ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано в медицинских учреждениях для лечения туберкулеза. ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Известен противотуберкулезный препарат «Таблетки изониазида», включающий следующие компоненты, мг:

Изониазид - 300

Картофельный крахмал - 15

Кальция стеарат - 15

(ФС РК 42-169097»Таблетки изониазида»).

Однако известный препарат высоко токсичен (LD50 200,6 мг/кг на крысах).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к заявляемому техническому решению является противотуберкулезное средство «Глицирразид В ₆ » в виде таблеток и способ его получения. Средство содержит компоненты в следующем соотношении, мг:

Изониазид - 300 Биослатилин - 50

Пиридоксина гидрохлорид - 60

Крахмал картофельный - 70

Кальция стеарат - 5

Микрокристаллическая целлюлоза - 10

Твин -80 - 5

Таблетки получают путем последовательного просеивания используемого сырья, затем растирания изониазида с микрокристаллической целлюлозой, добавления к полученной массе биосластилина, пиридоксина гидрохлорида, крахмала картофельного, твин-80 и тщательного перемешивания с дальнейшим увлажнением 2% раствором натрия карбоксиметилцеллюлозы в 60% спирте этиловом, последующим гранулированием увлажненной массы, сушкой и протиркой сухого гранулята, его опудриванием кальция стеаратом и таблетированием (Предварительный патент РК N° 14409, кл. А 61КЗ 1/00, 2004).

Недостатками данного изобретения является высокая токсичность средства (LD ₅₀ 329 мг/кг на крысах) и многостадийность способа получения.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача изобретения заключается в разработке противотуберкулезного препарата в виде диспергируемой таблетки, что позволяет расширить спектр потребительских свойств (минимизация этапа всасывания и более быстрое начало действия, повышение безопасности и эффективности). Технический результат состоит в снижении токсичности противотуберкулезного препарата, повышении степени высвобождения изониазида из таблетки и сокращении количества стадий процесса его получения.

Технический результат достигается с помощью противотуберкулезного препарата, содержащего изониазид, комплекс включения циклодекстрина с изониазидом в мольном соотношении 1:1, кросповидон марки «Полипласдон XL- 10» или кроскармелозу натрия, маннитол или аспартам, лактозу марки «Супертаб 14SD», бифендат, смесь кальция стеарата и аэросила в весовом соотношении 1:1, при следующем соотношении компонентов в таблетке, мг:

изониазид 85,0 - 95,0 комплекс включения циклодекстрина

с изониазидом 40,0 - 120,0 кросповидон марки «Полипласдон XL- 10»

или кроскармелоза натрия 45,0 -70,0 маннитол или аспартам 30,0 - 60,0 лактоза марки «Супертаб 14SD» 25,0 - 45,0 бифендат 3,0 - 5,0 смесь кальция стеарата и аэросила

в весовом соотношении 1 : 1 5,0 - 7,6 и способом его получения, включающем последовательное смешение изониаида с комплексом включения циклодекстрина с изониазидом в мольном соотношении 1 :1, кросповидоном марки «Полипласдон XL- 10» или кроскармелозой натрия, маннитолом или аспартамом, лактозой марки «Супертаб 14SD», бифендатом и добавлением смеси скользящих веществ (аэросила и кальция стеарата ) для опудривания полупродукта и последующим его таблетированием прямым прессованием. При этом кальция стеарат и аэросил в смеси используют в весовом соотношении 1:1, а все компоненты вводят при следующем соотношении в таблетке, мг: изониазид 85,0 - 95,0 комплекс включения циклодекстрина

с изониазидом 40,0 - 120,0 кросповидон марки «Полипласдон XL- 10»

или кроскармелоза натрия 45,0 -70,0 маннитол или аспартам 30,0 - 60,0 лактоза марки «Супертаб 14SD» 25,0 - 45,0 бифендат 3,0 - 5,0 смесь кальция стеарата и аэросила

в весовом соотношении 1 : 1 5,0 - 7,6 Существенными отличиями предлагаемого изобретения от прототипа является введение в состав препарата комплекса включения циклодекстрина с изониазидом, дезинтегратора при заявляемом соотношении компонентов. При этом в качестве подсластителя используют маннитол или аспартам, а в прототипе - биосластилин, который одновременно играет роль гепатопротектора, в то время, как в заявляемом решении гепатопротектор - бифендат. В заявляемом изобретении в качестве наполнителя используют лактозу марки «Супертаб 14SD», а в прототипе - крахмал картофельный и микрокристаллическую целлюлозу, в качестве скользящего вещества кальция стеарат используют в смеси с аэросилом в весовом соотношении 1 :1. Эти отличия в заявляемом составе позволяют снизить токсичность препарата (LD ₅₀ 5000 мг/кг на крысах), повысить степень высвобождения изониазида и получить диспергируемую таблетку.

Предлагаемый способ от способа по прототипу отличается тем, что для смешивания последовательно прибавляют также комплекс включения циклодекстрина с изониазидом в мольном соотношении 1 :1, кросповидон марки «Полипласдон XL- 10» или кроскармелозу натрия, маннитол или аспартам, лактозу марки «Супертаб 14SD» и таблетирование осуществляют прямым прессованием, а для опудривания используют смесь аэросила и кальция стеарата при весовом соотношении 1 :1 и все компоненты вводят в заявляемом соотношении. Это позволяет уменьшить число стадий процесса с 9 (протопип) до 4.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пример. Последовательно просеивают все компоненты заявляемого препарата. К 400 г предварительно полученного комплекса включения циклодекстрина с изониазидом прибавляют 950 г изониазида, 450 г кросповидона марки «Полипласдон XL- 10», 350 г маннитола, 250 г лактозы марки «Супертаб 14SD», 50 г бифендата и смесь перемешивают в высокоскоростном миксере - грануляторе в течение 8 минут. Затем смесь пересыпают в вертикальный смеситель, смешивают с 25 г кальция стеарата и 25 г аэросила, опудривают полупродукт в течение 20 минут и таблетируют способом прямого прессования на таблетпрессе «Манеста», добиваясь необходимых технологических параметров (прочность не менее 97%, распадаемость менее 3 минут, средняя масса таблетки 250 мг ±5%. Остальные примеры приведены в таблице 1. Компоненты в таблице 1 указаны в следующем порядке: изониазид, комплекс включения циклодекстрина с изониазидом, кросповидон марки «Полипласдон XL- 10» или кроскармелоза натрия, маннитол или аспартам, лактоза марки «Супертаб 14SD», бифендат, кальция стеарат и аэросил.

В примере 2 в качестве дезинтегратора используют кроскармелозу натрия, в примере 3 подсластитель -аспартам, а в остальных примерах аналогично примеру 1, описанному выше. Сокращение технологического процесса с 9 стадий до 4-х, т.е. применение метода прямого прессования сокращает продолжительность цикла производственного процесса получения препарата в несколько раз и соответственно ведет к снижению его себестоимости

Как видно из таблицы 1, острая токсичность препарата снижена в 15,2 раза в сравнении с прототипом и составляет LD ₅ o 5000 мг/кг на крысах, а полное высвобождение изониазида наступает за 5 минут при сокращении стадийности процесса с 9 до 4, что способствует сокращению материальных затрат на производство препарата с снижению его себестоимости.

Доклинические исследования препарата под условным шифром Изониазид-Д на острую токсичность и биодоступность проведены в лаборатории доклинических исследований Национального центра экспертизы лекарственных средств и изделий медицинского назначения.

Исследования по токсичности проводят в соответствии с утвержденным протоколом >Г°Д-09-27/б на крысах обоего пола массой 150,0-200,0 г. Животные распределяют по группам случайным образом. В качестве критерия приемлемой рандомизации считают отсутствие внешних признаков заболевания и гомогенность групп по массе тела (±20 %). Из животных каждого вида формируют однородные по массе тела группы по 6 особей в каждой (таблицы 2 и З).

Наблюдают за общим состоянием, поведением, двигательной активностью животных в течение 2-х недель. В первый день после введения препарата животные находились под непрерывным наблюдением. О токсичности судят по клиническим симптомам интоксикации (общее состояние животных, двигательная активность, реакции на звуковые и световые раздражители, состояние кожного и волосяного покрова, окраска).

При однократном пероральном введении препарата крысам в максимально возможно допустимой дозе 5000 мг/кг общее состояние животных опытной группы не изменилось. Интенсивность и характер двигательной активности, координация движений, тонус скелетных мышц сохранялись на прежнем уровне. Поведенческие реакции не отклонялись от нормы. Реакции на тактильные, болевые, звуковые и световые раздражители были без изменений. В состоянии волосяного и кожного покрова патологических изменений не отмечают. Падежа среди животных не наблюдают.

Исследования острой токсичности препарата Изониазид- Д, таблетки диспергируемые на крысах, показали его низкую токсичность и данный лекарственный препарат относят к группе малотоксичных. ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Анализы основных фармакокинетических параметров изониазида показывают, что изучаемый препарат быстро всасывается в системный кровоток из желудочно-кишечного тракта. Значения C _max /AUC ₀ ->t для препарата ИЗОНИАЗИД-Д составляют в среднем 0,34 ± 0,05, а индивидуальный разброс значений незначительный - C.V. составил 14,86 - 18,58 %.

Время достижения максимальной концентрации (Т _тах ) составило в среднем для Т - 1,00 ± 0,50 час. Средняя максимальная концентрация изониазида, определяемая в плазме крови кроликов (С _тах ), для тестируемого препарата составила 21,29 ± 5,72 мкг/мл. Изониазид быстро достигает максимальной концентрации и быстро выводится из организма, через 24 часа после введения препаратов обнаруживаются следовые концентрации в плазме крови кроликов.

Индивидуальный анализ основного параметра, характеризующего степень биодоступности действующего вещества из лекарственной формы - AUCo_>t указывает на значительную вариабельность данного параметра. Среднее значение AUC ₀ -»t для препарата Т составило 65,78 ± 23,73 кг/мл х ч.

Усредненный сравнительный фармакокинетический профиль изониазида в плазме крови кроликов после однократного перорального введения препаратов Изониазид - Д 100 мг (Т) и Изониазид 100 мг ( R) приведен на фигуре 1. На оси X указано время (t) в часах, на оси ординат - максимальная концентрация препаратов С max в мкг/мл.