Die Erfindung betrifft ein anti thrombogenes, nichtcalcifi zierendes und elastisches Material auf Po Lyurethanbasi s und ein Verfahren zur Herstellung von Gegenständen für medizinische Zwecke, die sowohl für den Kurzzeit- als auch den Langzeit-Gebrauch in Kontakt mit menschlichem Blut geeignet sind.

Es ist bekannt, daß Polyurethane sich wegen ihrer mechanischen Eigenschaften wie Elastizität, Flexibi lität, Re ßfestigkeit und ihrer - bis zu einem gewissen Grade - antithrombogenen Eigenschaft für die Herstellung von medizinischen Gegenständen wie z.B. Herzklappenprothesen, Überzügen an

Herzschrittmacher-Elektroden, Blutbeuteln, Kathetern u. dgl. eignen. Es sind auch eine ganze Reihe von Patenten

und Patentanmeldungen veröffentlicht worden (beispielsweise OE-PS 19 44 969, DE-OS 26 42 616, DE-OS 31 07 542, DE-OS 31 30 646, DE-OS 33 18 730, DE-OS 36 06 440, EP-PS 68 385, EP-OS 129 396, EP-OS 152 699, EP-OS 184 465, US-PS 4 350 806, US-PS 4 371 686, US-PS 4 600 652), die sich damit befassen, durch Zusätze oder spezielle Auswahl der Komponenten vor allem die Blutverträglichkeit der Polyurethane zu verbessern und zu optimieren.

Inz ischen hat sich jedoch gezeigt, daß die Blutverträglichkeit der Materialien, d.h. in erster L nie ihre antithrombogene Wirkung, nicht der einzige kritische Punkt ist, sondern daß

Verkalkungsablagerungen und bei Langzeitanwendung der biologische Abbau mindestens ebenso Probleme bereitet.

Bei den sogenannten Bioprothesen aus natürlichem Gewebe, das vorzugsweise mit G lutara Idehyd vernetzt wurde, ist es bekannt, diese als Maßnahme gegen Verkalkung beispielsweise mit einer wäßrigen Lösung von A Ik Isu Ifaten (EP-PS 65 827) oder von wasserlöslichen Salzen von A Ik Iphosphorsäureestern wie Nat riumdodecylhydrogenphosphat (US-PS 4 402 697) zu waschen. Diese Verfahren lassen sich jedoch nicht auf Implantate wie Herzklappenprothesen aus Polyurethan übertragen, da solche Salze nicht auf Polyurethane aufziehen.

Aufgabe der Erfindung war es deshalb, an sich bekannte Polyurethane, seien es Po lyetherurethane, Po lyesterurethane, Polyetherurethanharnstoffe oder Polyesterurethanharnstoffe oder deren bekannte Gemische bzw. Mischpolymerisate mit modi izierenden Verbindungen, in der Weise weiter zu verbessern, daß sie außerdem nicht-calcifizierend wirken. D.h., daß auch bei längerer Verweildauer im Körper sich an daraus gefertigten Produkten keine oder so gut wie keine Verkalkungen ablagern.

überraschenderweise wurde gefunden, daß diese Aufgabe durch einen Zusatz von Fettsäureestern zu den Polyurethanen gelöst wird und zwar vorzugsweise durch Fettsäureester aus a l phati sehen, unverzweigten, gesättigten oder einfach oder zweifach ungesättigten Monocarbonsäuren mit 10-20 C-Atomen und ein- oder mehrwertigen aliphat i sehen Alkoholen mit 1-6 C-Atomen oder Ascorbi nsäure, oder auch durch Po lyoxyethylenfettsäureester und Po lyoxyethylensorbitanfettsäureester.

Bei den Fettsäuren handelt es sich in erster Linie um Säuren wie Laurinsäure, Ulsäure, Pal itinsäure und Myri sti nsäure, bei den Alkoholen um Verbindungen wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol-1, Butanol-2, Isobutano 1-1 , Isobutano 1-2, tert .-Butano l, Ethandiol, Propandi o 1-1 ,2, Propandi o 1-1 ,3, Ascorbi nsäure, Glyzerin oder Sorbitan. Wobei die beiden letzteren auch zwei- und dreifach verestert sein können.

Von den Po lyoxyethy lenfett säureestern und Polyoxyethy lensorbi tanfettsäureestern eignen sich unter anderen besonders Po lyoxyethy lenmonostearat und Po lyoxyethylensorbi tanmonooleat.

Die Ester müssen mindestens eine Fettsäuregruppe aufweisen und werden zweckmäßig so ausgewählt, daß s e mit dem vorgesehenen Polyurethan verträglich sind, d.h. als flüssige Ester keine Trübung ergeben. Außerdem sollten die Ester eine gute histologische Verträglichkeit aufweisen. Diese ist umso besser, je geringer d e Wasserlöslichkeit st.

Zu den bevorzugten Estern zählen auch solche Verbindungen, die bereits als Hi lfsstoffe für Arzneimittel zugelassen und üblich sind, wie Isopropy l-myri stat und -palmitat, Ascorby Ipa Imi tat, Sorbi tanmono- laurat , -oleat, -palmitat und -stearat.

Die Ester werden in Mengen von 0,1 - 10 Gew.- , vorzugsweise 0,5 - 5 Gew.-/., bezogen auf das Gesamtgewicht, der Mischung zugefügt, um eine gute anticalcifi zierende Wirkung zu erhalten.

Bei den in Frage kommenden Polyurethanen handelt es sich in erster Linie um lineare und thermoplastische und gegebenenfalls in organischen Lösungsmitteln lösliche Verb ndungen, wobei die chemische Zusammensetzung des Polyurethans maßgebend für die Art des Lösungsmittels ist. Beispiele für häufig geeignete

Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetami d oder deren Mischungen untereinander oder deren Mischungen mit anderen organischen Lösungsmitteln.

Vorzugsweise werden lineare, segmentierte Po lyetherurethanharnstoffe und

Polyesterurethanharnstoffe eingesetzt. Diese enthalten neben den Urethangruppen auch Ha rnstoffgruppen.

Ihre Herstellung erfolgt in an sich bekannter Weise derart, daß Polyether oder Polyester mit endständigen Hydroxylgruppen mit Di -i socyanat- Verbindungen zu Präpolymeren mit endständigen Isocyanatgruppen umgesetzt werden und diese sodann mit geeigneten Di aminoverbindungen zu hochmolekularen Polyether- bzw. Po lyesterurethanharnstoffen umgesetzt werden.

Für die das We chsegment bildenden Polyether eignen sich bevorzugt Polyethylenglycol, Polypropylenglycol- ⁽ 1,2), Polypropylenglycol-(1,3), Po lyethy leng lyco l-Polypropy leng lyco l-(1, ) -Copolymerisat und Polybutylenglycol-(1,4) oder deren Gemische, wobei die Polyether eine mittleres Molgewicht von 500 - 20 000, vorzugsweise 800 - 5000, aufweisen sollten.

Für die das Weichsegment bildenden Polyester eignen sich bevorzugt Verbindungen aus aliphatischen

Di carbonsäuren und a l i phat i sehen Diolen mit 2 - 10 Methylengruppen, wie beispielsweise aus den Säuren Malonsäure, Bernste nsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Korksäure, Aze la i nsäure, Sebacinsäure oder auch Terephthalsäure mit den Alkoholen Glycol, Diglycol, 1 ,2-Di hydroxypropan, 1 ,3-D hydroxypropan, 1,4-Dihydroxybutan, 1,5-Dihydroxypentan, 1,6-D hydroxyhexan, 1,7-Dihydroxyheptan, 1 ,8-Di hydroxyoetan, 1 ,9-Di hydroxynonan oder 1,10-Dihydroxydecan.

Die Polyester sollten ein mittleres Molgewicht von 500 - 20 000, vorzugsweise von 800 - 10 000 aufweisen.

Als Diisocyanat- und Di ami noko ponenten werden bevorzugt solche Verbindungen verwendet, die sich vom Diphenylmethan ableiten, d.h. zwischen den Phenylkernen eine aktive Methylengruppe enthalten, wie beispielsweise 4,4 ' -Di i soeyanatodi pheny Imethan oder 4,4 ' -Di ami nodi pheny Imethan. Jedoch lassen sich auch andere Diisocyanate einsetzen, wie

1,6-Hexamethylendiisocyanat, 2,4-Toluylendiisocyanat, 2,6-Toluylendiisocyanat, 1,4-Phenylend isocyanat, 1 ,2-Phenylendi i soeyanat, 4,4'-Dicyclohexylmethandiisocyanat, Isophorondii soeyanat, Methylcyclohexyldii soeyanat, p-Xylylendiisocyanat, 1-Chlor-2,4-phenylendiisocyanat, Trimethylhexamethylendii soeyanat,

4,4'-D isocyanato-3,3'-dimethyldiphenylmethan oder 4,4'-Diisocyanato-3,3'-dimethylbiphenyl.

Als weitere geeignete Di ami no-Verbi ndungen seien beispielsweise Di ami nobenzo l, Di ami noto luo l oder p,p'-Isopropylidendi (pheny lamin) genannt.

Ein weiterer Nachtei l bisher verwendeter Polyurethane ist, besonders bei Langzeitanwendung der daraus hergestellten Produkte, der biologische Abbau durch Hydrolyse und enzy at i sehen Abbau. Die Esterbindungen von Po lyesterurethanen können durch Esterasen, die Urethanbi ndungen durch Proteasen und die Ha rnstoffb ndungen durch Ureasen gespalten werden. Derartige Abbauerscheinungen, die an verschiedenen blutverträglichen Polyurethanen untersucht wurden, erfolgen e nach der Hydroph lie des jeweiligen Polyurethans etwas unterschiedlich schnell, setzen vorzugsweise an der Oberfläche ein und führen dazu, daß die zunächst glatte Oberfläche erodiert und gefurcht w rd. Diese Oberflächenrauhigkeiten bi lden dann die mechanischen Ansatzpunkte für Blut- und Kalkablagerungen. Außerdem wird durch den Abbau auch die mechanische Stabi lität des Produkts geschwächt.

Es war deshalb eine weitere Aufgabe der Erfindung, diese Tendenz zum Abbau zu verhindern. Dieses Problem wird durch den Einsatz vernetzter Polyurethane gelöst, wobei erfindungsgemäß vorteilhafterweise so vorgegangen wird, daß die Formgebung noch mit unvernetzte Material aus der Lösung oder thermoplastisch, beispielsweise im Spritzgußverfahren, durchgeführt wird und die Vernetzung erst nachträglich am geformten Produkt durch

die Einwirkung von Wasser oder Luftfeuchtigkeit erfolgt. Durch die Vernetzung wird das Urethan unlöslich in den Lösungsmitteln, in denen es vorher löslich war.

Die Vernetzung erfolgt bevorzugt mit Hi lfe von A Ikoxysi ly l-Verbi ndungen, die mindestens zwei Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Butoxysi lyIgruppen und mindestens eine Aminogruppe enthalten, vorzugsweise mit ^-Aminopropyltrisethoxysi lan. Weitere Vernetzer sind z.B. N-Ami noethy l-ami nopropy lt rimethoxysi lan oder sogenanntes "Triaminosi lan"

(H ₂ N-CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₂ -CH--NH-CH_-CH ₂ -CH ₂ -Si (0R), mit R = -CH, oder -C-H_).

Die Vernetzer sollten, je nach Polyurethan und gewünschten Eigenschaften des Endproduktes, in Mengen von 0,1 bis etwa 5 Gew.-X bezogen auf das Polyurethan zugegeben werden, um eine ausreichende Abbauresistenz zu bewi rken .

Bevorzugte Mischungen enthalten 85 - 99,9 Gew.-% der aufgeführten Polyurethane, 0,1 - 10 Gew.-% der genannten Fettsäureester und gegebenenfalls bis zu 5 Gew.-% Vernetzer, jewei ls bezogen auf das Gesamtgew cht der schung.

Erfindungsgemäß wurde außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Gegenständen für medizinische Zwecke unter Verwendung des neuen Materials entwickelt, wobei

besonders große Sorgfalt auf die Reinigung des Materials gelegt wurde, um toxische Monomere, Oligomere oder Hi lfsstoffe zu entfernen.

Dieses Verfahren besteht im wesentlichen aus folgenden Schritten:

Nachdem die Polyurethane nach bekannten Verfahren (beispielsweise gemäß US-PS 29 29 804) entweder in Lösung oder lösungsmi tte l f rei hergestellt worden sind, werden aus diesen die restlichen Monomeren, Oligomeren und Katalysatoren herausextrahiert. Als Ext rakt i onsmi tte l dienen organische Lösungsmittel in denen letztere löslich sind, nicht jedoch das Polymere. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Butanon, Hexan, n-Octan, iso-Octan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Arne i sensäure-methy l-, -ethyl-, -i sopropy l-ester, Essi gsäure-methy l-, -ethyl-, -i sopropy l-ester, Propionsäure-methyl-, -ethyl-, -isopropyl-ester, vorzugsweise Essigsäureethylester.

Das Waschen erfolgt erfindungsgemäß durch Extraktion bei Raumtemperatur unterhalb von 30 C. Anschließend wird anhaftendes Lösungsmittel durch Trocknen unterhalb 30 C entfernt. Soll die Verarbeitung durch Tauch lacki erung (Tauchbeschi chtung) erfolgen, wird das gereinigte Polyurethan in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Das Lösen soll unter möglichst geringer Temperaturbelastung vorzugsweise unterhalb von

30 C durchgeführt werden, was jedoch nicht immer möglich ist. In eine solche Lösung kann der Fett säureester und gegebenenfalls der Vernetzer, die jewei ls beide flüssig sind, eingearbe tet werden.

Soll das Material thermoplastisch verarbeitet werden, lassen sich Fettsäureester und gegebenenfalls Vernetzer mit dem festen Polyurethan vermischen. Je nachdem, in welcher Form das Polyurethan vorliegt, als Pulver, Pellet, Granulat oder Faser, können Fettsäureester und gegebenen alls Vernetzer entweder in einer Mischtrommel oder durch eine entsprechende Dosiereinπ ^" chtung zu dem Urethan zugefügt werden.

Da die erfindungsgemäßen Vernetzer wasser- bzw. feuchtigkeitsempfindlich sind, muß die Mischung vor der Verarbeitung gegen vorzeitige Vernetzung vor Feuchtigkeit geschützt gelagert werden.

Die Weiterverarbeitung kann entweder aus Lösung oder lösungsmittelfrei unter Ausnutzung der thermoplastischen Eigenschaften des Materials geschehen. Beim Lösungsmi tte Iverfah ren wird die Form des zukünftigen Produktes, z.B. die Segelklappen einer Herzklappenprothese, ein- oder vorzugsweise mehrmalig in die Lösung des Polyurethans und der Zusatzstoffe getaucht und dazwischen ewei ls weitgehend getrocknet bei Temperaturen zwischen 30 - 60 C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 20 , wobei die Form in ständiger Rotation gehalten wird, um eine gleichmäßige

Schichtdicke zu erzielen. Danach erfolgt die vollständige Trocknung und anschließende Behandlung m t entionisiertem, gegebenenfalls keimfreien Wasser. Diese Behandlung entzieht dem Gegenstand restliche, wasserextrahi erbare Substanzen und ermöglicht die Vernetzung, wenn ein Vernetzer vorhanden ist.

Erfolgt die Verarbeitung thermoplastisch, z.B. in einer Spritzgußmaschine, einem Extruder oder Kalander oder einer Ti efzi ehmaschi ne, werden die Gegenstände, nachdem sie ihre endgültige Form erreicht haben, auf die gleiche Weise mit Wasser behandelt.

Be Verwendung der erfindungsgemäßen Mischungen und bei Einhaltung der genannten Verfahrensweisen erhält man hervorragend b lut ert rag l i ehe, nicht- calcifizierende Gegenstände. Die vernetzte Variante ist außerdem insbesondere für den Dauereinsatz, z.B. in flexiblen Herzklappenprothesen, in Blutpumpen ( "Kunstherz" ) , als Membran, als Ummantelung von Herzschrittmacher-Elektroden, für angiographische oder Herzkatheter, als künstliches Peπ ^' card, als Material für Schläuche und Venti le oder Beutel, die mit Blut in Kontakt kommen, geeignet.

Die guten mechanischen Eigenschaften der Polyurethane wurden durch die erfindungsgemäßen Zusätze nicht verändert. Deswegen werden diese in den nachfolgenden Beispielen nicht erwähnt, wohl aber die biochemischen Eigenschaften. Zur Prüfung der

allgemeinen Zeil- und Gewebeverträglichkeit wurden die Materialien mit 3T3-Ze l Iku Ituren geprüft. Die Hämolyse wurde nach ASTM F 756 bestimmt. Die Blutverträgl chke t wurde in-vitro geprüft nach: J. P. Fischer, P. Fuhge, K. Burg, N. Heimburger, "Methoden zur Herstellung und Charakterisierung von Kunststoffen mit verbesserter Blutverträglichkeit", Angew. Makromol. Chem. 105 (1982), 131 - 165.

Die anticalcifizierenden Eigenschaften wurden geprüft nach: B. Glasmacher, H. Reul, G. Rau, C. Erckes, J. Wieland "In vitro investigation of the ca l c i i cat i on behaviour of Polyurethane bi omater a Is"; Vortrag, gehalten auf dem internationalen Congress "Polyurethanes in biomedical engineering"; 18.-19.06.1986.

Beide in- itro-Tests berücksichtigen die komplexe Natur des Blutgerinnungsverhaltens sowie der Calcifizierung.

Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert.

Bei spi e l 1

1100 g thermoplastischer Po lyetherurethanha rnstoff (Lycra T137C, Fa. Du Pont) in Form von Fäden wurden mit 71 Essi gsäureethylester versetzt und 24 Stunden bei 15 - 25 C extrahiert und sodann bei Raumtemperatur getrocknet. Der Gewichtsverlust betrug ca. 8-11%. Die extrahierten und getrockneten Fäden wurden bei Raumtemperatur in Di methylaceta i d zu einer 10-prozentigen Lösung aufgelöst. Diese Lösung diente als Stammlösung PU-1 für die nachfolgenden Beispiele.

Bei spi e le 2 - 5

Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Lösung (Stamm-PU 1) wurde mit Fettsäureestern versetzt.

Beispiel Stamm-PU 1 Fettsäureester (Gew.-X ⁾ (Gew.-%) 97% 3,0% Pa Lmi t i nsäure- i sopropy lester

95% 5,0% Laurinsäure- butylester

4 99,5% 0,5% Sorbitantrioleat

5 97% 3,0% Po lyoxyethy len- monostearat

Aus den Fettsäureester-ha It i gen Lösungen wurden unter staubfreien Bedingungen in einem Reinraum Gießfolien in einer Dicke von 0,3 mm hergestellt. Alle Folien waren klar und besaßen glatte Oberflächen. Ihre Blutverträglichkeit wurde entsprechend Fischer et.al. geprüft und ergab in allen Fällen eine Verträglichkeit die besser war als die des Stammpolymerisats aus Beispiel 1.

Die Verkalkung wurde entsprechend Glasmacher et.al. geprüft und ergab in allen Fällen günstigere Werte als die des Stammpolymerisats aus Beispiel 1.

Bei spi e le 6 - 8

Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Stammpolymer-Lösung wurde mit Fettsäureestern und Vernetzern versetzt.

Beisp. Stamm-PU Fettsäureester Vernetzer (Gew.-%) (Gew.-%) (Gew.-%)

6 96% 3% Palmitin- 1 % säurei so¬ trisethoxy- propy lester si lan

7 96,5% 3% Polyoxy¬ 0,5% N-Ami noethy l- ethylen¬ Ami nopropy l- sorbi tan- t ri methoxy- monoo leat si lan

8 93% 5% Laurinsäure- 2% "Triaminosi lan" *> ethylester

*) H ₂ N-CH ₂ -CH ₂ -NH-CH ₂ -CH ₂ -NH-CH -CH ₂ -CH ₂ -Si (OCH-)-

Aus diesen Lösungen wurden unter staubfreien Bedingungen in einem Reinraum wiederum Gießfolien hergestellt. Die Gießfolien wurden nach Abdunsten des Lösungsmittels 24 Stunden in entionisiertes Wasser bei 60 C gebracht, anschließend getrocknet und dann zur Prüfung auf Vernetzung mit Di methylacetami d versetzt und 24 Stunden auf e ner Schüttelmaschine geschüttelt. Alle Folien waren unlöslich. Die Folien entsprechend den Beispielen 2 - 5 waren beim gleichen Versuch dagegen löslich.

Die Prüfung der Folien auf Blutverträglichkeit und Verkalkungsneigung ergab im Vergleich wiederum bessere Werte als für eine Folie aus dem Ursprungsmaterial des Bei spi e l 1.

Beispiel 9

1100g Polyetherurethan (Pellethane 2363-80A) in Form von Granulat wurden mit 71 Essi gsäureethy lester versetzt und 24 Stunden bei 15 - 25 C extrahiert und getrocknet. Der Gewichtsverlust betrug 1 - 2%. Das extrahierte und getrocknete Polyurethan wurde mit einer Mischung aus Di meth Iformami d und Xylol (o-/p-Gemi seh in einem Gewichtsverhältnis von 1 :1) während 30 Stunden bei 100 C gelöst. Die Lösung enthielt weniger als 1% unlösliche Anteile, die abfiltriert wurden.

Diese klare, leicht gelbst chige Lösung wurde für weitere Versuche als Stammlösung PU-2 eingesetzt.

Bei spiele 10 - 16

Die nach Beispiel 9 hergestellte Lösung wurde mit Fettsäureestern versetzt.

Bei spi e l Stamm-PU-2 Fettsäureester

(Gew.-%) (Gew.-%)

10 96% 4% Lauri nsäure- ethylester

11 90% 10% Sorbi tan- monoo leat

12 92% 8% Ascorby l- palmitat

13 99% 1% Myri st i n- säurei so¬ propy lester

14 97% 3% Pa l i t i n- säurei so¬ propy lester

15 95% 5% Lauri nsäure- buty lester

16 99,5% 0,5% Po lyoxy¬ ethy lensor¬ bi tanmonoo leat

Aus diesen Lösungen wurden unter staubfreien Bedingungen in einem Reinraum Gießfolien hergestellt. Messungen der Blutverträglichkeit und der Verkalkungen ergaben wieder eine Verbesserung der Eigenschaften gegenüber dem undotierten Stamm-PU 2.

Be i s p i e l 1 7

1100g Polyesterurethan (Estane 58 206) in Form von Granulat wurden mit 71 Essi gsäureethy lester versetzt, 24 Stunden extrahiert und getrocknet. Das extrahierte und getrocknete Polyurethan wurde in einem Extruder zu einem Strang verarbeitet, der 2 mm dick und 2 cm breit war (Stamm-PU 3) . Aus diesem Strang wurden Probestücke zur Messung der Blutverträglichkeit und der Calcifizierungstendenz geschnitten.

Beispiele 18 - 21

Aus dem nach Beisp el 17 gereinigten Polyesterurethan wurden im Extruder verschiedene Mischungen mit Fettsäureeste rn hergestellt.

Beispiel Stamm-PU 3 Fettsäureester

(Gew.-%) (Gew.-%)

18 97% 3% Palmi tinsäure- sopropylester

19 97% 3% Lauπ ^' nsäure- buty lester

20 97% 3% Myristinsäure- isopropylester

21 97% 3% Ascorbyl- palmitat

Die Mischungen wurden zu Strängen gepreßt und aus diesen die Teststücke für Blutverträglichkeit und Ca l c i i zi erung entnommen. Auch in diesem Fall erwiesen sich die Eigenschaften der Materialien gemäß Beispiel 18 bis 21 dem unvermi sehten Material überlegen.