Противоопухолевое средство

(варианты)

Область техники, к которой относится изобретение.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и может быть использовано при создании и применении противоопухолевых средств, в частности, ингибиторов протеасом на основе бортезомиба.

Сведения о предшествующем уровне техники.

В последнее десятилетие в России и во всем мире отмечается резкий рост числа онкологических заболеваний. Ежегодно в стране диагностируется десятки тысяч злокачественных опухолей. Поэтому важной проблемой современной медицины является создание новых лекарственных средств для лечения

онкологических заболеваний и злокачественных опухолей.

Эффективным направлением решения этой проблемы является создание и совершенствование лекарственных средств на основе бортезомиба и его аналогов.

Разработкой и совершенствованием противоопухолевых средств в России- занимаются ученые ЗАО «Фарм-синтез», Российского государственного

медицинского университета, ФГУ ФНКЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии, НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ (Санкт-Петербург) и др.

Настоящее изобретение посвящено совершенствованию противоопухолевых (противораковых) средств на основе бортезомиба.

Бортезомиб - лекарственное средство, которое оказывает противоопухолевое действие, обратимо ингибирует активность протеасомы 26S

(http://www.rlsnet.ru/mnn index id 3423.htm).

Протеасома 26S - это белковый комплекс, присутствующей в ядре и цитоплазме всех эукариотических клеток. Протеасома 26S - ключевой компонент, катализирующий расщепление основных белков, участвующих в управлении · жизненным циклом клеток, регулирует их внутриклеточные концентрации. Кроме того, протеасомы избирательно уничтожают потенциально вредоносные аномальные белки, которые при раке могут вырабатываться в повышенных количествах.

Ингибируя (замедляя, приостанавливая) действие протеасомы 26S,

бортезомиб вызывает торможение протеолиза, приводящего к сложному

сигнальному каскаду внутри клетки, нарушение регуляции химической

деятельности клетки.

Как показали многочисленные исследования, проведенные в выше указанных организациях, раковые клетки (например, миеломные клетки, плевральный выпот и др.) существенно более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем здоровые клетки плазмы. Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать раковые клетки, является его способность блокировать активацию ядерного транскрипционного фактора NF-KB.

На сегодняшний день установлено, что in vivo бортезомиб вызывал

замедление роста многих злокачественных опухолей человека и животного.

В описании заявлено три варианта изобретения.

Аналогом каждому из вариантов изобретения является противоопухолевое средство Велкейд (http://health.mail.ru/drug/velcade/).

Противоопухолевое средство Велкейд, содержит бортезомиб (3.5мг), минеральное вещество натрий в составе вспомогательного вещества Маннитол (38.5мг).

Противоопухолевое средство выполнено в виде лиофилизата или порошка для приготовления раствора для внутривенного введения.

В лиофилизатке (или порошке) натрия содержится 9.8мг.

Противоопухолевое средство Велкейд хранят при температуре не выше 30°С в течение 2 лет. После растворения в 0.9% растворе натрия хлорида Велкейд хранят при температуре не выше 25°С во флаконе или в шприце не более 8 ч.

Недостатком аналога является относительно малый срок хранения, в том числе, в жидком, готовом к применению виде. Другим недостатком является относительно низкий лечебный эффект. Другим аналогом каждому варианту изобретения является комбинация протеасомного ингибитора и ингибитора гистоновой деацетилазы для

ингибирования роста/пролиферации опухолевых клеток (патент РФ 2456990, опубликованный 27.07.2012). В комбинации протеасомным ингибитором является бортезомиб, а ингибитором гистоновой деацетилазы является R306465 (N- гидрокси-2-(4-(парЬ1Ьа1еп-2-у18и1пзпу1 )контакта-1-Ил)пиримидина-5-карбок самид).

Недостатком аналога является относительно малый срок хранения, в том числе, в жидком, готовом к применению виде. Другим недостатком является относительно низкий лечебный эффект.

Кроме того, имеется аналог с минеральными веществами (Патент РФ 2156087, опубликованный 20.09.2000). В патенте описана биологически активная добавка (БАД) к пище, включающая калий (4-380мг/л), магний (1-510мг/л), железо (1- 2100мг/л), цинк (1-1240мг/л), и дополнительно 29 различных минеральных веществ и лекарств. В патенте заявлено, что биологически активная добавка обладает различными лечебными свойствами.

В патенте сказано: «... при приеме БАД человек получает незаменимые микроэлементы, витамины и некоторые биологически активные вещества в пределах суточной в них потребности. Очевидно, что в условиях недостаточного поступления вышеуказанных веществ с пищей и водой БАД полностью

компенсирует их дефицит и предупреждает, связанные с этим, нежелательные для организма последствия...»

Описанная в патенте БАД, известными технологиями может быть выполнена в виде твердой лекарственной формы.

В БАД отсутствует бортезомиб и БАД не обладает противоопухолевым действием.

Известен также способ профилактики и лечения патологий, вызванных повышенным и/или пониженным содержанием в организме человека

физиологически необходимых макро- и микроэлементов, включающий

лабораторный анализ субстратов человека, выявление избытка и/или недостатка макро- и микроэлементов и подбор лекарственных средств (Патент РФ 2238749, опубликованный 27.10.2004).

з Так, при избытке в организме человека никеля отбирают растения: Аралия маньчжурская (корень) - 20,0 г;

Багульник болотный (надземные части) 20,0 г;

Вахта трехлистная (лист) 40,0 г;

и еще 17 растений, содержащие биологические антагонисты никеля, преимущественно железо, кальций, магний, кобальт, марганец, цинк, медь, с коэффициентом биологического накопления выше 1,0 и способствующие нейтрализации и выведению никеля из организма.

При избытке в организме человека лития отбирают растения:

Лимонник китайский (лист) - 40,0 г;

Береза майская (лист) - 20,0 г;

и еще 11 растений, содержащие биологические антагонисты лития,

преимущественно железо, натрий, калий, йод, с коэффициентом биологического накопления выше 1,0 и способствующие нейтрализации и выведению лития из организма.

Известен также способ профилактики и лечения патологий, вызванных повышенным или пониженным содержанием в организме человека

физиологически необходимых или потенциально токсичных макро- и

микроэлементов (Патент РФ 2263511, опубликованный 10.11.2005). В способе при избытке в организме макро- и микроэлементов в качестве лекарственных средств используют фито сборы из лекарственных растений, способствующих

нейтрализации и выведению из организма избытка этих макро- или

микроэлементов и содержащих максимальную концентрацию антагонистов выявленных избыточных макро- или микроэлементов. Так, при избытке алюминия - растения, содержащие максимальную концентрацию таких его антагонистов, как железо, бор, кремний, фосфор, магний, кальций; при избытке кобальта - его антагонисты: марганец, железо, никель. В фито сбор входят алтей лекарственный (корень), береза бородавчатая (лист), или береза повислая (лист), вахта трехлистная (лист) и другие лекарственные растения.

В вышеописанных двух патентах не исследовано и не указано, какое содержание минеральных веществ в растениях. Известно, что количество минеральных веществ в том или ином растении зависит от их содержания в почве и от минерального питания растений и может составить от 0.00001 до 0.7% от веса сухого растения.

В изобретении авторы осуществляют обогащение твердой лекарственной формы на базе бортезомиба минеральными веществами по содержанию,

превышающему более чем на порядок содержание минеральных веществ во всех лекарственных растениях, в том числе, описанных в Патентах РФ 2263511 и 2238749.

В процессе проведения исследований осуществлена проверка влияния малых концентраций минеральных веществ на достижение технических результатов. Установлено, о чем будет указано ниже, что минеральные вещества в тех концентрациях, в которых они находятся в исследованных растениях и фито сборах не влияют на достижение указанных в заявке технических результатов.

Кроме того, авторами проведен минеральный анализ различных растений, в том числе лекарственных, и фито сборов на содержание минеральных веществ.

Исследованы: хмель (шишки), ромашка аптечная (цветки), подорожник блошный (лист), пастушья сумка (надземная часть), одуванчик обыкновенный ^' (корень и лист), алтей лекарственный (корень), береза (лист), хвощ полевой

(корень), сельдерей пахучий (трава), календула лекарственная (цветки), полынь горькая (трава) и др.

Исследованные растения содержат минеральные вещества: калий, кальций, магний, железо, марганец, медь, цинк, кобальт и др. Установлено, что содержание по весу калия, кальция, магния в растениях высокое - от 0,0001 до 0,7 %. Так кальция содержится 0.01 - 0.1%, калия - 0.003 - 0.7%, магния - 0.0001 - 0.01%.

Содержание по весу железа, марганца, меди, цинка, кобальта, хрома низкое - от 0,00003 до 0,0001 %. Содержание молибдена - 0,00001%.

При разработке заявки на изобретение авторами проведены исследования по определению содержания минеральных веществ в препаратах Велкейд, Миланфор, Бортезомиб-Вита различных производителей.

Определение концентраций минеральных веществ осуществляли атомно- абсорбционным методом определения содержания натрия, калия, кальция, магния, железа, марганца, меди, цинка, свинца, кадмия, кобальта, никеля, хрома и других минералов. П.1.3.2.1 источника (Руководстве по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004, - 240с).

Минеральный состав препаратов Велкейд, Миланфор, Бортезомиб-Вита различных производителей приведен в таблице 1. Других минеральных веществ в препаратах не обнаружено. Среднее содержание натрия в препаратах 198 мг/кг.

В таблице 1 и в описании размерность «мг/кг» обозначает содержание элемента (в частности, минерального вещества) в миллиграммах на килограмм твердой лекарственной формы (в килограмме твердой лекарственной формы).

Прототипом каждому варианту изобретения, является противоопухолевое средство, содержащее бортезомиб, натрий, при следующем соотношении

компонентов в мг/кг:

бортезомиб - НО ³ - 850 10 ³ ;

натрий - 0.02 - 2400.0,

и противоопухолевое средство выполнено с использованием фармацевтически приемлемого дополнительного вещества в виде твердой лекарственной формы, в частности, в виде лиофилизата или порошка для приготовления раствора для внутривенного введения.

В исследованиях прототип изготавливали также в форме таблеток, пилюль, гранул, капсул. При этом оценивали возможности по увеличению времени хранения.

В прототипе отсутствовали изотопы ¹³ С и ¹⁵ N. Изотопы ¹⁰ В составляли 19.9% от всех изотопов бора в прототипе (смотри источник http://icfond.ru ru stat/2- articles/40-2012-1 1 -06-07-44- 18).

Признаки прототипа, совпадающие с признаками первого и второго вариантов изобретения:

«Противоопухолевое средство, содержащее бортезомиб, натрий, при следующем соотношении компонентов в мг/кг:

бортезомиб - ПО ³ - 850 10 ;

натрий - 0.02 - 2400.0,

б и противоопухолевое средство выполнено в виде твердой лекарственной формы с использованием фармацевтически приемлемого дополнительного вещества».

Признаки прототипа, совпадающие с признаками третьего варианта изобретения:

«противоопухолевое средство содержит бортезомиб, выполнено в виде твердой лекарственной формы с использованием фармацевтически приемлемого дополнительного вещества;

при этом содержание бортезомиба в твердой лекарственной форме

от ПО ³ до 850 10 ³ мг/кг».

Недостатки прототипа следующие:

- не возможность увеличения лечебного эффекта без увеличения

концентрации бортезомиба при лечении злокачественных опухолей;

- относительно малое время хранения противоопухолевого средства, в том числе, в готовом к применению растворенном виде.

Сущность изобретения.

Дадим определения терминам.

Твёрдыми лекарственными формами являются: таблетки, капсулы, порошки (в том числе в пакетиках, капсулах), лиофилизат, гранулы.

Порошки— это твердая лекарственная форма, обладающая свойством сыпучести. Порошки могут располагаться в пакетиках, контейнерах. Часто порошки располагаются в капсулах. Капсулы представляют собой оболочки для дозированных порошкообразных лекарственных средств, применяемых внутрь.

Существуют порошки для наружного (в качестве присыпок) и внутреннего использования. При приеме запиваются водой, минеральной водой, молоком и др.

Лиофилизат - вещество, в том числе, лекарственная форма, высушенная сублимационным способом. Лиофилизация - способ сушки веществ, при котором высушиваемое вещество замораживается, а потом помещается в вакуумную камеру, где и происходит возгонка растворителя.

Термин «ингибирует» означает замедление или приостановление.

Протеасома 26S (268-протеасома) - это белковый комплекс, находящейся в ядре и цитоплазме всех эукариотических клеток.

Протеасома 26S является ключевым компонентом, катализирующим расщепление белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток.

Бортезомиб, в свою очередь, ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.

NF-KB - ядерный транскрипционный фактор.

Протеолиз - процесс ферментативного гидролиза белков: расщепление собственных белков организма.

Злокачественная опухоль— это опухоль, свойства которой делают её опасной для жизни организма. Злокачественная опухоль состоит из злокачественных клеток. Часто злокачественную опухоль называют раком.

Злокачественные клетки— это опухолевые клетки, утратившие свою специфичность и обладающие способностью к размножению, метастазированию.

Ингибиция - процесс и результат угнетения, замедления или прекращения активности опухолевых клеток.

Задачей настоящего изобретения является создание эффективного

противоопухолевого средства на базе бортезомиба с расширенными свойствами при использовании.

У первого варианта изобретения задача решается за счет того, что

противоопухолевое средство содержит бортезомиб, минеральные вещества, при следующем соотношении компонентов в мг/кг:

бортезомиб - 1 10 ³ - 850 10 ³ ;

натрий - 0.02 - 2400.0;

калий - 0.01 - 1050.0; при этом противоопухолевое средство выполнено в виде твердой лекарственной формы с использованием фармацевтически приемлемого

дополнительного вещества;

и противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75.

От прототипа первый вариант изобретения отличается следующей

совокупностью признаков:

« ... при следующем соотношении компонентов в мг/кг:

калий - 0.01 - 1050.0;

при этом противоопухолевое средство выполнено в виде твердой

лекарственной формы с использованием фармацевтически приемлемого

дополнительного вещества;

и противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75».

У второго варианта изобретения задача решается за счет того, что

противоопухолевое средство содержит бортезомиб, минеральные вещества, при следующем соотношении компонентов в мг/кг:

бортезомиб - 1 10 ³ - 850 10 ³ ;

натрий - 0.02 - 2400.0;

калий - 0.01 - 1050.0;

при этом противоопухолевое средство выполнено в виде твердой

лекарственной формы с использованием фармацевтически приемлемого

дополнительного вещества;

и противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75; и противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.

От прототипа второй вариант изобретения отличается следующей

совокупностью признаков:

«... при следующем соотношении компонентов в мг/кг:

калий - 0.01 - 1050.0;

при этом противоопухолевое средство выполнено в виде твердой

лекарственной формы с использованием фармацевтически приемлемого

дополнительного вещества;

и противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75;

и противоопухолевое средство содержит изотопы азота ^,5 N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375».

У третьего варианта изобретения задача решается за счет того, что

противоопухолевое средство содержит бортезомиб, выполнено в виде твердой лекарственной формы с использованием фармацевтически приемлемого

дополнительного вещества;

при этом содержание бортезомиба в твердой лекарственной форме

от НО ³ до 850 10 ³ мг/кг;

и противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75; .

и противоопухолевое средство содержит изотопы азота ^,5 N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.

ю От прототипа третий вариант изобретения отличается следующей совокупностью признаков:

« ... противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величшгу от 0.003 до 0.75;

и противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375».

В частном случае реализации каждого варианта изобретения

противоопухолевое средство может быть выполнено в виде лиофилизата или порошка для приготовления раствора для внутривенного введения.

Техническими результатами каждого варианта изобретения являются:

- увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации бортезомиба при лечении злокачественных опухолей за счет использования в

противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, ¹⁵ N и минеральных веществ;

- увеличение времени хранения противоопухолевого средства на базе бортезомиба за счет использования в противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, ¹⁵ N и минеральных веществ;

- увеличение времени хранения в растворенном виде (готовом к применению) противоопухолевого средства на базе бортезомиба за счет использования в противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, ¹⁵ N и минеральных веществ.

В частном случае реализации изобретения содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг:

натрий - 0.02 - 1200;

калий - 0.01 - 850.

В другом частном случае реализации вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг:

натрий - 0.02 - 1000;

калий - 0.01 - 700.

В другом частном случае реализации вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой

лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг:

натрий - 0.02 - 500;

калий - 0.01 - 300.

В другом частном случае реализации вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой

лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг:

натрий - 0.02 - 400;

калий - 0.01 270.

В другом частном случае реализации вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой

лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг:

натрий - 0.02 - 330;

калий - 0.01 - 240.

В другом частном случае реализации вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой

лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг:

натрий - 0.02 - 310;

калий - 0.01 - 220.

В другом частном случае реализации вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой

лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг: натрий - 0.02 - 300;

калий - 0.01 - 200.

В другом частном случае реализации вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой

лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг:

натрий - 0.02 - 280;

калий - 0.01 - 190.

В другом частном случае реализации вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой

лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг:

натрий - 0.1 - 330;

калий - 0. 1 - 240.

В другом частном случае реализации вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой

лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг:

натрий - 1.9 - 330;

калий - 1.4 - 240.

В другом частном случае реализации вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой

лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг:

натрий - 10.0 - 330;

калий - 5.5 - 240.

Более узкие диапазоны значений минеральных веществ, приведенные выше, могут выбираться для различных групп больных, стадий лечения.

Для выше приведенных более узких диапазонов значений минеральных веществ обеспечивается: - увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации бортезомиба при лечении злокачественных опухолей за счет использования в

противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, ¹⁵ N и минеральных веществ;

- увеличение времени хранения противоопухолевого средства на базе бортезомиба за счет использования в противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, ¹⁵ N и минеральных веществ;

- увеличение времени хранения в растворенном виде (готовом к применению) противоопухолевого средства на базе бортезомиба за счет использования в противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, ¹⁵ N и минеральных веществ.

В частном случае реализации каждого из вариантов изобретения содержание бортезомиба в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений. Описано это может быть так.

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 1 10 ³ - 850 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - ПО ³ - 650 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 1 10 ³ - 550 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 1 10 ³ - 450 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - ПО ³ - 350Ί0 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 1Ί0 ³ - 250 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 1 10 ³ - 150 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб— 5 10 ³ — 850 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 10 10 ³ - 850 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 20 10 ³ - 850 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 30 10 ³ - 850 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 40 10 ³ - 850 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 50 10 ³ - 850 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 60 10 ³ - 850 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 70 10 ³ - 850 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 5 10 ³ - 450 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 10 10 ³ - 450 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 20 10 ³ - 450 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - ЗО Ю ³ - 450 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 40 10 ³ - 450 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 50 10 ³ - 450 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 60 10 ³ - 450 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 70 10 ³ - 450 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 5 10 ³ - 250 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб— 10 10 ³ — 250 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 20 10 ³ - 250 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 30 10 ³ - 250 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 40 10 ³ - 250 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 50 10 ³ - 250 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 60 10 ³ - 250 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 70 10 ³ - 250 10 ³ .

В частном случае реализации каждого из вариантов изобретения содержание изотопов углерода ¹³ С в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений. Описано это может быть так.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.65.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.55.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит

и

изотопы углерода С, и отношение количества изотопов углерода С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.35.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.25. Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ^,3 С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.15.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.05.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.03.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.02.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.004 до 0.25.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.005 до 0.25.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ^,3 С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величшг/ от 0.006 до 0.25.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величшг/ от 0.007 до 0.25. Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величшг/ от 0.004 до 0.03.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.005 до 0.03.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.006 до 0.03.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.007 до 0.03.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.008 до 0.03.

В частном случае реализации изобретения содержание изотопов азота ¹⁵ N в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений. Описано это может быть так.

Противоопухолевое средство содержит изотопы азота ^,5 N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.

Противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1.

Противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.05. Противоопухолевое средство содержит изотопы азота 15 'Ν, и отношение количества изотопов азота ^,5 N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.003.

Противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.02.

Противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.01.

Противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.005.

Противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.001 до 0.05.

Противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0015 до 0.05.

Противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.002 до 0.05.

Для противоопухолевых средств с приведенными выше более узкими диапазонами значений минеральных веществ, бортезомиба, изотопов ¹³ С, ^,5 N также обеспечивается:

- увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации бортезомиба при лечении злокачественных опухолей за счет использования в

противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, ¹⁵ N и минеральных веществ;

- увеличение времени хранения противоопухолевого средства на базе бортезомиба за счет использования в противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, 1 ⁵ N и минеральных веществ; - увеличение времени хранения в растворенном виде (готовом к применению) противоопухолевого средства на базе бортезомиба за счет использования в противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, ¹⁵ N и минеральных веществ.

Для упрощения описания и упорядочения терминов бортезомиб называем основное действующее вещество. Все остальные вещества, входящие в твердую лекарственную форму будем называть фармацевтически приемлемые

дополнительные вещества.

В качестве фармацевтически приемлемого дополнительного вещества может использоваться:

фармацевтически приемлемый наполнитель;

фармацевтически приемлемый углеродосодержащий наполнитель;

фармацевтически приемлемое углеродосодержащее дополнительное вещество;

фармацевтически приемлемые углеродосодержащие дополнительные вещества с минеральными веществами;

фармацевтически приемлемый азотосодержащий наполнитель;

фармацевтически приемлемое азотосодержащее дополнительное вещество; фармацевтически приемлемые азотосодержащие дополнительные вещества с минеральными веществами;

диуретик;

маннитол;

азот;

и др.

Если вещество является фармацевтически не приемлемым веществом для рассматриваемой твердой лекарственной формы, то такое вещество не применяют в противоопухолевом средстве.

В частном случае реализации первого варианта изобретения, заявленное средство может быть описано следующим образом:

противоопухолевое средство, содержащее бортезомиб, минеральные вещества, при следующем соотношении компонентов в мг/кг:

бортезомиб - НО ³ - 850 10 ³ ; натрий - 0.02 - 2400.0;

калий - 0.01 - 1050.0;

кальций - 0.001 - 6.1 ;

железо - 0.005 - 155.0;

марганец - 0.001 - 6.5;

цинк - 0.055 - 55.9;

медь - 0.0001 - 10.5;

кобальт - 0.0001 - 12.5,

и противоопухолевое средство выполнено в виде твердой лекарственной формы с использованием фармацевтически приемлемого дополнительного вещества;

и противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75.

В частном случае реализации первого варианта изобретения, заявленное средство может быть описано следующим образом:

противоопухолевое средство, содержащее бортезомиб, минеральные вещества, при следующем соотношении компонентов в мг/кг:

бортезомиб - НО ³ - 850 10 ³ ;

натрий - 0.02 - 2400.0;

калий - 0.01 - 1050.0;

кальций - 0.001 - 6.1 ;

железо - 0.005 - 155.0;

марганец - 0.001 - 6.5;

цинк - 0.055 - 55.9;

медь - 0.0001 - 10.5,

и противоопухолевое средство выполнено в виде твердой лекарственной формы с использованием фармацевтически приемлемого дополнительного вещества; и противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75.

В частном случае реализации первого варианта изобретения, заявленное средство может быть описано следующим образом:

противоопухолевое средство, содержащее бортезомиб, минеральные вещества, при следующем соотношении компонентов в мг/кг:

бортезомиб - НО ³ - 850 10 ³ ;

натрий - 0.02 - 2400.0;

калий - 0.01 - 1050.0;

кальций - 0.001 - 6.1;

железо - 0.005 - 155.0;

марганец - 0.001 - 6.5;

цинк - 0.055 - 55.9,

и противоопухолевое средство выполнено в виде твердой лекарственной формы с использованием фармацевтически приемлемого дополнительного вещества;

и противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75.

В частном случае реализации первого варианта изобретения, заявленное средство может быть описано следующим образом:

противоопухолевое средство, содержащее бортезомиб, минеральные вещества, при следующем соотношении компонентов в мг/кг:

бортезомиб - НО ³ - 850 10 ³ ;

натрий - 0.02 - 2400.0;

калий - 0.01 - 1050.0;

кальций - 0.001 - 6.1; железо - 0.005 - 155.0;

марганец - 0.001 - 6.5,

и противоопухолевое средство выполнено в виде твердой лекарственной формы с использованием фармацевтически приемлемого дополнительного вещества;

и противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величшг/ от 0.003 до 0.75.

В частном случае реализации второго варианта изобретения, заявленное средство может быть описано следующим образом:

противоопухолевое средство, содержащее бортезомиб, минеральные вещества, при следующем соотношении компонентов в мг/кг:

бортезомиб - 1 10 ³ - 850 10 ³ ;

натрий - 0.02 - 2400.0;

калий - 0.01 - 1050.0;

кальций - 0.001 - 6.1 ;

железо - 0.005 - 155.0;

марганец - 0.001 - 6.5;

цинк - 0.055 - 55.9;

медь - 0.0001 - 10.5;

кобальт - 0.0001 - 12.5,

и противоопухолевое средство выполнено в виде твердой лекарственной формы с использованием фармацевтически приемлемого дополнительного вещества;

и противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода С, и отношение количества изотопов углерода С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75; и противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.

В частном случае реализации второго варианта изобретения, заявленное средство может быть описано следующим образом:

противоопухолевое средство, содержащее бортезомиб, минеральные вещества, при следующем соотношении компонентов в мг/кг:

бортезомиб - НО ³ - 850 10 ³ ;

натрий - 0.02 - 2400.0;

калий - 0.01 - 1050.0;

кальций - 0.001 - 6.1 ;

железо - 0.005 - 155.0;

марганец - 0.001 - 6.5;

цинк - 0.055 - 55.9;

медь - 0.0001 - 10.5,

и противоопухолевое средство выполнено в виде твердой лекарственной формы с использованием фармацевтически приемлемого дополнительного вещества;

и противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75;

и противоопухолевое средство содержит изотопы азота ^I5 N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.

В частном случае реализации второго варианта изобретения, заявленное средство может быть описано следующим образом:

противоопухолевое средство, содержащее бортезомиб, минеральные вещества, при следующем соотношении компонентов в мг/кг:

бортезомиб - ПО ³ - 850 10 ³ ; натрий - 0.02 - 2400.0;

калий - 0.01 - 1050.0;

кальций - 0.001 - 6.1;

железо - 0.005 - 155.0;

марганец - 0.001 - 6.5;

цинк - 0.055 - 55.9,

и противоопухолевое средство выполнено в виде твердой лекарственной формы с использованием фармацевтически приемлемого дополнительного вещества;

и противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75;

и противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.

В частном случае реализации второго варианта изобретения, заявленное средство может быть описано следующим образом:

противоопухолевое средство, содержащее бортезомиб, минеральные вещества, при следующем соотношении компонентов в мг/кг:

бортезомиб - 1 10 ³ - 850 10 ³ ;

натрий - 0.02 - 2400.0;

калий - 0.01 - 1050.0;

кальций - 0.001 - 6.1;

железо - 0.005 - 155.0;

марганец - 0.001 - 6.5,

и противоопухолевое средство выполнено в виде твердой лекарственной формы с использованием фармацевтически приемлемого дополнительного вещества;

и противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75;

и противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.

Минеральные вещества в твердой лекарственной форме находятся в составе фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, минеральные вещества в твердой лекарственной форме могут находиться в составе фармацевтически приемлемых оксидов, а также в составе различных фармацевтически приемлемых комплексных соединений.

Разработанное противоопухолевое средство может быть применено при лечении тех же заболеваний, для лечения которых используют препарат Велкейд, Миланфор, Бортезомиб-Вита и их аналоги.

В медицине известны способы усиления действия основного действующего вещества. Так, из уровня техники известен кардиостимулирующий препарат (патент РФ N 2068697, опубликованный 10.11.1996), содержащий яд зеленой жабы, хлорбутанодигидрат, хлористый натрий и воду. Для повышения скорости

наступления кардиостимулирующего эффекта (при сохранении

продолжительности действия), обеспечиваемого указанным ядом, в препарат вводят до 95% этилового спирта. Спирт за счет осмотических явлений вызывает болевые ощущения и местную негативную реакцию, что усиливает и ускоряет действие препарата.

Известны биологически активные добавки, которые при их введении совместно с действующим началом повышают фармакологическую активность лечебных препаратов за счет оптимизации скорости усвоения действующего начала. Так в противоопухолевое средство (авторское свидетельство СССР N ^' 1683190, опубликованное 20.04.1995) дополнительно вводят

поливинилпирролидон и сорбиновую кислоту. Эти компоненты повышают противоопухолевую активность действующего начала. В изобретении достигается увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации бортезомиба при лечении злокачественных опухолей, увеличение времени хранения противоопухолевого средства в форме твердой лекарственной формы (в твердом виде, увеличение времени хранения в растворенном виде

(готовом к применению) противоопухолевого средства на базе бортезомиба за счет использования в противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, ¹⁵ N и минеральных веществ.

Ниже приведем общеизвестные сведения о минеральных веществах (смотри источник http://icfond.ru/ru/stat/2-articles/39-mineraltv).

Минеральные вещества подразделяют на макро- и микроэлементы.

К макроэлементам относятся кальций, фосфор, магний, калий, натрий, хлор и сера.

Микроэлементы: железо, медь, марганец, цинк, кобальт, йод, фтор, хром, молибден, ванадий, никель, стронций, кремний, селен признаны необходимыми для жизнедеятельности человека и животных.

Известно, что макроэлементы регулируют водно-солевой обмен,

поддерживают осмотическое давление в клетках и межклеточных жидкостях, что необходимо для передвижения между ними питательных и лекарственных веществ. Процессы кроветворения происходят с участием железа, меди, марганца, кальция и других минеральных веществ (элементов). Минеральные вещества

(микроэлементы) активируют действие ферментов, гормонов, участвуют во всех видах обмена веществ.

Минеральные вещества в твердой лекарственной форме находятся в составе фармацевтически приемлемых оксидов, фармацевтически приемлемых солей, например, сукцинатов, хлоридов, карбонатов или сульфатов, а также в составе различных фармацевтически приемлемых комплексных соединений.

Минеральные вещества оказывают противомикробный эффект, инактивируя ферменты, необходимые для жизнедеятельности микроорганизмов. Инактивация ферментов происходит путем взаимодействия ионов металлов с

сульфгидрильными группами ферментов. На слизистые оболочки металлы оказывают выраженное местное действие. При рассматриваемых в заявке концентрациях минеральных веществ, местное действие этих веществ может быть вяжущим или раздражающим.

Механизм местного действия металлов обусловлен их способностью

реагировать с белками тканей. В результате такого взаимодействия белки

свертываются и образуют с ионами металлов альбуминаты. При этом, если происходит частичное свертывание белков только в самых поверхностных слоях тканей, наблюдается вяжущий или раздражающий эффект, имеющий обратимый характер.

Проведенные исследования, при разработки настоящей заявки на изобретение, показали, что минеральные вещества (строго определенный перечень минеральных веществ в строго ограниченных диапазонах), входящие в состав твердой

лекарственной формы с сибутрамином гидрохлоридом моногидратом,

увеличивают (усиливают) её лечебный эффект, то-есть усиливают лечебный эффект от применения основного действующего вещества.

При разработке изобретения установлено, что достижение, указанных выше технических результатов обеспечивается введением в твердую лекарственную форму определенных минералов (определенной комбинации минералов) в строго определенном для каждого минерала количестве. В результате проведенных исследований для каждого минерала установлен весовой диапазон в твердой лекарственной форме.

Использование меньшего, чем указано в диапазоне, количества минерального вещества не приводит к достижению технических результатов. Использование большего, чем указано в диапазоне, количества минерального вещества в ряде случаев может ухудшать лечебный эффект от действия противоопухолевого средства.

Дополнительными техническими результатами изобретения могут быть:

- повышение стабильности противоопухолевого средства на базе бортезомиба во время хранения при повышенных температурах за счет использования в противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, ¹⁵ N и минеральных веществ; - повышение стабильности противоопухолевого средства на базе бортезомиба при хранении в растворенном виде (готовом к применению) при повышенных температурах за счет использования в противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, ¹⁵ N и минеральных веществ;

- увеличение времени действия лечебного эффекта от использования бортезомиба при лечении злокачественных опухолей за счет использования в противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, ¹⁵ N и минеральных веществ;

- увеличение лечебного эффекта при сохранении продолжительности действия без увеличения концентрации бортезомиба при лечении злокачественных опухолей за счет использования в противоопухолевом средстве изотопов ^l3 C, ¹⁵ N и минеральных веществ.

Вышеуказанные дополнительные технические результаты также

подтверждены экспериментально.

Перечень фигур, чертежей и иных материалов.

На фиг.1 представлена схема кавитационного реактора для изотопного обогащения различных смесей.

На фиг.2 представлено поперечное сечение кавитационного реактора.

На фиг.З представлена схема установки с кавитационным реактором по изотопному обогащению.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.

Изобретение иллюстрируется представленными ниже примерами.

Пример 1 - способ введения минеральных веществ в раствор.

Пример 2 - способ получения твердой лекарственной формы, проверка на стабильность, испытания на сроки хранения.

Пример 3 - испытания твердой лекарственной формы на общую токсичность.

Пример 4 - действие прототипа in vitro, in vivo.

Примеры 5, 6 - действие заявленных твердых лекарственных форм

соответственно in vitro, in vivo. Пример 1. Введение минеральных веществ в раствор осуществляли по методике, описанной в Руководстве по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. - М.: Федеральный центр

Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004, - 240с.

Следует отметить, что существуют и другие способы введения минеральных веществ в раствор. Способы позволяют получить малые и сверхмалые

концентрации минеральных веществ, использующиеся в медицине, в том числе в гомеопатии.

Контроль содержания минеральных веществ осуществляли атомно- абсорбционным методом.

Равномерное распределение минералов по раствору осуществляли

посредством кавитационного реактора, описанного в заявке и применяемого также для изотопного обогащения составов.

Раствор с большим содержанием минерала(лов) с малым расходом подавали по каналу 24 в канал 18 (см. фиг. 1). По каналу 18 подавали, например, воду с существенно большим расходом. Таким образом, можно было перемешать 100 грамм состава с минералами в 100-1000 литрах растворителя и более. Качество или равномерность перемешивания оценивали методами контроля качества,

описанными в Руководстве по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище.

Растворы готовили из чистых металлов при использовании фармацевтически приемлемых растворителей, обеспечивающих устойчивость растворов при хранении.

Для проведения углубленных исследований, при разработке заявки на изобретение, концентрации металлов в вариантах изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:

натрий 0.005 - 6800;

калий 0.005 - 2300;

кальций 0.0005 - 25.0;

железо 0.001 - 320.0;

марганец 0.0005 - 23.0;

цинк 0.01 - 135.0; медь 0.00005 - 19.6;

кобальт 0.00005 - 25.5.

В таблице 66 приведены твердые лекарственные формы с максимальным содержанием минеральных веществ. Твердые лекарственные формы в таблице 66 условно пронумерованы If - 7f. Содержание каждого минерального вещества в твердой лекарственной форме выбрано из условия одинаковости их влияния на увеличение времени хранения противоопухолевого средства на базе бортезомиба.

Поясним принцип выбора примером.

Ведение в лекарственную форму натрия до содержания 6800 мг/кг приведет к увеличению времени хранения на величину dt.

Ведение в лекарственную форму калия до содержания 2300 мг/кг приведет к увеличению времени хранения также на величину dt.

Ведение в лекарственную форму кальция до содержания 25 мг/кг приведет к увеличению времени хранения также на величину dt.

Ведение в лекарственную форму железа до содержания 320 мг/кг приведет к увеличению времени хранения также на величину dt.

И т.д.

Также концентрации металлов в вариантах изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:

натрий 0.005 - 6800;

калий 0.005 - 2300;

кальций 0.0005 - 25.0;

железо 0.001 - 320.0.

Также концентрации металлов в вариантах изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:

натрий 0.005 - 6800;

калий 0.005 - 2300;

кальций 0.0005 - 25.0;

железо 0.001 - 320.0;

марганец 0.0005 - 23.0.

Также концентрации металлов в вариантах изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг: натрий 0.005 - 6800;

калий 0.005 - 2300;

кальций 0.0005 - 25.0;

железо 0.001 - 320.0;

марганец 0.0005 - 23.0;

цинк 0.01 - 135.0.

Также концентрации металлов в вариантах изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:

натрий 0.005 - 6800;

калий 0.005 - 2300;

кальций 0.0005 - 25.0;

железо 0.001 - 320.0;

марганец 0.0005 - 23.0;

цинк 0.01 - 135.0;

медь 0.00005 - 19.6.

Также концентрации металлов в вариантах изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:

натрий 0.005 - 6800;

калий 0.005 - 2300;

кальций 0.0005 - 25.0;

Также концентрации металлов в вариантах изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:

натрий 0.005 - 6800;

калий 0.005 - 2300.

Также концентрации металлов в вариантах изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг: натрий 0.005 - 6800;

кальций 0.0005 - 25.0.

Также концентрации металлов в вариантах изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг: натрий 0.005 - 6800;

железо 0.001 - 320.0.

Также концентрации металлов в вариантах изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:

натрий 0.005 - 6800;

марганец 0.0005 - 23.0.

Также концентрации металлов в вариантах изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:

натрий 0.005 - 6800;

цинк 0.01 - 135.0.

Также концентрации металлов в вариантах изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:

натрий 0.005 - 6800;

медь 0.00005 - 19.6.

Также концентрации металлов в вариантах изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:

натрий 0.005 - 6800;

кобальт 0.00005 - 25.5.

Также концентрации металлов в вариантах изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:

натрий 0.005 - 6800;

калий 0.005 - 2300;

железо 0.001 - 320.0.

Также концентрации металлов в вариантах изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:

калий 0.005 - 2300;

кальций 0.0005 - 25.0;

железо 0.001 - 320.0;

марганец 0.0005 - 23.0;

цинк 0.01 - 135.0;

медь 0.00005 - 19.6;

кобальт 0.00005 - 25.5.

зз Также концентрации металлов в вариантах изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:

калий 0.005 - 2300;

кальций 0.0005 - 25.0.

Также концентрации металлов в вариантах изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:

калий 0.005 - 2300;

железо 0.001 - 320.0.

Также концентрации металлов в вариантах изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:

калий 0.005 - 2300;

цинк 0.01 - 135.0.

Также концентрации металлов в вариантах изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:

калий 0.005 - 2300;

железо 0.001 - 320.0.

Также концентрации металлов в вариантах изобретения обеспечивались в следующих диапазонах, мг/кг:

калий 0.005 - 2300;

марганец 0.0005 - 23.0.

Контроль концентраций металлов в растворах осуществляли атомно- абсорбционным методом определения содержания натрия, калия, кальция, магния, железа, марганца, меди, цинка, свинца, кадмия, кобальта, никеля, хрома. П.1.3.2.1 источника / Руководстве по методам контроля качества и безопасности

биологически активных добавок к пище. - М.: Федеральный центр

Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004, - 240с/.

После введения минеральных веществ в растворитель на его базе известными методами изготавливали твердые лекарственные формы.

Из уровня техники хорошо известны методики получения малых и

сверхмалых концентраций препаратов в растворе или в твердых лекарственных формах (http://m.wikipedia.org/wiki/%C3%EE%EC%E5%EE%EF%E0°/oF2 ⁰ /oE8°/oFF). Известны и применяются гомеопатические разведения и концентрации.

Например, разведения 1 к 10 именуемые десятичными. Применяются 1 к 100 («сотенные»), которые обозначаются римским цифрами С (1С=1/100,

ЗС=1/1000000 и так далее. Также существуют LM-разведения, они готовятся из разведения ЗС (которое принимается за единицу) к 50000, обозначается римскими цифрами LM (lLM=l/50000, 2LM= 1/500000000 и т. д.). Большинство препаратов сегодня представлены разведениями от 3 С до 6С, но встречаются и большие разведения.

Все эти методы разведения основаны на добавлении в исходный состав растворителя, в частности, воды.

Причем не смотря на столь низкие концентрации эффект от использования гомеопатических средств очень высокий.

Пример 2. Заявленные противоопухолевые средства выполняли в виде лиофилизата и порошка. В дальнейшем, при экспериментах из лиофилизата и порошка приготавливали растворы для внутривенного введения.

Минеральные вещества вводили в лиофилизат и порошок следующим образом. Растворитель с минеральными веществами смешивали с основным действующим веществом-бортезомибом, при необходимости с фармацевтически приемлемым(ми) дополнительным(ми) веществом(ами).

В качестве фармацевтически приемлемого дополнительного вещества использовали маннитол (из расчета на 1мг бортезомиба - 10 мг маннитола, или на 1мг бортезомиба - 12 мг маннитола).

Полученный раствор обрабатывали в реакторе с целью изотопного

обогащения. Способ изотопного обогащения будет описан ниже. После этого, полученный состав высушивали, с получением порошка или по известной технологии получали лиофилизат.

Затем порошок (лиофилизат) помещали в стеклянную емкость.

Характеристики исследуемых в заявке противоопухолевых средств приведены в таблицах 2-13. Для наглядности в таблицы введены минеральные вещества, которые были исследованы в работе, но в конкретные противоопухолевые средства не введены. В процессе исследований на стабильность оценивали сроки хранения заявленных противоопухолевых средств, сравнивали их со сроками хранения прототипа.

Зависимость срока годности (хранения) прототипа в виде твердой

лекарственной формы от температуры хранения приведена в таблице 14.

Зависимость срока годности прототипа в виде раствора, готового к

применению от температуры хранения приведена в таблице 15.

Раствор готовили в соответствие с инструкцией по приготовлению раствора для инъекций препарата Велкейд (http://dic.academic.ru/dic.nsf/meditem/3793).

Зависимость срока хранения заявленных лекарственных форм (в виде твердой лекарственной формы) от температуры хранения представлена в таблицах 16-27.

Данные в таблицах приведены с точностью до 0.5 месяца.

Зависимость срока годности заявленных лекарственных форм в виде раствора, готового к применению от температуры представлена в таблицах 28-39.

Данные в таблицах приведены с точностью до 0.5 часа.

Критерием непригодности твердой лекарственной формы выбран следующий: раствор, приготовленный из твердой лекарственной формы соответствует 3 классу чистоты по ГОСТ 17216-2001 и / или выпадение осадка на дне емкости.

Критерий пригодности твердой лекарственной формы: раствор,

приготовленный из твердой лекарственной формы соответствует 00, 0, 1 и 2 классам чистоты по ГОСТ 17216-2001 и отсутствие осадка.

Сравнительный анализ сроков хранения заявленных средств и прототипа показал:

1) заявленные противоопухолевые средства, по сравнению с прототипом, хранятся дольше в 1.2 - 2.5 раза при температуре 35°С и в 1.3 - 5 раз при

температуре 45°С.

2) чем больше минеральных веществ на единицу веса бортезомиба - тем существеннее увеличение срока хранения средств.

3) средства только с изотопами ¹³ С и ¹⁵ N, по сравнению с прототипом, хранятся дольше в 1.4 - 2.1 раза при температуре 35°С и в 1.8 - 3.5 раза при температуре 45°С. 4) срок хранения твердых лекарственных форм j\°N°5, 6 и 7 практически не отличается от срака хранения формы N° 4. Срок хранения форм N2N2 I2, 13 и 14 практически не отличается от срака хранения формы J k 1 1. Срок хранения форм N°N°20, 21 и 22 практически не отличается от срака хранения формы N2 19. Срок хранения форм J JSTs27, 28 и 29 практически не отличается от срака хранения формы JY ^O 26. Поэтому формы К2Х25, 6, 7, 12, 13, 14, 20, 21, 22, 27, 28, 29

экономически не целесообразно производить с целью повышения сроков хранения.

5) срок хранения форм N N251, 6 i и 7 i практически не отличается от срака хранения формы JSfe 4 i. Срок хранения форм j4°N2 l2 i, 13 i и 14 i практически не отличается от срака хранения формы Яг 11 i. Срок хранения форм j °N220 i, 21 i n 22 i практически не отличается от срака хранения формы N° 19 i. Срок хранения форм N2N227 i, 28 i и 29 i практически не отличается от срака хранения формы N° 26 i. Поэтому формы °5 i, 6 i, 7 i, 12 i, 13 i, 14 i, 20 i, 21 i, 22 i, 27 i, 28 i, 29 i экономически не целесообразно производить с целью повышения сроков хранения.

6) срок хранения форм Ν° °5ϋ, 6 ii и 7 ii практически не отличается от срака хранения формы JSTe 4 ii. Срок хранения форм N2N2 I2 ii, 13 ii и 14 ii практически не отличается от срака хранения формы N2 11 ii. Срок хранения форм .N2N22O ii, 21 ii и 22 ii практически не отличается от срака хранения формы Кй 19 ii. Срок хранения форм N N227 ii, 28 ii и 29 ii практически не отличается от срака хранения формы N2 26 ii. Поэтому формы Г^5 ii, 6 ii, 7 ii, 12 ii, 13 ii, 14 ii, 20 ii, 21 ii, 22 ii, 27 ii, 28 ii, 29 ii экономически не целесообразно производить с целью повышения сроков хранения.

Сравнительный анализ сроков хранения заявленных средств в растворенном виде и прототипа показал практически ту же тенденцию повышения срока хранения заявленных средств относительно срока хранения прототипа:

7) заявленные противоопухолевые средства, по сравнению с прототипом, хранятся дольше в 1.5 - 7 раз (до суток) при температуре 35°С и в 1.2 - 3.5 раз при температуре 25°С.

8) чем больше минеральных веществ на единицу веса бортезомиба - тем существеннее увеличение срока хранения средств. 9) средства только с изотопами ¹³ С и ¹⁵ N, по сравнению с прототипом, хранятся дольше в 2 - 6 раз при температуре 35°С и в 1.3 - 3 раза при температуре 45°С.

10) срок хранения форм N2N25, 6 и 7 практически не отличается от срака . хранения формы N° 4. Срок хранения форм j\° °12, 13 и 14 практически не отличается от срака хранения формы N° 11. Срок хранения форм N°N°20, 21 и 22 практически не отличается от срака хранения состава N2 19. Срок хранения составов N°N°27, 28 и 29 практически не отличается от срака хранения формы N° 26. Поэтому формы N2N25, 6, 7, 12, 13, 14, 20, 21, 22, 27, 28, 29 экономически не целесообразно производить с целью повышения сроков хранения.

1 1) срок хранения форм jN°N25i, 6 i и 7 i практически не отличается от срака хранения формы N2 4 i. Срок хранения форм N2N2I2 i, 13 i и 14 i практически не отличается от срака хранения формы Ν° 11 i. Срок хранения форм Ν°Ν°20 ί, 21 i n 22 i практически не отличается от срака хранения формы JSTs 19 i. Срок хранения форм Ν°Ν°27 i, 28 i и 29 i практически не отличается от срака хранения формы N° 26 i. Поэтому формы !Ч°5 i, 6 i, 7 i, 12 i, 13 i, 14 i, 20 i, 21 i, 22 i, 27 i, 28 i, 29 i экономически не целесообразно производить с целью повышения сроков хранения.

12) срок хранения форм ·Ν°Ν°5Η, 6 ii и 7 ii практически не отличается от срака хранения формы N° 4 ii. Срок хранения форм N2N2I2 ii, 13 ii и 14 ii практически не отличается от срака хранения формы JV2 11 ii. Срок хранения форм N2N22O ii, 21 ii и 22 ii практически не отличается от срака хранения формы N° 19 ii. Срок хранения форм N2N227 ii, 28 ii и 29 ii практически не отличается от срака хранения формы N° 26 ii. Поэтому формы Г&5 И, 6 ii, 7 ii, 12 ii, 13 ii, 14 ii, 20 ii, 21 ii, 22 ii, 27 ii, 28 ii, 29 ii экономически не целесообразно производить с целью повышения сроков хранения.

Для примера препарат Велкейд в виде твердой лекарственной формы хранят в темноте при температуре не выше 30°С в течение 3 лет.

После растворения препарат хранят при температуре не выше 25°С в флаконе или в шприце не более 8 часов (см. http://www.vidal.ru/poisk preparatov/velcade-htrn). В уровне техники отсутствуют данные по хранению препарата Велкейд при

повышенных температурах. По результатам исследований прототипа можно приблизительно оценить сроки хранения препаратов Велкейд, Бортезомиб-вита, Миланфор при повышенных температурах.

В процессе исследований оценивали стабильность свойств заявленных противоопухолевых средств в течение срока хранения и сравнивали её со стабильностью прототипа. Установлено, что заявленные противоопухолевые средства в течение указанного выше срока хранения стабильны.

Пример 3. Из опыта применение препаратов на базе бортезомиба известно, что рекомендуемая начальная разовая доза бортезомиба (при внутривенном введении) для взрослого человека составляет 1.3 мг/м в пересчете на площадь поверхности тела. Дозу вводят два раза в неделю в течение двух недель

(http://health.mail.ru/drug/bortezomib ).

Испытания на общую токсичность проводили путем внутривенного введения раствора, полученного из заявленной твердой лекарственной формы животным. В твердой лекарственной форме обеспечивалась максимальная концентрация минеральных веществ, 75% содержание изотопов углерода ¹³ С и 13.75%

содержание изотопов азота ¹⁵ N.

Раствор вводили мышам, крысам и кроликам в период органогенеза. Для животных доза бортезомиба составляла до 80% от дозы человека (1.3 мг/м ² ). При такой дозе, каких либо изменений у потомства не наблюдалось. Дозы в три раза превышающие дозу человека приводили к смерти животных.

Сравнительные испытания на общую токсичность заявленных

противоопухолевых средств и препаратов Велкейд, Миланфор, Бортезомиб-Вита не обнаружили их отличий по величине безопасной дозы, а также по величине летальной дозы бортезомиба.

Расчет площади поверхности тела человека и животного осуществляли по методике, описанной в источнике:

http://wvm.tryphonov.ru/tryphonov2/terms2/bsahm.htm.

Проведенные исследования показали, что заявленные противоопухолевые средства проявляют in vitro и in vivo выраженные противоопухолевые свойства и эффективнее прототипа в части достижения технических результатов. В экспериментах использовали опухолевые клетки меланомы В 16, лимфомы L1210, мастоцитомы Р 815, гепатомы Г27. Эксперименты проводили на мышах инбредных линий BALB/C, СВ A/Lac, C57BL/6J обоего пола, весом 18-20 г (из питомника Андреевка, Московская обл.).

Пример 4 Действие прототипа in vitro, in vivo.

Исследования противоопухолевых свойств прототипа in vitro проводились ЗН- тимидиновым методом на указанных выше опухолевых клетках. Клетки засевали в концентрации 10000 клеток в лунку (на 96 - луночном планшете). Инкубировали без прототипа (контроль) и с прототипом в течение суток.

Ингибирующий эффект вычисляли как отношение активности опухолевых клеток под действием прототипа относительно активности опухолевых клеток без прототипа.

Содержание бортезомиба в дозе составляло 100 и 1000 нг/мл.

Ингибирующий эффект прототипа in vitro представлен в таблице 52.

Анализ таблицы показывает, что in vitro прототип оказывает зависимый от дозы ингибирующий эффект в отношении активности (роста) опухолевых клеток всех видов. Активность прототипа аналогична активности препаратов Велкейд, Бортезомиб-вита, Миланфор в схожих условиях эксперимента.

В исследованиях in vivo оценивали влияние прототипа на метастазирование клеток меланомы, лимфомы, мастоцитомы, гепатомы.

В таблице 65, в качестве примера, представлен ингибирующий эффект прототипа in vivo на клетки меланомы. Клетки меланомы внутривенно перевивали мышам в количестве 2* 10 ⁵ мл.

В сравнительных экспериментах, контрольной группе мышей не вводили прототип, исследуемой группе мышей вводили прототип. Содержание бортезомиба в водимых дозах составляло 100 и 1000 нг/мл.

Прототип вводили мышам один раз в сутки в течение 10-ти суток

внутрибрюшинно, начиная со дня перевивки меланомы.

Через две недели после перевивки клеток опухоли проводили учет метастазов (среднего количества метастазов) в легких мышей контрольной и исследуемой групп. Ингибирующий эффект прототипа вычисляли по уменьшению (в %) количества метастазов в легких мышей исследуемой группы относительно количества метастазов в легких мышей контрольной группы.

Анализ таблицы 65 показывает, что прототип проявляет выраженные антиметастатические свойства в отношении клеток меланомы в дозах бортезомиба 100 и 1000нг/мл.

Пример 5. Действие заявленных твердых лекарственных форм in vitro.

Исследования противоопухолевых свойств заявленных средств in vitro проводились ЗН-тимидиновым методом опухолевых клетках: меланомы, лимфомы, мастоцитомы, гепатомы. Клетки засевали в концентрации 10000 клеток в лунку (на 96 - луночном планшете). Инкубировали с противоопухолевым средством в течение суток.

Ингибирующий эффект вычисляли как отношение активности опухолевых клеток под действием противоопухолевого средства относительно активности опухолевых клеток без действия противоопухолевого средства. Содержание бортезомиба в дозе составляло 100нг/мл.

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vitro представлен в таблицах 40-51. Составы противоопухолевых средств представлены в таблицах 2- 13.

Анализ таблиц показал, что заявленные противоопухолевые средства , оказывают зависимый от содержания минеральных веществ, изотопов ¹³ С и ¹⁵ N эффект в отношении активности (роста) опухолевых клеток всех видов.

Сравнительный анализ ингибирующего эффекта противоопухолевых средств и прототипа показал:

1) ингибирующий эффект заявленных противоопухолевых средств, по сравнению с прототипом выше на 10-80% (например, см. таблицу 40, форму N°2ii, таблицу 1, форму Ν°26).

2) ингибирующий эффект заявленных противоопухолевых средств с

увеличением содержания изотопов ¹³ С и ¹⁵ N увеличивается. Так при увеличении содержания изотопов С с 0.3% до 75% ингибирующий эффект заявленных противоопухолевых средств увеличивается на 13-20% (например, см. таблицу 40, форму JNTs2ii и таблицу 42, форму N° 19ii). При увеличении содержания изотопов ¹³ С и ¹⁵ N с минимального до максимального ингибирующий эффект заявленных противоопухолевые средства увеличивается на 18-38% (например, см. таблицу 41, форму N2I lii и таблицу 43, форму N226H).

3) чем больше минеральных веществ на единицу веса бортезомиба - тем существеннее ингибирующий эффект. Например, ингибирующий эффект у твердой лекарственной формы JVs4ii выше чем ингибирующий эффект у твердой

лекарственной формы j\°2ii на 4%. Ингибирующий эффект у твердой

лекарственной формы N°4 выше чем ингибирующий эффект у твердой

лекарственной формы Ns2 на 5%.

4) ингибирующий эффект заявленных противоопухолевых средств только с изотопами ¹³ С и ¹⁵ N, по сравнению с прототипом, выше на 13-20%(см. таблицу 41, форму jY2l5ii, таблицу 51, форму N230 и таблицу 52- эффект прототипа).

5) ингибирующий эффект твердых лекарственных форм N2N25, 6 и 7

практически не отличается от ингибирующего эффекта формы Ν° 4 (а для

меланомы и меньше). Ингибирующий эффект форм N2N I2, 13 и 14 практически не отличается от ингибирующего эффекта формы j\° 11. Ингибирующий эффект форм N2N22O, 21 и 22 практически не отличается от ингибирующего эффекта формы N° 19. Ингибирующий эффект форм N2N 27, 28 и 29 практически не отличается от ингибирующего эффекта формы jN° 26. Поэтому формы JY2JV25, 6, 7, 12, 13, 14, 20, 21, 22, 27, 28, 29 не целесообразно производить с целью повышения

ингибирующего эффекта противоопухолевого средства.

6) ингибирующий эффект твердых лекарственных форм Ν2Ν°5ΐ, 61 и 7i практически не отличается от ингибирующего эффекта формы N2 4i (а для меланомы и меньше). Ингибирующий эффект форм J\T°N2l2i, 13i и 14i практически не отличается от ингибирующего эффекта формы N° Hi. Ингибирующий эффект форм N N220i, 21i и 22ii практически не отличается от ингибирующего эффекта формы N2 19i. Ингибирующий эффект форм N2N227i, 28i и 29i практически не отличается от ингибирующего эффекта формы Х° 26i. Поэтому формы j\2N°5i, 6i, 7i, 12i, 13i, 14i, 20i, 21i, 22i, 27i, 28i, 29i не целесообразно производить с целью повышения ингибирующего эффекта противоопухолевого средства. 7) ингибирующий эффект твердых лекарственных форм N2N25H, 6п и 7ii практически не отличается от ингибирующего эффекта формы Ν° 4ii (а для меланомы и меньше). Ингибирующий эффект форм N°N2l2ii, 13ii и 14ii

практически не отличается от ингибирующего эффекта формы N° 1 Hi.

Ингибирующий эффект форм N2N22OH, 2 Hi и 22ii практически не отличается от ингибирующего эффекта формы JSfe 19ii. Ингибирующий эффект форм J\T°N°27ii, 28ii и 29ii практически не отличается от ингибирующего эффекта формы N2 26Н.

Поэтому формы JfejV25ii, 6ii, 7ii, 12ii, 13ii, 14ii, 20ii, 21ii, 22ii, 27ii, 28ii, 29ii не целесообразно производить с целью повышения ингибирующего эффекта

противоопухолевого средства.

Пример 6. Действие заявленных твердых лекарственных форм in vivo.

В исследованиях in vivo оценивали влияние противоопухолевых средств на метастазирование клеток меланомы, лимфомы, мастоцитомы, гепатомы.

В таблицах 53-64 представлен ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vivo на клетки меланомы. Клетки меланомы внутривенно перевивали мышам в количестве 2х 10 ⁵ мл.

В экспериментах, контрольной группе мышей не вводили противоопухолевые средства, исследуемой группе мышей вводили противоопухолевые средства.

Содержание бортезомиба в водимых дозах составляло 100 нг/мл.

Противоопухолевые средства вводили мышам один раз в сутки в течение 10- ти суток внутрибрюшинно, начиная со дня перевивки меланомы.

Через две недели после перевивки клеток опухоли проводили учет метастазов (среднего количества метастазов) в легких мышей контрольной и исследуемой групп.

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств вычисляли по

уменьшению (в %) количества метастазов в легких мышей исследуемой группы относительно количества метастазов в легких мышей контрольной группы.

После чего, ингибирующий эффект противоопухолевых средств (см. таблицы 53-64) сравнивали с ингибирующйм эффектом прототипа (см. таблицу 65). Анализ таблиц показал, что заявленные противоопухолевые средства оказывают зависимый от содержания минеральных веществ, изотопов ¹³ С и ¹⁵ N эффект в отношении метастазирования опухолевых клеток всех видов.

Сравнительный анализ ингибирующего эффекта противоопухолевых средств и прототипа показал:

1) ингибирующий эффект заявленных противоопухолевых средств, по сравнению с прототипом выше на 12-90% (например, см. таблицу 53, форму -N°2ii, таблицу 64, форму N°26).

2) ингибирующий эффект заявленных противоопухолевых средств с увеличением содержания изотопов ¹³ С и ¹⁵ N увеличивается. Так при увеличении содержания изотопов ¹³ С с 0.3% до 75% ингибирующий эффект заявленных противоопухолевых средств увеличивается на 13-16% (например, см. таблицу 53, форму .N°4ii и таблицу 55, форму N2 19Н, таблицу 61, форму N°4 и таблицу 63, форму N2 19).

При увеличении содержания изотопов ¹³ С и ¹⁵ N с минимального до

максимального ингибирующий эффект заявленных противоопухолевые средства увеличивается на 17-19% (например, см. таблицу 54, форму N°l lii и таблицу 56, форму N226H, таблицу 62, форму N211 и таблицу 64, форму ·Ν°26).

3) чем больше минеральных веществ на единицу веса бортезомиба - тем существеннее ингибирующий эффект. Например, ингибирующий эффект у твердой лекарственной формы Ν24Π выше чем ингибирующий эффект у твердой

лекарственной формы JN22ii на 5% (см. таблицу 53). Ингибирующий эффект у твердой лекарственной формы N 4 выше чем ингибирующий эффект у твердой' лекарственной формы j\°2 на 13% (см. таблицу 61).

4) ингибирующий эффект заявленных противоопухолевых средств только с изотопами ¹³ С и ¹⁵ N, по сравнению с прототипом, выше на 18-80%(см. таблицу 54, форму таблицу 64, форму N230 и таблицу 65- эффект прототипа).

5) ингибирующий эффект твердых лекарственных форм N2N25, 6 и 7 не отличается (даже меньше) от ингибирующего эффекта формы Ν° 4. Ингибирующий эффект форм Ν2Ν Ι2, 13 и 14 практически не отличается (даже меньше) от ингибирующего эффекта формы JM2 11. Ингибирующий эффект форм Ν2Ν22Ο, 21 и 22 практически не отличается (даже меньше) от ингибирующего эффекта формы Ν° 19. Ингибирующий эффект форм Ν Ν 27, 28 и 29 практически не отличается (даже меньше) от ингибирующего эффекта формы Ns 26. Поэтому формы N2N25, 6, 7, 12, 13, 14, 20, 21, 22, 27, 28, 29 не целесообразно производить с целью

повышения ингибирующего эффекта противоопухолевого средства.

6) ингибирующий эффект твердых лекарственных форм j °N25i, 6i и 7i не отличается (даже меньше) от ингибирующего эффекта формы Ns 4i.

Ингибирующий эффект форм .N ^* 2N l2i, 13i и 14i практически не отличается (даже меньше) от ингибирующего эффекта формы J\° Hi. Ингибирующий эффект форм N2N°20i, 2il и 22i практически не отличается (даже меньше) от ингибирующего эффекта формы N° 19i. Ингибирующий эффект форм N2N227i, 28i и 29i практически не отличается (даже меньше) от ингибирующего эффекта формы К° 26Ί. Поэтому формы jN°N25i, 6i, 7i, 12i, 13i, 14i, 20i, 21i, 22i, 27i, 28i, 29i не целесообразно производить с целью повышения ингибирующего эффекта противоопухолевого средства.

7) ингибирующий эффект твердых лекарственных форм N°N25ii, 6ii и 7ii не отличается (даже меньше) от ингибирующего эффекта формы N2 4ii.

Ингибирующий эффект форм N2N2I2H, 13ii и 14ii практически не отличается (даже меньше) от ингибирующего эффекта формы N2 1 lii. Ингибирующий эффект форм JST2jY220ii, 2iil и 22ii практически не отличается (даже меньше) от ингибирующего эффекта формы N2 19П. Ингибирующий эффект форм N2N 27H, 28ii и 29Н

практически не отличается (даже меньше) от ингибирующего эффекта формы Ν° 26ii. Поэтому формы J4 jY25ii, 6ii, 7ii, 12ii, 13ii, 14ii, 20ii, 21ii, 22ii, 27ii, 28ii, 29ii не целесообразно производить с целью повышения ингибирующего эффекта противоопухолевого средства.

Учитывая, что заявленные противоопухолевые средства за счет минеральных веществ, изотопов ¹³ С и ¹⁵ N увеличивают ингибирующий эффект in vivo и in vitro, можно сделать вывод о возможном сокращении бортезомиба в лечебных дозах. Что может снизить негативное действие бортезомиба на организм при лечении.

Таким образом, использование заявленных противоопухолевых средств может обеспечить увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации бортезомиба при лечении злокачественных опухолей за счет использования в противоопухолевых средствах изотопов ¹³ С, ¹⁵ N и минеральных веществ. В экспериментах дополнительно исследовался вопрос влияния содержания изотопов бора ¹⁰ В на эффективность противоопухолевого средства.

В результате экспериментов были исследованы противоопухолевые средства, описываемые следующим образом:

А) Противоопухолевое средство, содержащее бортезомиб, минеральные вещества, при следующем соотношении компонентов в мг/кг:

бортезомиб - 1 10 ³ - 850 10 ³ ;

натрий - 0.02 - 2400.0;

калий - 0.01 - 1050.0;

при этом противоопухолевое средство выполнено в виде твердой

лекарственной формы с использованием фармацевтически приемлемого

дополнительного вещества;

и противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75;

и противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.20 до 0.25.

Б) Противоопухолевое средство, содержащее бортезомиб, минеральные вещества, при следующем соотношении компонентов в мг/кг:

бортезомиб - ПО ³ - 850 10 ³ ;

натрий - 0.02 - 2400.0;

калий - 0.01 - 1050.0;

при этом противоопухолевое средство выполнено в виде твердой

лекарственной формы с использованием фармацевтически приемлемого

дополнительного вещества;

и противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75; и противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375;

и противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.20 до 0.25.

В) Противоопухолевое средство, содержащее бортезомиб, выполнено в виде твердой лекарственной формы с использованием фармацевтически приемлемого дополнительного вещества;

при этом содержание бортезомиба в твердой лекарственной форме от 1Ί0 ³ до 850 10 ³ мг/кг;

и противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.75;

и противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375;

и противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.20 до 0.25.

В частном случае реализации вышеописанных вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг:

натрий - 0.02 - 1200;

калий - 0.01 - ' 850.

В другом частном случае реализации вышеописанных вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг:

натрий - 0.02 - 1000;

калий - 0.01 - 700.

В другом частном случае реализации вышеописанных вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг:

натрий - 0.02 - 500;

калий - 0.01 - 300.

В другом частном случае реализации вышеописанных вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг:

натрий - 0.02 - 400;

калий - 0.01 270.

В другом частном случае реализации вышеописанных вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг:

натрий - 0.02 - 330;

калий - 0.01 - 240.

В другом частном случае реализации вышеописанных вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг:

натрий - 0.02 - 310;

калий - 0.01 - 220.

В другом частном случае реализации вышеописанных вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг: натрий - 0.02 - 300;

калий - 0.01 - 200.

В другом частном случае реализации вышеописанных вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг:

натрий - 0.02 - 280;

калий - 0.01 - 190.

В другом частном случае реализации вышеописанных вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг:

натрий - 0.1 - 330;

калий - 0. 1 - 240.

В другом частном случае реализации вышеописанных вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг:

натрий - 1.9 - 330;

калий - 1.4 - 240.

В другом частном случае реализации вышеописанных вариантов изобретения (содержащих минеральные вещества) содержание минеральных веществ в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений, а именно, мг/кг:

натрий - 10.0 - 330;

калий - 5.5 - 240.

Более узкие диапазоны значений минеральных веществ, приведенные выше, могут выбираться для различных групп больных, стадий лечения.

Для выше приведенных более узких диапазонов значений минеральных веществ обеспечивается: - увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации бортезомиба при лечении злокачественных опухолей за счет использования в

противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, ¹⁵ N, ¹⁰ В и минеральных веществ;

- увеличение времени хранения противоопухолевого средства на базе бортезомиба за счет использования в противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, ^I5 N, ¹⁰ В и минеральных веществ;

- увеличение времени хранения в растворенном виде (готовом к применению) противоопухолевого средства на базе бортезомиба за счет использования в противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, ^I5 N, ¹⁰ В и минеральных веществ.

В частном случае реализации вышеописанных вариантов изобретения содержание бортезомиба в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений. Описано это может быть так.

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 1 10 ³ - 850 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб— 1 10 ³ — 650 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 1Ϊ0 ³ - 550 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб— 1 10 ³ — 450 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 1 10 ³ - 350 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - ПО ³ - 250 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 1 10 ³ - 150 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 5 10 ³ - 850 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 10 10 ³ - 850 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 20 10 ³ - 850 10 ³ . Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 30 10 ³ - 850 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 40 10 ³ - 850 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 50 10 ³ - 850 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 60 10 ³ - 850 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 70 10 ³ - 850 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 5 10 ³ - 450 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 10 10 ³ - 450 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 20 10 ³ - 450 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 30 10 ³ - 450 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 40 10 ³ - 450 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 50 10 ³ - 450 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 60 10 ³ - 450 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 70 10 ³ - 450 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 5· 10 ³ - 250 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 10 10 ³ - 250 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг: бортезомиб - 20 10 ³ - 250 10 ³ . Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - ЗО Ю ³ - 250 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 40 10 ³ - 250 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 50 10 ³ - 250 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 60 10 ³ - 250 10 ³ .

Противоопухолевое средство, содержащее в мг/кг:

бортезомиб - 70 10 ³ - 250 10 ³ .

В частном случае реализации вышеописанных вариантов изобретения содержание изотопов углерода ¹³ С в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений. Описано это может быть так.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.65.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода С, и отношение количества изотопов углерода С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.55.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.35.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ^,3 С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.25.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ^,3 С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.15.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.05.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ^,3 С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от · 0.003 до 0.03.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.003 до 0.02.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.004 до 0.25.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.005 до 0.25.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода С, и отношение количества изотопов углерода С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.006 до 0.25.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.007 до 0.25.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.004 до 0.03.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.005 до 0.03.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.006 до 0.03.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.007 до 0.03.

Противоопухолевое средство выполнено таким образом, что содержит изотопы углерода ¹³ С, и отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.008 до 0.03.

В частном случае реализации вышеописанных вариантов изобретения содержание изотопов азота ¹⁵ N в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений. Описано это может быть так.

Противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1375.

Противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.1.

Противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.05. Противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.003.

Противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.02.

Противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.01.

Противоопухолевое средство содержит изотопы азота ^,5 N, и отношение количества изотопов азота ^I5 N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0001 до 0.005.

Противоопухолевое средство содержит изотопы азота ^,5 N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.001 до 0.05.

Противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.0015 до 0.05.

Противоопухолевое средство содержит изотопы азота ¹⁵ N, и отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.002 до 0.05.

В частном случае реализации вышеописанных вариантов изобретения содержание изотопов бора ¹⁰ В в твердой лекарственной форме может быть задано более узкими диапазонами значений. Описано это может быть так.

Противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.20 до 0.245.

Противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.20 до 0.240. Противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.20 до 0.235.

Противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.20 до 0.231.

Противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.20 до 0.232.

Противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.20 до 0.233.

Противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.20 до 0.234.

Противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.20 до 0.230.

Противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.20 до 0.225.

Противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.20 до 0.220.

Противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.20 до 0.215.

Противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.20 до 0.210. Противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.20 до 0.205.

Противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.205 до 0.230.

Противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.21 до 0.230.

Противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.215 до 0.230.

Противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.218 до 0.230.

Противоопухолевое средство содержит изотопы бора ¹⁰ В, и отношение количества изотопов бора ¹⁰ В к общему количеству бора в твердой лекарственной форме составляет величину от 0.219 до 0.230.

Для противоопухолевых средств с приведенными выше более узкими диапазонами значений минеральных веществ, бортезомиба, изотопов ¹³ С, ¹⁵ N, ¹⁰ В также обеспечивается:

- увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации бортезомиба при лечении злокачественных опухолей за счет использования в

противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, ¹⁵ N и минеральных веществ;

- увеличение времени хранения противоопухолевого средства на базе бортезомиба за счет использования в противоопухолевом средстве изотопов ^,3 С, ¹⁵ N, ¹⁰ В и минеральных веществ;

- увеличение времени хранения в растворенном виде (готовом к применению) противоопухолевого средства на базе бортезомиба за счет использования в противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, ¹⁵ N, ¹⁰ В и минеральных веществ.

Причем, вклад в эффективность противоопухолевого средства изотопа ¹⁰ В авторами оценивается приблизительно от 5 до 9%. Чтобы не загромождать материалы заявки, результаты экспериментов с изотопом ¹⁰ В, изотопами ¹³ С, ¹⁰ В и изотопами ¹³ С, ¹⁵ N, ¹⁰ В в описании не приведены.

В настоящее время в Мире относительно редкие изотопы, в частности, изотопы углерода ¹³ С широко применяются в биохимии и медицине для

диагностики.

В патенте РФ 2412188 и патенте ЕА008591 приведены сведения, о том, что:

- соединения, в которые введены такие радиоактивные изотопы, как ³ Н и ¹⁴ С, полезны в анализах на распределение лекарственного средства и/или субстрата в тканях;

- изотопы ³ Н и ¹⁴ С, особенно предпочтительны благодаря легкости их получения и обнаружения;

- замещение легких более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий ² Н, может дать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью этих изотопов, например, увеличение периода полувыведения in vivo или уменьшение дозировки, и, следовательно, в некоторых случаях могут быть предпочтительными, для повышения эффективности

изотопного мечения.

В заявке представлены результаты собственных исследований по влиянию изотопов углерода ¹³ С на эффективность действия твердых лекарственных форм на базе бортезомиба.

Экспериментально установлено повышение стабильности заявленных твердых лекарственных форм в течение срока годности за счет замены (от 0.3% до 75%) изотопов углерода ¹² С на изотопы углерода ¹³ С. Изотопы углерода ¹³ С в противоопухолевом средстве замедляют происходящие в нем реакции, формируют более прочные ковалентные связи, чем изотопы углерода ¹² С. Изотопы углерода 1 ³ С повышают сопротивляемость молекул к окислительному воздействию радикалов. Изотопы углерода ¹³ С не токсичны.

В процессе экспериментальной проверки заявленных твердых лекарственных форм, обогащенных изотопами углерода ¹³ С, установлено, что они обладают повышенной стабильностью, по сравнению с твердой лекарственной формой, в которой отсутствуют изотопы углерода ¹ С. Как указывалось выше, способы производства стабильного

высокообогащенного нерадиоактивного изотопа ¹³ С (углерода- 13) широко применяются в российской и мировой промышленности. Хорошо отработаны способы получения изотопа углерода- 13 методом газовой диффузии через пористые перегородки, диффузии в потоке пара, термодиффузии, а также методом дистилляции, изотопного обмена, центрифугирования, электролиза, генной инженерии и др. Краткая характеристика этих методов приведена в источнике / Разделение изотопов. Физическая энциклопедия.

http://dic.academic.ru/dic.nsf/enc physics/ 1071 /ИЗОТОПОВ /.

В Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова отрабатывают современные нано-технологии получения и включения атомов стабильных изотопов углерода ¹³ С в молекулы различной структуры. В академии получают молекулы изотопномеченных соединений с различными уровнями изотопного обогащения - от долей процентов до ста процентов изотопов в веществе. Работы ведутся в интересах медицинской диагностики. В источнике (О. В. Мосин. Нанотехнология и включение атомов дейтерия ² Н, углерода ¹³ С, азота ¹⁵ N, и кислорода ¹⁸ О в молекулы аминокислот и белков.

http://samlib.ru/o/oleg w m/cdocumentsandsettingsolegmosinmoidokumentynanotehnol ogiiaiwkliuchenieatomowdeiteriia2hrtf.shtml ) приведено 165 ссылок на иностранные источники информации по изотопному обогащению различных веществ.

В источнике описаны современные методы включения атомов стабильных изотопов в молекулы различных веществ, в частности, описаны следующие методы:

Химический синтез;

1 7 1 1 й

Изотопный ( Н- Н)- и ( О- О)-обмен в молекулах аминокислот и белков;

Выращивание микроорганизмов на средах со стабильными изотопами;

Использование ауксотрофных мутантов бактерий для включения атомов стабильных изотопов в молекулы аминокислот и белков;

Генно-инженерные методы включения атомов стабильных изотопов в молекулы аминокислот и белков; Выделение изотопномеченых молекул аминокислот из белковых гидролизатов микроорганизмов и другие.

В свою очередь, авторы активно участвовал в работах по изотопному обогащению углеводородов, а также реагентов для получения различных

лекарственных препаратов. Обогащение реагентов изотопами углерода ¹³ С

(замещение изотопов углерода ¹² С на изотопы углерода ¹³ С), изотопами азота ¹⁵ N и другими изотопами осуществляли в кавитационных реакторах конструкции профессора Кормилицына В. И. (Московский Энергетический Институт - технический университет).

Реакторы изготовлены по методике, приведенной в источнике ( Р.Ф.Ганиев, В.И.Кормилицын, Л.И.Украинский. Волновая технология приготовления

альтернативных видов топлив и эффективность их сжигания.-М. Научно- издательский центр «Регулярная и хаотическая динамика», 2008.-116 с). Скорость течения в реакторах, по длине канала, изменялась от 10м/с до 50м/с. Расход - от 0.01 до Ют/час.

На фиг.З представлена схема кавитационного реактора для изотопного обогащения различных смесей, в частности, реагентов для получения твердых лекарственных форм на базе бортезомиба, обогащенных изотопами ¹³ С, ¹⁵ N, ¹⁰ В. Реактор расположен в установке, которая содержит насос, обеспечивающий расход 0.1-1 м ³ /час, напор до 500 м при мощности электродвигателя 0.75кВт, частоте оборотов ротора электродвигателя и колеса насоса 2950 об/мин. Дополнительно установка содержит емкости для реагентов и измерительные приборы.

В экспериментах мощность электродвигателя уменьшали до 0.5 кВт с сокращением расхода.

Схема установка представлена на фиг.З.

Кавитационный реактор 1 (см. фиг.1) выполнен в виде плоского сопла Лаваля с телами кавитации 2-9 в канале 10.

На фиг.2 представлено поперечное сечение кавитационного реактора. Канал реактора в области тел кавитации разделяется на несколько каналов. Например, тела кавитации 5 и 6 разделяют канал на более мелкие каналы 13, 14 и 15. Снаружи канал ограничивают стенки 16 и 17, а также две крышки 1 1 и 12. На фиг.1 стрелками 18 показано направление движения реагента на входе в реактор, стрелкой 19 показано направление движения реагента на выходе из реактора.

В стенке 16 выполнены каналы 24 и 25 для подачи в зоны кавитации двуокиси углерода и азота.

Установка работает следующим образом. Реагент из емкости 28 (см. фиг.З) с помощью насоса 26 прокачивается через реактор 27 и поступает обратно в емкость 28. Падение давления на реакторе контролируется манометрами 29 и 30.

Температура реагента контролируется по термометру 31. Подогрев реагента в емкости осуществляют нагревателем 32.

При работе реактора реагент движется по каналу кавитатора в направлении 18. При обтекании тел кавитации поток разделяется на несколько потоков. За телами кавитации возникают области кавитации. В частности, за телами (если смотреть по направлению движения реагента) кавитации 2, 3 и 4 располагаются зоны кавитации 20, 21, 22 и 23. При входе в область кавитации реагент «закипает», возникают кавитационные пузырьки, при выходе из области кавитации

кавитационные пузырьки схлопываются. При этом, в области (в месте)

схлопывания кавитационного пузырька наблюдается повышение давления до нескольких тысяч атмосфер и повышение температуры до тысячи градусов

Цельсия и выше. Через каналы 24 и 25 в поток подается двуокись углерода или азот таким образом, чтобы газ попал в зоны кавитации.

Парогазовая смесь, полученная в реакторе совместно с жидким реагентом поступает в емкость 28. Далее парогазовая смесь по трубопроводу 33 поступает в сепаратор с пористой перегородкой, где парогазовые смеси, например, с ¹³ С и ¹² С разделяются. После чего смеси переводятся в жидкое состояние.

В экспериментах реактор работал от нескольких часов до нескольких суток. Установлена прямая зависимость степени обогащения парогазовой смеси и реагента изотопами от времени работы кавитационного реактора.

Контроль количества изотопов углерода ¹³ С осуществлялся масс- спектроскопией высокого разрешения.

В результате экспериментов было достигнуто обогащение реагента изотопом углерода ¹³ С от 0.3% до 75%. Таким образом, были получены растворы (реагенты), а из растворов были получены твердые лекарственные формы на базе бортезомиба с содержанием изотопов углерода ¹³ С от 0.3% до 75% от всего углерода в твердой лекарственной форме.

Твердые лекарственные формы обогащались изотопами азота ¹⁵ N способом, аналогичным вышеописанному способу. При обогащении реагента в реактор 1 (см. фиг.З) по каналам 24 и 25 подавали газообразный азот ¹⁴ N.

Также, проведены эксперименты по обогащению лекарственных форм изотопами бора ¹⁰ В способом, аналогичным вышеописанным способам.

Кроме того, реакторы использовался для равномерного перемешивания веществ в реагенте для изготовления твердой лекарственной формы.

Так, равномерное распределение минералов по раствору осуществляли следующим образом.

Раствор с большим содержанием минерала(лов) с малым расходом подавали по каналу 24 в канал 18 (см. фиг. 3). По каналу 18 подавали, растворитель, например, воду с существенно большим расходом. Таким образом можно было перемешать 100 грамм состава с минералами в 100-1000 литрах растворителя и более.

Качество или равномерность перемешивания оценивали методами контроля качества (в частности, атомно-абсорбционным методом), описанными в

литературном источнике (Руководстве по методам контроля качества и

безопасности биологически активных добавок к пище. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004, - 240с).

Таким образом, при реализации заявленных противоопухолевых средств обеспечивается:

- увеличение лечебного эффекта без увеличения концентрации бортезомиба при лечении злокачественных опухолей за счет использования в

противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, ¹⁵ N и минеральных веществ;

- увеличение времени хранения противоопухолевого средства на базе бортезомиба за счет использования в противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, ¹⁵ N и минеральных веществ; - увеличение времени хранения в растворенном виде (готовом к применению) противоопухолевого средства на базе бортезомиба за счет использования в противоопухолевом средстве изотопов ¹³ С, ¹⁵ N и минеральных веществ.

Таблица 1

Минеральный состав противоопухолевых препаратов

различных производителей

*) среднее арифметическое значение содержания натрия в препарате Велкейд после исследования трех флаконов.

**) среднее арифметическое значение содержания натрия в препарате

Миланфор после исследования пяти флаконов.

***) среднее арифметическое значение содержания натрия в препарате

Бортезомиб-Вита после исследования трех флаконов.

Разброс значений составил от 1 до 3%.

Таблица 2

Твердая лекарственная форма с бортезомибом, минеральными веществами и изотопами углерода ¹³ С. Отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.003

Таблица 3

Твердая лекарственная форма с бортезомибом, минеральными веществами, изотопами углерода ¹³ С и изотопами азота ^,5 N. Отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.003.

Отношение количества изотопов азота ^Ι5 Ν к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.0001

*) в твердой лекарственной форме минеральные вещества отсутствуют.

Таблица 4

Твердая лекарственная форма с бортезомибом, минеральными веществами и изотопами углерода ¹³ С. Отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.75

Таблица 5

Твердая лекарственная форма с бортезомибом, минеральными веществами, изотопами углерода ¹³ С и изотопами азота ¹⁵ N. Отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.75.

Отношение количества изотопов азота ^l5 N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.1375

*) в твердой лекарственной форме минеральные вещества отсутствуют.

Таблица 6

Твердая лекарственная форма с бортезомибом, минеральными веществами и изотопами углерода ¹³ С. Отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.003

Таблица 7

Твердая лекарственная форма с бортезомибом, минеральными веществами, изотопами углерода ¹³ С и изотопами азота ¹⁵ N. Отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.003.

Отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.0001

*) в твердой лекарственной форме минеральные вещества отсутствуют.

Таблица 8

Твердая лекарственная форма с бортезомибом, минеральными веществами и изотопами углерода ¹³ С. Отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.75

Таблица 9

Твердая лекарственная форма с бортезомибом, минеральными веществами, изотопами углерода ¹³ С и изотопами азота ¹⁵ N. Отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.75.

Отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.1375

*) в твердой лекарственной форме минеральные вещества отсутствуют.

Таблица 10

Твердая лекарственная форма с бортезомибом, минеральными веществами и изотопами углерода С. Отношение количества изотопов углерода С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.003

Таблица 11

Твердая лекарственная форма с бортезомибом, минеральными веществами, изотопами углерода ^|3 С и изотопами азота ¹⁵ N. Отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величшгу 0.003.

Отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.0001

*) в твердой лекарственной форме минеральные вещества отсутствуют.

Таблица 12

Твердая лекарственная форма с бортезомибом, минеральными веществами и изотопами углерода С. Отношение количества изотопов углерода С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.75

Таблица 13

Твердая лекарственная форма с бортезомибом, минеральными веществами, изотопами углерода ¹³ С и изотопами азота ^I5 N. Отношение количества изотопов углерода ¹³ С к общему количеству углерода в твердой лекарственной форме составляет величину 0.75.

Отношение количества изотопов азота ¹⁵ N к общему количеству азота в твердой лекарственной форме составляет величину 0.1375

) в твердой лекарственной форме минеральные вещества отсутствуют.

Таблица 14

Зависимость срока годности (хранения) прототипа в виде твердой

лекарственной формы от температуры хранения

)хранение без доступа света.

Критерий непригодности твердой лекарственной формы - раствор,

приготовленный из твердой лекарственной формы соответствует 3 классу чистоты по ГОСТ 17216-2001, и/или осадок на дне емкости.

Критерий пригодности твердой лекарственной формы - раствор,

приготовленный из твердой лекарственной формы соответствует 00, 0, 1 и 2 классам чистоты по ГОСТ 17216-2001 и отсутствие осадка.

Таблица 15

Зависимость срока годности (хранения) прототипа в виде раствора, готового к применению от температуры хранения

*)хранение без доступа света.

Критерий непригодности раствора - 3 класс чистоты по ГОСТ 17216-2001, и/или осадок на дне емкости.

Критерий пригодности раствора - не выше 2 класса чистоты ГОСТ 17216- 2001 и отсутствие осадка.

Таблица 16

Зависимость срока хранения (годности) заявленных лекарственных форм (в виде твердой лекарственной формы) от температуры хранения, месяцы

Таблица 17

Зависимость срока хранения заявленных лекарственных форм (в виде твердой лекарственной формы) от температуры хранения, месяцы

Таблица 18

Зависимость срока хранения заявленных лекарственных форм (в виде твердой лекарственной формы) от температуры хранения, месяцы

Таблица 19

Зависимость срока хранения заявленных лекарственных форм (в виде твердой лекарственной формы) от температуры хранения, месяцы

Таблица 20

Зависимость срока хранения заявленных лекарственных форм (в виде твердой лекарственной формы) от температуры хранения, месяцы

Таблица 21

Зависимость срока хранения заявленных лекарственных форм (в виде твердой лекарственной формы) от температуры хранения, месяцы

Таблица 22

Зависимость срока хранения заявленных лекарственных форм (в виде твердой лекарственной формы) от температуры хранения, месяцы

Таблица 23

Зависимость срока хранения заявленных лекарственных форм (в виде твердой лекарственной формы) от температуры хранения, месяцы

Таблица 24

Зависимость срока хранения заявленных лекарственных форм (в виде твердой лекарственной формы) от температуры хранения, месяцы

Таблица 25

Зависимость срока хранения заявленных лекарственных форм (в виде твердой лекарственной формы) от температуры хранения, месяцы

Таблица 26

Зависимость срока хранения заявленных лекарственных форм (в виде твердой лекарственной формы) от температуры хранения, месяцы

Таблица 27

Зависимость срока хранения заявленных лекарственных форм (в виде твердой лекарственной формы) от температуры хранения, месяцы

Таблица 28

Зависимость срока годности заявленных лекарственных форм в виде раствора, готового к применению от температуры хранения, часы

Таблица 29

Зависимость срока годности заявленных лекарственных форм в виде раствора, готового к применению от температуры хранения, часы

Таблица 30

Зависимость срока годности заявленных лекарственных форм в виде раствора, готового к применению от температуры хранения, часы

Таблица 31

Зависимость срока годности заявленных лекарственных форм в виде раствора, готового к применению от температуры хранения, часы

Таблица 32

Зависимость срока годности заявленных лекарственных форм в виде раствора, готового к применению от температуры хранения, часы

Таблица 33

Зависимость срока годности заявленных лекарственных форм в виде раствора, готового к применению от температуры хранения, часы

Таблица 34

Зависимость срока годности заявленных лекарственных форм в виде раствора, готового к применению от температуры хранения, часы

Таблица 35

Зависимость срока годности заявленных лекарственных форм в виде раствора, готового к применению от температуры хранения, часы

Таблица 36

Зависимость срока годности заявленных лекарственных форм в виде раствора, готового к применению от температуры хранения, часы

Таблица 37

Зависимость срока годности заявленных лекарственных форм в виде раствора, готового к применению от температуры хранения, часы

Таблица 38

Зависимость срока годности заявленных лекарственных форм в виде раствора, готового к применению от температуры хранения, часы

Таблица 39

Зависимость срока годности заявленных лекарственных форм в виде раствора, готового к применению от температуры хранения, часы

Таблица 40

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vitro. Содержание бортезомиба в дозе 100нг/мл, % ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 41

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vitro. Содержание бортезомиба в дозе ЮОнг/мл, % ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 42

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vitro. Содержание бортезомиба в дозе ЮОнг/мл, % ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 43

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vitro. Содержание бортезомиба в дозе ЮОнг/мл, % ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 44

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vitro. Содержание бортезомиба в дозе ЮОнг/мл, % ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 45

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vitro. Содержание бортезомиба в дозе ЮОнг/мл, % ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 46

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vitro. Содержание бортезомиба в дозе ЮОнг/мл, % ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 47

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vitro. Содержание бортезомиба в дозе ЮОнг/мл, % ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 48

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vitro. Содержание бортезомиба в дозе ЮОнг/мл, % ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 49

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vitro. Содержание бортезомиба в дозе ЮОнг/мл, % ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 50

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vitro. Содержание бортезомиба в дозе ЮОнг/мл, % ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 51

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vitro. Содержание бортезомиба в дозе ЮОнг/мл, % ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 52

Ингибирующий эффект прототипа in vitro,

% ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 53

Ингибиругащий эффект противоопухолевых средств

Содержание бортезомиба в дозе 100нг/мл,

% ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 54

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vivo.

Содержание бортезомиба в дозе 100нг/мл,

% ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 55

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vivo.

Содержание бортезомиба в дозе 100нг/мл,

% ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 56

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vivo.

Содержание бортезомиба в дозе 100нг/мл,

% ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 57

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vivo.

Содержание бортезомиба в дозе 100нг/мл,

% ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 58

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств

Содержание бортезомиба в дозе 100нг/мл,

% ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 59

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств

Содержание бортезомиба в дозе 100нг/мл,

% ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 60

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vivo.

Содержание бортезомиба в дозе 100нг/мл,

% ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 61

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vivo.

Содержание бортезомиба в дозе 100нг/мл,

% ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 62

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств

Содержание бортезомиба в дозе 100нг/мл,

% ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 63

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vivo.

Содержание бортезомиба в дозе 100нг/мл,

% ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 64

Ингибирующий эффект противоопухолевых средств in vivo.

Содержание бортезомиба в дозе 100нг/мл,

% ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 65

Ингибирующий эффект прототипа in vivo,

% ингибиции (с округлением до 0.5%)

Таблица 66

Твердые лекарственные формы с максимальным содержанием

минеральных веществ