本发明属于医药领域， 具体涉及一种抗疲劳的组合物及其制剂和应用 。 背景技术

1982年第五届国际运动生化会议将疲劳定义为� � "疲劳是机体生理过程不 能将其机能持续在一个特定水平或各器官不能 维持其预定的运动强度"。

疲劳分为中枢神经疲劳、 神经-肌肉接点疲劳和肢体的外周疲劳。 疲劳是 一个涉及许多生理、 生化因素的综合性的生理过程， 是机体脑力活动或体力 活动到一定阶段时必然出现的一种正常的生理 现象， 既标志着集体原有工作 能力的暂时下降， 有可能是机体发展到伤病状态的一个先兆。

目前慢性疲劳综合征 (Chronic Fatigue Syndrome,简称 CFS)日益受到了人 们的关注， CFS是一组以长期持续疲劳为突出表现， 同时伴有低热、 头痛、 咽喉痛、 肌肉关节痛、 注意力不集中、 记忆力下降、 睡眠障碍和抑郁等非特 异性表现为主的一组症候群，体格检查和常规 检查一般无明显异常。（Holmes GO, Kaplan JE, Gantz NM, et al. Chronic Fatigue Syndrome: A Working Case Difinition 1 J]. Amm Intern Med, 1988， 108(3): 387—389; Fukuda K, Straus SE, Hickie I， et al. The Chronic Fatigue Syndrome: A Comprehensive Approach to Difinition and Study. Ann Intern Med, 1994， 121(12): 953-959. ) CFS好发 于 20 ~ 50岁年龄组， 以女性多见。 CFS对患者的工作和生活造成较严重的影 响， 已经受到医学界的高度关注。

引起疲劳的原因有多种， 包括工作环境和饮食习惯、 生活习性等方面。 特别是疾病， 导致患者的精神紧张、 体力消耗、 身体各个机能的抵抗力减弱 以及药物对体力的消耗， 极易产生疲劳感。 如肿瘤及精神类疾病的治疗中， 疲劳的症状就非常普遍。

目前缓解疲劳的方法大多通过睡眠、 休养等方式进行机体调整， 另一方 面依靠外在物质的调理提高身体机能， 但纵观目前的巿场， 尚没有一款效果 显著的用于抗疲劳的药物或食品。 枸杞 ( Lycium chinense )是茄科枸杞属的落叶小灌木的成熟果实， 是我 国传统的中药材， 具有滋补强壮、 益精气、 祛风、 壮阳、 强筋骨等功效， 《食 疗本草》上记载枸杞具有 "坚筋耐劳、 除风， 补益筋骨， 能益人， 去虛劳" 的功效。 现代药理学研究证明： 枸杞有效成分为枸杞多糖， 具有降血糖、 降 血脂、 提高免疫、 抗氧化、 抗疲劳等作用。 目前有相关文献报道枸杞子抗疲 劳的资料如下：

罗琼等报道了枸杞多糖对小鼠抗疲劳作用的影 响， 实验结果显示枸杞多 糖为枸杞抗疲劳作用的主要成分（罗琼， 阎俊， 张声华， 枸杞多糖对小鼠抗 疲劳作用的影响， 湖北医科大学学报， 1999年第 04期）； 王彦武等报道了枸杞 多糖具有抗疲劳作用 （王彦武， 傅伟忠， 谭宗艳等， 枸杞多糖抗疲劳作用的 实验研究， 中国热带医学， 2006年 08期， August 2006，(6):8 ); 潘京一等报道 了枸杞子对小鼠具有抗疲劳， 提高运动耐力和免疫力的作用 （枸杞子抗疲劳 与增强免疫作用的实验研究， 上海预防医学杂志， 2003年第 15卷第 8期）。

原人参二醇是二醇组人参皂苷的苷元， 分为 20-(S)原人参二醇和 20 ( R ) -原人参二醇， 它们互为对映异构体， 其结构如下：

20-(S)原人参二醇不是天然存在的， 是人参皂苷在体内的代谢产物， 专 利 CN200610027507.1公开了 20 ( S ) -原人参二醇抗抑郁的活性; 专利 CN200610027508.6公开了 20 ( S ) -原人参二醇的抗肠癌活性； 专利 CN200610131959.4公开了人参皂苷 Rh2用于抗疲劳的新用途； 专利 CN200610017063.3公开了人参、咖啡、茶叶组合物� �抗疲劳作用。未见有 20-(S) 原人参二醇单独应用抗疲劳的报道。

枸杞多糖虽有一定的抗疲劳作用， 但其疗效有待提高， 截至目前， 尚未 见到有关 20(S)-原人参二醇与枸杞多糖用于抗疲劳的专利 或文献报道。 发明内容

本发明的目的是提供一种抗疲劳的组合物。

本发明的另一个目的是提供一种含该组合物的 制剂。

本发明的另一个目的是提供该组合物的应用。

本发明提供的抗疲劳的组合物， 由 20 ( S ) -原人参二醇和枸杞多糖组成。 该组合物中， 20(S)-原人参二醇和枸杞多糖的重量比为 0.01 ~ 50: 60 -

480。

优选地， 该组合物中 20(S)-原人参二醇和枸杞多糖的重量比为 0.01 ~ 5: 120 ~ 480。

本发明还提供了含上述组合物的制剂， 由组合物和药学上可接受的辅料 组成， 该制剂为片剂、 丸剂、 胶囊剂、 颗粒剂或口服液。

所述药学上可接受的辅料选自填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂、 甜味 剂、 调味剂、 着色剂、 乳化剂或悬浮剂中的一种或几种；

所述填充剂选自乳糖、 蔗糖、 糊精、 甘露醇、 山梨醇、 微晶纤维素或淀 粉中的一种或几种；

所述崩解剂选自微晶纤维素、 淀粉、 低取代羟丙基纤维素或交联聚乙烯 吡咯烷酮；

所述粘合剂选自聚乙烯吡咯垸酮、 淀粉或乙醇；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、 十二烷基硫酸钠、 二氧化硅或滑石粉； 所述稀释剂选自水、 乙醇、 丙二醇或甘油；

所述甜味剂选自葡萄糖、 果糖、 蔗糖、 麦芽糖、 淀粉糖或乳糖中的一种 或几种。

本发明还提供了上述组合物及其制剂在抗疲劳 的药物和保健品种中的应 用。

所述疲劳为各种原因所致的疲劳。

优选地， 所述疲劳为疾病所致的疲劳。

进一步优选， 所述疲劳为恶性肿瘤或抑郁症所致的疲劳。

实验证明， 本发明提供由 20 ( S ) -原人参二醇和枸杞多糖组成的组合物 在抗疲劳方面具有协同增效作用 具体实施方式

以下实施例用于说明本发明， 但不用来限制本发明的范围。

实验例 1: 20 ( S ) -原人参二醇和枸杞多糖组合物对小鼠负重游� �时间的影响 依据中华人民共和国卫生部《保健食品检验与 评价技术规范》， 对 20 ( S ) -原人参二醇和枸杞多糖混合物缓解体力疲劳� �能进行功能学及生化指标的 评价， 具体方法如下：

1、 实验动物： ICR小鼠， 雄性， 18-22克， 上海斯莱克实验动物有限责任 公司提供， 许可证号： SCXK (沪） 2007-0005;

2、 实验药物：

20(S)-原人参二醇： 上海中药创新研究中心提供， 批号 20050606-1 , 纯度 94%; 枸杞多糖： 上海康舟真菌多糖有限公司提供， 多糖含量> 30%。

其中 20(S)-原人参二醇， 加入少量 0.3% CMC-Na， 研磨制成混悬液， 并用 CMC-Na稀释至所需的浓度。 在 20(S)-原人参二醇混悬液中加入枸杞多糖配置 成一定浓度的组合物。

3、 实验分组： 将小鼠按体重随机分 19组， 每组 20只， 具体组别如下： 阴性 （溶剂）对照组

20(S)-原人参」二醇 0.01 mg/kg

20(S)-原人参」二醇 0.5 mg/kg

20(S)-原人参」二醇 1 mg/kg

枸杞多糖 120mg/kg

枸杞多糖 240mg/kg

枸杞多糖 480mg/kg

20(S)-原人参」：醇 +枸杞多糖 0.01 mg/kg+120mg/kg

20(S)-原人参:二醇 +枸杞多糖 0.01 mg/kg+240mg/kg

20(S)-原人参-二醇 +枸杞多糖 0.01 mg/kg+480mg/kg

20(S)-原人参-二醇 +枸杞多糖 0.5 mg/kg+120mg/kg

20(S)-原人参-： >醇+枸杞多糖 0.5 mg/kg+240mg/kg +枸杞多糖 0.5 mg/kg+480mg/kg

+枸杞多糖 1 mg/kg+120mg/kg

+枸杞多糖 1 mg/kg+240mg/kg

+枸杞多糖 1 mg/kg+480mg/kg

+枸杞多糖 5 mg/kg+120mg/kg

+枸杞多糖 5 mg/kg+240mg/kg

+枸杞多糖 5 mg/kg+480mg/kg

4、 实验方法：

每天灌胃 0.2ml/10g， 阳性对照组每天灌胃蒸馏水 0.2ml/10g, 每日一次， 共 30天。

末次给予药品 30min后， 将小鼠的尾根部负荷其体重 6%重量的铜丝， 然 后将其置于游泳箱中游泳， 记录小鼠自游泳开始至死亡的时间， 即小鼠负重 游泳时间。 其中游泳箱中的水深不少于 30cm, 水温为 23 + 1.0'C。

5、 统计处理： 釆用 t检验进行 P值计算， 金正均公式进行联合用药分析。

6、 实验结果：

对 0.01~5mg/kg剂量的 20(S)-原人参二醇和 120~480mg/kg剂量的枸杞多 糖进行小鼠负重游泳实验， 结果见表 1:

表 1 : 20 (S) -原人参二醇、 枸杞多糖对小鼠负重游泳时间的影响 （^ ±S) 20(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 0.01+240 20 21.8/39.2 843±283** 40

20(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 0.01+480 20 21.9/38.8 865±298** 42.6

20(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 0.5+120 20 21.8/39.3 853±229** 35.5

20(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 0.5+240 20 21.8/39.1 898±322** 44.8

20(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 0.5+480 20 21.8/38.7 923±224** 48.9

20(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 1+120 20 21.8/39.4 842±252** 35.78

20(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 1+240 20 21.9/39.1 993±289** 60.2

20(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 1+480 20 21.8/38.3 1063±342** 71.4

20(S 原人参二醇 +枸杞多糖 5+120 20 21.7/39.2 875±279** 36.42

20(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 5+240 20 21.9/38.8 1069±243** 62.8

20(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 5+480 20 21.8/39.0 1185±242** 75.1 注： 与正常对照组比较， *P<0.05， **P<0.01

表 1结果表明： 与正常组相比， 枸杞多糖能不同程度的延长小鼠负重游泳 时间， 20(S)-原人参二醇和枸杞多糖按照重量 0.01~5： 120〜480组成的组合物， 可不同程度的延长小鼠负重游泳时间的作用 （PO.01 , P<0.05 ); 与 20(S)-原 人参二醇或枸杞多糖的效果相比， 20(S)-原人参二醇和枸杞多糖按照重量 0.01-5: 120~480组成的组合物，也具有不同程度的延长� �用（P<0.01，P<0.05 )。

结论： 20(S)-原人参二醇和枸杞多糖联合使用具有明显 的协同增效作用。 实验例 2: 20(S)-原人参二醇、 枸杞多糖的剂量组合对小鼠负重游泳时间的影 响总汇

在实验例 1剂量组合范围之外，我们还扩大了剂量组合� �围并进行了多批 次试验， 实验动物、 实验药物及实验方法同实验例 1， 最终得到的结果见表 2:

表 2: 20 (S) -原人参二醇、 枸杞多糖对小鼠负重游泳时间的影响

20(S)-原人参二醇 25 6.9

20(S)-原人参二醇 50 12.4* 枸杞多糖 10 7.5 枸杞多糖 30 8.1 枸杞多糖 60 10.5 枸杞多糖 120 26.4** 枸杞多糖 240 28.1 ** 枸杞多糖 480 23.5*(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 0.01+60 21.3*(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 0.01+120 28**(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 0.01+240 40**(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 0.01+480 42.6**(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 0.5+60 25.5**(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 0.5+120 35.5**(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 0.5+240 44.8**(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 0.5+480 48.9**(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 1+60 22.6*(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 1+120 3 m5.78**(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 1+240 60.2**(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 1+480 71.4**(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 3+60 22.8*(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 3+120 36.8**(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 3+240 38.7**(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 6.25+60 17.6*(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 6.25+120 22.5*(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 6.25+240 32.9**(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 12.5+120 26.6**(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 25+60

(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 25+120 41.7**(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 25+240 50.1 **(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 25+480 32.9**(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 50+60 41.9**(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 50+120 42.8**(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 50+240 48.1 **(S)-原人参二醇 +枸杞多糖 50+480 55.5** 正常对照组比较， *P<0.05， **P<0.01 表 2结果表明： 与正常对照组相比， 20(S)-原人参二醇单独使用对于小鼠 的游泳时间没有显著的作用 （P>0.05 ), 枸杞多糖 120-480mg/kg单独使用可不 同程度的增加小鼠的游泳时间 （P<0.05， P<0.01 ), 20(S)-原人参二醇和枸杞 多糖按照重量 0.01~50： 60〜480组成的组合物可明显延长小鼠负重游泳� ��间 ( PO.01或 PO.05 ); 与 20(S)-原人参二醇或枸杞多糖单独使用所增加的 效果 相比， 20(S)-原人参二醇和枸杞多糖合用后所延长的小 鼠负重游泳时间大与两 者单独使用时的作用之和， 即原先对负重游泳耐力无效的原人参二醇在与 枸 杞多糖合用后， 表现出具有明显的出乎意料的协同性增效作用 。

结论： 20(S)-原人参二醇和枸杞多糖联合使用具有明显 的协同性增强作 用。

实施例 1: 抗疲劳组合物的片剂

将 4g 20 ( S ) -原人参二醇和 2000g枸杞多糖中， 加乳糖 500g， 混匀， 以 70%乙醇为粘合剂， 制粒， 干燥， 加入 10g硬脂酸镁， 压片， 即得片剂。 实施例 2: 抗疲劳组合物的胶囊剂

称取 20 ( S ) -原人参二醇 8g， 枸杞多糖 2000g， 加乳糖 200g， 混匀， 以 70%乙醇为粘合剂， 制粒， 装入胶囊， 即得胶囊剂。

实施例 3: 抗疲劳组合物的口服液

称取 20 ( S ) -原人参二醇 16g， 枸杞多糖 2000g， 加入 100g吐温 -80， 研 磨制成初乳， 再加水至 5000ml， 即得口服液。 工业实用性

本发明的抗疲劳的组合物由 20(S)-原人参二醇和枸杞多糖组成， 药效实 验证实， 该组合物可明显延长小鼠负重游泳时间的作用 ， 即表现出具有显著 的抗疲劳作用。 与单独枸杞多糖或 20(S)-原人参二醇的效果相比， 20(S)-原人 参二醇和枸杞多糖联合使用具有明显的协同增 效作用。 本发明提供的组合物 可用于抗疲劳的药物和保健品种， 为缓解疲劳提供了一种新方法， 本发明具 有工业实用性。