¾术领域

本 S明涉及新的穿心莲内酯类似物 用于治疔、预防和缓解人类病毒和肿癍疾病是 非常有效的 本发明 还涉及该类化合物的药物组成和作为抗病毒和 抗癌疾病药物及应用，

背景技术

穿心莲内酯 （andrographolide) 是穿心莲的主要活性成分 穿心莲为爵床科植物穿心莲 〔 Andrographis ) 的全草或叶。 又名舂莲秋柳、 一见喜、 榄核莲、 苦胆草、 金香草、 金耳钩、 印度草和苦草， 有清热解毒、 消炎、 消肿止痛作用。 主治细 β性痢疾、 尿路感染、 急性扁桃体 ife、 肠炎、 Ώ喉炎、 肺炎和流行性感冒 外 用可治疗疮疖肿毒和外伤感染。 在亚洲许多国家广泛用于治疗病毒感染、 糖尿病， 风 ffl关节爽、 咽喉 ¾和 腹泻 (Puri et al., J. Nat. Prod 1993, 56, 995-999; Zhang and Tan, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1996, 23, 675-678; Zhang and Tan, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2000, 27, 358-363), —份研究表明， 穿心莲表现出良好的癌症 (Satyanara ana et al., Science 2003, 299, 363-370)治疗效果，

由于穿心莲及类似物的抗肿瘤和抗病毒的活性 ，近年来的在治疗或预防艾滋病，阿尔茨海默 氏病和肝炎 取得了进展 世界专利 WO96/17605,美国专利 LJS6486196B、 US20060106098A1 , US6576,662B2 , US6486, 196B2, US2006/0106098A1 , US2011/0077295 Al , US2002舰 6363A1 ' US2002/0016324A1 , US7625945B 2和 US20020032229A1发现了穿心莲内酯类似物的抗癌活 性； US20110077295 A1的报道穿心莲内酯衍生物 用于治疗癌症、 糖尿病、 炎症、 细菌和病毒感染； US2005/0215628A1、 US2012/0015923A1 和 US2012001 5923报道了穿心莲内酯衍生物治疗炎症； US2006/0223785报道了穿心莲内酯衍生物抗病毒活� ��。 到目前为 止,检索全部对穿心莲内酯的结构改造文献， 还没有在 C ₁₅ 位引进取代基形成新的内酯类似物的具有 抗病毒 和抗癌活性文献报道； 同时也没有同时在 c ₇ 和 c ₁₅ 位引进取代基形成新的类似物及其新的类 似物抗病毒活 性和抗癌活性的文献报道。

发明内容

本发明的目的是提供了一种新的穿心莲内酯类 似物，作为抗病毒和抗癌药物的使用，含有这 些化合物的 药物组合物和制备方法，其结构通式为结构 I

或立体异构体，前药， 药学上可接受的盐， *盐或溶剂化物 _s ,其 f _{: Λ} 、

虚线为不存在或选至下列之一: -C-C -、 -0¾-, -C-杂键、 ,Α, ,Α _md ^；

X ¹ and X ³ 为不存在或独立的选至， 但不局限于：氢、 卤素、 -C -、 -S-、 -0- , -NH-, -N - , - RR, -NHC(O)-, ■NRC(0)-、 -NHS0 ₂ -、 -NRS0 ₃ -, -S0 ₂ NH-、 -S0 ₂ - , -C(O)-, -C(0) H-, -C(0)N -、 -C(0)R-、 -C0 ₂ -、 -C(0)H、 -C(0)NH ₂ -、 -COjH, -C( H)NH -、 -C( H) R-, -C(S)-' -C(S) 5-、 -C(S)NR -、 -C(S)R -、

-C(NH)NH-, -C(NH)N - , =CH-、 =CH2, =CH-0-， =CH-S -、 =CH-Se-, =CH-NR- , =CH-NH-, =CH-PR-， 其中 R是选至，但不局限于： -CM烷基、 -C0 ₂ H、 -C0 ₂ d. ₆ 烷基、 COd. _s 烧基、 苯、 -CH ₂ 苯、 雑基和杂芳基;

Y为不存在或独立的选至但不局限于： -CH ₂ -、 -CH ₂ -CH ₂ -、 -CH ₂ -C¾-CH ₂ -、 -CHF-, 和 -CF ₃ -,其中每 ·ΚΉ ₂ 和 CHF 为无取代或含有 1 ^个取代基，其取代基逸至于 R ^a ;

Z为不存在或独立的选至，但不局限于：氢� � 卤素、 -C^烷基、 -C _M 烯基、 -C ₂ . _s 块基、 -C^。环烷基、 -C ₃ . _1D 环烯基、 芳基、 -(¾。杂环、 -C ₃ . _{1 ()} 杂芳环' -CN、 -CF ₃ , ·ΟΗ、 -OCw烷基、 -N¾、 -NHCw烷基、 -N(C _M 烷基 ) ₂ 、 胍、 脒' -S-Ci. _s 烷基、 -SOCi.6烷基、 -S0 ₂ C _w 烷基， -NHSO2C1.6烷基、 -NHC(0)Ci.i烷基、 -S0 ₂ NHCi.s烷基、 -C(0)OH、 -(CHilnf OXOCw烷基 ) ₂ 、 -(CH _¾ ) _m P(0)( R C(R ^c )) ₃ , C ₃ . ₈ 氨基酸和 _ω (ΟΗ) _Μ 。 ¾S;

每个 R ¹ , R ² 和 R ³ 为不存在或独立的选至，但不局限于:：� �、 卤素、 -CL _1Q 烷基、 -C ₂ . ₆ 烯基、 -C _M 炔基、 -(CH^C^m ft烧基、 -(a¾) _p C ₃ . ₇ 环烷芳基、 -(C¾)pC ₃ — ₇ 环烧基、 杂芳基， -(C¾) _P C ₄ . ₁₍₎ 环烯、 -(CHiif — ₇ 环¾芳基、 -(CH^Gw 环浠杂芳基， -(Ρ¾) _Ρ 杂芳基、 -CM烯烷基， -CM烯芳基、 -C _M 烯杂芳基、 -¾. 基- ₇ 环驢、 -C^块烧基、 -C ₂ . ₆ 炔芳基、 -C _M 炔杂芳基、 块基 -C ₃ . ₇ 环烷基、 -C ₂ .5^C ₃ . ₇ 环 、 -C _M fe"C ₂ . ₇ 环杂烷基、 ₁₆ 炔- . ₇ 环杂烯、 -C(0)(O¾卩 . ₃ 苯基、 -(C¾)pC(0)苯基' -C, (CH ₂ )M苯基， -(C¾) PCO)(N C(R ^C ) ₃ , C ₃ . _S 氨基酸基， CMoCOHio.^多羟基、 芳基、 双苯基、 -C _w 。杂环基、 。杂芳基、 -CN、 -CF ₃ 、 -OH, -OCw烷基、 - H ₃ , -NHC _W 烷基、 -N CM烷基 ) ₂ , - HCt ^烷基、 M, 脒 -SC^烷基、 -SOCLS烷基、 -SOA.5烷基、 - HSOJCL s烷基， P(0)(OH)2 , P(0)(OR)2, -(Ο¾„Ρ(0) (OH) ₂ 、 -(CH^PtPXOCw烷基 ) ₂ 、 C ₃ - ₃ 氨基酸基和 C^l H^。多羟基；

其中每个 CH ₂ 为无取代或含有 ₁ 或 2个取代基，其取代基选至于:氢、 -CF ₃ . -OH, -N¾、 -Cw烧基、 -O — ₅ 烷 基、 -NHCM烷基和 烷基 ,每个烷基、烯和炔为无取代或含有 1或 2个取代基，其取代基选至于:氢， CF ₃ 、 -OH, -NH ₂ , C _W 烷基、 -Od. ₆ 烷基、 -NHC _W 烷基和 -NCC^^S^并且每个环烷基、 环烯基、 环杂烷 基、 环杂烯基、 苯基、 芳基和杂芳基为无取代或含有 1, 2, 个独立取代基，其取代基选至于 R ^a ;

A环选择： C ₃ . ₁₄ 烷基环基、 ₁₄ 芳环基、 C ₃ . ₁₄ 杂环基和0 ₃ . ₁₄ 杂环基；

所述 C ₃ . ₁₄ 烷基环基、 . ₁₄ 芳环基、 . ₁₄ 杂环基和 0 ₃ . ₁₄ 杂环基是选至，但不局限于： 吖啶基、 氯杂环丁烷 基、 氮杂环辛烷基、 氮杂环庚烷基、 氮杂环庚烷基、 氮丙啶基、 氮 W啶基、 氮杂环丁二烯基、 苯并呋喃 基、 苯并咪唑基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并噻喃基、 苯并噻唑基、 苯并四唑基、 苯并异唑基、 苯 并异噻唑基、 苯并眯唑啉基、 苯并吡唑基、 苯并三唑基、 苯并噻吩基、 苯并恶唑基， 苯并 -1H-四唑基、 苯并 -2H-四唑基、 苯并 -3H-四唑基， 苯并 -4H-四唑基、 苯并 -5H-四唑基， 苯并噻吩基， 苯并呋吖基， 苯并 二氮杂基、 咔唑基、 咔啉基、 噌嗪基、 咔唑基、 咔啉基、 苯并二氫吡喃基、 苯并哌喃基、 香豆素基、 + 氢喹啉基、 4H-咔唑基、 1,4-二氧己环基、 2 -二氢 -1A2-二噻 «基、 二氢呋喃并 [23-b]四氫硫代吡喃基、 呋吖基、 六氢氮杂庚烷基、 咪唑基、 二氢吲哚基、 吲嗪基、 吲唑基、 异吲哚基 异喹啉基烷基咪唑基、 咪 唑啉基、 吲哚基， 吲嗪基、 吲唑基， 1H-吲唑基、 吲哚基， 二氢吲哚基、 吲嗪基、 3H-吲哚基、 异苯并呋 喃基， 异喹啉基、 1,2-异恶唑基、 1,3-异恶唑基、 异恶唑基、 异苯并二氢吡喃基、 异二氢吲哚基、 异噻唑 基、 异恶唑啉、 异喹啉基、 亚甲二氧苯基、 亚甲二氧苯基、 吗啉基、 萘啶基、 环氧丙烷基、 恶二唑基、 恶唑基、 唑啉基， 八氢异喹啉基， 1 3-恶二唑基、 1 4-恶二唑基、 1 5-恶二唑基、 1,3,4-恶二唑基， 唑 烷基， 四氢呋喃基、 环氧乙基、 环氧乙烷基、 氧丙环基， 氧杂环丁烧基、 环氧己烷基、 氧杂环庚烷基、 唑啉基、 吡唑基、 2(1H)嘧啶酮基、 哌啶基、 环硫乙烷基、 菲啶基、 菲咯啉基、 吩嗪基、 吩噻嗪、 吩恶噻 基、 吩恶嗪基、 2,3-二氮杂萘基、 哌啶基、 2H-吡咯基、 吡啶 -2-酮基、 哌嗪基、 哌啶基、 4-哌嗪基、 胡椒 基、 蝶啶基、 嘌昤基、 吡嗪基、 吡唑烷基、 哒嗪基、 吡唑啉基、 哒嗪基、 吡啶并咪唑基、 吡啶并噻唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡啶并嘧啶基、 吡唑基、 唑啉基、 吡唑基、 吡咯基、 吡喃基、 吡嗪基、 吡咯垸基、 * 唑啉基、 喹啉基， 喹喔啉基、 4H-喹啉基、 奎宁环基， 喹啉 2 1H)酮基、 喹啉基， 噻二唑基， 6H-1,2,5-噻 二嗪基、 1 ,2,3-噻噻二唑基、 1 ,2,4-噻二嗪基、 1,2,5-噻二嗪基、 1,3,4-三唑基、 1,3,4-噻二嗪基、硫代吗啉基、 噻吩基、 硫代吗啉基、 硫杂丙烯基、 硫杂环基、 噻 T环基、 四氢噻吩基、 噻吩基、 硫化环戊烷基、 塞喃 基， 塞庚环基、 硫杂卓基、 噻唑基， 苯并噻吩基、 2，4,6-三羟基嘌呤基上2-噻唑基， 1，3-噻唑基和占吨基； 其中 A环,包括上述表示杂芳基， 以及二氢和四氢类似物,是来取代的或任选取� �的 1 , 2或 3个相同或 不同的取代基,每个取代基选至于，但不仅限� �： 氢、 -OH， -OR, -SH-， -SR -、 -0-， -Ν0 ₂ ， - Η ₂ - Η-, -NR- , -NRR, -CF ₃ 、 -CN, -C(0)-、 -NHC(0)-、 -NRC(O)-, -C(0)NH -、 -C(0)NR-, -] NHSOj-. -NRS0 ₂ -, -S0 ₃ NH-, -SOjN -, -C(0)R -、 -C0 ₂ -， -C(NH NH-和 -C(NH NR-，其中 R选至于： - .s烷基、 -CH ₂ F、 -CHF ₂ , -CF ₃ , -C0 ₃ H, -C0 ₂ d.s烷基、 COC _w 烷基、苯基、 -C¾苯基、杂烷基和杂芳基、氧基、 -(O¾) _M 0H、 -CN, - ¾、 -NH Cw^S), -N(C _W 烷基) 2、 -C^烷基、 -OCM烷基、 卤素、 -CH ₂ F、 -CHF ₂ 、 -CF ₃ 、 -C0 ₂ H、 -CC^CM烷基、 -0„环烷基、 苯基、 CH ₂ 苯基、 杂芳基和 -05 ₂ 杂芳基；

R ^a , R ^b and R为相同或不同选至，但不局限于：氢、卤素� � -C-、-S -、 -0-、-NH-、- NR-, -NRR, - iC(O)- , -NRC(O)- , -NHSOj-, - RSOj-, -SO3NH -、 -S0 ₂ NR -， -C(O)-, -C(0)NH -， -C(0)NR -、 -C(0)R -、 -C0 ₂ -， -C(0)H、 -C(0)NH ₂ -， -C0 ₃ H, -C(NH)NH-, -CCNH)NR-, -C(S)-、 -C(S) I- , -C(S) R -、 -C(S)R -、 -C(NH H-和 -C(NH)NR-,其中 R 为选至 但不局限于： -Cw烧基、 -CC¾H、 -COA—i烷基、 COCu烷基、苯基、 -CH ₂ 苯基、杂烧基和杂芳基; m 为 0、 1、 2、 3或 4; p为 0、 1、 2或 3;

本发明提供的穿心莲内豳、 其衍生物和类似物的一种化合物的实例选至于 ,但不局限于所选实例或立体 异构体，异构体,制药可接受的盐,无机酸盐，� ��机酸盐，有机碱盐,复 fe,前药或溶剂化物及其在关联制药可接受 的赋形剂或载体。

本 S明提供了制备一种化合物通式 I的工 以穿心莲内酯为原料， 从四氢呋喃,二氧六环 Ν,Ν-二甲基 酰胺， Ν,Ν-二甲基， 甲苯,乙醇或甲醇中，选用其中一种溶剂； 从有机碱,无机碱,分子筛或氧化铝催化剂中,选 用其中一种；在 -78'C到 90'C温度下，修饰穿心莲内酯的 7-位、 12-位或 15-位,并且形成新的 C-C、 C-0、 C-S, C-N或 C-P键,获得制成穿心莲内酯衍生物和类似物。

本发明提供的穿心莲内酯衍生物和类似物的一 种化合物的实例用于治疗,预防或减缓病毒，� �症，细菌, 真菌和其他疾病的进展， 包招 ife症, ife性疾病和免疫系统疾病,病毒,癌症， 细菌和真前，其实例选至于，但不 局限于所选实例的单独或与已知药品联合用药 ，用药剂量在 0.02 mg¾g-2.0克 /公斤 (静脉注射,肌肉注射,口服, 外用和其它给药途径;)采用各种方法所治疗和� ��制的病毒选至于，但不局限于： 托加病毒、 手足口病毒、 逆 转录病毒、 腺病毒、 单纯疱痠病毒 1型、 单钝疱痠病毒、 水痘带状疱痠病毒、 EB病毒、 人类巨细胞病毒、 人类疱痠病毒 8型、 人类乳头状癍病毒、 BK病毒， JC病毒、 夭花病毒、 人类 Π型博卡病毒、 细小病毒、 人类星状病毒、 诺瓦克病毒、 柯萨奇病毒， 肝炎病毒、 乙型肝爽病毒、 丙型肝 病毒、 脊髓灰质炎病毒、 鼻病毒. 急性呼吸 it综合征病毒、 黄热病病毒、 登革热病毒、 西尼罗河病毒、 风痠病毒、 戊型肝 病毒、 B1 病毒、 人类免疫缺陷病毒、 流感病毒、 胡宁病毒、 拉沙病毒、 萨比亚病毒、 克里米亚病毒、 刚果出血 热病毒， 埃博拉病毒、 马尔堡病毒、 麻痠病毒、 腮腺 ¾病毒、 副流感病毒、 呼吸道合胞病毒、 人类偏肺病 毒、 狂犬病毒和 T型肝 ife轮状病毒，

本发明提供的穿心莲内酯衍生物和类似物的一 种化合物的实例，但不局限于实例，用于治疗 、预防或减 缓疾病病毒、 癌症、 细菌、 真菌和其他感染进展，包桔fe症、 fe性疾病和免疫系统综合征，这些疾病由病毒 感染呼吸道、 尿道， 皮肤、 软组织、 骨和关节、 腹部、 盆腔或心内膜所致兔疫系统综合征疾病,所述� �病选 至 但不局限于:艾滋病、 与艾镞病相关的恶性肿癯的皮肤损伤、 甲病毒引起脑 、 沙粒、 节肤动物传播的 病毒性脑 、 玻利维亚出血热、 禽流感病毒感染、 柯萨奇病毒感染、 巨细胞病毒感染克里米亚、 刚果出血 热、 登革热、 东部马脑^、 感染埃博拉病毒感染、 埃可病毒感染、 EB病毒感染、 EB病毒感染、 病毒相关 恶性肿瘤、 状黄病毒感染、 德国麻痠、 出血热、 肾综合征、 疱瘆病毒感染、 单纯疱痠病毒感染、 带状疱 痠病毒感染、 人类乳头状瘤病毒相关的表皮病变、 子宫颈癌的人类轧头状瘤病毒感染、 日本脑炎、 卡波济 氏肉瘤， 朝鲜出血热、 疾病拉沙热、 淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、 传染性软统、 墨累河谷脑 ¾、 诺沃克病毒 有关的腹泻、 鄂木斯克出血热、 ≤粘病毒感染、 割流感病毒感染， gij粘病毒感染， 细小病毒 B19感染、 小 核糖核酸病毒感染、 轮状病毒腹泻、 疸病毒感染、 狂大病、 呼吸道合胞病毒感染、 麻痠、 天花、 圣略易斯 脑炎， 蜱传脑炎、 夭花、 委内瑞拉马脑奭、 病毒性出血热， 白血病和淋巴瘤的病毒感染、 西郞马脑炎、 西 尼罗河病毒病败血症、 感染性心内膜爽、 腺病毒血渚型 14， T细胞白血病、 淋巴瘤、 ^状病毒、 亚夭花， 安第斯山脉的病毒感染、 阿裉廷出血热、 星状病毒感染、 禽脑脊髓fe病毒感染、 禽流感病毒感染肾炎、 禽 流正呼 ¾孤病毒的感染、 禽流的肺病毒感染、 迪布焦埃博拉病毒感染、 昌迪普尔病毒、 奎瓦病毒感染、 德 尔日的病、 博尔纳病、 博恩霍尔姆疾病、 腺病毒感染牛、 冠状病毒的感染、 牛流行发热、 疮病毒感染牛 4、 牛细小病毒感染、 牛病毒性腹泻、 巴西出 热、 支气管 、 本迪布焦病毒感染、 猫流感、 宫颈上皮内瘤样 病变、 病毒感染鸡传染性贫血病毒感染、 水痘、 流行基孔肯雅热、 普通感冒、 牛痘、 柯萨奇病毒感染、 總 蟀麻痹病毒感染、 巨细胞病毒感染、 巨细胞病毒性结肠 ife、 巨细胞病毒性视网膜炎、 埃博拉病毒感染、 疫 愔关节爽、 疣状表皮发育不良， 猫白血病病毒感染、 丝状病毒感染、 手足口疾病， 生殖器疣、 感染汉坦、 甲型肝爽、 乙型肝炎、 丙型肝爽、 生殖器疱痠、 单纯疱疫、 带状疱痊、 瘆病毒性脑炎、 痠病毒性脑膜炎、 疱痠性角结膜炎、 人乳头状癯病毒、 阳性口咽癌、 人类巨细胞病毒感染、 人类呼吸道合胞病毒感染、 全身 性鼻爽， 传染性单核细胞增多症、 传染性胰脏坏死、 锦鲤疱痠病毒感染、 库京病毒感染、 喉轧头状瘤、 白 血病、 单核细胞增多症、 腮腺炎、 流行性乙型脑炎病毒感染、 多发性粘液瘤、 细小病毒 B19的足底疣、 猪 腺病毒感染、 统淋巴癍、 枧网膜坏死、 风痠全脑炎、 兔出血性疾病、 罗斯河热、 轮状病毒感染、 舒普乳头 状瘤病毒感染、 猴泡涞病毒感染、 苏丹病毒感染、 猪水泡病、 热带痉挛性截瘫、 水痘带状疱疫病毒感染、 委内瑞拉出 Λ热、 扁平疣、 病毒性关节爽、 病毒性关节爽、 病毒性出血性败血症、 辛农布雷病毒感染、 土 拨鼠肝爽病毒感染， 病毒黄热病、 兹卡发烧、 模板、 由腺病毒引起的人畜共患的病毒感染、 艾普斯坦巴尔 二氏病毒感染、 博卡病毒感染、 卢約病毒感染、 马尔堡病毒感染、 马尔堡病毒病、 马亚罗病毒病、 猴痘、 单股反链病毒感染、 流行性肾病、 奥罗普切病毒发烧、 致植物退化病毒感染、 夸尔亚病毒感染、 兔出血性 疾病、 莱斯顿埃波拉病毒感染、 莱斯顿病毒感染、 鼻病毒感染、 病毒性脑炎罗西奥、 《薇疹感染、 苏丹埃 波拉病毒感染、 塔伊森林埃波拉病毒感染、 热带痉挛性截瘫、 土耳其冠状病毒感染和土耳其痘病毒性感染。

本发明所述穿心莲内酯衍生物或类似物或可药 用盐的抗病毒和抗肿瘤的应用,包括与其它治� �剂配伍联 合用药， 至少一种或多种组合已知的抗病毒剂或抗炎剂 与穿心莲内酯衍生物或类似物或可药用盐配伍 一起 施用，选自胞苷类似物、 尿苷模拟、 腺苷模拟、 鸟苷类似物、 胸苷类似物或肌苷类似物的一种 (但不局限于 以下治疗剂 包括： 脱氧胞苷 2',3'-双脱氧胞苷、 2"碳环 3'-马帝德 -氢化胞苷的 ,2'3'-脱氢 -2',3'-双脱氧胞苷氨 酸、 2',3'-脱氢 -2',3'-脱氧 -5-甲基胞苷、 氟 -2',3'-双脱氧胞苷， 3-(4-¾基-1',2'-丁二娣)胞嘧 、 3'-叠氮 2',3'-脱氧 -5-甲基胞嘧¾、 3'-叠氮 -2',3'-脱 ft-5-甲基胞嘧 、 3'-叠氮 -2',3'-脱氧 -5-甲基-胞嘧睫、 3'-叠氮 -2',3'-双脱氧胞苷、 3'-叠氮 -2',3'-双脱氧 -5-氟胞嘧 、 2',3'-脱氧 -2,3'-双去氢胞苷、 _-L -5-氛 -2',3'-脱氧 -2',3'-二脱氢拉米呋 、阿立 他滨、 恩曲他滨、 阿立他滨、 脱氧 -5-甲基尿苷、 3'-叠氱 -2',3'-脱氧 -5-氯尿嘧啶核苷、 3'-疊氯 -2',3'-脱氧 -5-乙 基尿苷， 3'-叠氮 -2'3'-氟 3'-二脱氧尿苷、 2',3'-脱氧 -5-溴尿苷、 3'-氟 -2',3'-脱氧 -5-乙基尿苷， 3'-叠氮 -2',3'-脱氧 -5-溴尿苷、 3'-叠氮 -2',3'-二脱氧尿苷、 3'-氟 -2',3'-脱氧 -5-氯尿苷、 3'-氟 -2',3'-二脱氧尿苷、 2',3'-脱氧 -3'-叠氮尿 苷、 2,3'-二脱氧 -3'-3'-氟-5-氯尿苷、 2，3'-二脱氧腺苷、 2',3'-脱氧 -2'-氳 -ARA-腺苷、 2-氯脱氧腺苷、 9-(4-羟基 -1',2'-丁二 ^腺嘌吟、 9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤、 2',3'-脱氢 -2"3'-二脱氧腺苷、 二脱氧腺苷、 5-甲基 -2',3'-二 脱氧腺苷、 3'-氟 二脱氧腺苷、 2 3'-二脱氧 -2' 3'-脱氢的 N6-(0-甲基)腺苷、 2' 3'-二脱氧 -2 -脱氢 -N6-(2- 甲基)腺苷， 2',3'-双脱氧 -3'-氟腺苷、 2,3'-双脱氧鸟苷、 2',3'-二去氢鸟苷、 3'-叠氮 -3'-脱氧鸟苷， 3'-氟 -2',3'-双 脱氧鸟苷、 双脱氧鸟苷、 3'-疊氮 -2',3'-双脱氧鸟苷、 3'-氟 -2',3'-双脱氧鸟苷、 2,3'-双脱氧 -3'-叠氮鸟苷、 3'-脱氧 胸苷、 2',3'-双脱氧胸苷、 2',3'-双脱氧胸苷、 3'-叠氮 -3'-脱氧胸苷， 3'-氟 -3'-脱氧胸苷、 3'-氟 -2',3'-双脱氧朐苷、 3'-脱氧 -2',3'-双脱氧胸苷、 2',3'-脱氢 -2',3'-双脱氧胸苷、 2',3'-双脱氧肌苷、 2,6-二胺嘌昤、 2',3'-二去氧核糖苷、 2,6 -二氨基 -3-叠氮 -2',3'-二去氧核糖苷、 2,6 -氨基嗫呤、 3'-氟 -2',3'-二去氧核糖苷、 3-膦酰甲氧乙基 -2,6-二 氨基， 2 -二氨基嘌昤、 -2',3'-二去氧核糖苷、叠氯 -2',3'-脱氧-二氨基嘌呤、 3'-氟 -2'，3'-双脱氧二氨基嘌昤， 2',3'- 二脱氧 -3'-氟 -2 ,6-二氨基腺嘌吟核苷、 阿巴卡韦、 阿昔洛韦阿昔洛韦， 阿德福韦、 阿洛夫定、 金刚烷胺、 双 链聚核糖核苷酸、 阿比朵尔、 安普那韦、 阿扎那韦、 阿托伐他打钙、 波普瑞韦、 西多福韦， 双汰芝、 阿糖 胞苷， 地瑞那韦的、 地拉韦啶、 地达诺 新， 地昔洛韦、 去羟肌苷、 替诺福韦， 二+二醇、 依度尿苷、 依非 韦伦、 恩夫韦、 恩替卡韦、 进入抑制剂、 艾夫他滨、 恩曲他滨、 泛昔洛韦、 福米韦生， 福 沙那伟、 膦甲酸 钠、 膦乙醇、 融合抑制剂、 更昔洛韦、 伊巴他滨、 异丙肌苷、 疱痠净、 咪喹莫特、 茚肌苷、 奥斯他韦、 喷 昔洛韦， 帕拉米韦、 金刚乙胺、 利巴韦林， 利托那韦、 沙奎那韦， 司他夫定、 替诺福韦、 替诺福韦、 地西 他滨、 非阿尿苷、 碘苷、 膦甲酸钠、 洛布卡韦、 索立夫定、 曲氟胸苷、 曲金刚烷、 利巴韦林、 司他夫定、 替拉那韦、 三协唯、 恩曲他滨替诺福韦、 万乃洛韦、 缬更昔洛韦、 马拉维若、 阿糖腺昔、 他立韦林、 扎西 他滨、 扎那米韦、 齐多夫定、 增强协同剂、 S合酶抑制剂、 III型干扰素、 千扰素 Π型、 I型干扰素、 干扰 素、 洛匹那韦、 洛韦胺、 马拉韦罗， 吗啉胍、 甲吲噻腙， 奈非那韦， 奈韦拉平、 聚乙二醇干扰素 ot-2 _a 、 普 可那利， 逆转录酶抑制剂、 蛋白酶抑制剂和拉替拉韦。

本发明提供的穿心莲内酯衍生物和类似物的一 种化合物的实例用于治疗、 预防或减缓疾病进展的癌症 和与肿瘤相关的疾病及综合征，所述疾病选至 ,但不局限于： 多发性骨髓瘤、 白血病， 淋巴瘤、 急性白血病、 急性淋巴细胞性白血病、 星细胞瘤、 慢性淋巴细胞性白血病、 慢性粒细胞性白血病、 急性髓细胞白血病、 霍奇全淋巴癍、 非霍奇全淋巴癍、 多发性骨髓癍、 血液癌症低脑癌、 头部和颈部癌症、 肺癌、 轧腺癌、 生

S系统的癌症、 消化系统癌症、 胰腺癌上消化道癌症、 结 K癌、 直 K癌、 膀胱癌、 肾细胞癌、 前列腺癌、 口脍和咽 的癌症、 呼吸系统癌症、 骨骼和关节癌症、 软组织癌、 皮肤癌、 生殖系统的癌症、 神经系统的 淋巴癌症、 舌,口,咽,或其他口腔癌、 食道癌、 胃癌， 小豚癌、 结肠癌或直 ¾癌、 肛门或直肠肛门癌， 喉癌、 支气管和其他癌症、 呼吸器官癌症、心脏,肝脏,肝内胆管,胆囊,胰� �,或其他胆道或消化器官癌症、 黑色素瘤、 基底细胞癌、 鳞状,其他非上皮皮肤癌细胞癌、 子宫或子宫颈癌、 子宫体癌、 卵巢癌、 外阴癌、 阴道,或其他 女性生殖器官癌、 前列腺、 睾丸、 阴茎或其他男性生殖器癌、 膀胱癌、 抗癌肾、 肾,盆腔或尿道癌、 泌尿生 殖器官癌、 甲状腺癌、 其他内分泌癌、 皮肤 τ ¾胞淋巴瘤、 粒细胞和单核细胞、 腺癌、 肉癍、 听神经瘤、 间变性星形细胞瘤， 基底细胞癌， 软骨肉瘤、 绒毛膜上皮癌， 脊索瘤、 颅 (0管瘤、 皮肤黒色素瘤、 囊腺癌、 胚胎瘤， 室管膜瘤、 尤文氏瘤、 上皮癌、 肉瘤、 胃癌、 泌尿生殖道癌、 胶质母细胞瘤、 血管母细胞瘤、 肝 癌、 卡波西氏肉瘤、 大细胞痫、 平滑肌肉瘤、 脂肪肉瘤、 髓样甲状腺、 髓母细胞瘤、 脑膜瘤间皮瘤、 粘液 肉瘤神经母细胞癯、 神经纤维、 骨肉癍、 卵巢上皮癌、 乳头状癌， 轧头状腺癌、 甲状腺癍. 嗜铬细胞瘤、 松果体瘤、 视网膜母细胞瘤、 橫纹肌肉瘤、 滑膜瘤、 甲状腺癌症、 葡萄膜黒色素瘤、 肾母细胞瘤的乳腺腺 体、 髓廣癌. 胶质癌. 管状癌和 性乳腺癌、 管组织性管腺癍、 卵巢癌、 卵巢腺癌、 上皮卵巢肿癍子宫癌、 子宫颈上皮,包括鳞状细胞癌、 腺癌的腺癌、 宫颈癌、 卵巢腺癌前列腺癌、 前列腺癌、 腺癌、 膀胱癌、 鳞状 细胞癌、 腺癌、 小细胞癌、 骨髓增生性疾病、 骨肿瘤、 非小细胞肺癌、 鳞状细胞癌、 腺癌、 大细胞未分化 癌、 小细胞肺癌癌、 基底细胞癌、 黒色素瘤、 鳞状细胞癌的光化性角化病、 眼视网膜母细胞瘤、 皮肤或眼 内黑色素瘤、 原发性肝癌、 肾细胞癌、 如乳头状、 滤泡状， 髓和未分化甲状腺癌， 艾滋病有关的， 如弥漫 性大 Β淋巴癍， 细胞淋巴瘤、 Β细胞免疫母细胞淋巴瘤、 小无裂细胞淋 Ε癍、 卡被西氏肉瘤、 病毒诱导的 癌症， 型肝 ife病毒、 丙型肝 ¾病毒， 肝胆细胞癌、 ί-细胞白血病、 淋巴瘤、 人类乳头状瘤病毒、 宫颈癌、 原发性脑肿癍、 脑胶质癍、 少技胶质细胞、 室管膜瘤、 脑膜癍、 淋巴癍、 髓母细胞癍、 听神经癍、 恶性神 经鞘肿癍、 神经鞘癍、 恶性纤维组织细胞癍、 恶性纤维组织细胞癍、 恶性脑膜癍、 恶性间皮癍、 恶性混合 苗勒管肿癍、 口咽癌、 下咽癌、 喉癌、 鼻咽癌、 口咽的癌症、 生殖细胞肿瘤、 精原细胞瘤、 性腺间质肿瘤、 睾丸间质细胞瘤、 睾丸细胞瘤、 睾丸癌、 胸腺肿瘤、 胃癌、 如淋巴瘤、 胃同质瘤、 类癌;胸腺瘤、 胸腺癌、 直肠癌和结肠癌。

本发明提供一种穿心莲内酯衍生物或类似物或 可药用盐的抗肿瘤的应用,包括与其它治疗剂� �伍联合用 药。 至少一种或多种组合已知的抗肿癍剂或抗 剂与穿心莲内酯衍生物或类似物或可药用盐配 伤一起施用 选自以下 (但不局限于以下治疗剂；),包括： 长春新碱、 白消安、 长春新碱、 顺铂、 卡柏、 丝裂霉素 C、 阿霉 素、秋水仙碱， 依托泊苷、 紫杉醇、 多西紫杉醇、 喜树碱、 拓扑替康， 三氧化二砷、 5-氮胞苷、 5-氟尿嘧啶， 甲氨喋呤、 5-氟 -2-脱氧尿嘧啶核苷， ¾基脲、 硫代鸟嘌吟， 马法兰、 苯丁酸氮芥， 环磷酰胺、 丙脒腙、 表 阿霉素、 阿克拉霉素、 博莱霉素、 依利碘铵的醋酸、 氳达拉滨、 奥曲肽、 维甲酸、 鬼臼毒素、 他莫昔芬、 多沙唑嗪、 坦索罗辛盐酸特拉唑嗪、 坦索罗辛、 氟吡啶、 洛伐他汀、 辛伐他汀、 普伐他汀、 氟伐他汀、 阿 托伐他打、 阿托伐他汀、 安普那韦、 阿巴卡韦、 利托那韦、 沙奎那韦、 罗非昔布、 亚硝基羟丙氨酸、 托可 维 A酸、 13-顺式维甲酸、 9-顺式维甲酸、 α-二氟甲基鸟氨酸、 芬维 Α胺的、 维甲酰酹胺、 染料木素、 阿糖 胞苷、 硼替佐米、 格列卫、 吉非替尼赫赛汀、 利妥昔单抗、 吉西他滨、 洛匹那韦、 西仓吉肽、 洛那法尼、 抑激酶素和伐地考昔。

本发明所述穿心莲内酯衍生物和类似物,在穿� �莲内酯的 3,7,8,12,15和 /或 1 位引入取代基形成穿心莲 内酯衍生物和类似物， 具体结构见表 1实施例 1至实施例 436,但不周限于实施例。

本发明所述穿心莲内酯衍生物和类似物的应用 ： 在制备治疗抗病毒和抗癌疾病的药物的应用及 制备药 理上可接受的盐和前药的应用，包括与其它已 知的抗病毒和抗癌药物配伍使用的给药方式包 括且不局限于： 口服、 非胃豚道、 皮下、 静脉内、 肌内、 腹膜内、 透皮、 颊、 鞘内， 颅内、 鼻内或局部途径。

本发 ϊ 的组成是有效的抑制病毒复制， 治疗由 DNA病毒引起的感染，如单纯疱崁病毒， 巨细胞病毒、轧 头多瘤空泡、 水痘带状疱疫病毒、 ΕΒ病毒； 治疗由 R A病毒引起的感染,如披膜病毒或逆转录病毒； 治疗 由人类亲 Τ细胞病毒 I和 I [引起的感染： 治疗由慢病毒引起的感染： 治疗由 HIV-1和 HIV-2引起的感染。

此外，本发明组成引入酸或碱基增大了其制备 工艺的溶解度、 简便、 稳定性增强或因其他原因， 制药可 接受的碱基的例子包括： 氨基酸、 氨基酸酯、 氢氧化铵、 氢氧化钾、 氢氧化钠、 碳酸氢钠、 氢氧化铝、 碳 酸钙、 氢氧化镁、 铝硅酸盐、 硅酸铝、 镁， 氢氧化铝、 二异丙基乙胺、 乙醇胺、 乙二胺、 三乙醇胺、 三乙 胺、 三异丙胺、 三甲胺和三羟甲基氨基甲烷； 与制药可接受的可与碱基成盐的酸、 如盐酸、 氢溴酸、 碘化 氢、 硫鹼、 硝酸、 硼酸、 磷酸、 醋酸、 丙烯鹾、 己二酸、 褐藻酸、 烷基磺駿、 氨基鹼、 抗坏血駿、 苯甲鹼、 硼酸， 丁酸、 碳酸， 柠檬酸、 脂肪酸、 甲酸、 富马酸， 延胡索酸， 葡萄糖酸， 氢 Sg磺酸， 异抗坏血酸、 乳 酸、 马来酸、 甲磺酸、 草酸、 对溴苯磺酸， 丙酸、 甲苯磺酸、 水杨酸、 硬脂酸、 琥珀酸、 酒石酸、 巯基乙 酸、 甲苯磺酸、 尿酸； 多元酸的盐类、 如磷酸钠、 磷酸氢二钠、 磷酸二氢钠； 当该碱基是盐、 阳离子可以 是任何制药可接受的阳离子如铵、 碱全属、 碱土全属钠、 钾、 锂、 镁、 钙和铵。

具体实施方式

化学合成

下面将通过实施例对本发明结构通式 I所述的化合物的合成做进一步说明,但下述的� ��施树仅是本发明 其中的例子而已， 并不限定本发 ?9权利要求的保护 S围，该权利要求的保护范围以权利要求书为� �。除非另 有定义以外,全部取代基定义为如上所述。 基于有机合成文献已知的合成略线和设计制备 下述化合物。

穿心莲内酯溶于甲苯中，在 A1 ₂ 0 ₃ 催化剂的存在下， 回流反应获得脱水穿心莲内酯， 一个关键的中间产 物 A, 见反应式 II； 化合物 B溶于四氢呋喃在碱催化剂存在下， 和含有醛基的试剂反应在 C15位形成 C=C 双键的化合物 C, 见反应式 III； 化合物 D与过氧化氢试剂反应，在 C8-C17双键位形成过氧化物 E, 见反应 式 IV； 化合物 F与亲核试剂反应在 C12位形成 C-杂键化合物 G 见反应式 V； 化合物 H与亲核试剂反应在 C7位形成 C-杂键化合物 I, 见反应式 VI； 化合物 J在 4_二甲氨基吡啶 (DMAP)和三乙胺催化剂存在下，和含 有 合物 K, 见反应式 VII。

V VI VII

实施例

合成与制备举例 (实例化学结构见 1 -436表 1)

穿心莲内酯是从中国华泰生物科技有限公司购 买， 核磁共振氢谱测定除了特殊注明条件外均采用 ¾NMR(600M Hz, DMSO-di)，

通式^应 A (羟基酯化）

穿心莲内酯 3.00克 (10 mmol)和 DMAP1.2克 (10 mmol), 三乙胺 1.5克 (15 mmol)混合在 20毫升的二氯甲 烷中 分别加入 4-0葡萄糖基苯甲酰氯 4.8克 (15 mmol),搅拌 直到反应完成，将反应液过滤 经硅胶柱层 析分离，得到目标化合物。

通式反应 B (径基脱保护）

乙酰化保护的穿心莲内酯 4.30克 (10 mmol)混合乙醇 20毫升和水 5毫升混合溶液,加入碳酸钾 1.50 克, 混合物加热回流 2小时，将反应液过滤，经硅胶柱层析分离，� �到目标化合物。

通式反应 C (15位 C = C键形成）

乙酰化保护的穿心莲内酯 2.1克 (6 mmol)溶于甲醇 20毫升中 ,加 2-甲酰呋喃 0.80克 (8.34mmol)和 Na ₂ C0 ₃ 0.50克 (4.72 mmol), 50Ό反应 4小时，反应液用乙酸乙酯提取，经硅胶柱层� �分离，得到目标化合物，

通式反应 D (12位的 C-C键形成）

乙酰化保护的穿心莲内酯 2.1克 (6 mmol)溶于甲醇 10毫升中，加入硝基甲烷 4 ml和 NaOCH ₃ 1.04克 (18.27 mmol), 50'C反应 4小时，反应液用乙酸乙酯提取，经硅胶柱层� �分离，得到目标化合物。

通式反应 E (7位 C-杂键形成）

ΐ昆合 7-氯代穿心莲内酯 2.2 克 (6 mmoi;>溶于四氢呋喃（THF O 毫升中 加入吗啉 4 毫升和 NaOCH ₃ 5.0204克 (9.14 mmol), 50'C反应 4小时，反应液用乙酸乙酯提取，经硅胶柱层� �分离，得到目标化合物。 实施例 1. 11,12-二脱氢 -14·去氧穿心莲内酯的制备： 穿心莲内酯 3.00 g 8.6 mmoi;)溶于 20 ml吡啶中，加入氧 化铝 6.00 g(5.9 mmol),混合物回流 5 h,反应液用乙酸乙酯提取,经硅胶柱色谱分离得 到目标化合物； IRCKBr^cm" ¹ ): 3295-3081, 2969, 1744, 1637, 1451, 1273, 1086, 1026; 'HNMR: 5 7.6取 1H , 6.74(111, IH), 6.12(d _R J = 15. Hz, IH), 5.02(m, IH), 4.89(4 J= 12 Hz, 2H), 4.73(d, J = 1.2 Hz, lH),4.42(d, J = 1.2 H2 1I¾, 4.13(m, IH), 3.85(d, J = 3.0 Hz, IH), 3.29(πι, lH), 3.23(m, IH), 2.36(d, J= 10.8 Hz,2H), 1.98(m, IH), 1.72(d, J = 2.4Hz, lH), 1.55(m, 2H), 1.41(m, IH), 1.33(m, lH , 1.1 (m, IH), 1.14(m, IH), 1.09(s, 3H , 0J6(s, 3H ,

实施例 2. 3,14,19-三乙 St基穿心莲内酯的制备：穿心莲内酯 3.00 g(8.6 mmol)溶于 20 ml醋酸酑中，加氯化锌 2.0 g(0.3 mmol),混合物 80'C友应 5 h,反应液用乙睃乙酯提取,经珪胶柱层析分离得 目标产物; IR (KBr,cm^: 3436-3078, 1753, 1736, 1728, 1247, 1132, 1095, 1077; 'HNMRCCDClj): δ 6.89(t, IH), 5.93(d, J = 6 Hz,lH),4.74(br, 2H , 4.56(m, 2H) _r 4.33(d, J = 11.7 Hz, lH t.25(d, J= 1.8 Hz, IH), 4.17(dJ= 11.7 Hz, IH), 3.04(d,J= 6.3 Hz, IH), 2.94(d, J = 7.8 Hz, lH) _r 2.25(s, 3H) _? 2.12(s _? 3H , 2.08(s _? 3H , 2.06(m' IH), 2.04(m, IH), 1.87(4 J=2.4 Hz, 2H), 1.85(4 J = 3.6 I¾ 2H , 1.54(d, J = 3.9 Hz, IH), 1.36(d, J = 2 Hz; 2H , 1.18(s, 3H), 1.08(s, 3H) ,

实施例 3. 7-((^((4H-咪 2-基) 氧代丙-: ^基)氨基) "12- 2-(比 基) 去氧 -(E 5-(4- (二甲氨基)苯 亚甲基 8，17-环氧穿心莲内酯的制备：反应试剂 7-(;(4H-咪唑 -2-基)氨 S 1 -氧代丙 -2-基)氨基 -8·环氧乙烷基 -12- (吡啶 -2-基)氨基 -14-脱氧穿心莲内酯和 2-(4- (二甲氨基;)苯基； )-2-氧乙酸，采用通式反应法 C,获得目标化合 物; ¹ H MR:S 7.65(s, IH), 7.74(m, 2H), 7.58(d, J = 9.0Hz, 2H), 7.CM(m, 3H), 6.3 l(m, IH), 6.06(d, J = 15.6Hz, IH), 5.80(s,lH), 5.02(s, IH), 4.85(d, J = 1.8Hz, 2H), 4.15(m, 1H， 3.85(m, 1H)， 3.74(m, IH), 3.33(m,2H), 3.3 l (m, IH), -ox ¾¾

。(IK 's)680 '(HZ '^)L0 l '(Η£ )80·ΐ '(HZ Ί")3£ ΐ '(IK ^)0£ l-iYl '(HI 'ZH ΓΊ？ 'ZH 9 £ =f 'PP)ZS I '(HZ '(HI 'ZH Γ0 ΐ = f 'p)91 Z '(HE 'S) 8 £ '(HI 'ZH O E = f 'Ρ)ί9 Ζ '(Ηΐ

'^)06 Z '(HI 'ΖΗΓΟΐ = Ρ)ΐε.£ '(IK 'ui)££'£ '(Ηΐ '(HI'Jq)96.£ '(HI ΐ '(HZ ¾ 3ΐ = Γ 'Ρ)68 '(Ηΐ

's)C0 S'(HI ¾ί 9 £ΐ=Γ'Ρ)909 ΧΗΐ 'ω)ΐΕ '(HE 'uj)t« '(Ηΐ ^)S9 L Β :¾ΓΪΝΗ, 目 ¾¾ί^^ 顯 奪、? 辛 辛： Wi SSiS ¾ - »i( -¾i*i-i»))-z))- 6 | Sf¾

°(Η£¾)ΐΟΊ ΪΗ£

's)zri '(HI '^ιι 'CHI ^)6ΪΊ'(ΗΪ 'dn'^ivi'dii Ό '(HE's)Kr(Hi H vz^il^zii '(HI '^)

861 '< Z 'ZH 8Όΐ = ί1?)9ίτ '<Ηΐ '^)ίΖ ί'ΗΙ '^)6Ζ ί '(Ηΐ 'ΖΗ0 £ = Γ 'Ρ)ί8 £ '<Ηΐ '^ΕΙΊ^'ίΗΐ ' (ΗΙ'ΖΗΓΐ = Γ 'Ρ)ΖΡ ΆΙ Ίυ)0 Ί7ΪΗΙ ' Zl=t 'Ρ) '<ϊίΖ ¾Ζΐ = ί 'Ρ)68 ? '(Ηΐ 'ΖΗ8Ί? =1^)905 '(Ηΐ ' ^Ζ Η 09 = Γ 'Ρ)ΖΙ'ζ ΆΙ ' )09·99 :( ^s P-OSFia 'ΖΗΡΜΟΟ^ΐίΡίΝΗ, -CI6 '1?£01 'L Ol 'ΙΙΟΐ '66 Π 'C* I '09L '0L6Z ¾0£-1£££：(,.^'-133 ¾1

(loujiu -'Ρ" 00£ ¾ YQiCloiuui 001)8 OO E ¾g ^: §P$¾ffi-<HC)Z-

S^l'S^S'ZaEiS-i-^.W^lE'TK -T^l^S-HT-'e+SiaE-e-Si H-qOI'e9 )^ - S«"Ka) 8 | 5ϊ

°(H£ 's)L 0 '(HE 'S)80 I '(HE '^LZl '(Ηΐ ¾8 Εΐ = Γ 'Ρ)ΕΕ '(HI ZH r t = Γ ¾)6Ε ΐ tK ） 9£ I-09 t '(ΗΖ ^)ςί Ζ-ΖνΖ '(Η9 'S)90 £ lK '^)ΖΖ ί-ίΖ ί '(Ηΐ 'ui)6J £ '(Η£ '^)^ £ '(¾! 8Όΐ = f ' )^8 £ '(Ηΐ 'ω)ίΐ '(HI 'UJ £1? '(HI '^)ίί'Ρ '(HI ' ϊΟ'ί '(Hi '^)0Z 5 '(HI 9 £I = f 'Ρ)9ΐ '(Ηΐ

's)i?r9 'CHI '(HZ ¾ oe = r 'ρ)"·9 '(HZ ' ox = r 'ρ)ζοτ '(HZ ¾ o e = r '(HT'S)

T9- CHi ¾o n e:¾WNH, 目 §^ '¾ί¾·¾ί¾Β¾ 2» (S*«»» : i^l¥萆'? ' » ¾|-w- : -n'T ¾( - -M¾ »-i-¾S( - ,¾-Ht¾- ) 陴 M^¥¾、?' (S 3E(S 二)卞) S¾)-s z) -w- :m SB(S 'L w

'PL9VLZLI '6^Ζ'ίξ6Ζ '8ί6Ζ'Ζ60ί 'SZ££-86££：(,^3^9¾)¾1¾ @ fig

: fiii«ffl¾ -丄 (S-i- "S+gi 3Ε-Γ¾ώ=-«8 -( ώ¾Ε)-5-88-9)-ΐ ·ζ¾Ε:- ϊ -(3> 9 ½5Ϊ¾

°(H£ ' ^S ) O '(H£' ^S )80 T '(ΗΖ'ω)ΐΐ ΐ' (Ηΐ 'ZHZ'£I = Γ 'Ρ ε Γ(Ηΐ 'ΖΗ9 £' ^Ζ ΗΓ1? = Γ 'Ρ)θ1? ΐ 1")8£Ί ΪΗΐ ¾ Γ£ΐ=Γ'Ρ) Si T '(HI Ί")Ι6Ί '(HZ'ZH 8 ΐ =ί ¾8£7 'tHt 'ui)SS £ '(Ηΐ 'm) Γ£ '(¾£'s)t«.£ 'Cm '∑Η 96 = £'V)Wi 'Cffl'Jq)£I HI'ui)» '(Ηΐ 1u)£i '(ΗΓ-¾)£05 '(HI 's)6T ' Ηΐ 's)I .9 '(Ηΐ '^)ZL 9 '(HI '«)ςς '(HI )69 '(HI ^rais^NH, :(#^¾目¾'3 ^ ^班 '3由¾»»由-£-¾¾-1^*^-£ [¾¾¥¾、?'*¾二辛-1：1'11-¾ 辛 m ^: #fNsi}e¾¥s^(Si3*sa!t-s-si-£-s¾ ¾ϊ-¾)-»^-Μ-¾^-π'ΐΐ s ½w¾

°(H£ 's)8IO ¾H£ 's)P0 l '(RZ 'ZR VZ=[ 'P)9£ ΐ '(HI ¾ 6 £=ί 'P) I '(HI 'ui)6i'T '(Hi 'ZH9 £ = f 'Ρ)ί8 ΐ '(HS ¾H frT = f ΐ)£8' t XH9 'B)S0T H£ 'ω)ί1? ί '(Ηΐ 'ΖΗΟΖΐ =f 'Ρ) CT frtHI 'ΖΗΟ £ΐ=Γ )ΐ^ '(Ηΐ 'ΖΗ£ Π=Γ'Ρ)8Ε '(ΗΪ '^)iVP'(lll Ί")ΐ '(ΗΙ 'uj)g8 '(Η ΖΗ £ΐ =ί 'Ρ) 9Γ9 '(Ηΐ 'ΖΗ6Ό=Γ'Ρ)699 '(Ηΐ ¾ 8 ΐ =Γ )00 I 8 ^: ( ^Ε Ιθαθ 'ζΗΡΜΟθ ϊΜΝΗ, 'LiOl Ίΐθΐ '£60ΐ 'Ζ£Π '9££ΐ 'Ο^Μ 'ZW\ '8Z I '8^11 '810£-9£^£：(, ω3^93)¾Ι 目 萏 ¾¾¾¾ '¾¾顯 2锞 2

00 Ε锢 £f)萆 霄二辛 WlI- ? -W :§陴 顯 Μ奪 辛二 二 -6ϊ'ί)

°(Η£ 'S)680 '(HZ 'uj)iO I '(H£ 'S)80 I '(HE 's)8 i '(HZ '^)Z£ l '(HZ 'ι^)6Π '(Ηΐ ¾∑ ¾ £

= r 'ρρ)ες ι 'CHZ 'ω)8ί'ΐ '(Hi'^ti i 'CHI ^<Z H Z OI = r 'p)9rz '(HI ^<Z H O = r '9)ί9 ζ '(HI '^)06 Z '(H9 'S)86T

TZS9.0/ClOZN3/X3d .εζ68ΐ/ειοζ OAV 0.7 g(4.07mmol)和 2,2-二甲氧基丙烷 4 g(38.5 mmol), 80'C及应 7 h,反应液用乙酸乙酯提取,经珪胶柱色谱分离 得到目标化合物; IR(KBr,cm— 3068-2996, 1760, 1637, 1248, 1093, 1076, 1042; 'HNMR: 57.12(m, 1H , 6.91(m, lH), 6.12(d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.80(4 J = 12 Hz, 2H), 4.73(d, J = 1.2 Hz, lH),4.55(m, 1H), 4.09(d, J=12 Hz, 1H), 3.47(d, J = 3.0 Hz, 1H , 3.24(m, 1H , 2.40(tn, 2H , 2.05(m, 2H , 1.74(m, 2H , 1.53(m, 1H , 1.44(s, 3H , 1.38(s, 3H , 1.35(m, 2H , 1.28(m _; 1H , 1.22(m, 2H , 1.13(ra 1H , 1.01 (s, 3H)。

实施例 11. l ffi甲基 -14·去氧穿心莲内酯的制备：反应试剂为穿心� ��内酯和硝基甲烷，采用通式反应法 D,获 得目标化合物; IR(KBr,cn 3418-3018, 2927, 1770, 1643, 1556, 1260, 1165, 1082, 1036; 'HNMR: δ 7.65(m, 1H， 4.87(tn, 2H), 4.82(m, 2H， 4.75(m, 2H), 4.58(m， 1H), 3.78(d, J = 10.8Hz, 1H， 3.22(m, 1H)， 3.19(m _r 1H ,3.17 (t, J = 6 Hz, 1H), 2.29(d _f J = 12.6 Hz, 1H), 1.75(m _f 3H), 1.57(m,4H), 1.39(d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.28(m, 1H), 1.06(d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.03(s, 3H), 0.56(s, 3H)。

实施例 12. 7-(CH(4H-眯 Ifel-基) «S 1 -氧代丙 - 基) SS)-11，12-二去氢 -14·去氧 -(Ε δ^ - -甲基呢嗪 -1-基） 喑 5·基)亚甲基)穿心莲内齙的制备:反应试剂为 7-((2-((4Η-味唑 -2-基)氨基) -1 -氧代丙 -2-基)氨基 )-11,12-脱二 氢 -14-脱氧穿心莲内酯和 4- (甲基吡嗪基;)苯甲醛，采用通式反应法 C,得目标产物； 'HNMR: δ 8.05(s, 2H), 7.61 (s, 1H， 7.02(d _r J = 7.0 Hz' 2H , 6.3 l (m, 1H), 6.24(s' 1H， 6.16(4 J = 15.6 Hz， 1H , 5.20(m, 2H), 5.05(s， 1H), 4.73(m' 1H), 4.43(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.84(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.74(m _f 3H), 3.29(m, 1H), 3.27-3.22(m, 2H), 3.21 (m,4H), 2.50(n%4H 2.42-2.35(m, 2H), 2.27(s, 3H 1.60-1.56^ 213), 1.39(q, J = 4.2 Hz, 1H , 1.33(4 J = 13.8 Hz, 1H , 1.27(s, 3H), 1.080, 3H), 0.77(3, 3H)。

实施例 13. 11， 二去氢 -1 ·去氧 -8,17-环氧穿心莲内豳的制备： 14-脱氧 -11 ,12-去二氢穿心莲内酯 1.50 g Ommol)溶于 30 ml氯仿中，加 3-氯过氧苯甲酸 15 ml和 2，2-二甲氧基丙垸 2.0 g(1 .2mmol), 室温反应 3 h， 反应液用乙酸乙酯提取,经硅胶柱色谱分离得� � 2969, 1753, 1350, 1273, 1086; 'HNMR: δ 7.61(m, 1H), 6.30(m, 1H , 6.06(d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.73(s, 1H), 5.02(br,lH), 4.85(d, J=1.8Hz,2H), 4.15(m,lH), 3.85(tn,lH), 3.33(m, 2H), 3.31(d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.63(d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.16(d, J= 10.2 Hz, 1H), 1.74(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.52(dd, J = 3.6 Hz,4.2 Hz, 1H， 1.32(m, 2H)， 1.08(s, 3H), 1.07(m, 1H)， 0.89(s, 3H)。 实施例 14. 3,19-二乙 S¾- 7- SS- 11,12~二去氢 -1Φ去氧穿心莲内酯的制备： 3,19-二乙酰 -14-脱氧 -11,12-去二氢 穿心莲内酯 2.0 g(4.81 mmol)溶于二氯甲烷 20 ml中,加叔丁基过氧化氢 0.87 g(9.67mmoi;), Se〇 ₂ 0.53 g(4.81 mmol), 3-氯过氧苯甲酸 15 ml和 2,2-二甲氧基丙烧 2.0 g(19.2mmol),室温反应 3 h,反应液用乙酸乙酯提取， 经硅胶柱色谱分离得目标产物; IRCKBr cm-^SA eOSO, 2947, 1756, 1732, 1649, 1443, 1374, 1245,1083, 1034; 'HNMR(300M HZ,CDC1 ₃ ): δ 7.00(m, 1Η), 6.65(m, lH)6.16(d, J = 12 Hz, 1H), 4.88(m, 1H), 4.61(m, 1H), 4.45(m, 1H), 4.38(d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 13.0 Hz, 1H , 4.12(d, J = 12.0 Hz, 1 ), 2.45(m, 3H , 2.05(s, 6H), 1.87(m, 2H), 1.85(m, 2Ή , 1.79(m, 1H), 1.54(d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.36(m, 2H), 1.04(s, 3H), 0.78(s, 3Ή) .

实施例 15. 7-((?-((4H-咪唑 - ·基) 氧代丙 -2-基) aS)>12-p-( ltl¾-2-基) 去 «r(E)"15- ((2· ( 甲基哌 窿1-基)嘧 -5-基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酯的制备:反应试剂 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨 基) -8-环氧乙烷基 -12-《吡啶 -2-基;)氨基) -14-脱氧穿心莲内酯和 4- (；甲基吡嗪基)苯甲醛,用通式反应法 C,得目标 产物； 'ΗΝ]νΠΙ:8.07(πι _Γ 3H) _r 7.74(111, 2Η) _Γ 7.02(111, 3Η , 6.75(m, 2H), 6.22(s _? 1H), 4.73(m, 1H , 4.43 (m, 1H , 4.15 (m,lH)， 3.84(d, J = 10.8 Hz, 1H)， 3·74(π Η)， 2.41(tn, lH) _r 3.27-3.22(mJH), 2.52-2.35(m,8H), 2.20(s, 3H), 1.60- 1.50(m,4H), 1.39(q, J = 4.2 Hz, 1H), 1.33(d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.27(s, 3H)， 1.17(m, 2H), 1.08(s, 3H), 0.77(s, 3H), 实施例 16. 7-¾S-lU2"二去氢 -1Φ去氧穿心莲内酯的制备:反应试剂为 14-去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯,采 用通式及应 E法,获得目 2947, 1753, 1649, 1443, 1374, 1245, 1083, 1034.

实施例 17. (E)- >SS-3>O(!MeS-3,3,6 _a ,10b-四甲基 -8·亚甲基+氢 -1H-萘并 [2,1-<1][1,3]二氧芑 -7-基)亚乙基)二 氢呋 JS-2(3HV酺的制备：反应试剂为 4-羟基 -3-(2-(3，3,6a 0b-四甲基 -8-甲烯基十氢 -1H-萘并 [2,1-D][1,3]二恶 英 -7-基)乙基)二氢呋喃 -2-C3H)酮,采用通式反应法 E,获得目标化合物; IRCKBwm^: 3346-3079, 2972, 2931, 2868, 1753, 1640, 1440, 1383, 1350, 1199, 1076, 1047, 1021 ,

实施例 18. (E)->SS-3~ (33,6a,10b-四甲基 +氢 [萘并 [2,1-d] [1,3]二氧 -8 '-环氧乙 -7-基)亚 Z¾)二 氢呋) lS-2(3H)>酺的制各: (EH-羟基 -3-(2-(3,3,6a,10b-四甲基 -8-甲烯基十氢 -1H-察并 [2,1-D][1,3]二恶英 -7-基)乙基） 二氢呋喃 -2-(3H酮, 1.50 g(3.85 mmol)溶于氯仿 20 ml,加入间氯过氧化苯甲酸 0.8 g(4.64 iranol), 室温反应 3 h, 反应液用乙酸乙酯提取,经硅胶柱色谱分离得� � 2972, 2931, 2855, 1760, 1640, 1440, 1384, 1350, 1220, 1202, 1199, 1077, 1047, 1034, 913 ,

实施例 19. 3,19-二乙 S¾-7-ft-ll,12^二去氢 -1 去氧穿心莲内酯的制备 :3,19 -二乙酰基 -14-去 ft-11,12-去二氢 穿心莲内酯 4 g(9.3 mmol)溶于 40 ml氯仿,加吡啶 3.7 g(46.¾mnoi;)和氯化亚砜 5.5 g(46.2 mmol),室温反应 3h, 反应液用乙酸乙酯提取,硅胶柱色谱分离得目� �产物; IR Br'cm^M -SOTS, 2983, 1748, 1728, 1642, 1220, 1132, 1095, lOTTi'HNM ^ 7.54(m, 1H), 6.74(dd, J= 10.0Hz,15.8Hz, 1H , 6.11(d, J= 15.8Hz,lH ,5.05(d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.93(4 J = 15 Hz, 1H , 4.22(d _r J = 11.1 Hz, 1H , 3.50(dd _? J = 11.4 Hz _J J = 4.7Hz _J 1H , 3.35(d _? J = 11.0 Hz, 1H), 2.47(m, 1H , 2.33(d,J = 9.8 Hz, 1H), 2.05(m, 1H , 2.01 (s, 3H),1.93(s, 3H), 1.82(m, lH)1.78(m, 2H), 1.53 (m, 3H , 1.34(m, 1H , 1.26(s, 3H , 1.20(m, 1H), 0.82(s, 3H ,

实施例 20. 7-(CH(4H-眯 Ifei-基) aS l-氧代丙 -2"基) aS)-U，12-二去氢 -14·去氧 -(Ε)-15·(Φ(二甲 ¾S)苯亚甲 基)穿心莲内酷的制备：反应试剂为 7-((2-((4H-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基；)氨基) -11,12-二脱氢 -14-脱氧穿 心莲内酯和 4- (；二甲氨基)苯甲 g,采用通式 应法 导目标产物； 'HNMR: 67.61 (s, 1H , 7.58(d _r J = 9.0 Hz^H), 7.02(d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.75(d, J= 9.0Hz, 2H , 6.31(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.16(d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.20(tn, 2H), 5.05(s, lH),4.73(m, 1H , 4.43(m, lH),4.15(m, 1H), 3.84(d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.74(m,3H , 3.29(m,lH , 3.27-3.22 (m, 2H , 3.06(s, 6H, 2.42-2.35 (m, 2H), 1.60-1.56(m, 2H), 1.3 (q, J = 4.2Hz, 1H , 1.33(d, J= 13.8 Hz, 1H), 1.27(s, 3H , 1.08(s, 3H), 0.77 (s, 3H),

实施例 21. 3,19-二乙 SS-7-ftS-ll,12>二去氢 -1Φ去氧穿心莲内酯的制备 :3,19-二乙酰基 -7-S基 -14-去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯 1.5 g(3.9 mmol)溶于 15 ml二甲基甲酰胺 (DMF)中,力卩 0.75 g(3.5mmol)PDC,混合物 60Ό友应 3 h,及应液用乙酸乙酯提取,经硅胶柱色谱分离得 目标产物; ΠίζΚΒΓ,αη^^ί^- ί^,Πίί, 1736,1688， 1247， 1083， 1040; 'HNMRiS ό.δδ ι, 1H), 6.58(m, 1H , 6.18(d， J= 15.6,lH),4.81(m，2H),4.62(cH J = 4.8 Hz,4.2 Hz, 1H, 4.43(d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.29(d, J = 12.0 Hz, 1H , 2.80(dd, J = 1.8 H2,3.0 Hz, 1H2.54 (m, 2H,2.09(s,3H, 206(s, 3H), 1.87(m, 1H), lJ2(m,3H), 1.49(m, 1H), 1.36(m, 1H), 1.25(m, 1H), 1.04(s,3H), 0.91(s,3H。

实施例 22. ： 9-二乙 S¾-7-(_吗啉基) >1U2-二去氢 -14-去氧穿心莲内酷的制备：及应试剂为 3,19-二乙酰基 -7-氯代 -14-去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和吗啉,采用通式反应� �� E,获得目标化合物; IR(KBr, _C m— ¹ ): 3430- 3078, 1748, 1728, 1642, 1347, 1272, 1222, 1132, 1083, 1036; 'HNMR: δ 7.65 (m, 1H), 7.59(m, 1H , 7.09(s, 1H), 5.12(d,J=15.6 Hz, 1H , 5.02(d, J = 4.8 Hz, 1H , 4.42(m, 1H), 3.67(m,4H), 3.29(m, 1H), 3.23(m, 1H, 2.86(m,4H), 2.36(d, J = 10.8 Hz, 2H , 3.09(m, 3H), 2.06(s, 6H), 1.98(m, 1H), 1.72(d, J= 2.4 Hz, 1H), 1.41(m,2H), 1.33(m, 1H), 1.14(m, 1H)， 1.09(s, 3H), 0.76(s, 3H),

实施例 23. 7- (0~((4H-咪 2-基) SS -氧代丙 - 2"基) 11,12-二去 ¾- 1 去 * Ε)- 15·((2- (4-甲基呢嗪- 1-基） 嘧啶 -5·基)亚甲基 )-8,17-环氧穿心莲内酡的制备：反应试剂 7-((2-((4Η-咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙 -2-基)氨基) -8- 环氧乙烷基 -14-脱氧穿心莲内酯和 4- (甲基吡嗪基)苯甲醛，采用通式反应法 C,得目标产物; 'HNMRAt^^H 7.64(s,lH), 7.02(s,2H), 6.75(m,lH), 6.22(s, 1H), 6.16(d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.73(s, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.84(d, J = 10.8 Hz, 1H , 3.74(m, 3H), 2.41 (m, 1H , 3.27-3.22(m,6H , 2.52-2.35(m,8H), 2.20(s, 3H), 1.60-1.56(m, 2H , 1.39(q _f J = 4.2Hz, 1H , 1.33(d, J= 13.8 Hz, lH _f 1.27(s,3H), 1.17(m, 2H , 1.08(s, 3H), 0.77(s, 3H .

实施例 24. 11,12·二去氢 -14-去氧 -(Ε 15-(·Η二甲氨基)苯亚甲基) ^8,17-环氧穿心莲内酯的制备：反应试剂为 8- 环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 2-(4- (二甲氨基;)苯基; 1-2-氧乙酸，采用通式反应法 C,获得目标 产物; IRCKBi cm- ¹ ): 3430-3087, 2931, 1744, 1640, 1599, 1559, 1525, 1445, 1384, 1367, 1311, 1187, 1167,1128, 1082, 1038; 'HNMR: δ 7.61 (s, IH), 7.58(d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.75(d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.3 l(m, IH), 6.24(s, IH), 6.16 (d,J= 15.6 Hz, IH), 5.01(d,J = 4.8 Hz, IH), 4.14(q, J = 2.4 Hz, IH), 3.85(d, J =2.4 Hz, IH), 3.21(m, IH), 2.98(s, 6H, 2.97(s, IH), 2.67(d, J = 2.4 Hz, IH), 2.51(d, J = 4.2 Hz, IH), 2.21(d,J=9.6 Hz, IH), 1.78(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.33(m,2H), 1.09(s, 3H), 0.91 (s, 3H),

实施例 25. 12·(Φ吗啉基 14-去氧穿心莲内酯的制备：反应试剂为穿心莲 内酯和吗啉,采用通式反应法 E,获得 目标化合物; IR(KBr,cm ^-1 ): 3399-2926, 1755, 1711, 1635, 1607, 1509, 1448, 1385, 1273, 1247, 1171, 1115, 1077,1038; ¾NMR: S 7.67(m, IH), 4.84(s, 2H), 4.43(d, J = 12.0 Hz, IH), 4.37(d, J = 114Hz, IH), 3.94(m, IH), 3.75 (m, IH), 3.45(m, 4H， 3.32(111,413), 3.21 (m, IH), 3.16(4 J = 3.0Hz, 2H， 2.86(t J =9.6 Hz,4H)， 2.23(m IH), 2.05(tn, 2H),1.71-1.52(m,4H), 1.32(m, 2H , 1.21(s,3H),0.62(s,3H)。

实施例 26. (E)-5^ftS4(H3,3,6a,10b-四甲基 -8-亚甲基+氢 -IH-萘并 |2,l-d] [1,3]二氧芑 -7-基)亚 Z¾)四氢呋喃 -3-S甲横酸酯的制备: (Ε -径基 - ³ < ² -( ³ 3 10b-四甲基 -8-甲 基十 ft-lH-萘并 [ ² 1-D][1, ³ ]二恶英 基)乙基） 二氢呋喃 -2-(3H)酮, 1.50 g(3.85 mmol)溶于氯仿 20 ml加甲基磺酰氯 0.60 g(5.24 mmol)和三乙胺 1.30 g C12.82mm ₀ l),室温反应 3 h,反应液用乙酸乙酯提取,经珪胶柱色谱分离得 到目标化合物,作为下步及应试剂， 实施例 27. Ι ^-ΐβ^Η-ΙΑ^三 1"^3-基)^ 去氧穿心莲内酯的制各:反应试剂穿心莲内酯� � 3-氨基 -5-巯 基 -1,2,4-三唑,用通式反应法 Ε,得目标产物; IR(KBr,cm ^-1 ):3432-3362, 3079, 2947, 2927, 2875, 1753, 1643,1593,1497, 1452, 1383, 1260, 1165, 1082, lOM^H MR: 'HNMR(600M HzJiMSO-di): 56.54(m, IH), 5.71(m' 1Η),5.05 τ,1Η , 4.83(s, 1H¾ 4.62(m, IH), 4.41(q, J =4.2 Hz, IH), 4.06(d, J = 8.4Hz, IH), 3.85(d _f J= 5.4 Hz, lH),3.26(in, 2H),2.50(m _f 2H), 2.34(m, IH), 1. 4(m, IH), 1.76-1.63 (m,4H), 1.34(m, lH),1.23(m, 2H) _f 1.09(s, 3H), 0.66(s _f 3H),

实施例 28. 12·( ·((4Η-眯 2-基) aS -氧代丙 -2"基) SS)-1 "去氧 -(E)-l W二甲 SS)苯亚甲基) -8,17-环氧 穿心莲内酯的制备：反应试剂为 _8- 环氧乙烷基 -12-(；0《415-咪唑 -2-基;)氨基 -氧代丙 -2-基)氨基) -14-脱氧穿心 莲内酯和和 4-二甲氨基苯甲 S,用通式反应法 C,得目标产物 HNMR: δ 7.610, IH), 7.58(d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.03(d, J = 7.0Hz, 2H), 6.75(d, J= 9.0 Hz _f 2H), 5.01(s _f IH), 4.14(q, J = 2.4Hz, IH), 3.85 (d _f J = 2.4Hz, IH), 3.21 (m， IH), 3.75(m,4H)， 2.98(s, 6H， 2.97(s, 1H)， 2.67(m， 3H), 2.51(d,J = 4.2 Hz, IH), 2.21(m,3H , 1.78(m, 3H), 1.62(111, 2H), 1.33(m,5H) _r 1.09(s, 3H), 0.91(s, 3H)。

实施例 29. ΐ;Η(4,6·二甲基^ ¾-2-基 )¾·14-去氧穿心莲内酯的制备：反应试剂为穿� ��莲内酯和 2,4-二甲基 -6- 巯基嘧啶,采用通式反应法 Ε,获得 2927, 2857, 1754, 1644, 1603, 1514, 1452, 1384, 1260, 1173, 1151, 1079, 1038, 967, 919; 'HNMR: 57.56(m, IH), 6.96(111, IH), 5.02(m, IH), 4.9S(m,lH ,4.90(m _r lH,4.61(m, lH) _f 4.46(m, lH),4.26(m, lH),4.04(d, J = 11.2Hz, IH), 3.48(m, li¾ 3.41 (d, J=11.2 Hz, lH),2.57(m, IH), 2.42(m, IH), 2.27(m, lH ,1.88-1.78(m,3H), 1.65-1.75(m, 3H , 1.37(s,3H), 1.35(m, IH), 1.29(s, 3H, 1.28(s, 3H), 1.25- 1.18(m, lH,0.87(m,lH ,0.81(s, 3H).

实施例 30. 7-(4-吗啉基 )-12· -((4Η-咪 -2·基) tSW-氧代丙 -2-基) 去氧穿心莲内酯的制备：反应试 剂为 7-吗啉基 -8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -1U2-去二氢穿心莲内酯和 (2-((4H-咪唑 -2-基)氨基)小氧代丙 -2-基)氨 基) 2-胺,采用通式及应法 D,获得目标化合物； 'ΗΝΐνΚ.:δ7.65(ιη, IH), 7.59(m, IH), 7.09(s, IH), 7.02(d _f J = 7.0Hz, 2H), 5.12(d, J = 15.6 Hz, IH), 5.02(d _? J = 4.8 Hz, IH), 4.42(m _? IH), 3.74(m' IH), 3.67(nV5H , 3.29(m'2 H), 3.23(m' 3H), 2.86(m,4H), 2.36(4 J = 10.8Hz, 2H), 3.09(s, 3H), 1.98(m, IH), 1.72(q, J= 2.4 Hz, IH), 1.41(m, 3H), 1.33(m, IH), 1.28(s, 3H), 1.14(m, IH), 1.09(s, 3H), 0.76(s, 3H) _n

实施例 31. 12^-養 ®^S)¾ 4-去氧穿心莲内醅的制备：反应试剂为穿心莲� ��酯和 2-氨基巯酚,采用通式 反应法 E,获得目标产物; IR(KBr,cm ⁴ ):3436-3362, 3076, 1749, 1642, 1609, 1478, 1446, 1384, 1201, 1080, 1036; Ή NMR-.δ 8.24(m, 2H), 7.86(m, IH), 7.70(t, J = 8.1 Hz, IH), 7.55(s, lH ,6.0(s, lH),4.83(m,3H ,4.66(m, lH),4.31(m, IH), 4.23(4 J = 11.4 Hz, IH), 3.63(4 J = 12 Hz, IH), 3.49(d, J = 11.4Hz 1H)， 3.44(m' 2H)， 2.49(m, 1H)， 2.36(m' IH), 1.96- 1.85(m, 3H), 1.78-1.69(m,2H), 1.63(m,lH), 1.57(d,J=9.6Hz, lH),1.35(m, 3H), 1.28-1.08(m,4H), 0.75 (s, 3H), 实施例 32. 11,12-二去氢 -1Φ去 (丙 2-亚基)穿心莲内酡的制备：反应试剂为 14-去氧 -11,12-去二氢穿心 莲内酯和丙酮,采用通式反应法 C,获得目标化合物; IRCKBr'cm.^SSS -SOSO, 2928, 2855, 1746, 1642, 1445, 1175, 1073, 1034; ¾NMR: δ 7.26(m, IH), 6.83(dd, J = 10.0 Hz,15.8 Hz, IH), 6.15(d, J = 15.8 Hz, IH), 4.7S(d, J= 1.5 Hz, IH), 4.54(d, J = 1.48 Hz, IH), 4.22(4 J = 11.1 Hz; IH), 3.50(dd, J = 11.4 Hz,4.7 Hz, 1 H, 3.35(d, J = 11.0 Hz, IH), 2.47(m, IH), 2.33 (d, J = 9.8 Hz, IH), 2.05(m, lH ,2.01(s, 3H),1.93(s, 3H , 1.82(m, IH), 1.78(m, 2H , 1.53(m, IH), 1.34 (m, IH), 1.26(s, 3H, 1.25(m, IH), 1.20(m, IH), 0.82(s,

实施例 33. 11,12-二去氢 -14·去 tt-(E)-15>(l,3-二 SS丙烧 - 亚基)穿心莲内酯的制备：反应试剂 14-去氧 -11,

12-去二氢穿心莲内酯和多聚甲醛，采用通式 反应法 C，获得目标产物; ΠίίΚΒΓ,αη· ¹ ;): 3394-2934, 2873, 1753,1654， 1451, 1388, 1106, 1080, 1035; 'HNMR: 57.35(m, IH), 6.90(dd,J= 10.8Hz,15.8 Hz, lH) _f 6.15(d,J= 15.8Hz, 1H),4.76 (d, J = 1.7 Hz, IH), 4.66(d, J = 4.5 Hz,lH),4.51(d,J = 1.7Hz, lH),4.30(br,lH),4.13(m, IH), 3.80(m,4H), 3.42(m, IH), 3.33(m, 1H 3.0(m _r 115 _? 2.41(1]¾ 2H, 2.06(m, IH), 1.80(m' IH), 1.73(m, 2H) _r 1.47(171,111), 1.45(m, IH), 1.31(dd, J = 2.0 Hz,12.3 Hz, lH),1.23(s, 3H),1.25(m, IH), 1.20(m, IH), 0.83(s,3H)。

实施例 34. 7- ( ~吗啉基 11 ,12-二去氢 - 14-去氧- (E 15- (i~aS- 9-甲基- 6,9-二氢- IH-嘌吟 -8-基)亚甲基) - 8,17-环氧穿心莲内酯的制各：反应试剂 7-吗啉基 -8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-±二氢穿心莲内酯和 2-氨基 -9- 甲基 -6-氧 -6,9-二氢 -1H-嘌呤甲醛,采用通式反应法 C得 2983, 1745, 1724, 1642, 1450, 1347, 1222, 1122, 1083; 'HNMR: δ 8.90(s, IH), 6.72(m, 11^,6.31(111, 2H , 6.06(d, J= 15.6 Hz, IH), 4.73(s, lH,4.43(m, lH),4.13(hr,lH), 3.84(4 J = 9.6 Hz; IH), 3.67(m,4H), 3.22(m, IH), 3.70(s, 3H), 3.31(d,J= 10.2 Hz, IH), 3.22(m _f lH),2.86(tn, 4H), 2.16(d,J= 10.2 Hz, IH), 2.38(t, J = 10.8Hz, 2H ,1.97(m, IH), 1.72(d, J= 13.2 Hz _; IH), 1.40(dd,J = 4.2Hz,36 H¾ IH), 1.34(d, J= 13.2 Hz, 1H 1.17(m, 2H , 1.09(a.3H), 0.76(s,3H).

实施例 35. 11,12-二去氢 -1 去氧 -(E)- 15^,4-二氯苯基亚基)穿心莲内酷的制备：及应� �剂 14-去氧 -11,12-去二 氢穿心莲内酯和 2,4-二氯苯甲醛,用通式反应法 C得目标产物lRCKBwm^ W-SOSO, 2923, 1750, 1646, 1601, 1508, 1221, 1201, 1173, 1037; 'HNMR: δ 8.03(4 J =8.4 Hz, IH), 7.83(s, IH), 7.69(s, IH), 7.53(d,J = 8.4 Hz, lH _f 6.83 (m， 1 H), 6.48(s, IH), 6.26(d, J= 15.6 Hz, IH), 5.03(s， IH), 4.73(m, IH), 4.42(m, IH), 4.13(4 J=^ 8 Ηζ,ΙΗ , 3.84(1 J = 10.8Hz'lH)'3.28(d, J = 7.2 Hz' IH), 3.21(d， J = 9.6Hz'lH), 3.16(d'J = 3.0Hz， IH), 2.43(4 J= 10.2 H¾ IH), 2.36(d,J = 13.2 Hz, IH), 1.98(4 J=10.2 Hz, IH), 1.71 (d, J= 12.0 Hz, IH), 1.60(m, IH), 1.57(4 J=11.4Hz, IH), 1.39(dd, J = 3.0 Hz,3.6 Hz, lH),1.32(d, J= 13.2 Hz; IH), 1.16(m, 3H) _f 1.08(s, 3H), 0.77(m, 1H)。

实施例 36. 11,12-二去氢 -14·去 tt-(E)-15^4-二 ¾¾S亚甲基)穿心莲内酯的制备：反应试剂为 14-去氧 -11,12- 去二氢穿心莲内酯和 2,4-二氟苯甲酸,用通式反应法 C得目标产物; IRi Br'cm—^ O-SOSO, 2923, 1750, 1646, 1605, 1555, 1224, 1201, 1173, 1053; 'HNMR: 58.03(d, J= 8.4 Hz, IH), 7.83(s, IH), 7.69(s, IH), 7.53(4 J = 8.4 Hz, IH), 6.83(m, IH), 6.48(s, lH),6.26(d, J= 15.6 Hz, IH), 5.03(s, lH),4.73(m, IH), 4.42(m, lH ,4.13(d,J=4.8 Hz, lH),3.84(d, J= 10.8 ¾ IH), 3.28(d, J = 7.2 Hz, IH), 3.21(4 J = 9.6 Hz, lH),3.16(d, J = 3.0 Hz; IH), 2.43(d, J= 10.2 Hz, IH), .36(d, J=13.2 Hz; IH), 1.98(4 J= 10.2 Hz, IH), 1.71(d, J = 12.0Hz, lH),1.60(m, IH), 1.57(d, J= 11.4Hz, IH), 1.39(dd, J = 3.0 Hz3.6 Hz, IH), 1.32(d, J= .2 Hz, IH), 1.16(m,3H), 1.08(s, 3H), 0.77(m, 1H)。

实施例 37. 11,12-二去氢 -1 去 ¾¾-(Ε)-15·( · (二甲 «¾)苯亚甲基)穿心莲内能的制备:反应试剂 14-去氧 -11,12- 去二氢穿心莲内酯和 4-1；二甲氨基;)苯甲醛,用通式反应法 C得目 1750, 1646, 1384, 1201, 1173, 1053; 'HNMR: δ 7.62(m, IH), 7.59(d _? J= 9.0 Hz, 2H), 6.75(d _? J= 9.0 Hz, 2H)， 6.72(m,lH , 6.21 (s,lH), 6.15(d,J= 15.8 Hz, IH), 5.03(br,lH),4.73(m,lH),4.43Cm,lH),4.13(br,lH , 3.84(d, J = 9.6 Ηζ,ΙΗ), 3.27(m, 1 H), 3.22(m,lH), 2.98(s, 6H), 2.38(t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.97(m, IH), 1.72(d, J= 13.2 Hz, 1H),1.58(m, 2H , 1.40(dd, J = 4.2 Hz; 3.6Hz, IH), 1.34(d, J= 13.2 Hz; IH), 1.17(m,2H), 1.08(s,3H), 0.77(s, 3H)。

实施例 38. 11,12-二去氢 -1 去 « Ε)-15·(^¾®·5·氧 S"3H-嘧 基亚甲基) ~8,17-环氧穿心莲内酯的制备：反 应试剂为 8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氫穿心莲内酯和 2-氨基 -7-甲基 -7H-吡 [2,3-d]嘧啶 -5-甲醛,釆用 通式 应法 C,得目标产物； 'HNMR: δ 8.42(br, 2H), 7.62(s, IH), 6.72(m, IH), 6.21 (m, lH), 6.06(d, J = 15.6 Hz, IH), 4.85(d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.15(m, IH), 3.85(m, IH), 3.33(m, 2H), 3.22(m, lH _f 2.63(d, J = 3.0 Hz, IH), 2.16(d _f J = 10.2 Hz, IH), 1.97(m, lH), 1.74(m, 2H), 1.58(m, 2H , 1.52(dd, J = 3.6 Hz,4.2 Hz, IH), 1.32(m, 2H), 1.08(s, 3H), 1.07(m, 2H), 0.89(s, 3H ,

实施例 39. 11,12-二去氢 -1 去氧 -(Ε)-15· (^喃 -3-基亚甲基)穿心莲内酶的制备：反应试剂 14-去氧 -11,12-去二 氢穿心莲内酯和和呋喃 -2-甲醛,采用通式反应法 C,获得目 2923, 2857, 1750, 1646, 1555, 1037, 1017, 952, 880, 803, 753; 'HNMR: δ 7.77(d, J = 4.2 Hz, IH), 7.59(s, IH), 6.86(4 J = 3.0 Hz, 1H， 6.77(d _r J = 3.0 Hz， IH), 6.74(m, lH), 6.21(d, J = 3.6 Hz， 1H， 6.12(d, J = 15.6 Hz, lH), 4.91(m, 2H , 4.38(m, IH), 3.23(m, IH), 2.36(m, 2H , 1.94(m, IH), 1.68(d, J = 10.8 Hz, IH), 1.55(m, 2H), 1.32(m, 3H), 1.14(m,4H), 1.05(s, 3H , 0.750, 3H)。

实施例 0. 1U2-二去氢 -1 ·ΐ¾-(Ε)-15·( ·((: ，5·≡¾*-(Κ¾甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基)苯亚甲基)穿心莲 内酯的制备:反应试剂为 14-去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和和 4-((3,4,5-三羟基 -6-羟甲基;)四氢 -2 Η-吡喃 -2-基；) 氧)苯甲醛，采用通式反应法 C,得目标产物; IR( Br,cm— ^] ): 3428-3079, 2923, 2857, 1750, 1646, 1601, 1511,1447, 1384， 1228, 1088, 1037, 1017， 952; 'HNMR: δ 7.70(4 J = 9.0 Hz, 2 ) _r 7.07(d, J = 9.0 Hz, 2H)，6.81 (m, lH，6.28(s, IH), 6.24(d, J = 15.6 Hz, IH), 5.16(d, J = 8.4 Hz, IH), 5.03-4.96(m, 2H), 4.74(tn,lH), 4.66(m, IH), 4.49(m, IH), 4.44(111, lH 4.13(m, IH), 3.92(m, IH), 3.84(d, J =10.8 Hz, IH), 3.72-3.65(m, 2H , 3.30-3.21(m, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.16(m, IH), 2.41 (m, 2H), 1.98(m, IH), 1.72(d, J = 12.6 Hz, IH), 1.65-1.56(m, 2H), 1.45-1. 0(m, IH), 1.18 (m, 3H), 1■ 11 (s, 3H , 0.77(s, 3H) ,

实施例 41. llJ 二去氢 -14-去氧 -(^15- ( SS-3-甲基 -5·硝基苯亚甲基 8,17-环氧穿心莲内酡的制备：反应 试剂为 8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11 ,12-去二氢穿心莲内酯和 4-羟基 -3甲氧基 -5-硝基苯甲醛,采用通式反应法 C, 得目标产物； 'HNMR: δ 7.61 (s, IH), 7.65(s, IH), 7.55(s, IH), 6.31(m, IH), 6.24(s, IH), 6.16(d, J = 15.6Hz, IH), 5.01(d, J = 4.8 Hz, lH), 4.14(q, J = 2.4 Hz, IH), 3.85(d, J = 2.4 Hz, IH), 3.80(s, 3H), 3.21(m, 2H), 2.97(s, IH), 2.67(d, J = 2.4 Hz, 1H)， 2.51(d, J = 4.2 Hz _r IH), 2.21(4 J = 9.6 Hz, IH), 1.78(m' 2H), 1.62(m' 2H， 1.52(m, IH), 1.33(111, 2H), 1.09(s， 3H), 0.94(d， J = 4.2 Hz, 1 H), 0.91 (s， 3H)。

实施例 2. ： Κ4"((3,4,5·≡¾¾-6·(¾甲基)四 fr2H-吡喃 -2-¾)«S)苯甲 StS l,l 二去 去氧穿心莲内酯 的制备：反应试剂为 14-去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和和 4-((3,4,5-三 K基 -6-羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧） 苯甲酸 S,采用通式反应法 A,得目标产物; ΙΚζΚΒΓ,Μ ^ίΑΜ- ςι, 1741, 1667, 1232, 1076, 1040; 'HNMR: 8 7.90(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67(tn, IH), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.15(m, IH), 5.88(m, IH), 5.22(d, J =7.8 Hz, IH), 5.10(s, IH), 5.02(s, IH), 4.74(m, IH), 4.66(d, J = 7.2 Hz, IH), 4.49(m, IH), 4.44(m, IH), 4.13(m,lH , 3.92(tn, IH), 3.84(d, J = 10.8 Hz, IH), 3.69(m, 2H), 3.43(m, 3H , 3.28(m, 2H), 3.11(d, J = 15.0Hz, IH), 2.41 (d, J = 9.6 Hz, IH), 2.37(d, J = 13.2Hz, IH), 1.98(m, IH), 1.72(d, J = 12.6 Hz, IH), 1.58(m, 2H), 1.41 (d, J = 9.6 Hz, IH), 1.34(d, J = 13.2 Hz, IH), 1.18(m, 3H), l .ll(s， 3H)， 0.77(s, 3H。

实施例 3. 3~(4"(( ³ ， ⁴ ,5"三¾¾- < 甲基)四 fr ² H-吡喃- ² - 苯甲 S¾W ² - ( ⁴ -吗啉基 )- 14~去氧穿 ' 内酯 的制备：反应试剂为 14-去氧 -12-吗啉基穿心莲内 和 4- ((3A5-三羟基 -6-羟甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧)苯甲 酸,采用通式及应法 A,得目标产物; IRCKBtvcm— ¹ ): 3430- 3079, 2926, 2853, 1741, 1667, 1614, 1513, 1474, 1384, 1304, 1271 , 1232, 1076, 1036, 891 ; 'HNMR: δ 7.91(4 J = 9.0 Hz, 2H) _r 7.56(m, IH), 7.11(d, J =9.0 Hz, 2H), 5.88 (m, IH), 5.22(m, 2H , 5.15(s, IH), 5.08(s, IH), 4.84(m, 2H , 4.43(d, J = 12.0 Hz, 2H),4.37(d, J = 11.4Hz, 2H), 3.94 (m, IH), 3.75(m, IH), 3.72(q, J = 7.8 Hz, IH), 3.67(d, J = 10.8 Hz, IH), 3.6-3.44(m _f 6H),3.32(m,4H) _f 3.22(m _f 2H), 2.37(d, J = 11.4 Hz, IH), 2.32(d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.05(m, lH),2.02(m, IH), 1.71-1.52(m,5H), 1.23(m, 2 ), 1.16(s, 3H， 1.08(m, IH), 0.76(s, 3H)。

实施例 4. 11,12-二去氢 -14·去氧 -(Ε)-15·(Φ (二甲 aS 2-SS苯亚甲基>穿心莲内酯的制备：反应试剂� �� 14-去 氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 4- (二甲氨基 )-2-¾基苯甲醛,采用通式反应法 C,获得目标化合物; 'HNMR: δ 7.62(s, 1H , 7.09(d,J = 7.5 Hz, lH ,6.27(d, J= 9.0 Hz, 2H , 6.72(m, 1H , 6.21(s, 1H , 6.19(s _f lH),5.03(br, 1H),4.73 (m, 1H , 4.43 (m, 1H), 4.13 φτ,ΙΗ), 3.84(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.27(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.06(s, 6H), 2.38(t, J = 10.8 Hz, 2H , 1.97(m, 1H , 1.72(d, J = 13.2 Hz, 1H , 1.62(m, 2H), 1.40(dd, J = 4.2Hz,3.6 Hz, 1H , 1.34(d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.17(m, 2H , 1.08(s,3H , 0.77(s,3H) _a

实施例 5. (E)-3>CH6a，10b-二甲基 -8·亚甲基 -3·(4"((3，4,5·三轻基 -6- (径甲基)四氢 -2H-吡喃 -2·基) 十氢 -1Η-萘并 ρ,Ι-ί^Ι 二氧芑 -7-基)亚乙基 -gS二氢呋喃 -2(3Η)-酺的制备:穿心莲内酯 1.0 g(3 mmo)溶于 20 ml 甲苯中，加入 4-((3,4，5-三乙氧 -6- (乙氧甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基；)苯甲醛 1.3g(3 mmoD回流友应 7 h，反应液 用乙酸乙酯提取,经硅胶柱色谱分离得到 1741, 1667, 1615, 1232, 1076,1040; 'HNMR: δ 7.33(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82(t, J= 6.6 Hz, 1H), 5.77(m,lH ,5.48(m,lH), 5.05 (m, 1H , 4.93(4 J = 7.2Hz, 2H), 4.62(d, J = 7.2 Hz, 1H , 4.43 (m _? 2H _? 4.27(d, J= 114Hz, 1H), 4.05(dd' J = 2.4Hz, 4.2Hz, 1H), 3.92(m, 1H), 3.66(m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.44(m,4H), 3.17(m,lH),2.02(ni, 3H), 1.73(m, 1H), 1.61(m, 2H , 1.55(m, 1H), 1.37(m, 1H), 1.34(s, 3H), 1.20(m, 2H), 1.07(m, 1H , 0.86(s, 3H)。

实施例 6. 11,1 ² -二去氢 -1 ~ 氧 -(Ε)-15· -Μ¾- ⁷ -甲基 - ⁷ &吡咯并 p,3>d] l¾-5<基)亚甲基)穿心莲内酷的制备: 反应试剂为 14-去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 2-氨基 -7-甲基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧淀 -5- ,用通式 应法 C, 得目标产物； 'HNMR： δ 8.90(s _r 1H), 7.62(s, 1H), 7.08(s, IH), 7.0(hr, 2H), 6.72(m, 1H , 6.21 (s, IH), 6.19(s, lH) _r 5.03 φΓ,1Η ,4.73(8, lH),4.43(ti H),4.13(br,lH),3.84(d,J = 9.6Hz, lH),3.22(m,lH),3.60(s,3H 3.22(m,lH), 2.38(t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.97 (m, IH), 1.72(d, J = 13.2 Hz, IH), 1.58(m, 2H), 1.40(dd, J=4.2 Hz,3.6 Ηζ,ΙΗ), 1.34(d, J= 13.2 Hz, IH), 1.17(m, 2H， 1.08(s,3H), 0.77(s,3H)。

实施例 7. ： 5~(4"«3，4， 三¾8-6~( 甲基)四氢- 2H-吡喃- 2-¾)«S)苯甲 ItS U-硝甲基 - 14-去氧穿心莲内酯的 制备：反应试剂为 12-硝基亚甲基 -14-去氧穿心莲内酯和 4-((3,4,5-三 氧-6- (乙氧甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧 基)苯甲酸,采用通式反应法 A,获得目标化合物； IR(KBr,ctn '):3430-3081, 2924, 1754, 1690, 1607, 1554, 1511, 1427, 1374' 1228' 1088, 1045; 'HNMR: δ 7.99(4 J =9.0 Hz, 2H， 7.41 (m, 1H， 7.12(d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.68(m， 1H)， 5.22(m, 1H， 4.75 (m, lH) _r 4.52(d, J = 1.2 Hz, lH),4.13(m， 1H)， 3.85(d, J = 3.0 Hz， 1H)， 3.44(m， 4H), 3.29(m,lH)， 3.23(m, 1H， 2.72(4 J = 9.6 Hz, 2H ,2.49(d,J= 10.8 Hz, 2H) _r 2.36(d, J=10.8Hz _? 2H ,2.27(m,4H), 2.26(s, 3H), 1.98(m, IH), 1.72(d,J = 2.4Hz, lH) _f 1.52(m, 3H), 1.41 (m, IH), 1.33(m,lHX 1.23(m, lH),1.16(s,3H),0.76(s,3H。

实施例 8. ： 甲基呢嗪 -1-基 氧代丁 «S)"12-硝甲基 -1 ·去氧穿心莲内酯的制备：反应试剂为 12-硝基亚 甲基 -14-去氧穿心莲内酯和 4-(4-甲基哌嗪 -1-基) 4-氧代丁酸，采用通式 应法 A,获得目标产物; IR(KB _r , 071"'):3430-3078, 2928, 1795, 1754, 1739, 1627, 1445, 1385, 1291, 1223, 1174, 1144, 1086, 1050; 'HNMR: δ 7.65(m, lH ,4.87(m, 2H),4.82(m,2H),4.75(m, 2H , 4.58(m, IH), 3.78(d,J= 10.8 Hz, IH), 3. 4(m,4H),322(m, IH), 3.19(m, IH), 3.17(t, J = 6 Hz, IH), 2.72(d, J = 9.6 Hz, 2H , 2.49(d, J = 10.8 Hz, 2H , 2.29(d, J =12.6 Hz, IH), 2.27(m,4H), 2.16(s, 3H , 1.75 (ra 3H), 1.57(m,4H , 1.39(d> J = 9.6 Hz, IH), 1.28(m, 1H)， 1.06(m, lH),1.03(s, 3H), 0.87(m 1H),0.56(SI 3H)。 实施例 9. 3~(4"((3，4, 三¾¾- 6~(轻甲基)四 fr2H-吡喃- 2- 苯甲 S¾W2- 苯基鷓 4-去氧穿心 莲内酡的制备：反应试剂 12-((2-氨基苯基)巯基) -14-去氧穿心莲内酯和 4-((3A5-三 氧-6- (乙氧甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-基)氧基)苯甲酸,用通式反应法 A,获得目 2929, 2846, 1741, 1667, 1614, 1513, 1473, 1384, 1304, 1265, 1130, 1076, 1040; 'HNMR: δ 9.56(s _r IH), 7.64(s, lH),7.53(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.04(s,lH), 4.95-5.20(br,5H), 4.75(m,lH , 4.71(m,lH), 4.51(m,lH), 4.41 (tn, IH), 4.19(m,lH), 4.13(m _f lH), 3.93(m, 2H), 3.69(m,5H), 2.50(m, 3H), 1.99-1.23(m,10H), 1.18-0.87(m,7H , 0.45(s3H , 实施例 50. 11,12-二去氢 -1+去氧 -(Ε)-15·(^ ¾4氧基 -3H-嘧 -5-基亚甲基)穿心莲内酯的制备：反应试剂 14- 去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 2-氨基 -6-氧 -1,6二氢嘧啶 -5-整，用通式友应法 C得目标产物； 'HNMR: δ 8.42 (br,2H), 7.62(s,lH , 6.72(m,lH), 6.26(d, J = 15.6 Hz; IH), 6.21(s, IH), 6.19(s,lH), 5.03(br,lH), 4.73(m,lH), 4.43 (m, IH), 4.13(br,lH), 3.84(4 J = 9.6 Hz, IH), 3.27(m, IH), 3.22(m, IH), 2.38(t,J= 10.8 Hz, 2H), 1.97(m, IH), 1.72(d,J= 13.2 Hz, IH), 1.58(m, 2H , 1.40(dd, J = 4.2 Hz,3.6 Hz, IH), 1 4(d, J = 13.2 Hz, IH), 1.17(m, 2H), 1.08(s, 3H), 0.77(s, 3H)。 实施例 51. I 二乙氧磷 Sa 14"去 心莲内酡的 备:及应试剂为 14-去氧穿心莲内酯和磷酸二乙酯,用通 式反应法 Ε,得 2951,2851, 1734, 1644, 1445, 1349, 1296, 1219, 1069, 1056, 1011, 990, 837; 'HNMR: δ 6.65 (m,lH), 4.97(s,lH , 4.94(m,lH),4.89(m,lH), 4.54(m,lH), 4.10(4 J =7.2 Hz, IH), 4.07 (m, 4H), 3.80(4 J = 6 Hz, IH), 3.22(d, J = 4.8 Hz, IH), 3.17(d, J = 5.4 Ηζ,Ηζ, IH), 2.33(d, J = 13.2 Hz, IH), 1.96(m, IH), 1.76(m, 3H , 1.61 (m, 3H , 1.48(d, J= 10.8Hz, IH), 1.31(m, 2H , 1.29(s,3H , 1.18(s, 3H , 1.08(m,2H), 1.06(s,3H), 0.61(s,3H), 实施例 52. (E)- O(6a,10b-二甲基 - 亚甲基 -3·(3"硝基 十氢 -IH-萘并 |2,l-d][l,3]二氧芑 -7-基>亚乙基) 二氧块 Jfi_2(3H 酺的制备：穿心莲内酯 1.50g(4.7mniol) i20ml甲苯中,加入对甲苯磺酸 0.27 g(1.4 mmol)和向 硝基苯甲醛 4.31 g(28.5 mmol), 60Ό反应 10 h,反应液用乙酸乙酯提取,经硅胶柱色谱分离得 到目标产物; IR(KBr, _CM - ¹ ):3449-3080 _J 2922, 2855, 1755, 1732, 1670, 1640, 1527, 1448' 1382, 1352' 1217, 1112, 1019,998; 'HNMR: δ 8.24(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.87(d, J= 7.8 Hz, IH), 6.70(t, J=7.2 Hz, IH), 6.66(s, lH),6.02(s, lH),4.95(s, IH), 4.87(s, IH), 4.68(m, IH), 4.41 (t, J = 6.6 Hz, IH), 4.27(d, J= 10.8 Hz, IH), 4.06(d, J = 9.6 Hz, IH), 3.65(m, 2H , 2.37(d, J = 12.6 Hz, IH), 2.01(m, IH), 1.94(d, J= 9.6Hz, 2H , 1.85(4 J= 12.6Hz, IH), 1.78(d, J= 10.2 Hz, 2H)， 1.34(s， 3H), 1.28(m,5H), 0.86(s, 3H)，

实施例 53. 12^((3-*C¾S)«S 4-去氧穿心莲内酷的制备：反应试剂为 (E)-5-氧 4-(2-(3,3,6a,10b-四甲基 -8-甲烯 基十氢 -1H-萘 #[2,l-d][l,3]二恶英 -7-基)乙烯基)四氧呋喃 -3-基甲磺酸酯和间氯苯胺,用通式反应法 E,得目标产 物; IR(KBr,on ^-1 ):3394-3080, 2970,2931, 2868, 1760, 1640,1450, 1384, 1350, 1221,1199, 1077,1047, 1034,945; Ή NMR： 57.65(m, IH), 7.01(t, J = 8.1Hz,lH , 6.51(d,J = 2.4 Hz, IH), 6.50(d, J = 8.4 Hz, IH), 6. 4(d, J = 8.4 Hz, IH), 4.97(s, IH), 4.94(s, IH), 4.89(m, lH ,4.54(m, IH), 4.10(d,J=7.2 Hz, IH), 3.80(d, J = 6 Hz, IH), 3.22(d,J=4.8 Hz, IH), 3.17(d,J = 5.4Hz, IH), 2.33(4 J= 132 Hz; IH), 1.96(m, IH), 1.76(m, 3HX1.61(m, 3H , 1.48(dJ = 10.8 Hz, lH),1.31(m, 2H), 1.08(m, 2H), 1.06(s,3H), 0.61(s,3H)。

实施例 54. 7-((2"((4H-眯 2-基) tS> -氧代丙 -2"基) tS)-U,12-二去氢 -1 去氧 -(Z)-l^ (^基 (1-甲基 -1H-苯 并 [dj咪睡 基)亚甲基 8,17-环氧穿心莲内酯的制备^应试剂 8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯 和 2-(4- (二甲氨基)苯基) -2-氧乙酸，采用通式反应法 C,得目标产物； ¾NMR: δ 13.2(br,lH , ll.l(s, IH), 9.17 (br'lH), 8.05(s, IH), 7.46(s _f IH), 7.41 (tn, IH), 7.31(s, IH), 7.04(1^ 3H), 6.31 (m, IH), 6.06(d, J= 15.6 Hz, IH), 5.02 (s, IH), 4A5(m _r IH), 3.96( r3H , 3.74(m, IH), 3.33(tn, 2H , 3.31(d, J= 10.2 Hz, lH ,2.90(tn, IH), 2.63(d, J = 3.0 Hz, IH), 3.86(s _f 3H), 2.16(d, J= 10.2 Hz, IH), 1.74(m, 2H), 1.52(dd, J = 3.6Hz,4.2 Hz, IH), 1.43-1.30(m, 2H), 1.32(m, 2H), 1.08(s, 3H), 1.07(m, 2H), 0.89(s, 3H),

实施例 55. 12^(lr，3s，5R，7S)- ¾S金刚烧 去氧穿心莲内醏的制备：反应试剂为 (Ε>5-氧 -4- (2- 3,6a,10b-四甲基 -8-甲烯基十氢 -1Η-萘 #p,l-d][l,3]二恶英 -7-基)乙烯基)四氢呋喃 -3-基甲磺酸酯和 3-氨基小 金刚烷醇,采用通式丘应法 E, 获得目标产物： IRCKBrcm" ¹ ): 3432-2947,2875, 1753, 1643, 1452, 1383， 1260, 1165,1082, 1036, 1021, 917; 'HNMR: δ 7.70(m _f IH), 6.81(m, IH), 5.15(m, IH), 5.10(m, IH), 5.05(m, 1H),4.96 (s, lH '4.74(m' IH), 4.66(d, J = 6.6 Hz, IH), 4.4 ^ IH), 4.43 (m _? 1H ,4.13(tn' IH), 3.92(m' IH), 3.85(d _? J =10.8 Hz, IH), 3.72-3.64(m, 2H), 3.43(m,4H), 3.29(m, 2H), 3.22(d, J = 10.2 Hz, IH), 3.16(tn, IH), 2.43 (d,J= 3.0 Hz, IH), 2.37(d, J = 13.2 Hz, IH), 1.97(tn, IH), 1.72(d, J= 12.6 Hz, IH), 1.60(m,2H),1.41(d, J = 3.6 Hz, IH), 1.34(d, J = 13.2 Hz, 2H , 1.25-1.12(111, 3H), 1.08(s, 3H), 0.78(s, 3H)。

实施例 56. l:MC2-((4H-咪睡 基) 氧代 2-基) 去氧 -(E 5-(4- (二甲 ¾S)苯亚甲基)穿心莲内 豳的制备:反应试剂为 14-去氧 -12-(1-((4H咪唑 -2-基)氨基) -1-氧代丙烷 -2-基)氨基)穿心莲内酯和 4- (二甲氨基） 苯甲醛，采用通式 应法 C，得目标产物； ¹ HNMR :7.62(s, IH), 7.59(d, J = 9.0 Hz, 2H , 7.04(d, J = 7.5 Hz, 2H , 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H , 6.72(πι, IH), 6.21(s, IH), 6.19(s, IH), 5.03(br,lH),4.73(s, lH),4.43(m, lH),4.13(br, lH),3.84(d, J = 9.6Hz, IH), 3.27(m, lH)3.74(m, lH), 3.22(m, IH), 2.98(mJI¾ 2.38(t, J= 10.8 Hz, 2H),1.97(m, IH), 1.72(4 J= 13.2 Hz, IH), 1.58(m, 2H , 1.40(dd, J = 4.2 Hz,3.6 Hz, IH), 1 4(d, J = 13.2 Hz, IH), 1.17(m,5H), 1.08(s, 3H), 0.77(s, 3H 。

实施桝 57. 12·((ΐ ,58)-13>5-三氮杂金刚烷 -7-基氨基) -1Φ去氧穿心莲内豳的制备：反应试剂 氧 4-(2- 3,6 _a ,10b-四甲基 -8-甲烯基十氢 -1H-萘并 ρ,Ι -^Ι^]二恶英 -7-基)乙 基;)四氢呋喃 -3-基甲磺酸酯和 7-氨基 -1,3,5-三氯杂金刚烷,用通式反应法 Ε得目标产物; IR(KBr,cm ):3428-2933, 1754, 1644, 1173, 1151, 1079, 1038; 'HNMR:5 7.75(tn, IH), 4.93(tn, IH), 4.85 (tn, IH), 4.79(m, IH), 4.51(d, J = 10.8 Hz, IH), 4. B(d, J = 4.8Hz, IH ), 3.81(111, 2H , 3.21(m, 4H)， 3.09(m, 3H), 3.01(tn， 1H， 2.95(m _? 2H), 2.3 l (s, 3H) _? 1.97(m, 3H , 1.75-1.60(m,6H , 1.33(111, 2H), 1.19(m, IH), 1.16(m, IH), 1.12(s, 3H)， 1.09(s, 3H), 1.03(m, 1H)。

实施例 58. 12>((1-(((11"，3 ,51¾78)-3>¾«全刚^ 1-基) 氧代 基) ¾¾-14·去氧穿心莲内酯的制备：反 应试剂为 (Ε)-5-氧斗 (2-(3,3,6 _a ,10b-四甲基 -8-甲烯基十氢 -1Η-萘 #[2,l-d|[l,3]二恶英 -7-基)乙烯基)四氢呋喃 -3-基甲 磺酸酯和 2-氨基 -N-((13,5J)-3-羟基全刚烧 -1-基丙胺用通式反应法 得目

2933, 2871 , 1754, 1677, 1647, 1450, 1384, 1331 , 1173, 1151, 1034 em" ¹ ; 'HNMR: 6 7.87(m, IH), 6.74(s,lH), 6.12 (d, J =10.8 Hz, IH), 4.93(m, 2H), 4.78(d, J = 12.6 Hz, IH), 4.73(d, J = 10.8 Hz, IH), 3.82(m,2H), 3.60(d, J = 6.6 Hz， 2H), 3.36(111, 3H), 3.10(m'4H), 2.36(m,4H), 1.97-1.21 (m,16H), 1.07(s, 3H)， 0.93(tn, 1H)， 0.81(m,lH)， 0.77(m, IH), 0.61(s, 3H)。

实施例 59. 11,12-二去氢 -1 去氧 -(Ε)-15·((2- 8·7-甲基 -7H-吡咯并 p,3-d]嘧 -5-基)亚甲基 8,17-环氧穿心莲 内酷的制备：反应试剂 8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 2-氨基 -7-甲基 -7H4t¾2,3-d]嘧啶 -5-甲醛,用通式反应法 C,得目标产物； 'HNMR: δ 8.90(s,lH , 7.62(s,lH), 7.08(s,lH , 7.0(m,lH), 6J2(m,lH , 6.06 (d, J = 15.6 Hz, IH), 5.03(br'lH),4.73(m,lH),4.43(m,lH), 4.13(br,lH， 3.84(d, J = 9.6 Hz,lH), 3.22(m,lH), 3.60 (s' 3H， 3.31(d, J = 10.2 Hz, IH), 3.22(m, IH), 2.16(d, J = 10.2 Hz, IH), 2.38(t, J= 10.8 Hz, 2¾ 1.97(m, IH), 1.72(4 J = 13.2 Hz, IH), 1.58(m, 2H , 1.40(dd, J=t.2 3.6 Hz, IH), 1.34(4 J= 13.2 Hz; IH), 1.17(m, 2H , 1.08(s, 3H), 0.77(s, 3H。 实施例 60. 11,1 二去氢 -14·ΐ#ΚΕ)-15·(4· (二乙 SSW-SS苯亚甲基)穿' 内酯的制备:及应试剂为 14-去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 4- (二乙胺基;)水杨醛,用通式反应法 C得 2931， 2871， 1721， 1603, 1557, 1525， 1452, 1410， 1376, 1355, 1272, 1230， 1147, 1104， 1078, 1035， 939; ¾NMR: δ 9.86(s, IH), 7.77(d, J = 9.0 Hz, IH), 7.62(s, IH), 6.67(m, IH), 6.45(s, IH), 6.33(dd, J = 2.4 Hz, 1.8 Hz, IH), 6.17(s, IH), 6.14(s, IH), 6.12(d, J = 15.6 Hz, IH), 5.04(d, J = 4.8 Hz, IH), 4.72(m, IH), 4.43 (m, IH), 4.15(d, J = 5.4 Hz, lH 3-85(d, J = 9-6 Hz, IH), 3-32(m,4HX 3.27 (m, IH), 3.22(m, IH), 2.36(t, J = 9.6 Hz, 2H , 1.97(m, IH), 1.71(d, J = 13.2 Hz, IH), 1.52(m, 2H), 1.38(dd, J = 3.6 Hz, 4.2 Hz _f IH), 1.34(d, J = 13.8 Hz, IH), 1.17(d _f J = 13.8 Hz, IH), 1.09(m,6H , 0.75(s, 3H),

实施例 1. 11,12·二去氢 -14-去氧 -(Ε 5-( ·(4-甲基呢 基)苯亚甲 ¾)穿心莲内酯的制备：反应试剂为 14-去 氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 4- (甲基吡嗪基；)苯甲醛,用通式反应法 C,得目标产物; IRCKBr,cm— ASWl O^, 2936, 2849, 1748, 1641, 1577, 1515, 1448， 1379, 1344, 1246, 1188, 1145, 1038; 'HNMR: 6 7.64(s, lH ,7.59(d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.97(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.75(m, IH), 6.22(s, IH), 6.20(d, J= 15.6 Hz, IH), 5.05(m, 2H), 4.73(m, IH), 4.43(111, IH), 4.15(m, IH), 3.84(d' J = 10.8 Hz, IH), 3.29-3.22(m _? 6H _? 2.42-2.35(m _? 6H , 2.20(s, 3H), 1.96(d' J = 8.4 Hz, 1H)， 1.72(d, J = 13.2 Hz, 1H)， 1.60-1.56(m, 1H)， 1.39(d, J = 4.2Hz， IH), 1.33(d, J = 13.8 Hz, IH), 1.17(tn, 2H), 1.08(s, 3H), 0.77 (s, 3H) ,

实施例 62. 12^( tt -2-¾)ESW4-去氧 Η(Ζ)-15·(1-(Φ二甲 «S)^S 2-乙 «S-2-氧代亚乙基)穿心莲内酯的 制各：反应试剂为 14-去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 2-C4- (；二甲氨基)苯基) -2-氧乙酸，采用通式反应法 C,得 目标产物； IR(KBr,ctn" ¹ ):3546-3210, 2923, 1750, 1705, 1647, 1385, 1205, 1176, 1053, 1037; 'HNMR: 6 10.22 (br,lH) 7.22(s' 1Η ' 7.28(d' 3 = 9.0 Hz, 2H， 6.72(m, IH), 6.26(d, J = 15.6 Hz, IH), 6.19(8, IH), 5.03(br,lH),4.85(d' J = 1.8 Hz, 2H , 3.85(m, lH), 3.33(m, IH), 3.27(m, IH), 3.22(m, IH), 3.02(s, 6H), 2.63(d, J = 3.0Hz, IH), 2.16(d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.74(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.52(q, J = 3.6 Hz, 1H , 1.32(tn, 2H), 1.08(s, 3H ,0.89(s, 3H)。

实施例 63. 11,12-二去氢 -1 去 (£)-15>((1-甲¾>2-氧基 -1 ,3,8a-四氢咪唑 ^tl^si]吡啶 -6·基)亚甲基)穿心莲内 酯的制备:反应试剂为 14-去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 1-甲基 -2-氧 -U,3,8a-四氢咪唑并 [U- a]吡啶 -6-毯 用通式及应法 C得目标产物 ;IRC Br,cm— ^MSS OCT, 2923, 1740, 1705, 1660, 1647, 1385, 1205,1176, 1053, 1037; ¾NMR: 57.62(s, 1H), 7.22(s, 1H , 6.72(m, 1H, 6.41(d, J = 11 Hz, 1H), 6.26(4 J = 15.6 Hz, 1H , 6.19(s, 1H ,5.78(4 J = 11 Hz, lH),4.85(m, 2H , 4.73(m _f lH),4.43(m, lH),4.B br,lH), 3.84(d, J = 9.6Hz, IK), 3.27(m,lH), 3.5 l(s, 3H), 3.42 (m,2H ,3.22(ii H , 2.38(t, J = 10.8Hz, 2H , 1.97(n¾ 1H , 1.72(d, J= 13.2 Ηζ,ΙΗ), 1.58(m, 2H , 1.40(dd, J = 4.2Hz,3.6 Hz， 1H)， 1.34(d _r J= 13.2 Hz, 1H), 1.17(m, 2H , 1.08(s, 3H , 0J7(s,3H。

实施例 64. 7-( 吗啉基 11，12-二去 fcl4-去 ft(E 15-((^(4>甲基呢 1-基)嘧啶 -5·基)亚甲基) ·8，17-环氧穿心莲 内酡的制备：反应试剂为 7-吗啉基 -8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 4- (甲基吡嗪基)苯甲醛, 采用通式反应法 C,获得目标化合物； ΉΝΜΚ:8.078, 2ΗΧ 7.64(s, 1H), 6.75(111, 115 _? 6.31^ 1H), 6.06(4 J = 15.6 Hz, 1H), 4.73(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.84(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.67(m, 3H), 2.41 (m, 1H , 3.27- 3.22(m,6H , 2.86(m,4H), 2.52-2.35(m,8H , 2.20(s, 3H), 1.60-1.56(m, 2Ή), 1.39(q,J = 4.2 Hz, 1H), 1.33(d, J= 13.8 Hz， 1H), 1.17(m, 2H), 1.08(s'3H , 0.77(s, 3H ,

实施例 65. 11,12-二去氢 -1+去氧 -(Ε)-15·((2-ρ- ¾甲基)吡 基)嘧 -S-基)亚甲基)穿 ' 内酯的制备：反 应试剂为 14-去氧 -1U2-去二氢穿心莲内酯和 2-(2-(烃甲基)吡 1-基;)嘧 -5-¾采用通式反应法 获得目标 化合物 ;0¾14¾",011 ^-1 ):3392, 2934, 1754, 1654, 1558, 1451, 1376, 1357, 1211, 1106, 1080, 1035, 1043; 'HNMR: δ 7.62(s, 1H, 8.09(s,2HX 6.72(m, 1H), 6.26(4 J=15.6 Hz; 1H), 6.19(s, 1H , 5.03(br,lH), 4.73(m, 1H), 4.43(m, 1H ,4.13 (br,lH , 3.84(4 J = 9.6Hz, 1H, 3.45(m, 2H , 3.27(m, lH),3.22(m, 1H), 2.98(s, 6H), 2.85 (m,2H), 2.38(ζ J = 10.8 Hz; 2H, 1.97(m, 1H), 1.72(d _f J = 13.2Hz, 1H), 1.58(m,6H , 1.40 (dd _f J = 4.2 Hz, 3.6 Hz, IK), 1.34(d, J= 13.2 Hz, 1H), 1.17(m, 2H), 1.08(s,3H ,0.77(s,3H),

实施例 66. 11,12-二去氢 -14·去 «^£)-15^4>(二乙 «8 2-¾8苯亚甲基 )·8，17-环氧穿心莲内酯的制备：反应试 剂为 8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 4- (二甲氨基) -2-¾基苯甲醛,采用通式反应法 C，获得目 标产物; IR(KBr，cm ):3322-2934， 1654， 1558， 1451, 1350, 1273， 1100, 1060, 1035; 'HNMR: δ 9.86(s, 1H), 7.77(d _r J= 9.0 Hz, 1H), 7.62(s, 1H， 6.67(m, 1H , 6.45(s, 1H), 6.33(m, 1H , 6.20(4 J = 15.6 Hz, lH _r 6.17(s, lH ,6.14(s, 1H), 4.43(m, 1H), 4.15(d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.85(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.32(m, 5H), 3.27(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.36 (t, J = 9-6Hz, 2H), l-71(d, J = 13-2 Hz, 2H , 1.52(m, 3H , 1.38((1(1, J =3.6Hz, 4.2 Hz, 1H), l-34(d, J= 13.8 Hz, 1H , 1.17(d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.09(tn,9H), 0.75(s, 3H),

实施例 7. 7-(4-吗啉基 )-11,12·二去氢 -14·去 *ΚΕ>-15·(4· (二甲 *S "2-SS苯亚甲基) "8,17-环氧穿心莲内酯的 制备：反应试剂 7-吗啉基 -8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 4-二甲氨基 -2-羟基苯甲醛,采用 通式 应法 C,获得目标产物 ^HNMR 7.61 (s, 1H , 7.08(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.3 l(m, 1H), 6.28(d, J = 7.2Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 6.21(s, 1H), 6.16(d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.01(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.14(q, J = 2.4 Ηζ,ΙΗ), 3.85(d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.67(m,4H), 3.21(m, 2H), 2.98(s, 6H), 2.97(s, 1H), 2.88(m, 1H), 2.86(m,4H), 2.67(d _f J = 2.4 Hz, 1H), 2.51(d, J = 4.2Hz _? 1H), 2.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.78(m, 2H _r 1.62(m, 1H , 1.33(111, ¾ 1.09(s, 3H , 0.94(d _? J = 4.2 Hz, 1H 0.91(s, 3H) _n

实施例 68. 11,12-二去氢 - 1 去氧- (E)- 15^(1-甲¾>2- 基 - 1 ,3,83-四氢咪唑 #tl a]吡啶- 基)亚甲基) -8,17-环 氧穿心莲内酯的制备：反应试剂为 8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 1-甲基 -2-氧 -U,3,8a -四 氢味唑 [,2-a]-6-甲醛,用通式及应法 C,获得目标产物; ΠίζΚΒΓ,αη—^^Α -^ΟδΤ, 2923, 1740, 1660, 1647, 1385, 1205, 1176, 1105, 1037; 'HNMR: δ 7.22(s, 1H , 6.42(m, 1H), 6.41(d, J = ll Hz, 1H), 6.31(m, 1H), 6.06(d, J= 15.6 Hz, 1H， 6.90(m, 1H), 5.78(d, J = 11 Hz， 1H), 5.02(br'lH， 4.15(m， 1H), 3.85(m' 1H), 3.48(s,3H， 3.41(m'4H)， 3.31 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.63(d, J=3.0Hz, 1H), 2.16(d, J= 10.2 Hz, 1H), 1.74(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.52(dd, J = 3.6 Hz, 4.2Hz, IH), 1.32(m, 2H), 1.08(s, 3H), 1.07(m, 2H), 0.89(s, 3H)。

实施例 69. 11,12-二去氢 -1Φ去 «^)-15~((2-(?-0¾甲基) II比喊 -1-基)嘧 -5-基)亚甲基 )-8，17-环氧穿 ' 内酡的 制各：反应试剂 8-环氧乙垸基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 2-(2- (羟甲基)吡咯 -1-基)嘧¾-5-甲醛,釆用 通式友应法 C,得目标产物 ;IRfKBr,cm ^-1 ):3392,2934, 1754, 1644, 1558, 1451, 1376, 1357, 1211, 1116, 1080, 1043; 'HNM : δ 8.05(s, 2H), 7.61 (s, IH), 6.72(m, IH), 6.21 (m, IH), 6.19(s, IH), 6.06(i J = 15.6, 5.02(br,lH), 4.85(d, J= 1.8 Hz, 2H , 4.15(tn, IH), 3.85(m, IH), 3.33(tn, 2H) _f 3.45(m,2H), 3.31(d, J = 10.2 Hz, IH), 2.85(m, 2H , 2.63(d, J = 3.0 Hz, IH), 38(t, J= 10.8 Hz, 2H), 2.20(m, IH), 2.16(4 J = 10.2 Hz, IH), 1.74(m, 2H), 1.58(m,6H), 1.52(dd, J = 3.6 Hz，4.2Hz， IH), 1.40(dd， J=4.2 Hz,3.6Hz, IH), 1.34(rr IH), 1.08(s， 3H), 1.07(m, 2H)，0.89(s, 3H 。

实施例 70. 12>(2^比 -2-¾)¾¾)>14-去 ft Z)-l l-(4"二甲 乙 «S>2-氧代亚乙基 ·8，17-环氧穿心 莲内酯的制备：反应试剂为 8-环氧乙烷基 -14-去氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 2-(4- (二甲氨基)苯基) -2-氧乙 酸 '采用通式及应法 C,获得目标化合物； IRCKBr^cm ^SeSO-igOO, 2968-2810, 1753, 1720, 1350, 1273, 1086； ¾NMR: δ 10.22(br,lH), 7.28(d, J = 9.0Hz, 2H), 7.22(s, IH), 6.80(4 J= 9.0 Hz 2H), 6.21 (m, IH), 6.19(d, J = 15.6 Hz, IH), 5.03(br,lH ,4.85(d, J= 1.8 Hz, 2H , 4.15(br,lH ,3.85(m, IH), 3.33(m, 2H), 3.27(m, lH),3.22(m, IH), 3.02(s, 6H， 2.63(d, J = 3.0 Hz, 1H)， 238(t' J= 10.2 Hz, 2H， 2.16(d, J = 10.2 Hz, 1H)， 1.97(m， IH), 1.52(dd' J = 3.6 Hz'4.2 Hz, IH), 1.08(s, 3H), 1.07(m, 2H), 0.89(s, 3H)。

实施例 71. llj 二去氢 -14-去氣 -(Ε 15-(Φ(4-甲基呢峰 -1-基)苯亚甲 ¾)-8,17-环氧穿心莲内酷的制各：反应试 剂为 8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 4- (甲基吡嗪基)苯甲醛，采用通式及应法 C得目标产 ¾IRCKBr _J cm" ¹ ):3417-3083, 2925, 1745, 1600, 1452, 1380, 1324, 1296, 1242, 1185, 1145, 1078, 1038, 1008, 976, 923, 815;'HNMR: δ 7.63(s, IH), 7.60(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.33(m, IH), 6.20(s, IH), 6.17(d, J= 15.6 Hz, IH), 5.01 (d, J = 4.8Hz, IH), 4.14(q, J= 3.0 Hz, IH), 3.85(q, J =2.4 Hz, IH), 3.21(m,4H), 2.67(d, J = 4.2 Hz, IH), 2.50(m,4H), 2.27-2.20(m,4H), 1.76(m, 2H), 1.59(m, 3H), 1.53(m, 2H , 1.33(dd, J= 3.6 Hz,2.4 Hz,3H), 1.14(s, IH), 1.09(s _f 3H), 0.92(s _f 3H)。

实施例 72. 7-(4-吗啉基 二去氢 去氧 环氧穿心莲内酯的制备：反应试剂为 7-吗啉基 -8-环氧乙 烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯,通过脱水反应,得目标 产物; 111(5【¾"，£；111 :3369, 3079， 2968-2810, 1753， 1454, 1350, 1336, 1273, 1120, 1086, 1009; 'H MR: δ 7.61(m, IH), 6.31(tn, IH), 6.06(d, J = 15.6Hz, IH), 5.02(s, IH), 4.85(d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.15(m, IH), 3.85(m, IH), 3.67(m,4H), 3.33(m, 2H), 3.31(d _f J = 10.2 Hz, IH), 2.63(d, J = 3-0 Hz, IH), 2.86(m,5H , 2 16(d, J = 10.2 Hz, IH), 1.74(m, 2H), 1.58(111, IH), 1.52((1(1, J = 3.6 Hz,4.2 Hz, IH), 1.32(m, IH), 1.08(s, 3H), 1.07(m, 2H), 0.89(s, 3H),

实施例 73. 7-(4-吗啉基 )-11，1 二去氢 -1 去 * E>-l (2-(2-( 甲基)吡 基)嘧啶 -5·基)亚甲基) -8,17-环氧 穿心莲内酷的制备：反应试剂 7-吗啉基 -8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 2-(2-(；¾甲基)吡咯 -1-基)嘧啶 -5-甲醛,采用通式反应法 C,得目标产物 ^HNMR: δ 8.08(s, 2H), 7.61(m _f IH), 6.31(m, IH), 6.06(d,J = 15.6 Hz, IH), 5.81(s, IH), 5.02(s, IH), 4.85(d, J = 1.8 Hz, 2H , 4.15(m, IH), 3.85(m, 1H)， 3.67(m, 4H), 3.33(m, 2H), 3.31(d, J = 10.2 Hz, IH), 2.63(d, J = 3.0 Hz, IH), 2.86-2.7(m _f 8H), 2.16(d, J = 10.2 Hz, IH), 1.74-1.63 (m,4H), 1.58-1.42(m, 3H , 1.52(dd' J = 3.6 Hz,4.2 Hz, IH), 1.32(m' 1H _? 1.08(s _? 3H), 1.07(m _? 2H , 0.89(s _? 3H .

实施例 74. 7-(4-吗啉基 )-11,1 二去氢 -14·去氧 Η(Ζ>-15·(¾基 ( (二甲氨基) 亚甲基 8,17-环氧穿心莲内豳的 制备：反应试剂为 7-吗啉基 环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 2-(；4- (；二甲氨基;)苯基) -2-氧乙 酸,采用通式反应法 C,得 2968-2810, 1753, 1720, 1454, 1350, 1283, 1273, 1120, 1086, 1009; ¾NMR: δ 10.22 br,lH)7.22(s, IH), 7.28(d, J = 9.0 H¾ 2H) _f 6.80(d, J = 9.0 Hz, 2H , 6.21(m _f IH), 6.19(d, J = 15.6 Hz, IH), 5.03(br,lH , 4.85(d, J = 1.8Hz 2H , 3.85(m, IH), 3.67(m,4H , 3.33(m, 2H), 3.27(m, IH), 3.22(m, IH), 3.02(s, 6H), 2.90(m' IH), 2.86(m,4H)， 2.63 (d' J = 3.0 Hz， IH), 2.16(d' J = 10.2 Hz, 1H， 1.74(m' 2H)， 1.52(dd, J = 3.6Hz,4.2 Hz, IH), 1.32(m, 2H), 1.08(s, 3H), 0.89(s, 3H), 实施例 75. 7-(4-吗啉基 )-11,12·二去氢 -14·去 * Ε>-15·(4·(Ν-(^ (二甲 SS)乙基)甲鹏)苯亚甲基 ,17-环氧穿 心莲内酡的制备：反应试剂为 7-吗啉基 -8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-±二氢穿心莲内酯和 N-(2- (二甲氨基)乙 基) -4-甲脒基苯甲醛,采用通式反应法 C,获得目 2968-2810, 2230, 1753, 1680, 1454, 1350, 1283, 1273, 1120, 1086, 1009; 'HNMR: δ 10.22(br, lH ,7.22(s, lH,7.28(d, J=9.0Hz,2H,6.80(d, J = 9.0Hz,2H),6.21(m,lH , 6.19(m, 1H , 6.19(d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.81(m, lH),5.03(br,lH ,4.85(d, J = 1.8 Hz, 2H , 3.85(m, 1H), 3.67(m,4H) _f 3.33(m, 2H), 3.27(m, 1H 3.22(m, 1H , 3.02(s, 6H), 2.98(t, J = 7.2Hz, 2H), 2.90(m, 1H , 2.86(m,4H), 2.63(d, J= 3.0 Hz, 1H), 2.51(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16(d, J= 10.2 Hz, 1H), 1.74(m, 2H , 1.52(dd, J = 3.6Hz,4.2Hz, 1H， 1.32(m, 2H , 1.08(s, 3H)， 0.89(s, 3H。

实施例 76. 7-(4-吗啉基 )-11,12·二去氢 -14·去隼 Ε>-15·( · (二甲氨基)苯亚甲基) ·8，17-环氧穿心莲内酯的制备：反 应试剂为 7-吗啉基 -8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氫穿心莲内酯和 4-二甲氨基苯甲醛,用通式反应法 C,得 目标产物; IR(KBr， ^"'):3100-2750, 1750, 1646, 1454, 1384,1283, 1201,1173 1120, 1053, 1009; 'HNMR: δ 7.62(s, 1H, 7.59(d,J = 9.0Hz,2H),6.75(d,J = 9.0Hz,2H),6.72(rr H ,6.31(m,lH),6.19(d, J=15.6Hz,lH),5.02(s, 1H), 4.85(d, J= 1.8 Hz, 2H), 4.15(m, 1H , 3.85(m, 1H , 3.67(m,4H), 3.33(m, 2H), 3.31(d, J= 10.2 Hz, 1H), 3.02(d,6H), 2.63(d, J =3.0Hz， 1H)， 2.86(m'5H)， 2.16(d, J = 10.2Hz, 1H， 1.74(m, 2H '1.58(m, 1H), 1.52(dd' J = 3.6 Hz,4.2 Hz, 1H), 1.32(m, 1H), 1.08(s, 3H), 0.89(s, 3H),

实施例 77. i 二去氢 -14-去氣 -(Ε 15-(Φ(1Η-眯 1-基)苯亚甲基 )^17-环氧穿心莲内酯的制各：反应试剂 为 8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 4-(1Η-咪唑 -1-基)苯甲醛，采用通式反应法 C,获得目标化 合物; IRCKBr,cm ^-1 ):370069-2800, 1753, 1640, 1520, 1450, 1350, 1233, 1086; 'HNMR: δ 7.61(s, 1H , 7.57(d,J = 9.0 Hz, 2H , 7.47(d, J = 7.0 Hz, 1H , 7.32(d, J = 9.0 Hz, 2H， 7.17(d, J = 7.0 Hz, 1H , 7.15(s,lH), 6.3 l(m, 1H), 6.24(s, 1H , 6.16(d, J = 15.6Hz, 1H , 5.01(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.14(q, J=2.4 Hz, 1H , 3.85(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H , 2.97(s, 1H , 2.67(d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.51(d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.21(d, J =9.6 Hz, 1H), 1.78(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.52(m, 1H), 1.33(m, 2H _f 1.09(s _f 3H), 0.94(d _f J=4.2Hz, 1H), 0.91(s, 3H)。

实施例 78. 11,12·二去氢 -14-去氧 -(Ε 15-(·Η二甲氨基) ¾¾苯亚甲基; h8,17-环氧穿心莲内酯的制备：反应试 剂为 8-环氧乙烷基 -14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 4-二甲氨基 -2-¾基苯甲醛,采用通式^应法 C，获得目 标产物 ;IRC Br,cm ^-1 ):3369-3079, 3021, 2969, 2831, 1753, 1350, 1273, 1604, 1086; 'HNMR: δ 7.61(s, 1H)J 08 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.31(m, 1H), 6.28(d _f J = 7.2 Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 6.21(s, 1H), 6.16(d, J = 15.6Hz, 1H), 5.01(d, J = 4.8Hz, lH ,4.14(q, J=2.4Hz, 1H , 3.85(d, J = 2.4 Hz, lH),3.21(m, 3H), 2.98(s,6HX2.97(s, 1H), 2.67(d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.51(d _f J = 4.2Hz _f 1H), 2.21(d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.78(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.52(m, 1H), 1.33(m, 2H), 1.09(s, 3H , 0. 4(d, J = 4.2 Hz, 1H , 0.91(s, 3H),

实施例 79. 11,12·二去氢 -14-去氧 -(Ε 5-( ·(1Η-咪 1-基)苯亚甲基)穿心莲内酯的制备：反应试剂� � 14-脱氧 -11,12-去二氢穿心莲内酯和 4-(1Η-味唑 -1-基)苯甲醛,采用通式反应法 C得目标产物 ;IR(KBr,cm— 3414, 3082 _; 1763, 1640, 1606, 262, 1187, 1116, 1080, 1057; ^! H MR: 57.59(i J = 8.4Hz 1H , 7.81(s, 1H , 7.76(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.71(m, 2H), 7.65(m, 2H), 7.12(s, 1H), 6.85(m, 1H), 6.28(d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.08(s, 1H), 4.47(s, 1H), 4.43 (s, 1H , 4.20(s _? 1H), 3.84(d, J= 10.8Hz _r 1H) _? 1.96(d, J = 10.8Hz, 1H), 1.98(s'lH , 1.70(s _? 1H , 1.63(111, 2H), 1.56(s _r 2H), 1.36(m, 2H), 1.21(m, 2H), 1.09(s, 3H), 1.06(s, 1H), 0.92(s, 1H), 0.90(s, 3H),

实施例 1-436见表 1 /s/u sssosld

9S0£

/o/u/〇 ussosld¾68ϊεϊοίM

ls /s/u sssosld

rss

/s/u sssosld

寸 9£

0££££·

06∞ς /s/u sssosld

/ O/s/u¾68ϊεϊοίAV sssosld

3/:/ O Us9/-l£¾68ϊεϊοίAV

z

£z

£.

/s/u sssosld

0£ 3/:/ O Ss9/-l£¾68ϊεϊοίAV

1iw- 86si OK .

86si

1ii

/o/u/〇 ussosld¾68ϊεϊοίM

OSS

实施例 437. 注射液 I (5毫克 / 5毫升） 的制备

实施例待测物 5.0克， 乙醇 ( 95%) 600毫升， 1 ,2 - 丙二醇 600毫升和吐温 (80)100毫升溶解，注射用水 加至 5000毫升的总量， 与 0.22微米膜过滤器过滤的解决方案和 30分钟消毒,在 100'C获得 1000注射 5毫克 / 5毫升的准备，

实施例 438.注射液 II (8毫¾/ 5毫升） 的制备

实施例待测物 8.0克，二甲基亚砜 50毫升， 1，2 - 丙二醇 100毫升和吐温 80, 100毫升溶解，注射用水加 至 5000毫升的总量，解决方案与 0.22微米膜过滤过滤和消毒 30分钟，在 10CTC获得 1000准备注射 8毫克/ 5 毫升。

活性測定

实施例 39.体外抗病毒实验

测试样品：实施例 23, 35, 37, 38, 40, 41, 44, 45, 46, 50, 53, 55, 57, 58, 59, 62, 63, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 76, 77, 78: 19, 83, 95, 124和 188 病毒株： 由美国过敏和感染病研究所提供

方法：所测实施例，分别稀释至 20毫克 /毫升 DMSO中， 然后用含有 50μ^ ml的庆大霉素和 2%胎牛血淸 (FBS) 的培养基（MEM) ί§液， 按照 LOG10倍数将 lOO g / ml浓度逐一稀释到 O. ^g / ml,制成稀释液，将不同稀 释浓度的稀释液分别添加到含有 80-100%融合细胞的 96孔板中的 5孔中。每个稀释度的三个孔加感染病毒， 其余两孔来變感染作为毒性对照。 在 3-5天培养期间内，感染复数 (MOI), 即感染时病毒与细胞数量的比值 要尽可能的低， 以便获得最大的细胞病变效应 (CPE),取一个已知活性实施例作为阳性对照， 当来经处理的 病毒空白对照组达到最大的细胞病变效应 (； CPE)时，每孔进行显微镜读取数据。 然后用中性红染料染色约 2 小时，然后除去每孔中上浮染料部分， 然后用拧檬酸：乙醇 (50:50)索伦森缓冲液提取已被均匀染色部分，� � 后用分光光度计测定光密度。用归一化法将病 毒空白对照和测定数值光密度值转换为百分数 (％ 经回归分 析，得出所测实施例最大的细胞病变半数抑制 浓度 50%(EC50)。

测试结果： 体外抗病毒测试结果见表 2; 测试结粜表明本发明的实施例具有广泛地的抗 病毒活性,实施例 37, 53, 57和 83分别对病毒 B E和 F显示的 EC50值为小于 1微克 /毫升；实施例 23, 35, 38, 40, 41 , 44, 45, 46, 50, 55, 58, 59, 62, 63, 65, 66, 68, 69, 70, 71 , 76, 77, 78, 79, 95, 124和 188显示分别对多种病毒的 EC50值为小于 50 微克 /毫升， 表 2.体外抗病毒测试结東 (EC50值；)

实施例 A B C D E F G H I J K L M N 〇

95 - ++ - + - ++ + ++ ++ ++ - - + ++ ++

58 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++ + ++ -

57 ++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++ - ++

40 - + - - - - ++ - + - -

83 ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

55 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ - ++ ++ - ++

37 ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

35 + ++ ++ ++ - ++ ++ ++ ++ ++ ++ - ++ + ++

53 ++ ++ ++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ - ++ - ++ -

45 ++ ++ ++ - ++ ++ - ++ - + + - ++

79 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ - ++ ++ ++ - ++ +

188 - ++ + - + ++ + - + ++ + + - ++ +

23 ++ ++ ++ - ++ ++ ++ - - ++ ++ - ++ ++ ++

38 - ++ + + - ++ + + - ++ + + - ++ +

41 ++ ++ - + ++ + - + ++ - + ++ ++ -

44 - ++ - + - ++ - + - + - + - + -

46 ++ ++ + - ++ ++ + + ++ ++ + - ++ ++ +

50 - ++ ++ - + + ++ ++ + ++ ++ - - ++ ++

59 ++ ++ - + ++ ++ - + ++ ++ - + ++ + -

62 - ++ ++ + - + ++ + - ++ ++ + - ++ ++

63 ++ ++ + + ++ ++ + ++ ++ + + + ++ ++ +

71 - ++ ++ + - + ++ + - ++ ++ + - + ++

65 ++ ++ - + ++ ++ + - + ++ - - ++ ++ -

66 + ++ ++ + + ++ + + ++ ++ + + ++ 63 - ++ ++ - - ++ ++ - - ++ ++ - - ++ ++

69 ++ ++ - + ++ ++ - + ++ ++ - + ++ + -

70 - ++ + + - + + + - - + + - ++ +

124 ++ ++ ++ + ++ ++ ++ + ++ ++ ++ + ++ ++ ++

76 - ++ - + + - + - + - + + -

11 ++ ++ + - ++ + - + + ++ - + ++ ++ -

78 + ++ + + + ++ + + ++ + + ++ + 注： 所有空白对照为二甲基亚砜； 所有实施例的 EC50浓度范 S: αι loo微克 升; -为浓度大于 1∞微克/毫升， +为浓度 小于 100微克 /毫升, ++为浓度小于 50微克 /毫升, +++为浓度小于 1微克 /毫升；

Α: 登革热病毒，Π型， Nsw Guinea C; B: Entrovirus-71病毒, Tainan/4643/98; C: 日本脑炎病毒, SA-14 V1 ; D: 呼吸道合胞 病毒 ,A2; E :裂谷热病病毒 MP- ₁₂ : F: SARS ¾状病毒 Urbani; G:风瘃病毒 T0.336. H:流感 A病毒 Ί^, Califomia/07/2009; I： 乙型肝炎病毒, aywn J= 丙型肝炎病毒 CON _1; K _: 人类副流感病毒 L H5N1; L _: 单纯疱瘃病毒, Π; M: 人类乳头状瘤病, Vm; : 单纯疱痠病毒 ,π; ο: mv-i病毒 ,Β; Ρ: 人类鼻病毒, C; Q: 人类疱痠病氣 Π;

实施例 40.体内抗肿瘤实验

测试样品： 实施例 1, 6, 11 , 14, 22, 25, 31, 35, 36, 37, 39, 40, 45, 46, 55, 57, 58, 71, 76, 95, 108, 124, 184, 188, 210和 246 =

试验动物： 昆明种健康小鼠，体重 19~21g,雌雄各半分组，每组 16只，其它组单性别使用， 由北京军事医 学科学院药物研究所动物中心提供。

癍株： 小鼠肉瘤 S _1M 为腹水型传代，来源于北京军事医学科学 院药物研究所。

肿疱动物模型的制备:无菌吸取生长 7天的肉瘤 S ₁₈ 。传代小鼠腹水，用生理盐水分别稀释成 密度为 4χ 10 ⁷ cell/tnr ¹ 的肿瘤细胞悬液，每只小鼠 0.2 ml接种于右前肢腋窝皮下，接种后 7夭，在造模小鼠右腋下长出大 小较为一致的肿瘤， 即为造模成功， 为保证接种细胞的活力， 实验过程中， 将细胞悬液 S于含冰的烧杯中， 整个迪模过程于 230分钟内完成，

方法： 将接种后 24 h的小鼠随机分组 模型对照组和阳性药对照组 环磷酰胺（CTX) 25mg¾g, 各组动物 每日给药 1次，连续给药 7天，停药次日处死瘤鼠， 剥取瘤块， 称量小鼠及瘤块重量， 计算抑瘤率及体重变 化- 结果： 与空白组比较 p < 0.05 为有显著性差异， 因此具有明显抗肿瘤活性的是实施例 6, 31 , 36和 124, p < 0.00为有更显著性差异,上述实验数据表明： 实施例 71, 188, 210, 108, 39, 1, 11和 57与对照组相比， 具有 非常 B著差异，试验结果见表 3

表 3 对肉瘤 S _1S(] 生长的抑制作用 ( Xi SD, η = 16 >

40 i 400 26.87±1.47 15 0.2

35 ip 100 27.74±2.40 40.08 0.00**

37 ip 300 2S.37±1.62 17.87 0.09

36 ip 200 28.18±2.02 20.82 0.05

39 i 100 25.98±1.02 9.45 0.00**

1 iv 15 0.64±0.69 44.93 0.00**

11 iv 20 0.4ftt0.36 58.33 0.00**

45 iv 15 1.36±0.79 -16.03 -

108 ip 200 0-97土 0.27 47.57 0.00**

31 i 400 1.36±0.46 26.49 0.01 *

6 iv 100 1.3 & =0.82 44.32 0.01 *

246 iv 30 1.25±0.44 26.03 0.1

184 iv 200 0.81±0.47 15.21 0.15

25 iv 50 0.83±0.24 10.21 0.15

188 i 50 0.72±0.34 42.4 0.00**

210 i 100 0.72±0.32 42.4 0.00**

46 ip 70 0.92±0.37 26.4 0.07

71 ip 150 0.5 ±0.11 51.8 0.00**

124 ip 100 0.84±0.38 32.8 0.03

76 i 100 0.81±0.71 16.8 0.15 注： 空白对照： 生理盐水； B性对照： 环磷酰胺；溶剂： 二甲基亚砜；剂量范 S: 4.100毫克/公斤; Ρ < 0Ό1: 相对亍对照 S显着 差异； ** Ρ < 0.001,与对照组相比，差异是非常显着，抑制率 超过 40 ¾的样本有统计学显着优于对照组。