антиоксидант для профилактики и лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом.

изобретение относится к медицине, конкретно, к фармацевтической промышленности, а именно, к получению средств, влияющих на метаболические процессы в организме человека, в частности на процессы оксигенации.

общим при нейродегенеративных заболеваниях является прогрессирующая потеря специфических нервных клеток, ассоциированная с агрегацией белков, причиной которой является окислительный стресс, ответственный за дисфункцию или гибель нейронов, что вносит заметный (если не решающий) вклад в патогенез болезни.

окислительный стресс - это результат нерегулируемого образования активных форм кислорода (афк), к которым относят перекись водорода, супероксид анион-радикал, высоко активный гидроксильный радикал, пероксинитрит. высокий уровень поглощения кислорода и низкий антиоксидантный статус вместе с недостаточной способностью организма к регенерации тканей создают повышенный уровень чувствительности к окислительным повреждениям.

липидное пероксидирование - результат атаки радикальных активных форм кислорода по двойным связям ненасыщенных жирных кислот, таких как линолениковая и арахидоновая кислоты. при этом генерируются активные перокси-радикалы, инициирующие цепные реакции, включающие дальнейшую атаку по C=C-cвязям ненасыщенных жирных кислот. в результате образуются такие продукты расщепления, как 4-гидpoкcи-2,3-нoнeнaль, акролеин, малондиальдегид.

повышенный уровень 4-гидpoкcи-2,3-нoнeнaля обнаружен в тканях пациентов с болезнями альцгеймера и паркинсона. при болезни альцгеймера в мозгу повышены также уровни акролеина, производных, образующихся из малондиальдегида, а при болезни паркинсона - уровень малондиальдегида. все четыре основания днк чувствительны к окислительным повреждениям, включая

гидроксилирование, образование карбонильных групп и нитрование (в мозгу при болезни альцгеймера).

повышенные уровни 8-гидpoкcигyaнинa и 8-гидpoкcи-2-дeзoкcигyaнoзинa (за счет атаки радикалов гидроксила) характерны для мозга больных паркинсонизмом.

у клеток есть собственные защитные механизмы против окислительного стресса и изменения, которые наблюдаются в их действии - тоже хорошие маркеры наличия этого стрессорного состояния. так, в мозгу людей, для которых определенно установлено наличие болезни альцгеймера, активность антиоксидантных белков, таких как каталаза, супероксид дисмутаза (сод), глутатион пероксидаза и глутатион редуктаза, принимающих активное участие в метаболических процессах, заметно повышена в гиппокампе и миндалинах. хотя главное место окисления жирных кислот в клетках животных - это митохондриальный матрикс, в других компартаментах клеток также содержатся ферменты, способные превращать жирные кислоты в ацетил-Sкоа по пути подобному (но не идентичному) тому, который осуществляется в митохондриях.

окислительный стресс (т.е. окисление липидов, белков и днк) вызывает повреждение клеточных функций и образование токсичных соединений, таких как перекиси, спирты, альдегиды, кетоны, окись холестерина. последняя токсична для лимфоцитов и макрофагов кровеносных сосудов. акролеин нарушает обратный захват глюкозы и глутамата из клеточных культур, 4-гидpoкcи-2,3-нoнeнaль ингибирует нейрональный транспортер глюкозы, а также транспортеры глутамата и Na ⁺ K ⁺ -ATфaзы. модификация белков приводит к повреждению таких ферментов, как глутамат синтаза, сод, а окислительные взаимодействия с днк ведут к мутациям. нарушение внутриклеточной кальциевой сигнализации - афк- индуцируемый выброс кальция приводит к активации глутаматных рецепторов и в числе других отклонений ведет к стимуляции апоптозного каскада и, соответственно, программированной гибели клеток.

уровень техники

ранее кратко уже отмечалось, что генерация афк часто вызывается взаимодействием молекулярного кислорода с редокс-активными металлами (в

основном, Cu ⁺ и Fe ²⁺ ), хотя есть и другие пути - примером является образование пероксинитрита из оксида азота и супероксид-анион-радикала. в настоящее время полагают, что главными источниками окислительного стресса и свободно- радикальной продукции, и, соответственно, болезни альцгеймера являются находящиеся в мозгу комплексы переходных металлов с амилоидными β -пептидами.

все дефекты, возникающие в организме, и достоверно связанные с наличием активных форм кислорода еще точно не установлены, но есть основания считать, что именно они в той или иной степени ответственны за процессы старения, образование катаракты хрусталика, инфаркт миокарда и др.

известно (патент сша N° 6,280,742 от 28 августа 2001) использование хелатных комплексов хитозана с цинком, медью, железом и никелем. в патенте сша N°4,810,695 сша от 7 марта 1989 года предлагается использование комплексных соединений железа в виде хелатных комплексов с хитозаном.

в настоящее время все больше внимания уделяется флавоноидам (полифенольным антиоксидантам), а именно витаминам группы P, рутину, кверцетину. известна связь антиоксидантного статуса и комплексов рутина с железом, цинком, медью. (вiоl тгапсе еlеm Rеs. 2002 Sер; 88(3)271-9). известно, что витамины группы P, например рутин, обладают антиоксидантными свойствами. одним из распространенных активных антиоксидантов является известный витаминный комплекс аскорутин, обладающий мембраностабилизирующим действием, основанным на его способности участвовать в окислительно-восстановительных процессах (м.д. машковский, «лeкapcтвeнныe cpeдcтвa» москва, «Hoвaя Boлнa», 2001, cтp.86-87).

однако большинство из существующих антиоксидантов достаточно плохо растворимы в воде и обладают чрезвычайно низкой биодоступностью (см. там же, cтp.86).

задачей настоящего изобретения является создание нового антиоксиданта для профилактики и лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом и недостатком кислорода в организме, способного повышать антиоксидантный статус, увеличивать парциальное давление кислорода в тканях, корректировать биологический возраст человека и обладающего высокой биодоступностью, а также

разработка способа его получения и создание гранулята и эффективной таблетированной или капсулированной препаративной формы на его основе.

сущность изобретения

в соответствии с изобретением описывается антиоксидант для профилактики и лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом и недостатком кислорода в организме, представляющий собой комплекс катиона металла, выбранного из группы железо, медь, цинк или марганец, с рутином и аскорбиновой и/или дигидроаскорбиновой кислотой общей формулы (I):

Me _m Ru(AA) _r (DGAA) _p -X _n (I), где

Me - катион железа, меди, цинка или марганца;

Ru - рутин;

AA - аскорбиновая кислота;

DGAA - дигидроаскорбиновая кислота;

X - SO ₄ ^"2 , CH ₃ C(O)O ^" , OOC-CH ₂ -C(OH)(COO )-CH ₂ -COO ^" ; m от 1,0 до 3; п от 0,7 до 9; p/(г+p) от 0 до 1.

кроме того, объектом настоящего изобретения является разработка простого и технологичного способа получения указанного выше антиоксиданта общей формулы (I), который заключается в том, что аскорбиновую кислоту подвергают взаимодействию со спиртовым раствором соли металла с последующей обработкой реакционной смеси рутином при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя. процесс желательно вести при мольном соотношении соли металла и аскорбиновой кислоты от 20 до 3.

в случае использования соли металла сильных кислот для снижения кислотности получаемого продукта реакционную смесь после обработки рутином дополнительно обрабатывают солью щелочного металла слабой кислоты.

объектом изобретения является также гранулят для изготовления лекарственных и профилактических средств для лечения и профилактики

заболеваний, связанных с окислительным стрессом и недостатком кислорода в организме, включающий антиоксидант формулы (I) и, необязательно, эудрагит и поливинилпирролидон при следующем соотношении компонентов, % масс: поливинилпирролидон 0 - 5,0; эудрагит 0 - 11; антиоксидант ф-лы (I) остальное.

следующим объектом изобретения является таблетированная или капсулированная препаративная форма для лечения и профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом и недостатком кислорода в организме, содержащая указанный выше гранулят, включающий антиоксидант формулы (I) и, необязательно, поливинилпирролидон и эудрагит, и в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, стеарат кальция или магния и тальк, при содержании вспомогательных веществ 15-50 % масс.

предпочтительное воплощение изобретения

описывается антиоксидант, представляющий собой комплекс катиона металла, выбранного из группы железо, медь, цинк или марганец, с рутином и аскорбиновой и/или дигидроаскорбиновой кислотой общей формулы (I):

Me _m Ru(AA) _r (DGAA) _p -X _n (I), где

Me - катион железа, меди, цинка или марганеца;

Ru - рутин; AA - аскорбиновая кислота; DGAA - дигидроаскорбиновая кислота;

X - SO ₄ ^"2 , CH ₃ C(O)O ^" , OOC-CH ₂ -C(OH)(COO>CH ₂ -COO-; m от 1,0 до 3; п от 0,7 до 9; p/(r+p) от 0 до 1.

предпочтительным является комплекс, содержащий рутин, железо и дигидроаскорбиновую и/или аскорбиновую кислоту, общей формулы:

Fe _m Ru(AA) _r (DGAA)p X _n

m - число атомов железа в степени окисления 3, m принимает значение от 1,5 до 3, п от 0,7 до 9, p/(г+p) от 0 до 1.

предпочтительным является также комплекс, содержащий рутин, медь и дигидроаскорбиновую и/или аскорбиновую кислоту, общей формулы:

Cu _m Ru(AA) _r (DGAA) _p X _n , где т принимает значение от 1,0 до 3, п от 0,7 до 6, p/(r+p) от 0 до 1.

описывается также комплекс, содержащий рутин, цинк и дигидроаскорбиновую и/или аскорбиновую кислоту, общей формулы:

Zn _m Ru(AA) _r (DGAA) _p X _n , где т принимает значение от 1,0 до 3, п от 0,7 до 6, p/(r+p) от 0 до 1.

описывается комплекс, содержащий рутин, марганец и дигидроаскорбиновую и/или аскорбиновую кислоту, общей формулы:

Mn _m Ru(AA) _r (DGAA)p X _n , где т принимает значение от 1,0 до 3, п от 0,7 до 6, p/(r+p) от 0 до 1.

описывается также способ получения указанного выше антиоксиданта общей формулы (I), который заключается в том, что аскорбиновую кислоту подвергают взаимодействию со спиртовым раствором соли металла с последующей обработкой реакционной смеси рутином при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя. процесс желательно вести при мольном соотношении соли металла и аскорбиновой кислоты от 20 до 3.

в случае использования соли металла сильных кислот для снижения кислотности получаемого продукта реакционную смесь после обработки рутином дополнительно обрабатывают солью щелочного металла слабой кислоты.

в процессе взаимодействия соли металла с аскорбиновой кислотой происходит частичное восстановление Fe ⁺³ до Fe ⁺² и частичное окисление аскорбиновой кислоты до дигидроаскорбиновой кислоты. в итоге полученный антиоксидант содержит Fe ⁺³ , Fe ⁺² , или Cu ⁺² , Cu ⁺¹ , или Zn ⁺² , или Mn ⁺² и аскорбиновую кислоту, дигидроаскорбиновую кислоту и рутин, которые образуют комплекс с переносом заряда формулы (I).

описывается также гранулят для изготовления лекарственных и профилактических средств для снижения окислительного стресса и лечения и профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом и недостатком кислорода в организме, включающий антиоксидант формулы (I) и, необязательно, эудрагит и поливинилпирролидон при следующем соотношении компонентов, % масс: поливинилпирролидон 0 - 5,0; эудрагит 0 - 11; антиоксидант ф-лы (I) остальное.

описывается также таблетированная или капсулированная препаративная форма, содержащая указанный выше гранулят и, необязательно, поливинилпирролидон и эудрагит, и в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, стеарат кальция или магния и тальк, при содержании вспомогательных веществ 15-50 % масс.

ниже следуют примеры, которые иллюстрируют данное изобретение.

пример 1.

к спиртовому (этанол) раствору трехвалентного железа, содержащему (m) 3 гмоля железа (3) в виде ацетата железа (705 г), прибавляют (r+р) 0,5 гмоля аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 5 минут; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). процесс

перемешивания продолжают 60 минут. раствор высушивают до образования однородного порошка. выход 1445 г. содержание железа 11%. p/(r+p) = 0,3 ±_0,l m=3 n = 9

отношение железо (гмоль) / аскорбиновая кислота (гмоль) = 6 отношение железо (гмоль) / рутин (гмоль) = 3 пример 2.

к спиртовому (изопропанол) раствору трехвалентного железа, содержащему 1,5 гмоля железа (3) в виде сульфата железа (603 г), прибавляют 0,5 гмоля аскорбиновой кислоты (90 г) и 60 минут перемешивают при кипении раствора с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). процесс перемешивания продолжают 60 минут. раствор высушивают до образования однородного порошка. выход 1340 г. содержание железа 6%. p/(г+p) = 0,1 + 0,05 m=l,5 п = 2,25

отношение железо (гмоль) / аскорбиновая кислота (гмоль) = 3 отношение железо (гмоль) / рутин (гмоль) = 1,5 пример 3.

к спиртовому (метанол) раствору трехвалентного железа, содержащему 2 гмоля железа (3) в виде цитрата железа (486 г), прибавляют 0,5 гмоля аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 30 минут; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). процесс перемешивания продолжают 60 минут. раствор высушивают до образования однородного порошка. выход 1220 г. содержание железа 8.9%. p/(r+p) = 0.2 ±_0.05 m=2 n = 2

отношение железо (гмоль) / аскорбиновая кислота (гмоль) = 4 отношение железо (гмоль) / Pyтин(гмoль) = 2 пример 4

к водному раствору трехвалентного железа, содержащему 3 гмоль железа (3) в виде хлорида железа (483 г), прибавляют 0,5 гмоля аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении раствора с обратным холодильником; затем при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). процесс перемешивания продолжают 120 минут. образующийся раствор обрабатывают ацетатом натрия (246 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. раствор высушивают до образования однородного порошка. выход 1460 г. содержание железа 11%. p/(r+p) = 0.3 ±_0.1 m=3 n = 9

отношение железо (гмоль) / аскорбиновая кислота (гмоль) = 6 отношение железо (гмоль) / рутин (гмоль) = 3 пример 5

к раствору трехвалентного железа, содержащему 2 гмоля железа (3) в виде хлорида железа (322 г), прибавляют 0,5 гмоля аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). процесс перемешивания продолжают 120 минут. образующийся раствор обрабатывают ацетатом натрия (600 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. раствор высушивают до образования однородного порошка. выход 1660 г. содержание железа 6,5%. p/(r+p) = 0.2 + 0.05 m = 2 n = 6

отношение железо (гмоль) / аскорбиновая кислота (гмоль) = 4

отношение железо (гмоль) / рутин (гмоль) = 2 пример 6.

к раствору трехвалентного железа, содержащему 1,5 гмоля железа (3) в виде хлорида железа (240 г), прибавляют 0,5 гмоля аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). процесс перемешивания продолжают 120 минут. образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (318 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. раствор высушивают до образования однородного порошка. выход 1290 г. содержание железа 6,2%. p/(г+-p) = 0.1 + 0.05 m=1.5 n = l,5

отношение железо (гмоль) / аскорбиновая кислота (гмоль) = 4 отношение железо (гмоль) / рутин (гмоль) = 1.5 пример 7

к раствору трехвалентного железа, содержащему 3 гмоль железа (3) в виде хлорида жeлeзa(483 г) прибавляют 0,5 гмоля аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). процесс перемешивания продолжают 120 минут. образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (636 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. раствор высушивают до образования однородного порошка. выход 1850 г. содержание железа 8,7%. p/(r+p) = 0,3 ±_0,l m=3 n = 3

отношение железо (гмоль) / аскорбиновая кислота (гмоль) = 6

отношение железо (гмоль) / рутин (гмоль) = 3

пример 8

к раствору трехвалентного железа, содержащему 4,5 гмоля железа (3) в виде хлорида жeлeзa(729 г), прибавляют 0,5 гмоля аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). процесс перемешивания продолжают 120 минут. образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (954 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. раствор высушивают до образования однородного порошка. выход 2420 г. содержание железа 10%. p/(r+p) = 0,5 ±_0,l m=4,5 n = 4,5

отношение железо (гмоль) / аскорбиновая кислота (гмоль) = 9 отношение железо (гмоль)/ рутин (гмоль) = 4.5 пример 9

к раствору трехвалентного железа, содержащему 10 гмолей железа (3) в виде хлорида железа (1620 г), прибавляют 0,5 гмоля аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). процесс перемешивания продолжают 120 минут. образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (2220 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. раствор высушивают до образования однородного порошка. выход 4580 г. содержание железа 11 ,7%. p/(г+p) = 1 + 0,1 m=10 n = l

отношение железо (гмоль) / аскорбиновая кислота (гмоль) = 20

отношение железо (гмоль) / рутин (гмоль) = 10

пример 10

к спиртовому (этанол 95%) раствору двухвалентного железа, содержащему 2 гмоля железа (2) в виде хлорида железа (250 г) прибавляют 0,5 гмоля аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). процесс перемешивания продолжают 120 минут. образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (296 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. раствор высушивают до образования однородного порошка. выход 1286 г. содержание железа 8,4%. p/(г+p) = 0 ^0,05 m=2 n = l,33

отношение железо (гмоль )/ аскорбиновая кислота (гмоль) = 4

отношение железо (гмоль) / рутин (гмоль) = 2

пример 11

к спиртовому (этанол 95%) раствору двухвалентной меди, содержащему 2 гмоля меди (2) в виде хлорида меди (270 г), прибавляют 0,5 гмоля аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). процесс перемешивания продолжают 120 минут. образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (296 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. раствор высушивают до образования однородного порошка. выход 1306 г. содержание меди 9,8%. p/(г+p) = 0,3 + 0,l m=2 n = l,33

отношение медь (гмоль) / аскорбиновая кислота (гмоль) = 4

отношение медь (гмоль) / рутин (гмоль) = 2

пример 12

к спиртовому (этанол 95%) раствору двухвалентной меди, содержащему 1 гмоль меди (2) в виде хлорида меди (135 г), прибавляют 0,5 гмоля аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). процесс перемешивания продолжают 120 минут. образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (148г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. раствор высушивают до образования однородного порошка. выход 1023 г. содержание меди 6,3%. p/(г+p) = 0,15 + 0,1 m=l n = 0,7

отношение медь (гмоль) / аскорбиновая кислота (гмоль) = 2

отношение медь (гмоль) / рутин (гмоль) = 2 пример 13

к спиртовому (этанол 95%) раствору двухвалентно меди, содержащему 3 гмоля меди (2) в виде хлорида меди (405 г), прибавляют 0,5 гмоля аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). процесс перемешивания продолжают 120 минут. образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (444 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. раствор высушивают до образования однородного порошка. выход 1589 г. содержание меди 12,1%. p/(r+p) = 0,5 + 0,l m=3 n = 2

отношение медь (гмоль) / аскорбиновая кислота (гмоль) = 6

отношение медь (гмоль) / рутин (гмоль) = 3

пример 14

к спиртовому (этанол 95%) раствору двухвалентного цинка, содержащему 2 гмоля цинка (2) в виде хлорида цинка (272г), прибавляют 0,5 гмоля аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). процесс перемешивания продолжают 120 минут. образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (296 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. раствор высушивают до образования однородного порошка. выход 1308 содержание цинка 9,9%. p/(r+p) = 0 ±0.05 m=2 n = l,33

отношение цинк (гмоль) / аскорбиновая кислота (гмоль) = 4

отношение цинк (гмоль) / рутин (гмоль) = 2

пример 15

к спиртовому (этанол 95% раствору двухвалентного цинка, содержащему 1 гмоль цинка (2) в виде хлорида цинка (136 г) прибавляют 0,5 гмоля аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). процесс перемешивания продолжают 120 минут. образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (148 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. раствор высушивают до образования однородного порошка. выход 1024 г. содержание цинка 6,3%. p/(г+p) = 0,0 ±0,05 m=l n = 0,7

отношение цинк (гмоль) / аскорбиновая кислота (гмоль) = 2

отношение цинк (гмоль) / рутин (гмоль) = 2

пример 16

к спиртовому (этанол 95%) раствору двухвалентного цинка, содержащему 3 гмоля цинка (2) в виде хлорида цинка (408 г) прибавляют 0,5 гмоля аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). процесс перемешивания продолжают 120 минут. образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (444 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. раствор высушивают до образования однородного порошка. выход 1592 г. содержание цинка 12,1%. p/(r+p) = 0,0^0,05 m=3 n = 2

отношение цинк (гмоль) / аскорбиновая кислота (гмоль) = 6 отношение цинк (гмоль) / рутин (гмоль) = 3 пример 17

к спиртовому (этанол 95%) раствору двухвалентного марганца, содержащему 2 гмоля марганца (2) в виде хлорида марганца (252 г), прибавляют 0,5 гмоля аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). процесс перемешивания продолжают 120 минут. образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (296 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. раствор высушивают до образования однородного порошка. выход 1288 г. содержание марганца 8,5%. p/(r+p) = 0 + 0,05 m=2 n = l,33

отношение марганец (гмоль) / аскорбиновая кислота (гмоль) = 4

отношение марганец (гмоль) / рутин (гмоль) = 2

пример 18

к спиртовому (этанол 95%) раствору двухвалентного марганца, содержащему 1 гмоль марганца (2) в виде хлорида марганца (126 г) прибавляют 0,5 гмоля аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). процесс перемешивания продолжают 120 минут. образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (148 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. раствор высушивают до образования однородного порошка. выход 1014 г. содержание цинка 5,4%. p/(г+p) = 0,0 ^0,05 m=l n = 0,7

отношение марганец (гмоль) / аскорбиновая кислота (гмоль) = 2 отношение марганец (гмоль) / рутин (гмоль) = 2 пример 19

к спиртовому (этанол 95%) раствору двухвалентного марганца, содержащему 3 гмоля марганца (2) в виде хлорида марганца (378 г), прибавляют 0,5 гмоля аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). процесс перемешивания продолжают 120 минут. образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (444 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. раствор высушивают до образования однородного порошка. выход 1562 г. содержание марганца 10,6%. p/(r+p) = 0,0+_0,05 m=3 n = 2

отношение марганец (гмоль) / аскорбиновая кислота (гмоль) = 6

отношение марганец (гмоль) / рутин (гмоль) = 3

на основе описываемых комплексов готовят грануляты, используя в качестве вспомогательных веществ поливинилпирролидон (пвп) и эудрагит. процесс ведут с использованием обычного для получения гранулятов оборудования, такого как, распылительная сушильная установка, сушилка-гранулятор с кипящим слоем, дражировочный котел и т.д..

полученные грануляты используют при изготовлении таблеток или капсул, применяя в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу (мкц), стеарат кальция, тальк.

на основе описываемых комплексов готовят также вводно-спиртовые растворы.

изготовление гранулята пример 20

100 г комплекса, полученного по примеру 1 помещают в дражировочный котел, нагретый до 50 ⁰ C, и при постоянном вращении орошают из распылителя 60- ю мл 5 % (весовых) водного раствора поливинилпирролидона (пвп). обдув дражировочного котла производят нагретым до 60 ⁰ C воздухом с интенсивностью не выше уноса вещества из дражировочного котла. затем при постоянном вращении орошают из распылителя 30 мл 30% водной суспензии эудрагита; количество суспензии, достаточное для создания полного покрытия поверхности, составляет 30% (весовых) от количества комплекса. после окончательного высушивания гранулят выгружают из дражировочного котла. вес полученного гранулята 112 г, содержание железа 10%.

далее в таблицах 1 и 2 приведены примеры изготовления гранулятов комплексов, полученных по примерам 1-7, 10-19

таблица 1

в таблице 2 приведен состав полученных гранулятов.

таблица 2

получение готовых таблеток или капсул. пример 37

100 г гранулята, полученного по примеру 20, помещают в планетарный смеситель, добавляют 2г стеатара кальция, 2 г талька, 96 г мкц. общее количество вспомогательных веществ составляет 100 г.перемешивают в течении 60 минут. из готовой смеси прессуют таблетки массой 100 мг или рассыпают в жесткие желатиновые капсулы (50% вспомогательных веществ). содержание железа в таблетке/капсуле составляет 5 мг. пример 38.

187 г гранулята, полученного по примеру 21, помещают в планетарный смеситель, добавляют 2 г стеарата кальция, 2 г талька, 19 г мкц. общее количество вспомогательных 100 г (11% вспомогательных веществ) перемешивают в течение 60 минут. из готовой смеси прессуют таблетки массой 100 мг или рассыпают в жесткие желатиновые капсулы.

содержание железа в таблетке/капсуле составляет 5 мг.

примеры 39-24 выполнены аналогичным образом и приведены в таблице 3

таблица 3

приготовление вводно-спиртовых растворов пример N°43

20 грамм комплекса, полученного по примеру N°6, растворяют в 1000 мл водно-спиртового раствора (30 % этилового спирта), фильтруют через фильтр 0,2 микрона и ампулируют в ампулы по 5 мл. содержание железа в одной ампуле 6,5 мг

пример N.44.

20 грамм комплекса, полученного по примеру N°6, растворяют в 1000мл водно-спиртового раствора (30 % этилового спирта), фильтруют через фильтр 0.2 микрона и ампул ируют во флаконы по 15 мл. содержание железа в одном флаконе 20 мг.

оценка влияния полученных комплексов в виде таблеток или капсул на степень оксигенации здоровой мышечной ткани животных.

исследование проводились на мышах - гибридах Fi(CBAxC57bl/6j), самцы массой 25-27г. препарат по примеру 38 вводили однократно в дозе 200 мг/кг. через два часа после применения препарата отмечен рост парциального давления кислорода в здоровой мышечной ткани мышей на 40% ± 15.

радиопротекторные свойства.

радиопротекторные свойства исследовались на мышах гибридах C57/Black6 весом 18-22 г. три группы мышей по 10 в каждой получили дозу гамма облучения 8 грей каждая. испытуемая группа получила перорально по 10 мг препарата по примеру 37 за четыре часа до облучения. в группе положительного контроля произведены инъекции 0,15 мг препарата CBLB502 (сlеvеlапd вiоLаbs Iпс). в контрольной группе на момент прекращения наблюдений потери составили 5 мышей, в испытуемой группе 2 и в группе положительного контроля 1 мышь. коррекция биологического возраста человека

было изучено влияние описываемых комплексов на снижение биологического возраста человека. использовали способ определения биологического возраста человека, в котором у человека после ночного отдыха берут пробу клеток буккального эпителия, проводят их микроэлектрофорез, вычисляют отношение количества электроотрицательных клеточных ядер (эOя%) к общему количеству исследованных клеток и по его величине в сравнении со среднестатистическим значением этого показателя определяют биологический возраст человека (авторское свидетельство ссср 1169614, A61B 10/00, 1981). по таблице стандартных показателей эоя определяли биологический возраст человека.

I группа: женщины, паспортный возраст (пв) 40-50 лет, средний биологический возраст (бв) до начала приема 55 лет. прием препарата 1 капсула в 2 дня. после приема в течение 40 дней биологический возраст (бв) составил 38 лет.

II группа: женщины, паспортный возраст (па) 40-50 лет, средний биологический возраст (бв) до начала приема 58 лет. прием препарата 1 капсула вдень. после приема в течение 40 дней биологический возраст (бв) составил 44 года.

III группа: мужчины, паспортный возраст (па) 45-50 лет, средний биологический возраст (бв) до начала приема 61 год. прием препарата 1 капсула в день. после приема в течение 40 дней биологический возраст (бв) составил 42 года.

болезнь паркинсона

группа добровольцев 10 человек (начальная стадия заболевания) разделена случайным образом на две группы по пять добровольцев в каждой.

в испытуемой группе наряду с обычным лечением (леводопа, бромкриптин, ингибиторы мао) испытуемые принимали препарат по примеру Jг2I8.

сравнение с группой контроля производили по следующим, приведенным в таблице 6, симптомам, исходя из 100% шкалы. наблюдение производилось в течение трех месяцев. развитие симптома оценивалось исходя из начального значения 100%. в таблице 4 приведены результаты начальных (в момент начала приема таблеток по примеру N°39) и конечных симптомов заболевания.

таблица 4

данные показывают тенденцию к снижению развития симптомов заболевания.

болезнь альцгеймера

группа добровольцев 10 человек (начальная стадия заболевания) разделена случайным образом на две группы по пять добровольцев в каждой.

в испытуемой группе наряду с обычным лечением (кавинтон (калан), дигидроэрготамин мезилат, гомопантетанат кальция, амантадин, бифомелан, ацетиил -L- карнитин, индолаксозин. пирацетам) испытуемые принимали препарат по примеру N°39.

сравнение с группой контроля производили по следующим, приведенным в таблице 5, симптомам, исходя из 100% шкалы. наблюдение производилось в

течение трех месяцев. развитие симптома оценивалось исходя из начального значения 100%. в таблице приведены результаты начальных (в момент начала приема таблеток по примеру N°39) и конечных симптомов заболевания.

таблица 5

данные показывают тенденцию к снижению развития симптомов заболевания.