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Title:
AMPHIPHILIC BLOCK AND GRAFT COPOLYMERS CONTAINING HEAVY ELEMENTS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND USE OF THE SAME AS X-RAY CONTRAST AGENTS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2005/075531
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to amphiphilic block or graft copolymers comprising radio-opaque hydrophobic blocks and having a high heavy metal content. Said copolymers consist of, or are formed by, the structural units (A) = [C(R1R2)-CHR3] and (B) = [C(R4R5)-CHR6], the proportion thereof being at least 70 wt. %. The blocks poly(A) and blocks poly(B) respectively contain a repeating unit consisting of two carbon atoms, at least one of said atoms carrying a substituent. Block A is a hydrophilic block carrying at least one hydrophilic substituent per C2 carbon unit, while block B is a hydrophobic block, the C2 carbon unit thereof carrying at least one hydrophobic radical. Block B also carries a high proportion of covalently bonded heavy metals. The inventive copolymers can be used to produce micelle suspensions that are suitable as x-ray contrast agents.

Inventors:
Thuenemann, Andreas (Weinbergstrasse 31, Potsdam, 14469, DE)
Kozlowski, Christoph (Natruper Strasse 49a, Osnabrück, 49076, DE)
Storsberg, Joachim (Loewensteiner Ring 6, Woerrstadt, 55286, DE)
Jaeger, Werner (Wendemarken 22, Kleinmachnow, 14532, DE)
Laschewsky, André (Am Sandberg 16, Potsdam, 14469, DE)
Kubowicz, Stephan (In der Feldmark 17, Golm, 14476, DE)
Application Number:
PCT/EP2005/000990
Publication Date:
August 18, 2005
Filing Date:
February 01, 2005
Export Citation:
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Assignee:
Fraunhofer-gesellschaft V, Zur Foerderung Der Angewandten Forschung E. (Hansastrasse 27c, Muenchen, 80686, DE)
Thuenemann, Andreas (Weinbergstrasse 31, Potsdam, 14469, DE)
Kozlowski, Christoph (Natruper Strasse 49a, Osnabrück, 49076, DE)
Storsberg, Joachim (Loewensteiner Ring 6, Woerrstadt, 55286, DE)
Jaeger, Werner (Wendemarken 22, Kleinmachnow, 14532, DE)
Laschewsky, André (Am Sandberg 16, Potsdam, 14469, DE)
Kubowicz, Stephan (In der Feldmark 17, Golm, 14476, DE)
International Classes:
A61K49/00; A61K49/04; C08F257/00; C08F257/02; C08F265/00; C08F265/04; C08F265/10; C08F291/00; C08F293/00; C08L51/00; C08L53/00; (IPC1-7): C08F293/00; A61K49/00; C08F257/00
Foreign References:
US5567410A
US20030162896A1
Attorney, Agent or Firm:
Leonhard, Olgemoeller Fricke (Postfach 10 09 62, Muenchen, 80083, DE)
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Claims:
Ansprüche :
1. Amphiphiles Blockoder PfropfCopolymer, aufgebaut aus den oder unter Verwendung der Struktureinheiten (A) : und (B) : in einem Anteil von zusammen mindestens 70 Gew.% worin R (X)COOR', (X)OP (O) OR', (X)NHC (O) R", (X)NR"C (O) R", (X)C(O)NHR", (X)C(O) N (R") 2, oder (X)OH ist, R2 Wasserstoff, eine Methylgruppe oder ein RestCH2COOR', CH2C (O) NHR", CH2C (O) N (R") 2,CH20C (O) R", CH2NHR"C(O) R", bzw.
2. CH2C (O) N (R").
3. ist, R3 Wasserstoff ist und außerdem dann, wenn R 2Wasserstoff ist, ein Rest COOR', C (O) NHR" oderC (0) N (R").
4. sein kann, R'Wasserstoff, ein einwertiges Metallkation, ein entsprechender Anteil eines mehrwertigen Metallkations, R"oder eine Gruppe (CH2CH20) nR7 ist, wobei mehrere Reste R'dieselbe oder unterschiedliche Bedeutung (en) haben können, R"eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine ggf. alkylsubstituierte Arylgruppe mit vorzugsweise 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe (CH2CH20) nR7 ist, wobei mehrere Reste R"dieselbe oder unterschiedliche Bedeutung (en) haben können, (X) eine Einfachbindung,OC (O) R8,OC (O) OR8,C (O) OR8, NR7C(O)R8, C(O)NR7R8, NR7C(O)OR8, N(R8) C (0) OR7 OC(O)NHR8, N(R8) C (0) R7 oderR9ist, wobei R7 und/oder R8 sowieR9Substituenten tragen können, die insbesondere ausgewählt sind unter COOR', SO3R', OSO3R', N+R"4, OP(O) (OR') 2,P (O) (OR') 2,NR7C (O) R',C (0) NR7R", OH, S(O) CH3 undC (O) (OCH2CH2)rOR7, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, R",OR",OC (O) R", OC(O) OR", C (O) OR",NR7C (0) R", C (0) NR7R",NHC (O) OR", OC OC (O)NHR", R10R10', R10'R10, R10CH2R10', R10CH2OR10', R10'CH2R10, oder R10'CH2OR10 sind, mit der Maßgabe, dass zumindest einer der Reste R4, R5 und R6 die Bedeutung R10R10', R10'R10, R10CH2R10', R10CH2OR10', R10'CH2R10 oder R10'CH2OR10 besitzt, R7 Wasserstoff, eine ggf. substituierte, geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 1.
5. Kohlenstoffatomen oder eine ggf. substituierte Aryl, Alkylaryloder Arylalkylgruppe mit vorzugsweise 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist, R8 eine gegebenenfalls substituierte, geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylengruppe mit vorzugsweise 1 bis 1.
6. Kohlenstoffatomen oder eine Arylen, Alkylarylenoder Arylalkylengruppe mit vorzugsweise 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist, die zusätzlich alkylsubstituiert sein kann, R9 eine ggf. alkylsubstituierte Arylengruppe mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, Rlo eine ggf. alkylsubstituierte Aryloder Arylengruppe mit vorzugsweise 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist, R10' eine ggf. alkylsubstituierte Arylenoder Arylgruppe mit vorzugsweise 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist, die einoder mehrfach mit einem schweren Element substituiert ist, wobei R10 und R10'unabhängig voneinander ggf. weitere Substituenten tragen können, p und q jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von.
7. bis 1000 sind, und n und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 1000 sind.
8. 2 Amphiphiles Blockoder PfropfCopolymer nach Anspruch 1, worin R1 (X)COOR'mit R'gleich der Gruppe (CH2CH2O) nR7 ist, wobei die Länge der Oxoalkylengruppe von Estergruppe zu Estergruppe im Block Poly A statistisch variiert und vorzugsweise im Bereich von 5 bis 20 liegt.
9. 3 Amphiphiles Blockoder PfropfCopolymer nach Anspruch 2, worin (X) eine Einfachbindung ist und/oder R7 Methyl oder Ethyl ist.
10. Amphiphiles Blockoder PfropfCopolymer nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin R2 Wasserstoff oder Methyl, bevorzugt Methyl ist.
11. Amphiphiles Blockoder PfropfCopolymer nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin R3 Wasserstoff ist.
12. Amphiphiles Blockoder PfropfCopolymer nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin R 4R"CH20R"'ist, wobei Rlo vorzugsweise eine Phenylengruppe ist und R° vorzugsweise eine Phenylgruppe ist, die ganz besonders bevorzugt mit lod oder Brom, insbesondere mit bis zu 3 lodatomen, substituiert ist.
13. Amphiphiles Blockoder PfropfCopolymer nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin R5 und R6 beide Wasserstoff sind.
14. Amphiphiles Blockoder PfropfCopolymer nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin R1 die Bedeutung (X)COOR'oder (X)OP (0) OR' besitzt, wobei R' (CH2CH2O) nR7 ist.
15. Amphiphiles Blockoder Pfropfcopolymer nach einem der voranstehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, dass die Molmassen der Blöcke Poly (A) und Poly (B) unabhängig voneinander jeweils zwischen 500 und 100.000 liegen, bevorzugt zwischen 1000 und 20.000.
16. Amphiphiles Blockoder Pfropfcopolymer nach einem der voranstehenden Ansprüche, in denen das oder die schweren Elemente sich im hydrophoben Block befinden.
17. Amphiphiles Blockoder Pfropfcopolymer nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an schweren Elementen 10 bis 65 Gew. %, vorzugsweise zwischen 15 und 50 Gewichtsprozent liegt.
18. Mizellensuspension, umfassend Mizellen aus einem amphiphilen Blockoder Pfropfcopolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 11 in einem wäßrigen Lösungsmittel.
19. Mizellensuspension nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das wäßrige Lösungsmittel physiologische Kochsalzlösung ist oder diese als Basis enthält.
20. Mizellensuspension nach einem der Ansprüche 12 oder 13 mit einem Gehalt an schweren Elementen von 10 bis 100 g pro Liter, bevorzugt zwischen 15 und 60 g pro Liter.
21. Mizellensuspension nach einem der Ansprüche 12 bis 14 mit einer Grenzviskosität von <5 cm3 pro g.
22. Mizellensuspension nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Mizellen KernSchaleMizellen mit einem Durchmesser von 5 bis 500 nm, bevorzugt zwischen 10 und 100 nm und besonders bevorzugt zwischen 20 und 60 nm sind.
23. Verfahren zum Herstellen eines amphiphilen Blockoder PfropfCopolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 11, umfassend die Schritte : (a) Polymerisieren eines Monomeren mit der Formel X (CH2) mR9CR5=CR6, worin m gleich 0 der 1 und X Cl oder OH darstellt und die übrigen Reste die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, unter Ausbildung eines Produktes mit reaktivem Kettenkopf, (b) Polymerisieren einer Verbindung mit der Formel RLCR CR, worin die Reste die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, entweder in einem vorgelagerten Polymerisationsschritt mit nachfolgender Anbindung des Produktes an das Produkt aus Schritt (a) oder durch direkte Anpolymerisation der Einzelmoleküle an den reaktiven Kettenkopf des Produktes aus Schritt (a), und (c) Umsetzen einer Verbindung R1°k (CH2) oY mit der Gruppe X (CH2) mR9des Produktes aus Schritt (b) unter Ausbildung des Restes R4, wobei o+m zusammen gleich 1 ist und Y ein geeigneter Reaktionspartner ist, um R°'über eine Etherbrücke oder direkt an R10 zu binden, insbesondere OH oder CI, und die übrigen Reste die für Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
24. Verfahren zum Herstellen eines amphiphilen Blockoder PfropfCopolymer nach Anspruch 17, umfassend die Schritte : (i) Herstellung eines NOxylterminierten hydrophoben Blocks durch kontrollierte radikalische Polymerisation einer hydrophoben Vinylverbindung, vorzugsweise Vinylbenzylchlorid, (ii) Herstellung eines amphiphilen Blockcopolymers durch kontrollierte radikalische Polymerisation des hydrophoben, NOxyl terminierten Blocks (aus Schritt (i)) mit einem geeigneten hydrophilen Vinylmonomeren, vorzugsweise (Meth) Acrylsäure, Styrolsulfonsäure, und deren Salze, Maleinsäureanhydrid, Vinylbenzoesäure und deren Salze, Glyceryl (meth) acrylat, N, NDimethylacrylamid oder Poly (Methoxypolyethylenglykol 350 (Meth) Acrylat), (iii) polymeranaloge Umsetzung des hydrophoben Blocks des Block Copolymers (aus Schritt (ii)) mit einer aromatischen Verbindung, die ein schweres Element enthält, vorzugsweise mit Triiodphenol.
25. Verwendung einer Mizellensuspension nach einem der Ansprüche 12 bis 16 als Röntgenkontrastmittel.
Description:
Schwerelementhaltige amphiphile Block-und Pfropf-Copolymere, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Röntgenkontrastmittel Die Erfindung betrifft neue amphiphile Block-Copolymere mit radiopaquen hydrophoben Blöcken und hohem Schwerelementanteil. Diese Polymere können Mizellen bilden und sind daher als Röntgenkontrastmittel für die Computertomographie verwendbar und Gegenstand dieser Erfindung.

Es ist bekannt, daß Block-und Pfropf-Copolymere, bestehend aus einem hydrophoben und einem hydrophilen Block, in wässrigem Milieu Mizellen bilden. Diese sind häufig vom Kern-Schale-Typ, wobei der Kern aus den hydrophoben Polymerblöcken und die Hülle aus den hydrophilen Polymerblöcken gebildet wird.

Die Computertomographie (CT) ist ein röntgendiagnostisches Verfahren zur Erzeugung von Körperquerschnittsbildern, das für die Diagnostik in der Medizin zunehmend an Bedeutung gewinnt. Häufig ist dabei die intravenöse Gabe großer Mengen Kontrastmittel nötig, die die Bildqualität des Gewebes um ein interessierendes Organ herum erhöhen. Kontrastmittel für CT sind Substanzen, die zwingend Schwerelemente, d. h. Elemente hoher Ordnungszahl,"schwere Elemente", enthalten, um radiopaque (Röntgenkontrast erzeugend) zu sein. Die heute verwendeten radiopaquen iodhaltigen Kontrastmittel sind kleine wasserlösliche organische Moleküle und basieren auf Triiodbenzol-Derivaten (siehe W. Krause, Advanced Drug Delivery Reviews 1999,37, 159-173). Zur genauen Darstellung von Organen mittels CT ist eine hohe lod- Konzentration im Bereich von mindestens 1 g pro Liter Blut notwendig. Bei geringeren lod-Konzentrationen erfolgt keine hinreichende Erhöhung der Elektronendichte, die den Bildkontrast bestimmt. Intravenös werden Mengen von insgesamt bis zu 100-200 g Kontrastmittel-Formulierung verabreicht. Dies ist für den Patienten aufgrund der hohen Viskosität der Formulierungen sehr schmerzhaft. Bereits unmittelbar nach Verabreichung des Kontrastmittels verteilen sich die iodhaltigen Moleküle in kurzer Zeit - aufgrund ihrer geringen Größe-ausgehend vom vaskulären Raum gleichmäßig auf vaskulären und interstitiellen Raum. Die Halbwertszeit für die Verteilung beträgt lediglich 6 bis 10 min (siehe W. Krause, Invest. Radiol. 1996,31, 91-100). Damit ist die Zeit für die Aufnahme von CT-Bildern stark eingeschränkt, d. h. sie muss vor der Diffusion der Kontrastmittel-Moleküle in den Interstitialraum abgeschlossen sein.

Daher hat es nicht an Versuchen gefehlt, geeignete CT-Kontrastmittel zu suchen, die eine längere Verweilzeit im vaskulären Raum besitzen (sogenannte blood pool agents).

Zunächst erschienen makromolekulare Verbindungen geeignet, wie sie in der DE 692 28 999 T2 in Form von iodierten Polyaminverbindungen vorgeschlagen werden.

Typischerweise handelt es sich dabei um verzweigte (Polyethylenimine) oder dendritische Polymere (Polyethylenimin-Dendrimere), die Triiodbenzolgruppen enthalten. Allerdings werden diese Kontrastmittel nur schwer über die Nieren wieder ausgeschieden. Ursachen dafür liegen vermutlich in zu hohen Molekulargewichten sowie der stark positiven Ladung der Polyaminverbindungen und die damit verbundene Eigenschaft, starke nicht-kovalente Bindungen einzugehen (Komplexbildung von Polyethylenimin) (A. F. Thünemann, Prog. Polym. Sci. 2002,27, 1473-1572).

Eine attraktive Alternative stellen mizellbildende Block-Copolymere mit einem hydrophilen und einem hydrophoben Block dar. Solche Copolymere wurden eingehend untersucht, z. B. in Formulierungen mit Arzneistoffen gegen Krebs. Oberhalb einer charakteristischen critical micellization concentration (cmc) bilden diese Block- Copolymere Mizellen vom Kern-Schale-Typ. Der Kern der Mizelle besteht aus wasserunlöslichen Blöcken und Arzneistoffmolekülen, die Hülle aus den wasserlöslichen Blöcken. Bei Verdünnung zerfallen nun diese arzneistoffbeladenen Block-Copolymer-Mizellen unterhalb der cmc in die Einzelmoleküle. Dies erlaubt die Arzneistofffreisetzung und die Ausscheidung der Block-Copolymere, z. B. über die Niere. Übersichtsarbeiten zu diesem Thema finden sich z. B. bei Kataoka et. al., Advanced Drug Delivery Reviews 2001.47. 113-131.

Dieses Prinzip der reversibel mizellbildenen Block-Copolymere haben Torchilin et. al. auf CT-Kontrastmittel übertragen (siehe z. B. Trubetskoy, V. S. et al., J. Drug Targeting 1997,4, 381-388 und Torchilin, V. P., Adv. Drug. Deliv. Rev. 2002,54, 232-252). Die von ihnen im US-Patent Nr. 5 567 410 beschriebenen reversibel mizellbildenden Block- Copolymere bestehen aus einem Polyethylenoxid-Block und einem lod enthaltenden hydrophoben Block. Reversibilität bedeutet hier, dass oberhalb einer cmc Polymermizellen vorliegen, deren Kern lod enthält. Die Schale der Mizellen besteht aus Polyethylenoxid. Unterhalb dieser cmc bei einer Konzentration von etwa 0.5-0. 05 pool/1 (entspricht 0.01-0. 001 g/I) zerfallen diese Mizellen, was ihre Ausscheidung erleichtern soll. Das Dissoziieren der iodhaltigen Mizellen in Einzelmoleküle in vivo ist in der US 5 567 410 als entscheidend beschrieben.

Torchilin schägt vor, zur Bildung der kontrastbildenden Mizellen als Block-Copolymer Methylpoly (ethylenglykol)-block-Poly (s, N- (triiodbenzoyl)-L-Lysin zu verwenden. Block- Copolymere dieses Typs haben jedoch wesentliche Nachteile. Der erste liegt darin, dass ihre Synthese sehr aufwendig ist und eine Vielzahl von Stufen umfasst. In einem ersten Schritt wird ein Monomethoxy-PEG-succinat in Gegenwart von Dicylohexylcarbodiimid mit N-Hydroxysuccinimid zu Monomethoxy-PEG-succinimidyl- succinat aktiviert. Es folgt die Umsetzung mit käuflichem, in £-Stellung geschütztem Poly (CBZ) Lysin. Anschließend werden die Lysin-Aminogruppen mit Bromwasserstoff in Essigsäure entschützt, und schließlich wird die Triiodbenzolgruppe in Form von aus Triiodbenzoesäure und N-Hydroxysuccinimid hergestellter, aktivierter Triiodbenzoesäure an die deblockierten Aminogruppen angebunden.

Neben der Tatsache, dass für diese Synthese sechs Arbeitsschritte benötigt werden, was eine wirtschaftliche industrielle Herstellung der genannten Block-und Pfropf- Copolymere ausschließt, besitzt das Verfahren eine Reihe weiterer Nachteile. Wegen sterischer Hinderung können überhaupt nur 80-90 % der am Polymer gebundenen Aminogruppen mit Triiodbenzoylgruppen umgesetzt werden (siehe US 5,567, 410). Des weiteren ist die Reaktivität verwendeten Systems eingeschränkt, da die Triiodphenylgruppe eine sehr hydrophobe Gruppe ist und eine sehr geringe Löslichkeit besitzt. Als Folge hieraus erhielten Torchilin und seine Mitarbeiter trotz einer Inkubationszeit von bis zu 2 Tagen ein Produkt, in dem nur 40 % der iodhaltigen Gruppen kovalent gebunden waren, während 60 % nicht-kovalent angeheftet und nur lose mit dem Polymer assoziiert waren,. wie sich bei der Aufreinigung ergab. So beträgt der lodanteil in einem konkret beschriebenen Beispiel 44.7 Gew. -% nach der Synthese (kovalent plus nicht kovalent gebundenen lodgruppen) und 17.7 % nach Aufreinigung zur Entfernung von nicht kovalent gebundenem Triiodbenzoat. Dieser synthesebedingt hohe Anteil an nicht kovalent gebundenen lodgruppen (in der freien Triiodbenzoesäure) kann, wie Torchilin selbst erwähnt, potentiell toxisch für die Patienten sein, was wiederum die medizinische Verwendbarkeit stark einschränkt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein preiswert herstellbares, in physiologischer Umgebung hydrolytisch stabiles Kontrastmittel für Röntgenuntersuchungen bereitzustellen, dessen schwerelementhaltige Gruppen vollständig kovalent in die Molekülstruktur des Mittels eingebunden sind. Vorzugsweise soll das Kontrastmittel als Formulierung von Mizellen mit geringer Viskosität bereitet werden können, deren Applikation weniger schmerzhaft ist als die heute üblichen viskosen Formulierungen niedermolekularer Substanzen. Anzustreben ist nach Möglichkeit, dass schwerelementhaltige Copolymermizellen erzeugt werden, die ihre strukturelle Integrität auch bei starker Verdünnung erhalten, also nicht in ihre Einzelkomponenten zerfallen.

Die erfindungsgemäße Aufgabe wird gelöst durch die Synthese eines neuen Typs schwerelementhaltiger, insbesondere iodhaltiger amphiphiler Block-und Pfropf- Copolymere. Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich derartige Polymere durch eine einfache Synthesefolge auf kostengünstige Weise herstellen lassen. Dies kann in vorteilhafter Weise in maximal drei Synthesestufen geschehen, in denen die hydrophilen und hydrophoben Blöcke schrittweise hergestellt und bei Bedarf miteinander gekuppelt, sowie bei Bedarf in einem abschließenden Schritt mit einem schwerelementhaltigen Reagens zur Zielverbindung umgesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Copolymere lassen sich in wässrigem Milieu, insbesondere in physiologischer Umgebung, in Mizellen-Formulierungen vom Kern-Schale-Typ überführen, die sich als Röntgenkontrastmittel eignen.

Die Copolymere bestehen aus Blöcken Poly (A) und Blöcken Poly (B) bzw. enthalten diese in großen oder wesentlichen Teilen. Unter dem Ausdruck"wesentlich"soll in diesem Zusammenhang ein Anteil von mindestens ca. 70 Gew. -%, vorzugsweise mindestens ca. 80 oder 90 Gew. -% verstanden werden. Die Blöcke enthalten jeweils eine sich wiederholende Einheit aus zwei Kohlenstoffatomen, von denen zumindest einer einen Substituenten trägt, wobei einer der Blöcke ein hydrophiler Block (Block A) ist, der mindestens einen hydrophilen Substituenten pro C2-Kohlenstoff-Einheit trägt, während der andere ein hydrophober Block (Block B) ist, dessen C2-Kohlenstoff-Einheit mindestens einen hydrophoben Rest trägt.

Das erfindungsgemäßen Copolymere ist damit aufgebaut aus den oder unter Verwendung der Struktureinheiten (A) : und (B) : worin R- (X)-COOR',- (X)-OP (0) OR',- (X)-NHC (0) R",- (X)-NR"C (0) R", -(X)-C(O)NHR", -(X)-C(O) N (R") 2, oder- (X)-OH ist, R2 Wasserstoff, eine Methylgruppe oder ein Rest-CH2COOR',-CH2C (O) NHR", -CH2C(O) N (R") 2,-CH20C (O) R",-CH2NHR"C (O) R", oder-CH2C (O) N (R") 2 ist, R3 Wasserstoff ist und außerdem dann, wenn R2 Wasserstoff ist, ein Rest -COOR', C (O) NHR" oder -C(O) N (R") 2 sein kann, R'Wasserstoff, ein einwertiges Metallkation, ein entsprechender Anteil eines mehrwertigen Metallkations, R"oder eine Gruppe (CH2CH20) nR7 ist, wobei mehrere Reste R'dieselbe oder unterschiedliche Bedeutung (en) haben können, R"eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine ggf. alkylsubstituierte Arylgruppe mit vorzugsweise 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe (CH2CH2O) nR7 ist, wobei mehrere Reste R"dieselbe oder unterschiedliche Bedeutung (en) haben können, (X) eine Einfachbindung,-OC (O) R8-,-OC (O) O-R8-,-C (O) OR8-, -NR7C(O)R8-, -C(O)NR7R8-, -NR7C(O)OR8-, -N(R8-) C (0) OR7, -OC(O)NHR8-, -N(R8-) C (0) R7 oder-R9- ist, wobei R7 und/oder R8 sowie -R9- Substituenten tragen können, die insbesondere ausgewählt sind unter -COOR', -SO3R', -OSO3R', -N+R"4, -OP (O) (OR') 2, - P (0) (OR') 2, -NR7C(O)R7, -C(O)NR7R", -OH, -S(O) CH3 und-C (O) (O-CH2-CH2) r-OR', R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, R", -OR",-OC (O) R", -OC(O) OR", -C (O) OR", -NR7C(O) R", -C (O) NR7R",-NHC (O) OR", -OC (O) NHR", -R10-R10', -R10'-R10, -R10-CH2-R10', -R10-CH2-O-R10', -R10'-CH2-R10, oder -R10'-CH2-O-R10 sind, mit der Maßgabe, dass zumindest einer der Reste R4, R5 und R6 die Bedeutung -R10-R10', -R10'-R10, -R10-CH2-R10', -R10-CH2-O-R10', -R10'-CH2-R10 oder -R10'-CH2-O-R10 besitzt, R7 Wasserstoff, eine ggf. substituierte, geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine ggf. substituierte Aryl-, Alkylaryl-oder Arylalkylgruppe mit vorzugsweise 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist, R8 eine gegebenenfalls substituierte, geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylengruppe mit vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Arylen-, Alkylarylen-oder Arylalkylengruppe mit vorzugsweise 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist, die zusätzlich alkylsubstituiert sein kann, R9 eine ggf. alkylsubstituierte Arylengruppe mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, R10 eine ggf. alkylsubstituierte Aryl-oder Arylengruppe mit vorzugsweise 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist, Reine ggf. alkylsubstituierte Arylen-oder Arylgruppe mit vorzugsweise 6 bis 24 Kohlenstoffatomen ist, die ein-oder mehrfach mit einem schweren Element substituiert ist, wobei R10 und R10'unabhängig voneinander ggf. weitere Substituenten tragen können, p und q jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2 bis 1000 sind, und n und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 1000 sind.

Unter"'schwerem Element"ist erfindungsgemäß ein chemisches Element mit einer Ordnungszahl höher als 31 und niedriger als 84 mit Ausnahme der Elemente Kr und Xe zu verstehen, wobei die Elemente I, Br, Sn, Sb, Te, Bi bevorzugt sind und das Element I besonders bevorzugt ist.

Rr ist vorzugsweise- (X)-COOR', insbesondere mit R'gleich der Gruppe (CH2CH20) nR7, wobei die Länge der Oxoalkylengruppe von Estergruppe zu Estergruppe im Block Poly A statistisch variieren kann und vorzugsweise im Bereich von 5 bis 20 liegt. (B) ist ganz besonders bevorzugt eine Einfachbindung. 7 ist besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl.

R2 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, ganz besonders bevorzugt Methyl.

R3 ist vorzugsweise Wasserstoff.

R4 ist vorzugsweise -R10-CH2-O-R10', wobei R10 ganz besonders bevorzugt eine Phenylengruppe ist und R10'besonders bevorzugt eine Phenylgruppe ist, die ganz besonders bevorzugt mit lod oder Brom, insbesondere mit bis zu 3 lodatomen substituiert ist.

(X) ist in einer ersten Ausgestaltung bevorzugt eine Einfachbindung, in einer zweiten Ausgestaltung bevorzugt-OC (O) R$-,-OC (O) O-R8- oder-C (O) OR8-, in einer dritten Ausgestaltung bevorzugt-NR7C (o) R8-,-C (O) N R7R8-,-N R7C (o) oR8-,-N (R8-) C (0) OR7, -OC (O) NHR8-, oder-N (R8-) C (0) R, und in einer vierten Ausgestaltung bevorzugt-R9-.

R5 und R6 sind bevorzugt Wasserstoff. p ist vorzugsweise 20 bis 500, vorzugsweise 50 bis 200. q ist vorzugsweise 10 bis 300, stärker bevorzugt 30 bis 80. n und r sind bevorzugt 2-100, stärker bevorzugt 5-50. n ist am meisten bevorzugt 6-12.

Monomere, mit denen sich durch kontrolliert-radikalische oder freie radikalische Polymerisation hydrophobe Blöcke (Block B) herstellen lassen, sind z. B. -aber nicht auf diese Auswahl beschränkt-4-Vinylbenzylchlorid, 3-Vinylbenzylchlorid, Isomerengemische aus 4-und 3-Vinylbenzylchlorid, Glycidyfmethacrylat, 2-Bromethylmethacrylat, Glycidylacrylat, 2-Bromethylacrylat. 4-Vinylbenzylchlorid ist besonders bevorzugt.

Nach deren Polymerisation (Homopolymerisation oder Blockcopolymerisation) können diese Blöcke in einer polymeranalogen Reaktion mit einer schwerelementhaltigen Verbindung umgesetzt werden, so daß die schwerelementhaltige Gruppe kovalent an das Polymer angebunden ist. Beispielsweise kann ein Poly (4-vinylbenzylchlorid)- haltiges Polymer mit Trijodphenol umgesetzt werden, so daß unter Ausbildung einer Etherbindung die Trijodbenzolgruppe kovalent an das Polymerrückgrad angebunden ist.

Die schwerelementhaltige Verbindung kann aber auch als radikalisch (frei-oder auch kontrolliert-) polymerisierbare monomere Verbindung direkt zur Herstellung eines bereits das schwere Element enthaltenen hydrophoben Polymerblocks eingesetzt werden. Monomere Verbindungen, die das schwere Element bereits enthalten, können beispielsweise-aber nicht auf diese Darstellungsweise oder Verbindungen beschränkt - durch Reaktion von z. B. 4-Vinylbenzylchlorid mit z. B. Trijodphenol erhalten werden.

Monomere, mit denen sich durch kontrolliert-radikalische oder freie radikalische Polymerisation hydrophile Blöcke (Block A) herstellen lassen, sind z. B. -aber nicht auf diese Auswahl beschränkt : Acrylsäure und ihre einwertigen Salze, Itaconsäure und ihre einwertigen Salze, Methacrylsäure und ihre einwertigen Salze, 2-Acrylamidoessigsäure und ihre einwertigen Salze, N-Acryloylsarcosin und seine einwertigen Salze, einwertige Salze der 2-Acrylamidopropionsäure, einwertige Salze der 3-Acrylamidopropionsäure, einwertige Salze der 4-Acrylamidobuttersäure, einwertige Salze der 6-Acrylamidocapronsäure, einwertige Salze der Acrylamidoundecansäure, einwertige Salze der Acrylamidododecansäure, N-Acryloylprolin und seine einwertigen Salze, N-Acryloylhydroxyprolin und seine einwertigen Salze, 2-Acrylamido-2-methyl- 1-propionsäure und ihre Salze, einwertige Salze aller Isomere der Acrylamido- benzoesäure, N-Acryloyltaurin und seine einwertigen Salze, N-Acryloyl-N-methyltaurin und seine einwertigen Salze, 2-Acrylamido-2-methyl-1-propansulfonsäure und ihre Salze, alle Isomere der Acrylamidobenzensulfonsäure und ihre Salze, 2-Methacrylamidoessigsäure und ihre einwertigen Salze, einwertige Salze der 3-Methacrylamidopropionsäure, einwertige Salze der 4-Methacrylamidobuttersäure, einwertige Salze der 6-Methacrylamidocapronsäure, einwertige Salze der Methacrylamidoundecansäure, einwertige Salze der Methacrylamidododecansäure, 2-Methacrylamido-2-methyl-propionsäure und ihre Salze, einwertige Salze aller Isomere der Methacrylamidobenzoesäure, N-Methacryloyltaurin und seine einwertigen Salze, 2-Methacrylamido-2-methyl- 1-propansulfonsäure und ihre Salze, alle Isomere der Methacrylamidobenzensulfonsäure und ihre Salze, Salze des 2- (Acryloyloxy) ethyldimethylamins, Salze des 3- (Acryloyloxy)- propyldimethylamins, Salze des 2- (Methacryloyloxy) ethyldimethylamins, Salze des 3- (Methacryloyloxy) propyldimethylamins, Salze des 2- (Acrylamido) ethyldimethylamins, Salze des 3- (Acrylamido) propyldimethylamins, Salze des N-Acryloyl-N'methyl-piperazins, Salze des 2- (Methacrylamido) ethyldimethylamins, Salze des 3- (Methacrylamido)- propyldimethylamins, 2-(Acrylamido) ethyltrimethylammonium-sulfat,-mesylat,-tosylat,-methosulfat oder -halogenid, <BR> <BR> <BR> 2- (Acrylamido) ethyl-benzyldimethylammonium-sulfat,-mesylat,-tosylat,<BR > <BR> <BR> <BR> <BR> -methosulfat oder-halogenid, 3-(Acrylamido) propyltrimethylammonium-sulfat,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -mesylat,-tosylat,-methosulfat oder-halogenid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- (Acrylamido) propyl-benzyldimethylammonium-sulfat,-mesylat,-tosylat,<B R> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -methosulfat oder-halogenid, N-Acryloyl-N', N'-dimethylpiperazinium-sulfat, -mesylat,-tosylat,-methosulfat oder-halogenid,<BR> <BR> <BR> 2-(Methacrylamido) ethyltrimethylammonium-sulfat,-mesylat,-tosylat,-methosulfat oder-halogenid, 2- (Methacrylamido) ethyl-benzyldimethylammonium-sulfat, -mesylat,-tosylat,-methosulfat oder-halogenid, 3-(Methacrylamido)- propyltrimethylammonium-sulfat,-mesylat,-tosylat,-methosulfa t oder-halogenid, <BR> <BR> 3- (Methacrylamido) propyl-benzyldimethylammonium-sulfat,-mesylat,-tosylat,<B R> <BR> <BR> -methosulfat oder-halogenid, 2-(Acryloyloxy) ethyltrimethylammonium-sulfat,-mesylat,-tosylat,-methosulfat oder <BR> <BR> -halogenid, 2- (Acryloyloxy) ethyl-benzyldimethylammonium-sulfat,-mesylat,-tosylat,<BR > <BR> <BR> -methosulfat oder-halogenid, 3-(Acryloyloxy) propyltrimethylammonium-sulfat, -mesylat,-tosylat,-methosulfat oder halogenid, 3- (Acryloyloxy) propyl- <BR> <BR> benzyldimethylammonium-sulfat,-mesylat,-tosylat,-methosulfat oder-halogenid,<BR> <BR> <BR> 2-(Methacryloyloxy) ethyltrimethylammonium-sulfat,-mesylat,-tosylat,-methosulfat oder-halogenid, 2- (Methacryloyloxy) ethyl-benzyldimethylammonium-sulfat, -mesylat,-tosylat,-methosulfat oder-halogenid, 3- (Methacryloyloxy)- propyltrimethylammonium-sulfat,-mesylat,-tosylat,-methosulfa t oder-halogenid, <BR> <BR> 3- (Methacryloyloxy) propyl-benzyldimethylammonium-sulfat,-mesylat,-tosylat,<B R> <BR> <BR> -methosulfat oder-halogenid, die einwertigen Salze aller Isomere der Vinylbenzoesäure, Styrensulfonsäure und ihre Salze, 2-Vinylpyridin, 3-Vinylpyridin, 4-Vinylpyridin, quaternisierte Salze des 2-, 3-und 4-Vinylpyridins mit Resten, die weniger als 8 Kohlenstoffatome enthalten, N-Vinylimidazol, quaternisierte Salze des N-Vinylimidazols mit Resten, die weniger als 8 Kohlenstoffatome enthalten, alle Isomere des Vinylbenzylamins, alle Isomere der quaternisierten Salze des Vinylbenzylamins mit Resten, die zusammen weniger als 13 Kohlenstoffatome enthalten, Acrylamid, N-Methylacrylamid, N-Ethylacrylamid, N, N-Dimethylacrylamid, N-Acryloylmorpholin, N- (2-hydroxyethyl) acrylamid, N, N-bis (2-hydroxyethyl) acrylamid, N- (2-hydroxypropyl) acrylamid, N- (2-hydroxypropyl) methacrylamid, 2-Acrylamidopropan-1, 3-diol, 3-Acrylamidopropan-1, 2-diol, 2-Methacrylamidopropan-1, 3-diol, 3-Methacryl- amidopropan-1, 2-diol, N- (Trismethylolmethyl) acrylamid, N-Acryloyl-glucosamin, N-Methacryloyl-glucosamin, N-Acryloyl-N-methyl-glucosamin, Glycerylacrylat, Glucosylacrylat, Sorbitacrylat, Sorbitanacrylat, Poly (ethylenglykol) acrylat, Poly (ethylenglykolmonomethylether) acrylat, 2-Methylsulfinylethylacrylat, Glycerylmethacrylat, Glucosylmethacrylat, Sorbitmethacrylat, Sorbitanmethacrylat, Poly (ethylenglykol) methacrylat, Poly (ethylenglykolmonomethylether) methacrylat, 2-Methylsulfinylethylmethacrylat, -N-Vinylformamid, N-Methyl-N-Vinylformamid, N-Vinylacetamid, N-Methyl-N-Vinylacetamid, N-Vinylpyrrolidon.

Besonders bevorzugte monomere hydrophile Ausgangsverbindungen sind Poly (ethylenglykol) acrylat, Poly (ethylenglykolmonomethylether) acrylat, Poly (ethylenglykol) methacrylat, Poly (ethylenglykolmonomethylether) methacrylat, <BR> <BR> <BR> Glycerylacrylat,<BR> <BR> <BR> <BR> Glycerylmethacrylat, N, N-Dimethylacrylamid, N-Vinylpyrrolidon.

In einer wichtigen Ausgestaltung der Erfindung haben die Reste R1 die Bedeutung - (X)-COOR',-C (0) NHR", oder- (X)-C (0) NR, wobei R' (CH2CH2O) nR7 ist. Das Vorhandensein der Polyethylenoxid-einheiten fördert die Mizellbildung.

In einer anderen wichtigen Ausgestaltung der Erfindung besitzt R1 in erfindungsgemäßen Copolymeren die Bedeutung- (X)-COOR', wobei (X) eine Einfachbindung ist, wobei R'in dieser Kombination seinerseits besonders bevorzugt Wasserstoff ist oder, ebenfalls besonders bevorzugt, (CH2CH20) nR7. Unter den Resten R7 ist für diese Ausgestaltung wiederum Wasserstoff oder eine Alkylgruppe wie oben definiert als bevorzugt zu nennen.

Die erfindungsgemäßen Copolymere können hauptsächlich oder vollständig aus je einem hydrophilen Block Poly (A) und einem hydrophoben Block Poly (B) aufgebaut sein.

Alternativ können sie aus drei Blöcken bestehen (oder diese zu wesentlichen Teilen enthalten), wobei dann, wenn der mittlere Block hydrophob ist, die beiden Randblöcke hydrophil sind und umgekehrt. Alternativ können die erfindungsgemäßen Copolymere aus einem Blockpolymeren aufgebaut sein, das mit dem jeweils gegensinnigen Block gepfropft ist. In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung kann der hydrophile Block (A) selbst ein Copolymerisat aus statistisch oder alternierend angeordneten, hydrophoben und hydrophilen Einheiten (A) und (B) sein, vorausgesetzt, dass der Block Poly (A) noch eine so große Hydrophilie besitzt, dass er wasserlöslich ist. Als hydrophobe Monomereinheiten für den Aufbau solcher Copolymerisate eignen sich z. B.

Styrol oder Methyl (meth) acrylat, als hydrophile Monomereinheiten Maleinsäureanhydrid, (Meth-) Acrylsäure, Styrolsulfonsäure und deren Salze, Vinylbenzoesäure und deren Salze.

Die erfindungsgemäßen Block-und Pfropf-Copolymere lassen sich durch radikalische Polymerisation herstellen. Eine elegante, nur wenige Stufen umfassende Synthese folgt dem folgenden Schema : 1. Polymerisation einer Verbindung X (CH2) mR9-CR5=CR6 mit m gleich 0 der 1 und X gleich reaktivem Rest, z. B. Cl oder OH, unter Ausbildung eines Produktes mit reaktivem Kettenkopf (bei dem es sich z. B. -aber nicht auf die Auswahl beschränkt-um ein substituiertes Nitroxyl oder einen Ester der substituierten oder unsubstituierten Dithiobenzoesäure handeln kann), 2. Polymerisation einer Verbindung R1-CR2=CR3, entweder in einem vorgelagerten Polymerisationsschritt mit nachfolgender Anbindung des Produktes an das Produkt aus Schritt 1 oder durch direkte Anpolymerisation der Einzelmoleküle an den reaktiven Kettenkopf des Produktes aus Schritt 1, und 3. Umsetzung einer Verbindung R°' (CH2) oY mit der Gruppe X (CH2) mR1°~ des Produktes aus Schritt 2 unter Ausbildung des Restes R4, wobei o+m zusammen gleich 1 sind und Y ein geeigneter Reaktionspartner ist, um über eine Etherbrücke oder direkt an R° zu binden, z. B. OH oder Cl.

Günstig ist an der Wahl dieses Verfahrens, dass unter den Bedingungen des ersten Schrittes ein am Kettenkopf aktiviertes hydrophobes Produkt entsteht, das ohne weiteres als Material für die Anpolymerisierung des hydrophilen Blocks eingesetzt werden kann, und dass es keiner Schutzgruppen für die spätere Anbindung des schwerelementhaltigen Restes bedarf.

Die Erfindung stellt damit Copolymere und Verfahren zu deren Herstellung bereit, 1. die einfach und damit kostengünstig über kontrollierte radikalische Polymerisation und gegebenenfalls polymeranaloge Umsetzung synthetisiert werden können, 2. in denen die kontrastierenden Molekülteile ausschließlich durch kovalente Bindungen an das Polymerrückgrat gebunden sind, 3. die insbesondere in physiologischem Milieu eine hohe Hydrolyse-Stabilität besitzen, 4. die Mizellen vom Kern-Schale-Typ mit hoher struktureller Integrität bilden, die sich insbesondere bei Verdünnung nicht auflösen, und 5. deren Formulierungen in Form von Kern-Schale-Mizellen auch bei hoher Konzentration eine geringe Viskosität aufweisen.

Besonders einfach gestaltet sich die Synthese unter Verwendung von Methoden der sogenannten"kontrollierten radikalischen Polymerisation" (beispielsweise beschrieben in Matyjaszewski, K. (Editor), Controlled/Living Radical Polymerization, Progress in ATRP, NMP, and RAFT, ACS Symposium Series 768, American Chemical Society, Washington, DC, 2000, ISBN 0-8412-3707-7), wie am folgenden dreistufigen Synthese- Schema ausgeführt : 1. Herstellung eines N-Oxyl-terminierten hydrophoben Blocks durch kontrollierte radikalische Polymerisation (z. B. Poly (vinylbenzylchlorid), vergl. Beispiel 1.1), 2. Herstellung eines amphiphilen Blockcopolymers durch kontrollierte radikalische Polymerisation des hydrophoben, N-Oxyl-terminierten Blocks (aus Syntheseschritt 1) mit einem geeigneten hydrophilen Monomeren (z. B. (Meth-) Acrylsäure, Styrolsulfonsäure, und deren Salze, Maleinsäureanhydrid, Vinylbenzoesäure und deren Salze oder Poly (Methoxypolyethylenglykol 350 Methacrylat), vergl. Beispiel 1.2), 3. Polymeranaloge Umsetzung des hydrophoben Blocks des Block-Copolymers (aus Syntheseschritt 2) mit einer Benzolverbindung, die schwere Elemente enthält (z. B. Triiodphenol, vergl. Beispiel 1.3). Dabei wird der hydrophobe Block quantitativ mit kovalent gebundenen Triiodbenzolgruppen umgesetzt. Der Nachweis der quantitativen kovalenten Bindung der lodgruppen an das Polymerrückgrat erfolgt mittels H-NMR-Spektroskopie.

Im angeführten Syntheseschema lässt sich die Reihenfolge der Synthese des hydrophoben und des hydrophilen Blocks auch ohne weiteres vertauschen. Außerdem lassen sich alternativ derartige schwerelementhaltige, amphiphile Block-oder Propf- Copolymere auch in nur zwei Syntheseschritten herstellen, wenn z. B. im oben beschriebenen Schema im Schritt 1 hydrophobe Monomere eingesetzt werden, die bereits schwere Elemente enthalten.

Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, dass sich aus den Block-und Propf- Copolymeren in wässrigen Lösemitteln Mizellen und Aggregate bilden, die auch bei hoher Konzentration eine niedrige Viskosität besitzen und einen hohen Röntgen- Streukontrast aufweisen.

Nachstehend soll die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.

Beispiel 1 : Polymersynthese 1.1 Synthese von Poly (vinylbenzylchlorid) mit TBUNO (Syntheseschritt 1) Die Synthese wurde in einen thermostatisierbaren 100 mL Doppelmantelreaktor durchgeführt. 3 mmol N-tertiär-Butyl-1-diethylphosphono-2, 2-dimethylpropyinitroxyl (TBUNO) und 50 g 4-Vinylbenzylchlorid (VBC) wurden in Toluol gelöst. Die Lösung wurde 1 h mit Argon gespült und dann auf 75 °C erhitzt. Anschließend wurden 2 mmol 2, 2-Azobis- (4-methoxy)-2, 4-dimethylvaleronitril (V70, WAKO) in 5 mL Toluol gelöst, zum Reaktionsgemisch hinzugegeben. Die Lösung wurde 1h bei 75 °C gerührt, um einen vollständigen Zerfall des V70 zu gewährleisten. Anschließend wurde die Temperatur auf 95 °C erhöht, um die Polymerisation zu starten. Nach 4 h Reaktionszeit wurde abgebrochen, indem man den Ansatz abkühlen ließ. Die Polymerlösung wurde in 1500 mL Methanol gegossen und das Polymer ausgefällt. Das Rohrprodukt wurde in 100 mL Butanon gelöst und anschließend erneut in 1500 mL Methanol ausgefällt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 50 g PVBC.

1.2 Synthese von Poly (vinylbenzylchlorid)-block-Poly (ethylenoxidmonomethyl- ethermethacrylat) PBVC-block-PMPEG350MA (Syntheseschritt 2) Die Synthese wurde in einen thermostatisierbaren 100 mL Doppelmantelreaktor durchgeführt. Es wurden 5 g (0.5 mmol) PVBC (aus Syntheseschritt 1) und 40 g MPEG350MA (isomer 350"Methoxypolyethylenglykol 350 Methacrylat, LAPORTE Performance Chemicals, durchschnittliches Mw = 350 g mol~1) mit 50 g Toluol gelöst.

Die Lösung wird 1 h mit Argon gespült. Anschließend wurde auf 92 °C erhitzt, um die Polymerisation zu starten. Nach 1 h wird abgebrochen, indem man den Ansatz abkühlen lässt. Die Polymerlösung wurde in 1500 mL Diethylether gegossen und das Polymer ausgefällt. Das Rohprodukt wurde in 50 mL Butanon gelöst und anschließend erneut in 1500 mL Diethylether ausgefällt. Nach Trocknung im Vakuumtrockenschrank erhält man etwa 12 g PVBC-block-PMPEG350MA entsprechend einem Molmassenverhältnis der Blöcke von 1 : 1.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.3-1-9 ppm CH, CH2 (Hauptkette) ; 3.4 ppm O-CH3 ; 3.5-3. 7 ppm O-CH2 ; 4.0-4. 2 ppm OCO-CH2 (Ester) ; 4.3-4. 5 ppm CH2 (Benzyl) ; 6.3-7. 2 ppm CH (arom.) 1.3 Synthese von Poly (vinylbenzylfiri odphenolat)-block- Poly (ethylenoxidmono-methylethermethacrylat) PVBI-b-PMPEG350MA (Syntheseschritt 3) 1.00 g PVBC-b-PMPEG350MA (aus Syntheseschritt 2), 1. 06 g Triiodphenol, 0.31 g Kaliumcarbonat und 0.02 g Kaliumiodid wurden in 10 mL wasserfreiem Aceton gelöst.

Anschließend wurde 3 h im Rückfluss gekocht. Dann wurde das Produkt in eine 9 : 1 AcetonlWasser-Lösung überführt und in einem 3.5 kD Dialyseschlauch bis zu einem Leitfähigkeitswert von 20 as dialysiert. Das Produkt wurde durch Gefriertrocknung isoliert.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 1. 3-1-9 ppm CH, CH2 (Hauptkette) ; 3.4 ppm O-CH3 ; 3.5-3. 7 ppm O-CH2 ; 4.0-4. 2 ppm OCO-CH2 (Ester) und CH2-Ph (Benzyl) ; 7.4-8. 1 ppm CH (arom.) Nachstehend ist die Strukturformel des iodhaltigen Block-Copolymers nach Syntheseschritt 3 gezeigt. Der lodgehalt beträgt 19.08 Gewichtsprozent.

Beispiel 2 : Synthese eines jodhaltigen, micellenbildenden Diblockcopolymers : Synthese von Polv (Vinylbenzylchlorid) (PVBC) 25 g (163.8 mmol) 4-Vinylbenzylchlorid wurden mit 0.2 g (0.68 mmol) SG1 und 0.1 g (0.32 mmol) V70 (Wako-Chemicals) in ein Schlenk-Gefäß eingewogen und entgast.

Das Reaktionsgemisch wurde auf 100°C erhitzt und 2 h gerührt. Die Polymerlösung wurde zweimal in Methanol ausgefällt, das erhaltene Rohprodukt wurde in Benzen gelöst und gefriergetrocknet.

Ausbeute : 8.4 g GPC (THF) : Mn : 1850 g/mol ; PD = 1.25 Synthese von PVBC-b-PEG-methyletheracrylat Es wurden 5.62 g inhibitorfreies Poly (ethylenglycol) methyletheracrylat (Mw = 134.13 g/mol, Aldrich) und 0.71 g PVBC in ein Schlenk-Gefäß eingewogen und in 7ml Toluol gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde entgast und 2 h bei 95°C gerührt.

Die Polymerlösung wurde in eiskaltem Diethylether ausgefällt und abfiltriert. Das bei Raumtemperatur ölartige Produkt wurde in einem Tetrahydrofuran/Wasser-Gemisch (1 : 9) gelöst, dialysiert und gefriergetrocknet.

(Ausbeute : 1. 18 g) GPC (THF) : Mn : 3300 g/mol ; PD = 1.26 Synthese von PVBC-TIP-b-PEG-methyletheracrylat In einen 100 ml-Dreihalskolben wurden unter Argon 1.173 g PVBC-b-PEG- methyletheracrylat eingewogen und in 40 ml trockenem Aceton gelöst. Dazu wurden 23. 3 mg Kaliumiodid, 2.6444 g Triiodphenol und zum Schluß 0.7745 g getrocknetes Kaliumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß und Argon- Atmosphäre 2.5 h gerührt, anschließend filtriert und gegen Wasser 2 Tage dialysiert (Zellutrans Dialyseschlauch, Mw cutoff 1000).

Ausbeute : 0.5 g Beispiel 3 : Synthese einespolvmerisierbaren, schwerelementhaltigen Monomers : Synthese von p-Vinylben(tribromphenyl) ether In einen 100 ml-Dreihalskolben wurden 3.25 g (21.2 mmol) 4-Vinylbenzylchlorid eingewogen und in 20 ml trockenem Aceton gelöst. Dazu wurden 7.49g (22.6 mmol) 2,4, 6-Tribromphenol und weitere 40 ml Aceton gegeben. Nach Zugabe von 2.94 g (21.2 mmol) getrocknetem Kaliumcarbonat (Pulver) wurde die Lösung 23 h unter Rückflusserwärmung unter einer trockenen Argon-Atmosphäre gerührt.

Anschließend wurde das Reaktionsgemisch noch heiß filtriert. Das Filtrat wurde in 50 ml destilliertes Wasser (23°C) gegossen. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der abfiltriert und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet wurde.

Ausbeute : 2.0939g H-NMR (400 MHz ; DMSO-D6 11 in ppm) : 7.98 (s, 2H), 7.52 (s, 4H), 6.80-6. 73 (dd, 1 H), 5.90-5. 85 (d, 1 H), 5.31-5. 28 (d, 1 H), 4.97 (s, 2H) Beispiel 4 : Herstellung einer Formulierung von Kern-Schale-Mizellen Eine Menge von 20 mg PVBI-b-PMPEG350MA (aus Beispiel 1, Syntheseschritt 3, vergleiche Abschnitt 1.3 des Beispiels 1) wurde in 15 mL Tetrahydrofuran im Ultraschallbad bei 50 C gelöst, tropfenweise mit 20 mL Wasser bei 50 °C vermischt und unter Rühren bei konstanter Temperatur stehen gelassen bis der typische Geruch von Tetrahydrofuran verschwunden war. Die verdampfte Wassermenge wurde ersetzt und mittels dynamischer Lichtstreuung (A1-SP81 Goniometer und ALV-5000 Digital Korrelator der ALV Laser Vertriebsgesellschaft, Langen) charakterisiert. Der aus den Lichtstreudaten mittels der Stokes-Einsteinbeziehung bestimmte hydrodynamische Radius der Mizellen betrug 62 nm. Zur Bestimmung der strukturellen Integrität der Mizellen wurden die Lösungen im Konzentrationsintervall von 10-3 g/L bis 10 g/L untersucht. Mit Werten zwischen 60 und 65 nm zeigten Mizellen im gesamten untersuchten Konzentrationsbereich keinerlei Veränderung des hydrodynamischen Radius.

Charakterisierung mittels Viskosimetrie Viskosimetrische Messungen an den mizellaren Lösungen erfolgten mit einem Lösungsviskosimeter mit automatischer Verdünnung (Viskoboy 2 ; Fa. Lauda) bei 30 °C in 0.01 N Natriumchlorid-Lösung. Wie in Figur 1 erkennbar ist, zeigte sich, dass die Viskosität der nach Beispiel 2 hergestellten Mizellen gering ist (z. B. 6 cm3 g~1 bei einer Konzentration von 8 g L-1) und auch ihre Grenzviskosität einen geringen Wert aufweist (ca. 5 cm3 g-1), Weiterhin steigt die Viskosität linear mit der Konzentration an (Steigung ca. 0. 16 cm3 L g~2). Damit verhalten sich die Blockcopolymer-Mizellen bezüglich ihrer Viskosität wie idealtypische harte Kugeln. Anzeichen für die Bildung höherer Assoziationsgrade als die gewünschten Mizellen (z. B. lamellare Flüssigkristalle) wurden im untersuchten Konzentrationsbereich nicht gefunden (2 bis 8 g L-1).

Struktur der Mizellen Zur Strukturbestimmung der Mizellen der Block-Copolymere wurde die Röntgenkleinwinkelstreuintensität einer 1-gewichtsprozentigen mizellaren Lösung der in Beispiel 2 hergestellten Mizellen bestimmt (vergl. Figur 3). Die Auswertung der Strukturen erfolgte mittels Percus-Yevick-Modell (J. Percus, G. H. Yevick ; Phys, Rev.

110 (1958), 1-13 ; M. S. Wertheim, Phys. Rev. Lett. 10 (1963), 321-323 ; N. W. Ashcroft et al., Phys. Rev. 145 (1966), 83-90 ; J. A. Barker et al., Rev. Mod. Phys.

48 (1976), 598-671) und ergab für den Kernradius der Mizellen 14 nm sowie einen effektiven (harte Kugel) Radius von 16 nm. Da der Röntgenkontrast maßgeblich durch den lodanteil der Polymere bestimmt wird, lässt sich aus den Röntgenkleinwinkeldaten folger, dass sich die iodhaltigen Gruppen ausschließlich in einem kompakten iodhaltigen Kern der Mizellen mit einem Radius von 14 nm befinden. Darüber hinaus belegt die Anwendbarkeit des Perkus-Yevik-Modells, dass sich die Mizellen bezüglich ihres Streuverhaltens wie idealtypische harte Kugeln verhalten.