werden 50 bis 500 mg/kg wenigstens eines Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivats appliziert.

Vorzugsweise werden die Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivate zur Schmerzbehandlung eingesetzt, so daß ein weiterer Erfindungsgegenstand die Verwendung mindestens eines Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivats der allgemeinen Formel I bzw. la la , worin R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus R5 oder yR6 mit Y = C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei R5 ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, CN, N02 ; C-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus,

bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR6 ersetzt ist, mit R6 ausgewählt aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; OR, OC (O) R, OC (O) OR7, OC (S) R7 C (O) R7, C (O) OR, C (S) R7, C (S) OR, SR7, S (O) R7 bzw. S (02) R7, wobei R ausgewähit ist aus H, C1-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR8 ersetzt ist, mit R3 ausgewählt aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder NR9R10, C (O) NR9R'° oder S (02) NR9R1°, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C7-

Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR"ersetzt ist, mit R11 ausgewähit aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder R9 und Rlo zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR12 ersetzt ist, mit R12 ausgewählt aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder R1 und R2 zusammen-CH=CH-CH=CH-bilden, wobei das entstehende Naphthylsystem ein-oder mehrfach substituiert sein kann, X ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, CF3, O-S(O2)-C6H4-pCH3, OR13 oder OC (O) R13, wobei R13 ausgewählt ist aus

H ; C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist ; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder, wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist ; und R3, R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist ; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen

entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR14 ersetzt ist, mit R14 ausgewählt aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; in Form seiner Diastereomere oder Enantiomere sowie seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz ist.

Überraschenderweise hat es sich herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen substituierten Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate für weitere Indikationen, insbesondere zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz und/oder Diarrhoe aber auch in andereren Indikationen sehr geeignet sind. Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist daher die Verwendung mindestens eines substituierten Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivats der allgemeinen Formel I bzw. la la , worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus R5 oder YR5 mit Y = C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl,

verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei R5 ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, CN, NO2 ; C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR6 ersetzt ist, mit R6 ausgewählt aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; OR7, OC (O) R7, OC (O) OR, OC (S) R7, C (O) R7, C (O) OR, C (S) R7, C (S) OR, SR, S (O) R7 bzw. S (02) R, wobei R ausgewähit ist aus H, C1-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR8 ersetzt ist, mit R3 ausgewähit aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder

Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder NR9R10, C (O) NR9R10 oder S (02) NR9R1°, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR"ersetzt ist, mit R ausgewählt aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder R9 und R10 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR12 ersetzt ist, mit R12 ausgewählt aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder

R1 und R2 zusammen-CH=CH-CH=CH-bilden, wobei das entstehende Naphthylsystem ein-oder mehrfach substituiert sein kann, X ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, CF3, O-S (02)-C6H4-pCH3, OR oder OC (O) R13 wobei R ausgewählt ist aus H ; C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist ; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder, wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist ; und R3, R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-Co-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist ; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach

oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR14 ersetzt ist, mit R14 ausgewählt aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C1o-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; in Form seiner Diastereomere oder Enantiomere sowie seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von inflammatorischen und allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen-und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten, seelischen Erkrankungen und/oder Epilepsie sowie insbesondere von Harninkontinenz, Juckreiz und/oder Diarrhoe.

Bevorzugt ist dabei die Verwendung mindestens eines Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanonderivats gemäß, Formel I bzw. la la

, in denen unabhängig voneinander R1 = R5 ist, wobei R5 ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, CHF2, CF3, NO2, NH2 ; C1-C4-Alkyl oder C2-C4- Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl substituiert oder unsubstituiert ; oR7, C (O) OR bzw. SR wobei R7 ausgewählt ist aus H ; C1-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; vorzugsweise H, CF3 oder CH3, oder S (02) NR9R1°, wobei R9 und RD unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; C1-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; , wobei insbesondere bevorzugt ist, daß R1 = R5 mit R5 ausgewählt aus H, F, Cl, OH, CH3, C2H5, C2H3, CHF2, CF3, SCH3, OCF3, OCH3, OC2H5, C (O) OCH3, C (O) OC2H5 oder Phenyl, und/oder R2 = R5 ist, wobei R5 ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, SCH3 ; C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CF3 ; OR7, mit R ausgewählt aus C1-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3 ; und/oder R1 und R2 unterschiedliche Bedeutungen haben, oder R1 und R2 zusammen-CH=CH-CH=CH-bilden, wobei das entstehende Naphthylsystem ein-oder mehrfach, vorzugsweise mit Halogen, OC13-Alkyl oder C13-Alkyl, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert, insbesondere mit OCH3 ; substituiert, sein kann,

und/oder X ausgewählt ist aus H, F, Cl, OH, CF3, O-S (02)-C6H4-pCH3 bzw. OC (O) R7 mit R7 = H ; C1-C4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, F, Cl, OH, O-S (O2)-C6H4-pCH3, OC (O) R7 mit R = C1-C4-Alkyl, vorzugsweise CH3, insbesondere H oder OH ; oder , wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist und/oder R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3 ; oder R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, und/oder R', R2, X, R3 und/oder R4 eine der in den vorangehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen haben.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung mindestens eines Aminomethyl- Phenyl-Cyclohexanonderivats ausgewählt aus der Gruppe rac-cis- [4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexanon], # rac-cis- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexanon], rac-trans- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexanon],<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # rac-cis- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxy-phenyl)-cyclohexanon, rac-trans- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxy-phenyl)-cyclohexanon oder * 4-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon 4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohex-2-enon ; e # 4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2-enon ; # rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexanon ; # rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexanon ; # 4-Dimethylaminomethyl-3- (4-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon ; # 4-Dimethylaminomethyl-3-naphthalen-2-yl-cyclohex-2-enon; rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-naphthalen-2-yl- cyclohexanon ; # rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)-cyclohex anon ; # rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3- (3-fluoro-phenyl)-cyclohexanon ; # rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (2-methoxy-phenyl)- cyclohexanon <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(6-methoxy-naphtha len-2-yl)- cyclohexanon ; # 4-Dimethylaminomethyl-3-(6-methoxy-naphthalen-2-yl)-cyclohex -2-enon ; rac-cis-3-Biphenyl-4-yl-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-cycl ohexanon * 3- (3-Difluoromethyl-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-e non ; 4-Dimethylaminomethyl-3- (3-fluoro-phenyl)-cyclohex-2-enon ; # 3- (3, 4-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon ; # 4-Dimethylaminomethyl-3- (4-fluoro-phenyl)-cyclohex-2-enon ; 4-Dimethylaminomethyl-3- (4-trifluoromethyl-phenyl)-cyclohex-2-enon ; # 3- (3, 5-Dichloro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon ; # 3-(3,5-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-eno n ; # rac-cis-3- (3, 5-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy- cyclohexanon als freie Base oder in Form eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes.

Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.

Beispiele

Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.

Dabei gelten generell folgende Angaben : Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0. 040-0. 063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.

Die dünnschichtchromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.

Die Mischungsverhältnisse der Laufmittel für alle chromatographischen Untersuchungen sind stets in VolumenNolumen angegeben.

Die Angabe Ether bedeutet Diethylether.

Soweit nicht anders angegeben, wurde Petrolether mit dem Siedebereich von 50°C-70°C benutzt.

Beispiel 1 rac-cis- [4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexanon] (Verbindung 1) und 4-Dimethylaminomethyl-3- (3- methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon (Verbindung 6)

Stufe 1 : 3, 3-Dimethyl-1, 5-dioxa-spiro [5. 5] undecan-8-on 448, 5 g 1, 3-Cyclohexandion, 416 g 2, 2-Dimethyl-1, 3-propandiol, und 12 g p-Toluolsulfonsaure wurden in 3000 ml Dichlormethan gegeben und 24 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühit und mit 2000 ml 32% iger Natriumhydroxid-Lösung versetzt.

Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zunächst mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung (44, 4 g Natriumhydrogencarbonat-Lösung/850 ml Wasser) und dann mit 350 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösemittel im Vakuum evaporiert. Man erhielt so 345 g (50 % d. Th.) 3, 3-Dimethyl-1, 5-dioxa- spiro [5. 5] undecan-8-on.

Stufe 2 : 9-Dimethylaminomethyl-1, 5-dioxa-spiro [5. 5] undecan-8-on

345 g 3, 3-Dimethyl-1, 5-dioxa-spiro [5. 5] undecan-8-on wurden in 1900 ml Acetonitril p. a. gelost. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühit und anschließend mit 140 g N, N-Dimethylmethylenimmoniumchlorid sowie einem Tropfen Acetylchlorid versetzt. Man ließ 6 Stunden bei 0°C rühren. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 310 g 9- Dimethylaminomethyl-1, 5-dioxa-spiro [5. 5] undecan-8-on Hydrochlorid als weißen Feststoff. Zur Freisetzung der Base wurde der Feststoff in Wasser gelöst und mit einer äquimolaren Menge gesättigter Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Man ließ eine Stunde rühren. Die Mischung wurde 3 Mal mit 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum evaporiert. Man erhielt so 300 g (68% d. Th.) 9-Dimethylaminomethyl-1, 5-dioxa-spiro [5. 5] undecan-8-on.

Stufe 3 : 9-Dimethylaminomethyl-8- (3-methoxy-phenyl)-3, 3-dimethyl1, 5-dioxa- spiro [5. 5] undecan-8-ol

36 g Magnesium wurden in 150 ml Tetrahydrofuran p. a. vorgelegt.

Anschließend wurden 280. 5 g 3-Bromanisol in 300 ml Tetrahydrofuran p. a. zugetropft. Man ließ 1 Stunde nachreagieren und kühite dann die Reaktionsmischung auf 20°C ab. Bei dieser Temperatur wurden 290 g 9-Dimethylaminomethyl-1, 5-dioxa-spiro [5. 5] undecan-8-on in 700 ml Tetrahydrofuran p. a. zugetropft. Man ließ über Nacht bei Raumtemperatur nachreagieren. Anschließend wurden bei einer Temperatur von 10-15°C zunächst 200 ml einer 20% igen Ammoniumchlorid, dann 300 ml Wasser und dann 100 ml einer 32% igen Salzsäure-Lösung zugetropft. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde 2 Mal mit je 400 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel im Vakuum evaporiert. Die so erhaltene Rohbase wurde mit 1000 ml Petrolether versetzt. Die Titelverbindung begann nach kurzer Zeit auszukristallisieren. Zur Komplettierung der Kristallisation wurde mit 2100 ml Diisopropylether versetzt und 2 Stunden bei 5°C nachgerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet.. Man erhielt so 156 g (41. 2% d. Th.) in Form eines weißen Feststoffs.

Stufe 4 rac-cis- [4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexanon] Hydrochlorid (1) und 4-Dimethylaminomethyl-3- (3- methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon Hydrochlorid (6)

a) 4-Dimethvlaminomethvl-3- (3-methoxy-phenylvclohex-2-enon Hydrochlorid (Verbindung 6) 182 g 9-Dimethylaminomethyl-8- (3-methoxy-phenyl)-3, 3-dimethyl1, 5- dioxa-spiro [5. 5] undecan-8-ol wurden in 1200 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Reaktionsmischung wurde auf 5°C abgekühit. Bei dieser Temperatur wurde eine Mischung aus 600 ml 32% ige Salzsäure- Lösung und 600 mi Wasser zugesetzt. Es wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden bei 5°C 500 ml Essigsäureethylester zugegeben und dann die Reaktionsmischung mit 32% iger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 12 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde drei Mal mit je 300 mi Essigester gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden anschließend zwei Mal mit je 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend vom Lösemittel befreit. Die Reinigung erfolgte über die Hydrochloridbildung. Dazu wurde 4-Dimethylaminomethyl-3- (3-

methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon Base in 500 ml Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Wasser und Trimethylchlorsilan versetzt.

Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 63. 6 g (78. 9% d. Th.) 4- Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon Hydrochlorid. b) rac-cis-f4-Dimethvlaminomethvl-3-hydroxy-3 (3-methox-pheny cyclohexanonl Hydrochlorid (Verbindung 1) 150 g 9-Dimethylaminomethyl-8- (3-methoxy-phenyl)-3, 3-dimethyl1, 5- dioxa-spiro [5. 5] undecan-8-ol wurden in Tetrahydrofuran gelost und auf -10°C abgekühit. Anschließend wurde 1000 ml eines Gemisches aus Wasser und 32% iger Salzsäure (5 : 1) zugetropft. Der Ansatz wurde über Nacht bei 5°C belassen. Anschließend wurden 750 ml Diethylether zugegeben und dann wurde mit 200 ml 32% iger Natriumhydroxid- Lösung auf pH 12 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde zwei Mal mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinten oragnischen Phasen wurden mit 200 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel im Vakuum evaporiert. Rac-cis- [4- Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexanon

Base wurde in Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Wasser und Trimethylchlorsilan versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 67g (59% d. Th.) rac-cis- [4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexanon] Hydrochlorid.

Beispiel 2 rac-cis- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexanon] Hydrochlorid (Verbindung 2) und rac-trans- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexanon] Hydrochlorid (Verbindung 3) (2) (3) 28. 5 g 4-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon, das gemäß Beispiel 1 Stufe 4a) hergestellt wurde, wurden in 250 ml absolutem Methanol gelöst. Unter Rühren und Überleiten von trockenem Stickstoff wurden 2. 8 g Palladium-Kohle (10 % ig) als Katalysator zugesetzt. Anschließend wurde fünf Stunden bei einem Druck von 0. 2 bar und einer Temperatur von 20°C hydriert. Nach Filtration wurde das Lösemittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit <BR> <BR> <BR> Essigsäureethylester/Methanol/Diisopropylether = 4/1/5 als Elutionsmittel gereinigt. Als erste Produktfraktion erhielt man 7. 5 g rac- cis- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)]-cyclohexanon in

Form eines Öls. Zur Darstellung des Hydrochlorids wurde die Base in Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Wasser und Trimethylchlorsilan versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 7. 2 g (25, 4 % d.

Th.) rac-cis- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)]- cyclohexanon Hydrochlorid. Die zweite Produktfraktion lieferte 7, 8g rac- trans- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)]-cyclohexanon gleichfalls als Öl. Zur Darstellung des Hydrochlorids wurde die Base in Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Wasser und Trimethylchlorsilan versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 7. 4 g (26, 1 % d.

Th.) rac-trans- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)]- cyclohexanon Hydrochlorid.

Beispiel 3 rac-cis- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxy-phenyl)-cyclohexanon (Verbindung 4) und rac-trans- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxy- phenyl)-cyclohexanon (Verbindung 5)

Stufe 1 8- [3- (tert. Butyl-diphenyl-silanyloxy)-phenyl]-9-dimethylaminomethyl-3, 3- dimethyl-1, 5-dioxa-spiro- [5. 5] undecan-8-ol 17, 3 g Magnesiumspäne wurden in Tetrahydrofuran vorgelegt.

Anschließend wurden 293 g (3-Bromo-phenoxy)-tert-butyl-diphenylsilan in 150 ml Tetrahydrofuran zugetropft (unter leichtem Rückfluß). Man ließ 1 Stunde nachreagieren. Anschließend wurden bei 20°C 142 g 9- Dimethylaminomethyl-1, 5-dioxa-spiro [5. 5] undecan-8-on, das gemäß Beispiel 1, Stufe 2 hergestellt, zugetropft. Es wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde bei 10-15°C mit 200 ml 20% ige Ammoniumchlorid-Lösung und dann mit 500 ml Wasser hydrolysiert. Die wäßrige Phase wurde zwei Mal mit je 300 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösemitel im Vakuum evaporiert. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Essigester/Methanol = 9/1 gereinigt. Man erhielt so 197 g (60% d. Th.) der Titelverbindung.

Stufe 2 <BR> <BR> 3- [3- (tert. Butyl-diphenyl-silanyloxy)-phenyl]-4-dimethylaminomethyl- cyclohex-2-enon 197 g 8- [3- (tert. Butyl-diphenyl-silanyloxy)-phenyl]-9- dimethylaminomethyl-3, 3-dimethyl-1, 5-dioxa-spiro- [5. 5] undecan-8-ol wurden in Tetrahydrofuran gelöst und auf 5°C gekühit. Bei dieser Temperatur wurde eine Mischung aus 300 ml konzentrierter Salzsäure und 300 ml Wasser zugetropft. Anschließend wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.. Dann wurden unter Eiskühlung 400 mi Essigsäureethylester zugegeben und dann wurde mit 32% iger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 12 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde drei Mal mit je 400 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden zwei Mal mit je 100 ml gesättigter Natriunchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde im Vakuum das Lösemittel evaporiert. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Essigester/Methanol = 1/1 gereinigt. Man erhielt so 68 g (42% d. Th.) der Titelverbindung.

Stufe 3 rac-cis- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxy-phenyl)-cyclohexanon (4) und rac-trans- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxy-phenyl)- cyclohexanon (5) 25 g 3- [3- (tert. Butyl-diphenyl-silanyloxy)-phenyl]-4- dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon wurden in 110 ml absolutem Methanol gelost. Unter Rühren und Überleiten von trockenem Stickstoff wurden 2. 8 g Palladium-Kohle (10 % ig) als Katalysator zugesetzt.

Anschließend wurde fünf Stunden bei einem Druck von 0. 2 bar und einer Temperatur von 20°C hydriert. Nach Filtration wurde das Lösemittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst. Anschließend wurden 15 ml Tetrabutylammoniumfluorid bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Ansatz mit Wasser gequenscht und anschließend mit Esssigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen.

Anschließend wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wurde im Vakuum evaporiert. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel mit

Essigsäureethylester/Methanol/Diisopropylether = 4/1/5 als Elutionsmittel gereinigt. Als erste Produktfraktion erhielt man 5 g rac-cis- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxy-phenyl)-cyclohexanon in Form eines Öls. Zur Darstellung des Hydrochlorids wurde die Base in Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Wasser und Trimethylchlorsilan versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 4. 8 g (32, 9 % d.

Th.) rac-cis- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxy-phenyl)- cyclohexanon Hydrochlorid. Die zweite Produktfraktion lieferte 3. 5 g rac- trans- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxy-phenyl)-cyclohexanon gleichfalls als Öl. Zur Darstellung des Hydrochlorids wurde die Base in Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Wasser und Trimethylchlorsilan versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 3. 2 g (21. 9% d.

Th.) rac-trans- [4-Dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxy-phenyl)- cyclohexanon Hydrochlorid.

Beispiel 4 Die folgenden Beispiele wurden gemäß den angegebenen Vorschriften synthetisiert und die Strukturen sind durch NMR-Untersuchungen belegt.

"4-D 4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohex-2-enon ; e 4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2-enon ; n rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexanon ; "rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexanon ; # 4-Dimethylaminomethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon ; o 4-Dimethylaminomethyl-3-naphthalen-2-yl-cyclohex-2-enon ; rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-naphthalen-2-yl- cyclohexanon ; # rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)-cyclohex anon ; # rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)-cyclohexan on ; rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(2-methoxy-phenyl) - cyclohexanon o rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(6-methoxy-naphtha len-2-yl)- cyclohexanon ; 4-Dimethylaminomethyl-3- (6-methoxy-naphthalen-2-yl)-cyclohex-2-enon ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ^ rac-cis-3-Biphenyl-4-yl-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-cycl ohexanon 3- (3-Difluoromethyl-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-e non ; # 4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)-cyclohex-2-enon ; # 3-(3,4-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-eno n ; # 4-Dimethylaminomethyl-3-(4-fluoro-phenyl)-cyclohex-2-enon ; 0 4-Dimethylaminomethyl-3- (4-trifluoromethyl-phenyl)-cyclohex-2-enon ; 3- (3, 5-Dichloro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon ; 3-(3, 5-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon ; rac-cis-3-(3, 5-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy- cyclohexanon

Beispiel 5 Pharmakologische Untersuchungen Writhing-Test Die antinociceptive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing-Test, modifiziert nach I. C.

Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125. 237-240 (1959) an der Maus untersucht. Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25-30 g eingesetzt. Gruppen von 10 Tieren pro Substanzdosis wurden 10 Minuten nach intravenöser Gabe einer erfindungsgemäßen Verbindung 0. 3 ml/Maus einer 0, 02 % igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen ; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 % Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45 °C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der Schmerz-induzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5-20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezäjhlt. Als Kontrolle wurden Tiere

mitgeführt, die physiologische Kochsalzlösung i. v. und Phenyylchinon i. v. erhielten.

Alle Substanzen wurden in der Standarddosis von 10 mg/kg getestet.

Die prozentuale Hemmung (% Hemmung) der Writhingreaktionen durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet : % Hemmung = 100- [WR behandelte Tiere/WR Kontrolle x 100] Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine mittelstarke bis starke analgetische Wirkung.

Die Ergebnisse ausgewähiter Wrihting-Untersuchungen sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt Tabelle 1 : Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus . ''' ! M'rt ( Verbmdung ;/oHemmun'g, der Writhirig=Reaktioneri aW Rn, x. _ : s"I k y 7,. a : , i'L ; m _ g i. v. wu 3 92 4 100