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Title:
ANTITHROMBOTIC AND ANTIATHEROGENIC PHARMACEUTICAL COMPOSITION INCLUDING A THIENOPYRIDINE DERIVATIVE AND AN HMG-CoA-REDUCTASE INHIBITOR
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1998/004259
Kind Code:
A1
Abstract:
A pharmaceutical composition containing (a) a thienopyridine derivative of formula (I), wherein R is hydrogen or a C�1-4? alkoxycarbonyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) an HMG-CoA-reductase inhibitor, is disclosed.

Inventors:
Daste, Georges (19 rue Cl�rambault, Bordeaux, Bordeaux, F-33200, FR)
Herbert, Jean-marc (10 rue de l'Amandier, Tournefeuille, Tournefeuille, F-31170, FR)
Application Number:
PCT/FR1997/001353
Publication Date:
February 05, 1998
Filing Date:
July 21, 1997
Export Citation:
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Assignee:
Sanofi (174 avenue de France, Paris, Paris, F-75013, FR)
Daste, Georges (19 rue Cl�rambault, Bordeaux, Bordeaux, F-33200, FR)
Herbert, Jean-marc (10 rue de l'Amandier, Tournefeuille, Tournefeuille, F-31170, FR)
International Classes:
A61K45/06; A61K31/00; A61K31/22; A61K31/35; A61K31/365; A61K31/40; A61K31/403; A61K31/404; A61K31/41; A61K31/43; A61K31/435; A61K31/4353; A61K31/4365; A61K31/44; A61K31/4409; A61K31/445; A61P7/00; A61P7/02; A61P9/10; A61P43/00; F02D9/06; F16K1/22; F16K41/04; (IPC1-7): A61K31/435; A61K31/44
Domestic Patent References:
WO1995013063A11995-05-18
WO1995011898A11995-05-04
Foreign References:
EP0373507A11990-06-20
EP0472449A21992-02-26
Other References:
KOSUGI T. ET AL: "CHANGES OF PLATELET FUNCTION ON SIMULTANEOUS ADMINISTRATION OF TICLOPIDINE AND OKY-046", INTERNATIONAL JOURNAL OF TISSUE REACTIONS, vol. 13, no. 3, 1991, pages 124 - 129, XP000646530
A. BERNAT ET AL: "potentiating effects of anticoagulants and antiplatelet agents on streptokinase-induced thrombolysis in the rabbit", FIBRINOLYSIS, vol. 7, no. 1, 1993, pages 23 - 30, XP000646523
J. DAVIGNON: "prospects for drug therapy for hyperlipoproteinemia", DIABETE & METABOLISME, vol. 21, 1995, PARIS, pages 139 - 146, XP000618561
Attorney, Agent or Firm:
Le Guen, G�rard (Cabinet Lavoix, 2 place d'Estienne d'Orves, Paris Cedex 09, F-75441, FR)
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Claims:
REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique contenant (a) un dérive de thienopyridine de formule dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe (CιC4)alcoxycarbonyle ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et (b) un inhibiteur de la HMGCoAréductase .
2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que le Composant (a) i i est présent a une dose entre 10 et 250 mg de principe actif et le Composant (b) est présent a une dose de 2 à 50 mg de pπncipe actif.
3. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que le dérive de thienopyridine est le chlorhydrate de ticlopidme 0.
4. Composition selon la revendication 3 caractérisée en ce que la quantité de chlorhydrate de ticlopidme dans une unité de dosage est de 100 a 250 mg.
5. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que le dérive de thienopyridine est l'hydrogénosulfate de clopidogrel.
6. Composition selon la revendication 5 caractéπsée en ce que la quantité d'hydrogenosulfate dans l'unité de dosage est de 10 à 75 mg (calcules en base libre)*& 30.
7. 7 Composition selon la revendication 1 caractéπsee en ce que l'inhibiteur de HMGCoA reductase est un composé choisi parmi (i) les dérivés de naphtalène de formule (II) dans laquelle R| et R2 sont un groupe hydroxy ou bien, ensemble forment un atome d'oxygène, R3 est un groupe (CιCιo)alkyle, (C3C|0)cycloalkyle, (C2Cιo)alkényle, phenyle ou phényl(CιC3)alkyle et R4 est l'hydrogène ou un groupe méthyle ou hydroxyle; (ii) les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (II) dans laquelle R| et R2 sont hydroxy; (iii) les dérivés de l'indole de formule (III) dans laquelle un des R° et R' est un groupe de structure dans laquelle Q4 est un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe (CiC4)alkyle, (CιC4)alcoxy, (mais autre que tbutoxy), trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy, Q5 est un atome d'hydrogène, de chlore, de fluor ou un groupe phénoxy ou benzyloxy, Qsa est un atome d'hydrogène, de chlore, de fluor ou un groupe méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy; et l'autre des R° et R' est un un groupe (C|C6)alkyle primaire ou secondaire, (C3C6)cycloalkyle, benzyle, 2phenylethyle ou 3 phenylpropyle, Q2 est un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou un groupe (C| C4)alkyle, (C3C6)cycloalkyle, (CιC4)alcoxy (mais autre que tbutoxy), tπfluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy, Q3 est un atome d'hydrogène, de chlore, de fluor ou un groupe (C| C3)alkyle, (CιC3)alcoxy, phénoxy ou benzyloxy; X est un groupe méthylène, éthylène ou 1 ,3propylène; QQ est un atome d'hydrogène ou un groupe (CιC3)alkyie; avec la limitation que (1) Q5 et Û5a sont l'hydrogène lorsque R4 est l'hydrogène, (2) Q5a est l'hydrogène lorsque Q5 est l'hydrogène, (3) Q4 et Q3 ne sont pas en même temps un groupe tπfluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy, (4) Q3 est l'hydrogène lorsque Q2 est l'hydrogène, (5) Q2 et Q3 ne sont pas en même temps un groupe tnfluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy; (ιv) les esters pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (III), (v) les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (III), (vι) les δlactones des composés de formule (III), (vu) les dérivés du tetrazole de formule (IV) dans laquelle et Q|' sont l'hydrogène, un halogène ou un groupe (CιC4)alkyle, (C1 C4)alcoxy ou trifluorométhyle; Q7, Q7', Qβ et Qβ sont l'hydrogène, un halogène ou un groupe (C1 C4)alkyle, (C|C4)alcoxy; Q9 est l'hydrogène ou un groupe (CιC4)alkyle, (CιC4)alcoxyalkyle ou (2 méthoxyéthoxy)méthyle; (vin) les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (IV), (ιx) les δlactones des composés de formule (IV), (x) les dérivés de pyπdine de formule (V) (xi) les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (V), (xii) les δlactones des composés de formule (V), (xiii) les dérivés du pyrrole de formule (VI) (xiv) les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (VI), (xv) les δlactones des composés de formule (VI). Composition selon la revendication 7 caractérisée en ce que l'inhibiteur de HMGCoA reductase est choisi parmi la simvastatine, la pravastatine sodique, la mévastatine, la lovastatine, la cérivastatine, l'atorvastatine, un dérivé de l indole de formule (III) dans laquelle R° est 4fluorophényle, R" est isopropyle, X est éthylène et Q2, Q3 et Q sont l'hydrogène dans sa forme (E) racemique ou optiquement active les sels pharmaceutiquement acceptables dudit dérive de l'indole, un dérive du tetrazole de formule (IV) dans laquelle Q| et Q)' sont chacun un atome de fluor, Q7 Q7', Qg et Qg' sont l'hydrogène dans sa forme (E) de configuration (βR), (δS) et les sels pharmaceutiquement acceptables dudit dérive de tetrazole .
8. Composition selon la revendication 2 caractérisée en ce que le Composant (a) est le chlorhydrate de ticlopidme et le Composant (b) est choisi parmi la simvastatine et la pravastatine sodique.
9. Composition selon la revendication 9 caractérisée en ce qu'elle renferme de 100 a 250 mg de chlorhydrate de ticlopidme et de 10 a 40 mg de simvastatine ou de pravastatine sodique.
10. Composition selon la revendication 2 caractérisée en ce que le Composant (a) est l'hydrogénosulfate de clopidogrel et le Composant (b) est choisi parmi la simvastatine ou la pravastatine sodique.
11. Composition selon la revendication 11 caractérisée en ce qu'elle renferme de 10 a 75 mg (calcule en base libre) de clopidogrel hydrogenosulfate et de 10 a 40 mg de simvastatme ou de pravastatine sodique.
12. Utilisation pour la fabrication d'un médicament antithrombotique d'une association (a) d'un dérive de thiénopyπdme de formule dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe (C|C4)alcoxycarbonyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et (b) d'un inhibiteur de la HMGCoAréductase ")) .
13. Utilisation pour la fabrication d'un médicament antiatherogene d'une association (a) d'un dérivé de thienopyridine de formule (D Cl dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe (C|C4)alcoxycarbonyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables; et 0 (b) d'un inhibiteur de la HMGCoAréductase. i i.
Description:
COMPOSIΗON PHARMACEUTIQUE ANTITHROMBOTIQUE ET ANTIATHEROGENE COMPRENANT UN DERIVE DE THIENOPYRIDINE ET UN INHIBITEUR DE LA HMG-CoA-REDUCTASE

La présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, une association d'un dérive de thienopyridine et d'un inhibiteur de la HMG-CoA reductase

Plus particulièrement, la présente invention a pour objet une composition pnarmaceutique contenant

(a) un dérivé de thienopyridine de formule

dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alcoxycarboπyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables; et

(b) un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase.

Il est connu que les dérivés de thiénopyndine de formule (I) sont des antiagregants plaquettaires puissants, agissant par un mécanisme d'action qui les distinguent d'autres antiagregants plaquettaires

Ces composes, notamment la 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydrothιeno[3 2-c] pyπdine de formule (I), R = hydrogène, α-après désignée par sa Dénomination Commune Internationale (DCI) "ticlopidine", utilisée sous forme de chlorhydrate, et le (+)-(S)-α-(2-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydrothiéno[3,2- c] pyπdιnyl-5 acétate de methyle, de formule (I), R = méthoxycarbonyle, α-apres désigné par sa DCI clopidogrel", utilisé sous forme d'hydrogenosuifate, sont des agents antithrombotiques remarquables (Gent ef a/., Lancet, 1989, 8649, 1215-1220 - J-M Herbert ef a/., Cardiovasc. Drug Rev , 1993, 11, 180-188). Il a ete maintenant trouvé qu'en associant à un déπvé de thienopyridine de formule (I) un inhibiteur de la HMG-CoA reductase, on observe une potentiaiisation du pouvoir anti-athérogene des deux composants, plus particulièrement une activité additive et ou synergique des deux principes actifs sur la prolifération des cellules musculaires lisses de l'artère de lapin.

Il a ete également trouvé que l'association d'un dérivé de thienopyridine de formule (I) et d'un inhibiteur de HMG-CoA reductase est pourvue d'une activité additive et/ou synergique des deux principes actifs dans un modèle animal de thrombose artérielle prédictifs d'une activité antithrombotique clinique préventive ou curative

Ainsi selon la présente invention, une dose therapeutiquement efficace d'un dérive de thienopyridine de formule (I), ou d un de ses sels pharmaceutiquement acceptables [Composant (a)], est associée a une dose therapeutiquement efficace d un inhibiteur de HMG-CoA reductase [Composant (b)] afin de préparer des

> compositions pharmaceutiques destinées a traiter ou a prévenir l'athérosclérose, la restenose post-angioplastie ou les complications thrombotiques en résultant Dans une unité de dosage contenant l'association d'une thienopyridine de formule (I) et d'un inhibiteur de HMG-CoA reductase, la dose therapeutiquement efficace du Composant (a) peut varier de 10 à 250 mg de principe actif (calculé en base

10 libre ou en sel), alors que la dose therapeutiquement efficace du Composant (b) peut varier de 2 a 50 mg de principe actif

Selon la présente invention, le dérive de thienopyridine de formule (I) est choisi de préférence parmi la ticlopidine et les sels pharmaceutiquement acceptables notamment le chlorhydrate de ticlopidine, le clopidogrel et les sels l -; pharmaceutiquement acceptables, notamment l'hydrogénosulfate de clopidogrel

Lorsque le Composant (a) dans une unité de dosage est le chlorhydrate de ticlopidine, la quantité de ce principe actif dans l'unité de dosage peut varier avantageusement de 100 à 250 mg, ladite quantité de principe actif étant de préférence de 150, 175, 200, 225 ou 250 mg par unité de dosage o Lorsque, dans l'unité de dosage, le Composant (a) est l'hydrogénosulfate de clopidogrel, la quantité de ce pπncipe actif dans l'unité de dosage peut varier avantageusement de 10 à 75 mg (calculés en base libre), ladite quantité de principe actif étant de préférence de 25, 35, 50, 65 ou 75 mg en base libre par unité de dosage 5 Selon la présente invention, l'inhibiteur de la HMG-CoA reductase est avantageusement un composé choisi parmi (i) les dérivés de naphthalène de formule (II)

(II)

dans laquelle R-| et R2 sont un groupe hydroxy ou bien, ensemble forment un atome d'oxygène R3 est un groupe (Cι-Cιo)alkyle, (C3-Cιo)cycloalkyle, (C2-C ιo)alkényle, phenyle ou phenyl(Cι-C3)alkyle et R4 est l'hydrogène ou un groupe methyle ou hydroxyle,

(ιι) les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (II) dans laquelle R-| et R2 sont hydroxy,

(ni) les dérives de l'indole de formule (III)

dans laquelle

- un des R° et R' est un groupe de structure

Q 5 a dans laquelle Q4 est un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un groupe (C-|-C4)alkyle, (C-|-C4)a!coxy, (mais autre que t-butoxy), tπfiuorométhyle, phénoxy ou benzyloxy, Q5 est un atome d'hydrogène, de chlore, de fluor ou un groupe phénoxy ou benzyloxy, Qs a est un atome d'hydrogène, de chlore, de fluor ou un groupe méthyle, éthyle, méthoxy ou ethoxy, et l'autre des R° et R' est un un groupe (Cι-C6)alkyle primaire ou secondaire, (C3-C6)cycloalkyle, benzyle, 2-phényléthyle ou 3- phénylpropyle;

- Q.2 est un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou un groupe (C-|- C4)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (Cι-C4)alcoxy (mais autre que t-butoxy), tπfluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy;

- Q3 est un atome d'hydrogène, de chlore, de fluor ou un groupe (C-|- C3)alkyle, (Cι-C3)alcoxy, phénoxy ou benzyloxy;

- X est un groupe méthylène, éthylène ou 1 ,3-propylène;

- Q5 est un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C3)alkyle; avec la limitation que

(1) Q5 et Û5 a sont l'hydrogène lorsque R4 est l'hydrogène,

(2) Û5 a est l'hydrogène lorsque Q5 est l'hydrogène,

(3) Q4 et Q3 ne sont pas en même temps un groupe tπfluoromethyle phénoxy ou benzyloxy,

(4) Q3 est l'hydrogène lorsque Q2 est l'hydrogène,

(5) Q.2 et Q3 ne sont pas en même temps un groupe tπfluoromethyle, phénoxy ou benzyloxy,

(ιv) les esters pharmaceutiquement acceptables des composes de formule (III), (V) les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (III), (vι) les δ-lactones des composés de formule (III),

10 (vu) les dérives du tétrazole de formule (IV)

20 dans laquelle

- Q-| et Q-| ' sont l'hydrogène, un halogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle, (C1- C4)-alcoxy ou tπfluorométhyle;

- Q7, Q7', Qg et Qg' sont l'hydrogène, un halogène ou un groupe (C1-

-> > C4)alkyle, (C-|-C4)alcoxy;

- Qg est l'hydrogène ou un groupe (C-|-C4)alkyle, (Cι-C4)alcoxyalkyle ou (2- méthoxyéthoxy )méthyle ;

(VIII) les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (IV),

(ιx) les δ-lactones des composés de formule (IV), 0 (x) les dérivés de pyndine de formule (V)

(xi) les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (V) (xn) les δ-lactones des composés de formule (V), (xiu) les dérives du pyrrole de formule (VI)

(xiv) les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (VI),

(xv) les δ-lactones des composés de formule (VI)

Les composés repondant aux formules (II) à (VI) possèdent au moins deux carbones chiraux, les composés (II) à (V) pouvant aussi être présents sous la forme as ou trans. Le Composant (b) peut être choisi parmi les isomères des composés (II) à (VI) ou leurs mélanges.

Les composés (II) à (VI) sont décπts en littérature Plus particulièrement, les dérivés de l'indole de formule (III) sont décrits dans WO 84/02131, les déπvés du tetrazole de formule (IV) sont décnts dans EP 658550, les dérivés de la pyndine de formule (V) sont décnts dans DE 4040026 et les dénvés du pyrrole de formule (VI) sont décrits dans EP 409281

Les composés du naphtalène de formule (II), dans laquelle R4 est l'hydrogène ou un groupe méthyle, sont décπts dans EP 33538, ou peuvent être prépares soit selon la méthode décrite dans ce document, soit par semisynthèse, soit, dans

certains cas, par synthèse totale, par exemple dans le cas de la synthèse de la mevastatine (J Am Chem Soc , 1981 6538, ibid 1982, 4251) ou de la iovastatine (Tetrahedron Letters 1983, 24, 181 1) La simvastatine est également décrite dans EP33538 Les composes du πaphtalene de formule (II), dans laquelle R4 est l'hydroxyle sont décrits dans GB 2 077 264 Parmi ces composés, la pravastatine, utilisée sous forme de sel de sodium, constitue un Composant (b) particulièrement intéressant Parmi les indoles de formule (III), le compose ayant cette formule, dans laquelle R° est 4-fluorophényle, R' est isopropyle, X est éthylèπe et Q2, Q3 et Q β sont l'hydrogène, dans sa forme (E), racemique ou optiquement active et ses sels pharmaceutiquement acceptables constituent un Composant (b) particulièrement intéressant pour les compositions pharmaceutiques de la présente invention Parmi les dérivés du tetrazole de formule (IV), le compose ayant cette formule, dans laquelle Q^ et Q-|' sont chacun un atome de fluor, Q7, 07', Qg et Qg' sont l'hydrogène et Q9 est un groupe méthyle, dans sa forme (E), racemique ou optiquement active, de préférence (βR),(ÔS) et ses sels pharmaceutiquement acceptables, notamment avec un acide aminé, constituent également un Composant (b) particulièrement intéressant pour les compositions pharmaceutiques de la présente invention. Le dérivé de pyndine de formule (V), dans sa forme (E), racemique ou optiquement active de préférence (βR),(δS), ou céπvastatine, et ses sels pharmaceutiquement acceptables, constituent un autre Composant (b) intéressant pour les compositions pharmaceutiques de la présente invention La δ-lactone du dérivé du pyrrole de formule (VI), connu comme atorvastatine, constitue un Composant (b) intéressant pour les compositions pharmaceutiques de la présente invention.

Selon un aspect avantageux, les compositions de la présente invention contiennent le chlorhydrate de ticlopidine en tant que Composant (a) et la simvastatine ou la pravastatine sodique en tant que Composant (b). De préférence, de telles compositions renferment de 100 à 250 mg de chlorhydrate de ticlopidme et de 10 à 40 mg de simvastatine ou de pravastatine sodique. Selon un autre aspect avantageux, les compositions de la présente invention contiennent l'hydrogénosulfate de clopidogrel en tant que Composant (a) et la simvastatine ou la pravastatine sodique en tant que Composant (b) De préférence de telles compositions renferment de 10 à 75 mg (calculés en base libre) de

clopidogrel hydrogenosulfate et de 10 a 40 mg de simvastatiπe ou pravastatine sodique

Les associations de principes actifs selon l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques ς Des essais ont ete réalises vis-à-vts du test de prolifération des cellules musculaires de la paroi vasculaire apparaissant consécutivement a une deendothelialisation de l'artère carotide de lapins Brièvement, des lapins πeo- zelandais de 2,5-3 kg ont ete nourris avec un aliment synthétique contenant 2% de cholestérol et 6% d'huile d'arachide Les animaux ont été traités par voie orale par

10 du Clopidogrel (5 mg/kg/j) Les animaux ont été traités simultanément par voie orale par la simvastatme (5 mg/kg/j) Les composés ont été administres 2 j ours avant la lésion de l'eπdothelium et quotidiennement pendant 2 semaines La prolifération myoïntimale de la caroide de lapin a ete induite par dessication a l'air comme décrit selon la méthode decπte précédemment (Fishman et al , Lab

! Invest 1975, 32, 339-347, Herbert et al , 1993, 13, 1171-1179) Les animaux ont ete anesthesies par voie intraveineuse par le pentobarbital sodique (30 mg/kg, i v ) et la carotide gauche a été isolée. Une seringue hypodermique (27-Gauge) a été insérée en partie proximale de l'artère ainsi qu'en partie distale Le segment artériel ainsi isole a été vide de son sang et lave par sérum physiologique et la blessure 0 endotheliale a été induite par passage d'un courant d'air sec (240 ml/min pendant

5 minutes) Les aiguilles ont ensuite été retirées, la circulation sanguine a ete rétablie et l'incision refermée Quatorze jours après la lésion, les animaux ont ete anesthesies (pentobarbital sodique, 30 mg/kg, i v ) Le segment artériel a ete isole, πnçe par le sérum physiologique et incubée pendant 18 heures dans une solution de 10% de formaldéhyde Les segments artériels ont ensuite été déshydratés dans l'éthanol, inclus dans la parafine, coupés au micotome et colorés à l'hematoxyline- eosme Les surfaces médiales et intimâtes ont été quantifiées par analyse d'image (Biocom Imagenia 5000, Lyon, France). Les résultats montrés au TABLEAU 1 indiquent que le clopidogrel et la 0 simvastatme (5 mg/kg/j) administrés quotidiennement par voie orale chez le lapin inhibent la prolifération des cellules musculaires lisses consécutive à une lésion de l'endothelium par un courant d'air

Dans tous les cas, l'administration conjointe de clopidogrel et de simvastatme a resuite en un effet synergique significatif vis-à-vis de la prolifération des cellules musculaires lisses C'est-à-dire que lorsque les produits ont été administres en

association, l'effet antiproliferatif obtenu a toujours ete supérieur a la simple somme des effets des deux produits testes pris séparément

TABLEAU 1

Effet des produits seuls ou en association vis-à-vis de la prolifération myomtimale consécutive a une lésion de l'endothelium vasculaire

Produits Doses % d'inhibition de la prolifération myointimale

10 Clopidogrel 5 mg/kg/J 31 + 4 %

Simvastatme 5 mg/kg/J 48 + 7 %

Clopidogrel + 5 + 5 mg/kg/J 92 + 9 % Simvastatme l > Les valeurs du tableau sont des valeurs moyennes + erreurs standards (n = 10)

Par ailleurs, l'effet antithrombotique de l'association selon l'invention a ete mis en évidence dans un test de formation d'un thrombus sur un fil de soie présent dans un shunt arteπo-veineux implanté entre l'artère carotide et la veine jugulaire du lapin comme décrit par Umetsu et al. (Thromb Haemostas., 1978, 39, 74-83) Des lapins Néo-Zélandais de 2,5 à 3 kg ont été traités Les animaux ont été anesthesies par administration sous-cutanée de pentobarbital sodique (30 mg/kg) Deux tubes en polyéthylène longs de 12 cm (diamètre iπténeur 0,6 mm, diamètre exteneur 0,9 mm) attachés par une partie centrale de 6 cm de long (diamètre intérieur 0,9 mm) contenant un fil de soie de 5 cm de long ont été placés entre l'artère carotide droite et la veine jugulaire gauche La partie centrale du shunt a ensuite été placée puis retirée après 20 minutes de circulation du sang dans le shunt Le poids du thrombus présent sur le fil de soie a ensuite été déterminé De la même manière que dans le cas des effets mesurés vis-à-vis de la 0 prolifération des cellules musculaires lisses consécutives à une lésion de l'endothelium par un courant d'air, l'activité antithrombotique du clopidogrel a été potentialisée par une association avec la simvastatme. Dans ces conditions, et comme vis-à-vis de la prolifération des cellules musculaires lisses, un effet synergique significatif a été observé Les résultats obtenus sont repris dans le TABLEAU 2 ci-après

TABLEAU 2

Effet des produits seuls ou en association vis-à-vis de la formation d'un thrombus artériel sur un fil de soie implanté dans un shunt artéπo-veiπeux chez le lapin

Produits Doses % d'inhibition de la thrombose

Simvastatme 5 mg/kg 15 + 4 %

Clopidogrel 5 mg/kg 34 + 4 %

Clopidogrel + 5 + 5 mg/kg 72 + 5 % simvastatme

Les valeurs du tableau sont des valeurs moyennes + erreurs standards (n = 5)

L'association de la thienopyridine et de l'inhibiteur de la HMG-CoA reductase est formulée dans les compositions pharmaceutiques utilisables par voie orale ou parentérale, notamment par voie orale, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques.

Lesdites compositions pharmaceutiques, objet de la présente invention, se présentent de préférence sous forme d'unités de dosage contenant une quantité prédéterminée des principes actifs, telle que précisée ci-dessus. Les formes unitaires d'administration par voie orale comprennent les comprimés, les gélules, les poudres, les granules, les microgranules.

Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.

Les principes actifs des associations peuvent être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextπne, par exemple α, β ou y cyclodextπne, 2- hydroxypropyl-β-cyclodextnne ou méthyl-β-cyclodextπne

Dans la formulation des associations des principes actifs pour la préparation des compositions pharmaceutiques selon la présente invention, on tiendra compte de la nature des Composants (a) et (b) des associations. Le Composant (a), à savoir la thienopyridine, est de préférence utilisé sous forme de sel d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Par exemple, des Composants (a) préférés sont le chlorhydrate de ticlopidine et l'hydrogénosulfate de clopidogrel qui sont des composés acides.

Normalement, les thiénopyridines, sous forme de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, ne sont pas chimiquement incompatibles avec les inhibiteurs de HMG-CoA reductase. Toutefois, certains de ces derniers sont utilisés sous forme de sels avec des métaux alcalins, comme par exemple dans le cas de la pravastatine sodique. Il est donc préférable de maintenir les principes actifs séparés selon des techniques bien connues de la littérature. Ainsi la forme pharmaceutique contenant l'association de la thienopyridine et de l'inhibiteur de HMG-CoA reductase peut se présenter, par exemple, comme une gélule, transparente ou opaque, contenant deux comprimés dont l'un renferme la thienopyridine et l'autre renferme l'inhibiteur de HMG-CoA reductase. Cette présentation a l'avantage d'utiliser les deux principes actifs constituant l'association dans la forme pharmaceutique utilisée couramment, chaque comprimé pouvant être recouvert d'une pellicule qui permette soit la libération immédiate des deux principes actifs, soit une libération programmée en temps différents. Une autre présentation peut envisager des gélules contenant un mélange de microgranules dont certains contiennent la thienopyridine et les autres renferment l'inhibiteur de HMG-CoA reductase, lesdits microgranules pouvant être recouverts par une pellicule permettant la libération immédiate ou programmée des pnncipes actifs.

La forme pharmaceutique contenant l'association selon la présente invention peut se présenter comme un comprimé double ou triple couche, plus particulièrement comme comprimés préparés par soumission à plus d'une compression. Le résultat d'une telle forme peut être soit celui d'un comprimé à deux couches, séparées par exemple par une pellicule, soit celui d'un comprimé à l'intérieur d'un autre comprimé, les deux parties étant éventuellement colorées de façon différente. Une autre forme pharmaceutique de l'association selon la présente invention peut se présenter comme une double gélule constituée par une gélule de gélatine interne contenant un des deux composants et par une gélule de gélatine externe contenant la première gélule et l'autre composant. Dans ce cas, il est préférable

que la gélule interne contienne l'inhibiteur de HMG-CoA reductase et l'externe contienne la thienopyridine Une forme pharmaceutique de ce type est décrite dans US 5 310,555 Dans les associations selon la présente invention, les formes pharmaceutiques de la présente invention contienne, de préférence, 250 mg de chlorhydrate de ticlopidine et 20 mg de simvastatme ou de pravastatine sodique 250 mg de chlorhydrate de ticlopidine et 15 mg de simvastatme ou 15 mg de pravastatine sodique, 200 mg de chlorhydrate de ticlopidme et 15 mg de simvastatme ou 15 mg de pravastatine sodique, 175 mg de chlorhydrate de ticlopidme et 20 mg de simvastatme ou de pravastatine sodique, 175 mg de chlorhydrate de ticlopidme et

15 mg de simvastatme ou de pravastatine sodique, 250 mg de chlorydrate de ticlopidme et 10 mg de simvastatme ou de pravastatine sodique, 200 mg de chlorydrate de ticlopidme et 10 mg de simvastatme ou de pravastatine sodique, 175 mg de chlorydrate de ticlopidme et 10 mg de simvastatme ou de pravastatine sodique Des associations contenant 250 mg de chlorhydrate de ticlopidme et 20 mg de simvastatme ou de pravastatine sodique sont également envisageables pour une thérapie d'attaque

Dans d'autres associations selon la présente invention, les formes pharmaceutiques renferment de préférence 87,5 mg de clopidogrel hydrogenosulfate et 20 mg de simvastatme ou pravastatine sodique; 81,25 mg de clopidogrel hydrogenosulfate et 20 mg de simvastatme ou pravastatine sodique, 87 5 mg de clopidogrel hydrogenosulfate et 15 mg de simvastatme ou pravastatine sodique, 81 ,25 mg de clopidogrel hydrogenosulfate et 15 mg de simvastatme ou pravastatine sodique, 62,5 mg de clopidogrel hydrogenosulfate et 20 mg de simvastatme ou pravastatine sodique, 62,5 mg de clopidogrel hydrogenosulfate et

15 mg de simvastatme ou pravastatine sodique, 93,75 mg de clopidogrel hydrogenosulfate et 10 mg de simvastatme ou pravastatine sodique; 87,5 mg de clopidogrel hydrogenosulfate et 10 mg de simvastatme ou pravastatine sodique, 81 ,25 mg de clopidogrel hydrogenosulfate et 10 mg de simvastatme ou pravastatine sodique, 62,5 mg de clopidogrel hydrogenosulfate et 10 mg de simvastatme ou pravastatine sodique. Des associations contenant 87,5 mg de clopidogrel hydrogenosulfate et 20 mg de simvastatme ou pravastatine sodique sont également envisageables pour une thérapie d'attaque Les compositions pharmaceutiques de la présente invention sont particulièrement indiquées dans le traitement des états pathologiques tels que les troubles du système cardiovasculaire et cerébrovasculaire comme les troubles

tromboemboliques associés à l'athérosclérose ou au diabète tels l'angine instable l ' attaque cérébrale, la restenose après l'angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques, à la rethrombose après thrombolyse, a I infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l ' hémodialyse, aux fibnllations auriculaires ou encore lors de I utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto-coronariens ou vis à vis de I angor stable ou instable

EXEMPLE 1

Association ticlopidine/simvastatine (200mg/20mg)

1. Formule comprimé double couches

Couches n°1

Ticlopidme (chlorhydrate de) 200,00 mg

Cellulose microcπstalline 69,88 mg

Amidon de mais modifie 31 ,20 mg

Polyvidone 6,24 mg

Acide citrique 3,12 mg

Acide steaπque 0,78 mg

Stéarate de magnésium 0,78 mg

Couche n"2

Simvastatme 20,00 mg

Buthylhydroxyanisole 0,04 mg

Acide ascorbique 5,00 mg

Acide citrique 2,50 mg

Cellulose microcπstalline 10,00 mg

Amidon de mais pregelatmise 20,00 mg

Lactose 141, 50 mg

Stéarate de magnésium 1 ,00 mg

Méthylhydroxypropylcellulose 1 ,65 mg

Hydroxypropylcellulose 1 ,65 mg

Bioxyde de titanium 1 ,50 mg

Talc 0,60 mg

Oxyde ferπque jaune 0,092 mg

Oxyde ferπque rouge 0,023 mg

2. Modes opératoires

• Le granule de ticlopidme est préparé par granulation humide

- Le granule de simvastatme est prépare par granulation humide

• Les deux granulés sont comprimés sur presse permettant la fabrication des comprimes double couches.

0

5

5

0

1.1

EXEMPLE 2

Association clopidogrei/simvastatine (50 mg/ 10 mg)

1. Formule comprimé double couches

Couche n°1

Clopidogrel hydrogenosulfate 65,00 mg

(soit 50 mg de base)

Lactose anahydre 72,20 mg

Amidon de maïs modifié 7,00 mg Macrogel 6000 5,00 mg

Cellulose microcristalline 8,60 mg

Huile de ricin hydrogénée 2,20 mg

Couche n"2

Simvastatine 10,00 mg

Butylhydroxyanisole 0,02 mg

Acide ascorbique 2,50 mg

Acide citrique 1 ,75 mg Cellulose microcristailine 5,00 mg

Amidon de maïs pregélatiné 10,00 mg

Lactose 70,75 mg

Stéarate de magnésium 0,50 mg

Méthylhydroxypropylcellulose 0,825 mg Hydroxypropylcellulose 0,825 mg

Bioxyde de titanium 0,75 mg

Talc 0,30 mg

Oxyde ferrique jaune 0,046 mg

Oxyde ferrique rouge 0,0115 mg

2. Modes opératoires

* Le granulé de Clopidorel est préparé par granulation sèche (compactage).

* Le granulé de Simvastatine est préparé par granulation humide.

* Les deux granulés sont comprimés sur presse de permettant la fabrication des comprimés double couche.