种用于镇痛的药物组合产 技术领域

本发明涉及一种基于中药有效成分青藤碱 (Sinomenine)的新型镇痛药物组 合产品， 以及使用该药物组合的新的镇痛方法。具体而 言， 本发明涉及施用青藤 碱与另一种镇痛药的组合， 并通过临床可接受的缓释、控释技术实现药物 给药的 时间差，从而实现镇痛作用的加强，使其更广 泛应用于各种临床急慢性顽固疼痛。 背景技术

慢性疼痛， 如外周或中枢神经系统损伤后造成的神经源性 疼痛或慢性感染 性疾病如风湿性关节炎造成的慢性感染性疼痛 ， 是重要的临床问题， 这是因为此 类疼痛具有复杂性、 长期性和对治疗的抵抗性。

对慢性疼痛的治疗目前以药物治疗为主， 但相当一部分病人的疼痛得不到 有效的控制， 现有药物如阿片类镇痛药产生很多副作用， 且药物耐受性 (长期给 药过程中， 药效逐渐减弱的现象)也是治疗慢性疼痛中的� �题， 所以对慢性疼痛 治疗的当务之急是： （1)增强现有药物的镇痛效果； （2)通过减少给药剂量而减少 副作用； （3)预防和推迟药物耐受性的发生。

对于药物和 /或治疗方法的镇痛效果的研究可以借助于多� �成熟的动物疼 痛模型来进行。 这些模型包括但不限于神经病理性疼痛动物模 型 (例如， 脊髓损 伤疼痛模型， 和外周神经损伤模型)、 疾病所致的周围神经病变疼痛模型和癌性 疼痛模型。

青藤碱 (Sinomenine, 其结构见化学式 1)是从青风藤 O Vwomem' m <¾c m)根 部提取的一种碱性物质， 在 湿病如类风湿性关节炎。

化学式 1 在小鼠胶原性关节炎 (CIA)模型中，应用青藤碱治疗可降低关节炎的� ��病频 率和严重程度 (Huang W o/., 2007)。 与非类固醇类炕炎药物 (NSAIDS)相比， 青藤 碱对清晨关节炎僵硬、 关节痛、 以及红细胞沉降率的改善更加明显 (Xu et αί , 2008)。 青藤碱也被用作免疫抑制剂， 它可以抑制淋巴细胞增殖和 Β细胞的抗体 合成 (He et αί , 2005) , 其抗炎和神经保护作用主要是通过抑制小胶质 细胞中 NADPH氧化酶产生的超氧离子来完成的 (Qian _e o/.,2007)。 此外， 青藤碱还可以 通过抑制离体环氧化酶 (COX-2)从而抑制前列腺素 E2 (PGE2)的合成 (Liu et al., 1994)

CN1790014公开一种治疗癌性疼痛的中药组合物， 该药物组合物由青风藤、 白屈菜和汉桃叶三味药制成，用于治疗癌性疼 痛， 尤其是治疗肺癌疼痛或肝癌疼 痛。

CN1214245公开了青藤碱的药物新用途， 即青藤碱在制备止痛药物中的应 用， 尤其是用于治疗术后疼痛， 疗效较好。

CN101347408公开了一种含有青藤碱的注射剂可以� ��疗慢性疼痛。

CN101411707公开了一种含有青藤碱的药物组合物� ��以治疗风湿关节炎及 其引起的疼痛。

青藤碱 (作为抗关节炎药)的成人剂量为 200〜240毫克 /日 (Xu et al., 2008)。 但青藤碱对神经源性疼痛的作用目前未见报道 。

GABA类药物是哺乳动物中枢神经系统中重要的� �制性神经传达物质， 在 人体大脑皮质、 海马、 丘脑、 基底神经节和小脑中起重要作用， 并对机体的多种 功能具有调节作用。 当人体内 GABA缺乏时， 会产生焦虑、 不安、 疲倦、 忧虑 等情绪，一般长久处于高压力族群如身处竞争 环境中的人群、运动员、上班族等， 都很容易缺乏 GABA需要及时补充以便舒缓情绪。 以加巴喷丁为例， 目前临床 的用于成人的镇痛剂量为 300〜600 mg/次， 900〜3600 mg/日。

扑热息痛是最常用的非抗炎解热镇痛药， 特别适合于不能应用羧酸类药物 的病人，用于感冒、牙痛等症。用于成人的镇 痛剂量为 500〜1000 mg/次， 1000〜 4000 mg/日。

另外， 目前对青藤碱与其他药物联用时的镇痛协同作 用尚未见报道。 发明内容

本发明涉及治疗慢性疼痛特别是神经源性疼痛 的青藤碱与其他镇痛药物的 组合。本发明人首次发现， 虽然青藤碱在单独使用时无显著镇痛效果， 但与其他 镇痛药物组合使用时可以在镇痛方面发挥出显 著的协同效果。

具体而言， 在大鼠缺血性脊髓损伤模型 (Xu W β/.， 1992)或大鼠和小鼠外周 神经损伤模型 (例如， 部分坐骨神经缺血性损伤模型） (Kupers et al. , 1998; Hao et al. , 2000)的神经源性疼痛中，青藤碱和 GABA类药物 (例如，加巴喷丁 (gabapentin)) 的联合在镇痛方面有显著的协同增强作用； 在大小鼠急慢性炎症 (例如， 鹿角菜 胶引起的小鼠炎症痛）中， 青藤碱和扑热息痛类镇痛药（例如， 扑热息痛 (paracetamol))的联合在镇痛方面有显著的协同增� ��作用。这些动物模型均被国际 上普遍接受为有代表性的神经源性疼痛模型。

因此， 本发明提供一种用于镇痛的药物组合产品， 所述药物组合产品包含 下述 (i)和 (ii)或由下述 (i)和 (ii)组成：

(i)青藤碱和 /或其药物可接受的盐， 和

(ii) GABA类药物或扑热息痛类镇痛药。

本发明还涉及青藤碱或其药物可接受的盐与 GABA类药物或扑热息痛类镇 痛药的组合在制备用于镇痛的药物组合产品中 的应用。

本发明还涉及一种镇痛方法， 该方法包括给患有疼痛的患者服用镇痛有效 量的 (i)青藤碱和 /或其药物可接受的盐， 和 (ii) GABA 类药物或扑热息痛类镇痛 药。 该方法特别用于缓解神经源性疼痛或急慢性炎 症疼痛。

本发明通过将 GABA 类药物或扑热息痛类镇痛药与青藤碱配合， 使得 GABA类药物和扑热息痛类镇痛药物的单次用量� �为目前已有技术用量的四分 之一到十分之一或更低， 不仅增强了现有药物的镇痛效果， 还由于减少了给药剂 量而减少副作用， 从而预防和推迟了药物耐受性的发生。 附图说明

图 1A-1C显示了青藤碱和加巴喷丁在小鼠外周神经� ��伤模型中的协同镇痛 作用， 疼痛指标是小鼠后足在机械刺激下的縮腿阈值 (单位： g)。 图 1A显示了青 藤碱和加巴喷丁在单独给药时无镇痛作用； 图 1B显示了加巴喷丁先于青藤碱给 药时无镇痛作用； 图 1C显示了青藤碱于加巴喷丁 30分钟到 1小时前给药， 小 剂量药物联合可产生显著的镇痛作用。

图 2A-2D显示了青藤碱和加巴喷丁在大鼠脊髓损伤� ��性疼痛模型中的协同 镇痛作用， 疼痛指标是大鼠身体在机械刺激下的嘶叫阈值 (g)和冷刺激下的反应 给分。 图 2A和 2B显示了青藤碱和加巴喷丁在单独给药时对机� ��性刺激和冷刺 激无镇痛作用； 图 2C和 2D显示了青藤碱于加巴喷丁 30分钟到 1小时前给药， 小剂量药物联合可产生显著的对机械性刺激和 冷刺激的镇痛作用。

图 3A和 3B显示了青藤碱和加巴喷丁在大鼠脊髓损伤慢� ��疼痛模型中的协 同镇痛作用， 疼痛指标是大鼠身体在机械刺激下的嘶叫阈值 (g)和冷刺激下的反 应给分。 同时施用 10 mg/kg青藤碱和 4 mg/kg加巴喷丁可产生显著的镇痛作用。

图 4A和 4B显示了青藤碱和加巴喷丁在大鼠脊髓损伤慢� ��疼痛模型中的协 同镇痛作用， 疼痛指标是大鼠身体在机械刺激下的嘶叫阈值 (g)。 小剂量联合给 药在七天和十四天的持续镇痛作用和背景疼痛 的减轻，并且没有出现可观察到的 药物耐受效应。

图 5A-5C显示了青藤碱和扑热息痛联合给药在小鼠� ��角菜胶引起的炎症痛 中的协同镇痛作用， 疼痛指标是大鼠后肢在机械刺激下的縮腿阈值 (g)。 图 5A显 示了青藤碱和扑热息痛在单独给药时对机械性 刺激无镇痛作用； 图 5B显示了青 藤碱于加巴喷丁 30分钟到 1小时前给药， 小剂量药物联合可产生显著的对机械 性刺激的镇痛作用； 图 5C显示了在同时施用青藤碱和扑热息痛时也可� ��观察到 显著的协同作用。 具体实施方式

本发明提供一种用于镇痛的药物组合产品， 所述药物组合产品包含下述 (i) 和 (ii)或由下述 (i)和 (ii)组成：

(i)青藤碱和 /或其药物可接受的盐， 和

(ii) GABA类药物或扑热息痛类镇痛药。

其中， 所述 (i)和 (ii)可以以彼此隔离的形式存在， 或者以相互混合的药物组 合物的形式存在。

在 (i)和 (ii)为彼此隔离形式的本发明的药物组合产品� �， 所述彼此隔离的形 式为： （i)和 (ii)分别以各自的单剂量制剂分开包装。 特别而言， 所述彼此隔离的 形式为使得 (i)和 (ii)在同一单剂量制剂中能先释放 (i)青藤碱和 /或其药物可接受的 盐、 再释放 (ii) GABA类药物或扑热息痛类镇痛药的药剂形式； 或者为使得所述 (i)和 (ii)在同一单剂量制剂中能同时释放 (i)和 (ii)的药剂形式。 在此情况下， 优选 的是， 单剂量制剂中的 GABA类药物为 50 mg〜200 mg， 单剂量制剂中的扑热 息痛类镇痛药为 50 mg〜400 mg， 单剂量制剂中的青藤碱为 50 mg至 200 mg。 且单剂量制剂形式的 (i)和 (ii)的质量比为 3:1到 1:1 (适用于青藤碱:加巴喷丁， 例 如 2.5至 1.3:1)， 或者为 1:1到 1:2 (适用于青藤碱:扑热息痛， 例如 1:1.5)， 并可 以根据临床效果对药物比例进行调整。

在 (i)和 (ii)为相互混合形式的本发明的药物组合产品� �， 所述的药物组合产 品为药物组合物， 该药物组合物含有所述 (i)、 （ii)和药用辅剂 (例如药用赋形剂、 稀释剂和 /或载剂)。在该药物组合物中，所述 (i)和 (ii)的质量比优选为 3:1到 1:1 (适 用于青藤碱:加巴喷丁， 例如 2.5至 1.3:1)， 或者为 1:1到 1:2 (适用于青藤碱：扑热 息痛， 例如 1:1.5)， 并可以根据临床效果对药物比例进行调整。 在该药物组合物 的单剂量制剂中， 优选含有 50 mg〜200mg的 GABA类药物或 50 mg〜400 mg 的扑热息痛类镇痛药， 以及 50〜200 mg的青藤碱。

本发明的药物组合产品和药物组合物所针对的 疼痛包括： （a)急性疼痛， 例 如手术后疼痛及严重内脏疼痛； （b)慢性疼痛， 例如癌症痛、 关节炎痛和腰背痛； 和 (c)神经源性疼痛， 例如神经和脊髓损伤痛、 脑卒中后痛、 糖尿病致神经病变 痛、 疱疹病毒致痛、 三叉神经及其他面部神经痛。

本发明的基于青藤碱的药物组合实现了 (1)增强现有药物的镇痛效果、 （2) 通过减少给药剂量而减少副作用和 (3)预防和推迟药物耐受性的发生等效果， 具 有广阔的应用前景。 因此， 本发明还涉及青藤碱或其药物可接受的盐与 GABA 类药物或扑热息痛类镇痛药的组合在制备本发 明的用于镇痛的药物组合产品中 的应用。

在一个实施方式中， 本发明涉及用于治疗、 改善和缓解受试对象的神经损 伤性疼痛的药物组合产品和方法，所述药物组 合包含彼此为隔离剂型的青藤碱和 加巴喷丁。 在镇痛时， 先施用青藤碱， 30分钟〜 1小时后施用加巴喷丁， 其中， 青藤碱的施用剂量优选为 10 mg/kg小鼠体重〜 20 mg/kg小鼠体重 (小鼠剂量)或 与之等效的人剂量， 或 5 mg/kg大鼠体重〜 20 mg/kg大鼠体重 (大鼠剂量)或与之 等效的人剂量； 加巴喷丁的施用剂量优选为 7.5 mg/kg小鼠体重〜 15 mg/kg小鼠 体重 (小鼠剂量)或与之等效的人剂量， 或 2 mg/kg大鼠体重〜 7.5 mg/kg大鼠体重 (大鼠剂量)或与之等效的人剂量； 所述人剂量可以基于人的体重和本发明公开的 鼠剂量并根据公知方法 (例如， 体重法或体表面积法)推算并参考已知的临床� �量 得到。所述方法包括按上述施用顺序和治疗有 效剂量向经受神经损伤性疼痛的受 试对象 (例如， 小鼠、 大鼠、 人） 施用所述药物组合产品。

在另一个实施方式中， 本发明涉及用于治疗、 改善和缓解受试对象的神经 损伤性疼痛的药物组合物和方法，所述药物组 合物包含青藤碱和加巴喷丁。在镇 痛时， 施用含有 10 mg/kg大鼠体重 (或等效人剂量)的青藤碱和 4 mg/kg大鼠体重 (或等效人剂量)的加巴喷丁的药物组合物。 所述方法包括按治疗有效剂量向经受 神经损伤性疼痛的受试对象 (例如， 小鼠、 大鼠、 人)施用所述药物组合物。

在另一个实施方式中， 所述药物组合产品包含彼此为隔离剂型的青藤 碱和 加巴喷丁。在镇痛时，每天两次 (腹腔注射)联合给药，每次给药都是施用 10 mg/kg 大鼠体重 (或等效人剂量)的青藤碱 30分钟〜 1小时后施用 4 mg/kg大鼠体重 (或等 效人剂量)的加巴喷丁， 持续给药 7〜14天。 所述方法包括按上述给药顺序、 给 药频率、 给药时间和治疗有效剂量向经受神经损伤性疼 痛的受试对象 (例如， 小 鼠、 大鼠、 人)施用所述药物组合产品。

在又一个实施方式中， 本发明涉及用于治疗、 改善和缓解受试对象的炎症 性疼痛的药物组合产品和方法，所述药物组合 产品包含彼此为隔离剂型的青藤碱 和扑热息痛。在镇痛时，先施用青藤碱， 30分钟〜 1小时后施用扑热息痛，其中， 青藤碱的施用剂量优选为 20 mg/kg小鼠体重 (小鼠剂量)或与之等效的人剂量；扑 热息痛的施用剂量优选为 30 mg/kg小鼠体重 (小鼠剂量)或与之等效的人剂量。所 述方法包括按上述施用顺序和治疗有效剂量向 经受神经损伤性疼痛的受试对象 (例如， 小鼠、 大鼠、 人)施用所述药物组合产品。

在另一个实施方式中， 本发明涉及用于治疗、 改善和缓解受试对象的炎症 性疼痛的药物组合物和方法，所述药物组合物 包含青藤碱和扑热息痛。在镇痛时， 施用含有 20 mg/kg小鼠体重 (或等效人剂量)的青藤碱和 30 mg/kg小鼠体重 (或等 效人剂量)的扑热息痛的药物组合物。 所述方法包括按治疗有效剂量向经受炎症 性疼痛的受试对象 (例如， 小鼠、 大鼠、 人)施用所述药物组合物。

在本发明的实施方式中， 与青藤碱协同作用的加巴喷丁的单次镇痛剂量 为 7.5〜15 mg/kg小鼠体重或 2〜7.5 mg/kg大鼠体重， 相当于约 20 mg〜约 75 mg 的人剂量 (按体表面积法估算， 成人体重按约 60 kg算， 下同)， 远低于加巴喷丁 作为镇痛药物单独口服时的一般成人剂量 (单次 300 mg〜600 mg);与青藤碱协同 作用的加巴喷丁的慢性镇痛剂量为： 4 mg/kg大鼠体重 /次， 8 mg/kg大鼠体重 /日， 相当于约 80 mg/日的人剂量，远低于加巴喷丁作为镇痛药单 独口服时的一般成人 剂量 (每日 900 mg〜3600 mg)。 此外， 与青藤碱协同作用的扑热息痛的单次镇痛 剂量优选为 30 mg/kg小鼠体重， 相当于约 150 mg的人剂量， 远低于扑热息痛作 为镇痛药单独口服时的一般成人剂量 (单次 500 mg〜1000 mg)。 因此， 本发明的 用于治疗、改善和缓解受试对象的疼痛的药物 组合物、药物组合产品及方法能够 使用明显低于日常剂量的常规镇痛药来实现镇 痛效果。

此外， 在本发明的实施方式中， 青藤碱的人等效剂量约为 200 mg/日 (慢性 镇痛)、 50〜200 mg/次 (单次施用)， 未超过已报导的成人剂量。 由于加巴喷丁和 扑热息痛本身为镇痛药物，在施用本发明的药 物组合产品或药物组合物时， 加巴 喷丁和扑热息痛的实际剂量可以高于上述等效 人剂量，只要不超过其各自单独施 用时的成人剂量即可； 另外， 实际施用的人剂量还将根据患者体重、 身体状况和 其他临床试验结果和已知临床剂量而有所变化 ； 所以， 实际的施用剂量可以上下 浮动， 例如， 对于成人患者， 加巴喷丁的单剂量可以为 50〜200 mg, 扑热息痛 的单剂量可以为 50〜400 mg o

应理解的是， 对于本领域的技术人员而言， 本发明中与青藤碱组合的镇痛 药不限于上述列举的那些， 与所述镇痛药物同类的镇痛药也在本发明的范 围内， 例如， GABA类药物可以是加巴喷丁和普加巴林 (pregabalin), 扑热息痛类镇痛药 可以是扑热西痛、 阿司匹林和布洛芬 (ibuprofen)。

本发明实施方式中的给药时间差可以通过先后 施用来实现， 但对于本领域 的技术人员而言，该时间差还能够通过临床可 接受的药物控释技术来实现。例如， 可以通过同一次给药时将加巴喷丁加入特定的 缓释胶囊中，或者将青藤碱和加巴 喷丁包入不同的胶囊中， 从而利用不同的释放特性来达到先后释放的实 际效果。

本文中涉及药物剂量时， 如无特别说明， 其单位 "mg/kg"是指每 kg受试 对象的体重所对应的药物剂量 (mg)。

下面将通过实施例来进一步阐明本发明的实施 方式和效果， 但本发明的实 施方式并不限于以下实施例。在每个实施例中 ， 若无特别说明， 所有药物的施用 途径都相同。 实施例

[实施例 1] 青藤碱和加巴喷丁在小鼠外周神经源性疼痛模 型中的协同镇痛作用 在小鼠部分坐骨神经损伤模型中， 可以观察到机械性痛敏现象， 表现为对 机械性刺激的反应阈值下降。 单独口服施用 20 mg/kg小鼠体重的青藤碱并在施 用后 0.5到 4小时内 (每 30分钟到 60分钟观察一次)观察小鼠的縮腿阈值 (g)， 结 果表明无镇痛效果 (见图 1A); 单独口服施用 30 mg/kg小鼠体重的加巴喷丁并在 施用后 0.5到 4小时内 (每 30分钟到 60分钟观察一次)观察小鼠的縮腿阈值，结 果表明无镇痛效果 (见图 1A)。 当青藤碱和加巴喷丁在以小剂量联合给药时， 先 施用 7.5 mg/kg的加巴喷丁， 30分钟〜 1小时后施用 10 mg/kg的青藤碱， 在施用 后 0.5到 4小时内 (每 30分钟到 60分钟观察一次)观察縮腿阈值，亦无镇痛效果 (见 图 1B)。 当青藤碱和加巴喷丁在以小剂量联合给药时， 先施用青藤碱， 30分钟〜 1小时后施用加巴喷丁，在施用加巴喷丁后 0.5到 4小时内 (每 30分钟到 60分钟 观察一次)观察縮腿阈值， 可以观察到显著的镇痛作用， 而且镇痛效果随着青藤 碱和加巴喷丁的剂量增加而增加 (见图 1C)。 图 1C中三组 "青藤碱 +加巴喷丁" 的剂量分别为 " 10 mg/kg+7.5 mg/kg " "20 mg/kg+7.5 mg/kg"禾卩 "20 mg/kg+15 mg/kg 上述镇痛组合在小鼠中没有可观察到的副作用 。结果中的縮腿阈值均为 6只小鼠的平均值。

[实施例 2]

青藤碱和加巴喷丁在大鼠脊髓损伤模型中的协 同镇痛作用

在大鼠脊髓损伤疼痛模型中， 亦可观察到强烈的对机械刺激和冷刺激的痛 敏现象。 单独施用 (腹腔注射) 20 mg/kg大鼠体重的青藤碱或单独施用 30 mg/kg 大鼠体重的加巴喷丁，在施用后 0.5到 24小时内观察在机械刺激下的嘶叫阈值 (g) 和冷刺激下的反应给分 (大鼠对氯乙烷喷雾剂 (RSnnings Europa AB, Sweden)在其 身上痛敏部位造成的冷刺激的反应给分标准为 ： 0 = 没有可观察到的反应； 1 = 局部反映 （皮肤抽搐和肌肉收縮)， 无嘶叫； 2 = 暂短的嘶叫和逃避行为； 3 =持 续的嘶叫和逃避行为)， 结果表明在此模型中单独施用这两种药剂无镇 痛作用 (见 图 2A和 2B)。 而在组合施用很小剂量的青藤碱和加巴喷丁时 ， 在施用青藤碱 30 分钟〜 1小时后施用加巴喷丁，在施用加巴喷丁后 0.5到 24小时内可以观察到强 烈的镇痛作用 (见图 2C 和 2D)， 此处三组"青藤碱 +加巴喷丁"的剂量分别为 "5 mg/kg+2 mg/kg" "10 mg/kg+4 mg/kg，，禾口'' 20 mg/kg+7.5 mg/kg，，。

此外， 在同时施用 10 mg/kg青藤碱和 4 mg/kg加巴喷丁时， 也可以观察到 显著的协同作用 (见图 3A和 3B)。

上述镇痛组合在大鼠中没有可观察到的副作用 。 结果中的嘶叫阈值和反应 给分均为 6到 11只大鼠的平均值。

[实施例 3]

青藤碱和加巴喷丁联合给药的慢性协同镇痛作 用

在大鼠脊髓损伤疼痛模型中，选择了 10 mg/kg大鼠体重的青藤碱和 4 mg/kg 大鼠体重的加巴喷丁的组合研究了慢性给药的 作用。在两轮实验中， 每天两次联 合给药 (腹腔注射)，每次给药都是施用 10 mg/kg青藤碱 30分钟〜 1小时后施用 4 mg/kg加巴喷丁， 并在其中第一次给药前记录基准嘶叫阈值 (即痛阈值)， 在第二 次给药后 2小时后记录嘶叫阈值， 两次给药间隔 6小时。 结果如图 4A和 4B所 示， 联合给药在 7天 (图 4A)或 14天 (图 4B)中均产生明显的镇痛作用， 且无耐受 现象的发生。更重要的是，在慢性给药的过程 中，给药前的痛阈值也有显著上升， 这表示药物产生了持续的镇痛作用；而在给药 结束后约 2天，大鼠的痛阈值下降。 上述镇痛组合在大鼠中慢性给药过程中没有产 生可观察到的副作用。结果中的嘶 叫阈值均为 6只大鼠的平均值。

[实施例 4]

青藤碱和扑热息痛联合给药在小鼠鹿角菜胶引 起的炎症痛中的协同作用 在小鼠鹿角菜胶 (Carragenan)引起的炎症痛中， 可观察到对机械刺激的痛敏 现象。 单独口服施用 40 mg/kg小鼠体重的青藤碱或单独口服施用 100 mg/kg小 鼠体重的扑热息痛， 在施用后 0.5到 4小时内 (每 30分钟到 60分钟观察一次)观 察小鼠的縮腿阈值， 结果表明在此模型中单独施用这两种药剂无显 著镇痛作用 (见图 5A)。 而在组合施用很小剂量的青藤碱和扑热息痛时 ， 在施用 20 mg/kg青 藤碱 30分钟〜 1小时后施用 30 mg/kg的扑热息痛， 在施用后 0.5到 4小时内 (每 30 分钟到 60 分钟观察一次)观察嘶叫阈值， 可以观察到强烈的镇痛作用 (见图 5B)。 此外， 在同时施用 20 mg/kg青藤碱和 30 mg/kg扑热息痛时， 也可以观察 到显著的协同作用 (见图 5C)。上述镇痛组合在炎性疼痛的小鼠中没有产 生可观察 到的副作用。 结果中的縮腿阈值均为 5到 6只小鼠的平均值。

本发明的重要应用之一是通过联合使用小剂量 的药物达到有效的镇痛效 果， 减少副作用和药物耐受的发生。 事实证明， 在单独使用大剂量的镇痛药物， 如加巴喷丁，青藤碱和扑热息痛达不到有效的 镇痛效果时， 上述药物的小剂量的 特定组合， 在最佳用药次序下， 可产生有效的镇痛作用， 且无副作用的发生。 本发明覆盖了青藤碱和临床应用的两类镇痛药 ， 加巴喷丁及其衍生物包括 但不限于普加巴林， 和普热西痛及类似镇痛药的联和应用。

本发明会促使一种或数种包含不同成分及强度 的药物组合上市， 这些药品 可使全世界的疼痛患者得到有效的治疗，减少 副作用和药物耐受， 所影响的病患 范围包括但不限于炎症， 关节炎， 肿瘤， 糖尿病， 庖疹， 神经损伤， 艾滋病， 化 疗并发症， 脑中风和脊髓损伤等。 参考文献

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