Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Gerät zur Ganzköφerhyperthermie-Behandlung (WBH = whole body hyperthermia), das zur Übererwärmung des gesamten Körpers eines Patienten dient, wobei das Blut aus dem Körper heraus-, an einer Wärmequelle vorbei- und mit Hilfe einer Kaskadenregelung der Bluttemperatur in den Köφer zurückgeleitet wird (extrakoφorale Bluterwärmung, ESH = extracoφoreal systemic heating. Die Temperaturregelung erfolgt über Meßsonden. Anwendungsfälle sind vor allem Krebserkrankungen und Infektionskranheiten (HIV-Infektion/AIDS, Hepatitis B und C).

Bereits im vorigen Jahrhundert hatten Berliner Chirurgen (W. Busch, Verhand. Naturk. Verein. Preuss. Rhein. Westphal. 23 (1886) 22-30; P. Bruns, Beitr. Klin. Chirurgie. 3 (1887) 443-446) die Beobachtung gemacht, daß es bei operierten Krebspatienten zu einer vollständigen Remission der Tumorerkrankungen kam, wenn postoperativ hohes Fieber auftrat. Coley, ein New Yorker Orthopäde, machte die gleiche Beobachtung und entwickelte ein Bakterientoxin zur Erzeugung hohen Fiebers zur Tumorbehandlung (W.B. Coley, Post-graduate 8 (1893) 278-286). Der Wiener Neurologe Julius Wagner von Jauregg behandelte erstmals 1917 die Neurolues erfolgreich mit der Fiebertherapie (Malariatherapie). Ihm wurde hierfür 1927 der Nobelpreis zugesprochen. Obwohl man sehr rasch lernte, hohe Körpertemperaturen auf physikalischem Wege zu erzeugen, was auch besser zu steuern war, führte die Hyperthermiebehandlung mit dem Siegeszug der Antibiotika, der Radio- und Chemotherapie ein Außenseiterdasein. Erst Mitte der 60er Jahre trat sie wieder langsam in den Vordergrund. Ursache hierfür war die pathophysiologische Erkenntnis, daß Tumorzellen, im Gegensatz zu gesunden Zellen, äußerst thermolabil sind und auf Hitze mit pathologischen Veränderungen an ihren Membranen und Zellorganellen reagieren, was letztendlich zur Apoptose führt (M.B. Yatvin, Int. J. Hyperthermia (1993), 2, 165-185). Auch sprechen Tumorzellen unter Hyperthermie stärker auf Chemotherapeutika an, so daß die Dosierung mit Rücksicht auf Nebenwirkungen reduziert werden kann.

Zahlreiche Verfahren der WBH sind beschrieben worden: Wasserbad, Paraffinbad, dampfgesättigte Heißluft, Heizdecken, beheizbare Wasserdecken. Nachteilig ist es in diesen Fällen, daß die Wärme von außen nach innen geleitet werden muß. Die Wärmestrahlung hat zunächst die Hautbarriere zu überwinden; ferner leiten und adsorbieren die Gewebe, wie Fettgewebe, Muskulatur oder Knochen, unterschiedlich, so daß einige Gewebearten schon übeφroportional erwärmt sein können, während das Köφerinnere noch nicht die Behandlungstemperatur erreicht hat. Als vorteilhafter erwies

sich hier die WBH mittels ESH. Blut ist das beste Transportmittel für Wärme. Es verteilt über den Kreislauf Wärme gleichmäßig von innen nach außen in alle Gewebe. Die Technik der extrakoφoralen Behandlung des Blutes ist aus der Hämodialyse hinreichend bekannt und sicher (H. Nakajima, Hyperthermie Oncologie 1988, Ed. T. Sugahara & M. Saito, 1989, Vol. 1, Taylor & Francis, 375-377; J. H. Lee ebenda, pp 385-387; M. Yokoyama ebenda, Vol. 2, pp 511-512; U. Willnow, Dtsch. med. Wschr., 1989, Vol. 114, No. 6, 208-213). In allen Publikationen wird die Temperaturobergrenze mit 42°C angegeben, um irreparable Schäden am Zentralnervensystem zu vermeiden.

Die grundlegende Arbeit zur Behandlung der HIV-Infektion mit Hyperthermie lieferte B. Spire 1985, der zeigen konnte, daß HI-Viren in vitro bei 42°C zu 40% abgetötet werden (The Lancet, Jan 26, 1985, 188-189). M. B. Yatvin (Medical Hypotheses, 1988, 27, 163- 165), S. Brenner (AIDS Res Hum Retrov, 1989, Feb 5 (1), 5-6) und H. Weatherburn (Brit. J. Radiol., Sept 1989, Vol. 61 , 862-863) diskutierten die Möglichkeit der Therapie der HIV-Infektion mittels Hyperthermie. G. H. W. Wong (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, Vol. 88, May 1988, 4372-4376) zeigte in vitro, daß auch mit HIV infizierte Zellen thermolabil sind und eine massive Apoptose bei 42°C einsetzt. Auch beobachtete sie, daß überlebende Zellen zwar Viruspartikel exprimierten, aber kein lebensfähiges Virus nachgewiesen werden konnte. Als erste behandelten W.D. Logan und K. Alonso 1991 (Med-Oncol-Tumor- Pharmacother. 1991; 8 (1): 45-7) und K. Alonso et al. 1992 (Proc-Annu-Meet-Am-Soc- Clin-Oncol. 11:A8 1992; Biomed-Pharmacother. 1992, 46(1) : 21-4) und 1993 erfolgreich HIV-Positive im Stadium AIDS mit und ohne Kaposi-Sarkom mit Hilfe der Ganzköφerhyperthermie (Proc-Annu-Meet-Am-Soc-Clin-Oncol. 12:A10 1993). Dabei erfolgt die Erwärmung des Blutes mitteis ESH: Das Blut wird über doppelläufige Katheter aus dem Köφer herausgeleitet, an der Wärmequelle vorbei- und in den Köφer zurückgeleitet. Alonso hat einen Heizer in die Spule eingearbeitet, durch die das Blut fließt. Die Messung der Kerntemperatur erfolgte über eine Meßsonde, die in die Speiseröhre bis in Herzhöhe eingelegt wird. Die Regelung der Temperatur erfolgte manuell nach Anzeige des Thermometers.

Willnow hatte als Wärmetauscher eine künstliche Niere verwendet (U. Willnow et al., DMW (Dtsch.med.Wschr. 114 (1989) 208-213): Die Temperaturregelung wird wie bei Alonso vorgenommen. Ein Hyperthermiegerät mittels ESH beschreibt die US(-Patentschrift) 5354277: Das Blut wird über Katheter aus dem Köφer herausgeleitet und auf 42°C erwärmt. Als Wärmetauscher wird ebenfalls eine Dialysemaschine verwendet. Die Temperatur der

Diaiyseflüssigkeit beträgt 48°C. Die Temperaturregelung erfolgt über einen röhrenförmigen Wärmetauscher und über eine beheizbare Matratze. Verfahren zur extrakoφoralen Blutbehandlung bilden den Gegenstand zahlreicher weiterer Patentschriften, z.B. - US 5074838, 4950225, 4908014, 4065264, 4705508 und EP 0371173: Die Temperaturregelung erfolgt über Heizer und Wärmetauscher; außerdem können dem Blut noch verschiedene Stoffe zur Behandlung von Erkrankungen zugefügt werden.

- Der US 4787883 zufolge, in der ein Verfahren zur Behandlung von AIDS und Krebs beschrieben wird, trennt man das entnommene Blut und führt es in zwei Kammern, wobei sich rote und weiße Blutköφer gesondert anreichern. Beide Kammern können getrennt beheizt werden.

- Eine Temperaturkontrollzone wird in den Patentschriften US 4479798 und DE 2822167 vorgestellt. Die Temperatur wird konstant bei 41 ,5°C gehalten und darf nicht über 42,5°C steigen. Die Temperaturkontrollzone kann auch als Hautimplantat angebracht werden. - Rollenpumpen zum Bluttransport werden in der US 4692138 vorgeschlagen.

- Die Patentschrift WO 89/03706 nennt ein Hyperthermiegerät, in dem eine Übererwärmung mittels Induktionsheizung verhindert werden soll.

- Eine Vorrichtung zur Durchführung einer extrakoφoralen Hyperthermiebehandlung wird in der DE 3817603 dargestellt. Danach wird das Blut bis zu 47°C erwärmt und vor der Rückführung in den Köφer wieder abgekühlt. Die Temperaturregelung erfolgt über zwei Schaltthermostate, an denen Temperaturfühler angebracht sind.

- Die Patentschriften DE 3831016, 3790764, 3431314, 3401492, 3137581 und EP 0465441 haben Hyperthermiegeräte zum Inhalt, die mittels Infrarot- oder Mikrowellen¬ strahlung heizen und regulieren. Sie werden vorwiegend für Hirntumortherapien oder zur Lokalhyperthermie (DE 4020714) eingesetzt. Hyperthermiegeräte ohne extrakorporale Heizung, wobei die Energiezufuhr mit Hilfe eines elektrische Feldes (US 5251645), elektromagnetischer Wellen (US 5231997), von Hochfrequenzschaltungen (DE 3526531 und DE 3306391) oder Ultraschall (US 5230334) erfolgt, sind bekannt. Regelschaltungen sind im Zusammenhang mit der extrakoφoralen Hyperthermiebehandlung bisher nicht beschrieben worden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Hyperthermiegerät zu entwickeln, das eine verbesserte Temperaturregelung über Meßsonden ermöglicht. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch eine Anordnung gelöst, nach der sich mehrere Meßsonden im Blutkreislauf befinden und eine Kaskadenregelung aus mehreren aufeinander folgenden

Regelkreisen auslösen, wobei die entscheidende Regelgröße die venöse Temperatur am Einlaß des Katheters ist.

Die erfindungsgemäße Anordnung besteht in der Kombination bekannter und neuer bzw. neu zusammengesetzter Elemente. Sie stellt eine neue Kombination bekannter Elemente in Anlehnung an eine künstliche Niere (Hämodialysator) dar; es werden auch wesentliche Komponenten der Dialysetechnik verwendet. Figur 1 zeigt schematisch den verwendeten Aufbau. Man unterscheidet einen Blutkreislauf und einen Heizkreislauf. Wärmetauscher ist der Dialysator. Das Schlauchsystem des Heizkreislaufes ist mit der Wasserseite der Niere verbunden. Dieses - ein geschlossenes - System wird mit Elektrolytlösung gefüllt. Eine Pumpe befördert die Lösung am Heizer vorbei und zurück. Vor und hinter dem Heizer sind jeweils Temperaturmeßsonden angebracht.

Die Funktionsweise des Blutkreislaufes besteht darin, daß in die große ableitende Halsvene (vena iugularis interna, rechts oder links, aber auch vena subclavia oder vena femoralis, rechts oder links) ein doppelläufiger Katheter eingelegt wird. Aus der Dialysebehandlung ist bekannt, daß diese Katheter, bei entsprechend sterilem Verband, mehrere Wochen bis Monate verweilen können, so daß eine Serie von Behandlungen über denselben Katheter möglich ist. Bei dem erfindungsgemäßen Gerät erfogt der Einlaß des Blutes an der Katheterspitze, der Auslaß oberhalb der Spitze durch seitlich am Katheter angebrachte Löcher. Über eine Rollenpumpe (Blutfluß 350 ml / min) wird das Blut aus dem Köφer heraus-, durch den Wärmetauscher und in den Köφer zurückgepumpt. Gegen eine Luftembolie ist der Patient durch einen Blasenfänger und eine Luftfalle (Ultraschall) gesichert. Am Blutauslaß des Wärmetauschers befindet sich eine Temperaturmeßsonde, ebenso am Einlaß und Auslaß des Katheters. Die Sonde am Einlaß erfaßt die Temperatur des Blutes, mit der es in den Köφer gepumpt wird. Diese Temperatur kann vorgewählt werden, maximal bis 42,2°C. Die entscheidende Regelgröße ist die venöse Temperatur am Einlaß des Katheters. Über sie wird auch, mit Hilfe einer Schutzvorrichtung, gegebenenfalls eine Notabschaltung des Heizers hervorgerufen: Bei 42,3°C schaltet sich nach 20 Sekunden der Heizer mit Alarmton aus, bei 42,6°C wird der Heizer sofort mit Alarmton ausgeschaltet.

Die Sonde am Auslaß gibt die Ist-Temperatur des Köφers wieder, die langsam ansteigt. Bei Vorgabe einer Soll-Temperatur von 42°C wird diese bei einfacher Sedierung des Patienten in 70 bis 80 min erreicht, bei Intubationsnarkose (ITN) in 40 bis 50 min. Die Zeitdifferenz zwischen Sedierung und ITN bis zum Erreichen der Soll-Temperatur ergibt sich daraus, daß bei Sedierung des Patienten die Raumtemperatur nur bis 39°C erhöht werden kann, während in ITN die Atemluft ausreichend vorgeheizt wird. Nach Erreichen

der Soll-Temperatur von 41 ,8 bis 42°C beträgt die Behandlungsdauer 2 Stunden. In der gesamten Behandlungszeit können Chemotherapeutika verabreicht werden. Der Wasser- und Elektrolytverlust wird kontinuierlich ausgeglichen, der Energieverlust durch Glukose. Es hat sich herausgestellt, daß mit dem erfindungsgemäßen Gerät wesentliche Nachteile der bisherigen Methoden und Vorrichtungen vermieden werden können. So gelingt es, mit Hilfe der Temperatur am Kathetereinlaß als Fuhrungsgroße eine Kaskadenregelung der Bluttemperatur zu realisieren, so daß eine maximale Temperatur im Wärmetauscher von 43,4°C erforderlich ist und auf ein Kühlsystem verzichten werden kann. Hohe Temperaturen im Wärmetauscher sind daher nicht erforderlich, was die Möglichkeit einer Koagulation des Blutes vermindert. Bei einer Tumorbehandlung sind hohe Temperaturen im Wärmrtauscher auch nicht effizient, da der Tumor sich in den Geweben festgesetzt hat und nicht frei im Blut mitschwimmt. Bei einer Virusinfektion verhält es sich ebenso, da der Großteil der Viren in den Geweben lokalisiert ist - wie auch die virusinfizierten Zellen, die es letztlich zu zerstören gilt, da sie der Replikationsort sind (Wong, s.o.).

Weiterhin stellte sich heraus, daß durch direkte Messung der Temperaturen am Ein- und Auslaß des Katheters auf Sonden in der Speiseröhre und im Mastdarm verzichtet werden kann. Die Temperatur am Einlaß ist vorgegeben und wird direkt angezeigt. Die Auslaß- oder Ist-Temperatur entspricht exakt der Hirntemperatur, wie durch tympanothermometrische Messungen nachgewiesen werden konnte, da der Katheter in der vena iugularis intema liegt. Eine Übererwärmung des Gehirns wird hiermit erfolgreich verhindert, da die zwischen Speiseröhre, Mastdarm und Hirn bestehenden Temperaturdifferenzen nicht in die Messung eingehen. Vorteilhaft ist auch, daß Standardsysteme aus der Dialysebehandlung ohne Veränderungen verwendet werden können, wie: Einmalpumpenschläuche arteriell und venös, Einmaldialysator als Wärmetauscher, Einmalpumpenschlauch für Substitutions¬ lösungen und Standardsubstitutionslösungen aus der Dialysebehandlung. Der Heizkreislauf kann nach Behandlung feucht desinfiziert werden (Wasserstoffperoxid, Natriumhypochlorid).

Das erfindungsgemäße Gerät zur Ganzköφerhypertheπnie-Behandlung besteht aus einer Anordnung - in Anlehnung an eine künstliche Niere - mit einem Hämodialysator als Wärmetauscher mit Blutpumpen, Heizer und Kreislaufpumpe, aus Temperaturmeßsonden vor und nach dem Heizer, einer Kaskadenregelung der Bluttemperatur, einem Steuerteil der Temperatursonde am Kathetereinlaß sowie einem Steuergerät zur Kaskadenregelung der Bluttemperatur aus einer Temperatursteuerung

mit der Temperatur am Kathetereinlaß als Führungsgröße (Figur 1). Der Heizkreislauf besteht aus einem an der Wasserseite der Niere verbundenen geschlossenen Schlauchsystem, das mit Elektrolytlösung gefüllt wird. Der Blutkreislauf des Systems wird durch einen doppelläufigen Katheter gebildet und das Blut durch Rollenpumpen aus dem Köφer heraus- und nach Passieren des Wärmetauschers in den Köφer zurückgepumpt.

Der Einlaß des Blutes erfolgt an der Katheterspitze, der Auslaß oberhalb der Spitze durch seitlich am Katheter angebrachte Löcher. Die Sonde am Einlaß erfaßt die Bluttemperatur. Die Sonde am Auslaß gibt die während der Behandlung ansteigende Ist- Temperatur des Köφers und die Sonde am Einlaß die im Heizsystem erzeugte Bluttemperatur wieder. Die entscheidende Regelgröße ist die venöse Temperatur am Einlaß des Katheters. Über sie wird auch eine gegebenenfalls erforderlich werdende Schutzvorrichtung, die als Notabschaltung wirkt, geregelt. Die Kaskadenregelung der Bluttemperatur besteht aus mehreren aufeinander folgenden Regelkreisen: einer Heizungsregelung, einer Nierenausgangsregelung und einer Venentemperaturregelung (Figur 2). Die Heizungsregelung erhält ihren Sollwert von der Nierenausgangsregelung (Wiedergabe der Wassertemperatur im Dialysator) und die Nierenausgangsregeiung ihren Soliwert von der Venentemperaturregelung. Diese wertet die Venentemperatur als Regelgröße aus, wobei die Regelkreise jeweils durch Regelabweichung und Stellgröße festgelegt sind. Die Venentemperaturregelung erhält ihren Sollwert durch Vorgabe von außen, wobei die einzelnen Regelkreise ihre jeweiligen Stellgrößen aus der Regelabweichung, den Sollwerten direkt und anderen physikalischen Größen berechnen, die die Regelstrecke beeinflussen. Die Stellgrößen (Regelparameter und Regelverfahren) der Nierenausgangs- und Venentemperaturregelung lassen sich zusätzlich durch eine übergeordnete adaptive Regelung oder durch automatisch gesteuerte und ausgewertete Versuche vor der Behandlung berechnen.

Das erfindungsgemäße Gerät wird zur Behandlung von Krebs- oder Infektionserkrankungen (HIV-Infektionen/AIDS, Hepatitis B und C) eingesetzt.

Figur 1: Beschreibung der Anordnung Figur 2: Funktionsbeschreibung Bezugszeichen: Ta arterielle Temperatur

Th Temperatur Heizungsausgang

Thr soll Solltemperatur Heizung

Tn Nierenausgangstemperatur

Tn soll Nierenausgangssolltemperatur

Tr Temperatur Heizungsrücklauf

Tv Venentemperatur

Tv soll Venensolltemperatur

^V BP Geschwindigkeit der Blutpumpe

Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.

Ausführungsbeispiele

1. Beschreibung der Anordnung:

- ein Vierwegehahn führt den Wasserkreis entweder an externe Anschlüsse oder schließt ihn zu einem Ring

- eine Wasseφumpe füllt / entleert den Wasserkreis, z.B. zur Sterilisation oder erzeugt eine Zirkulation - ein Heizer erwärmt das Wasser im Wasserkreislauf (Stellgröße der Regelung)

- zwei Temperatursensoren Th (Heizungsausgang) und Tr (Heizungsrücklauf) liefern Meßwerte für die Heizungsregelung

- ein Dialysator dient als Wärmetauscher zwischen Wasser- und Blutkreislauf

- eine Blutpumpe (Schlauchpumpe) erzeugt einen Blutkreislauf - ein Temperatursensor Tv (Venentemperatur) liefert einen Meßwert für die Venentemperaturregelung (Regelgröße)

- ein Temperatursensor Tn (Nierenausgangstemperatur) liefert einen Meßwert für die Nierenausgangsregelung

- ein mechanischer Blasenfänger sammelt Luftblasen - eine Luftfalle (Ultraschall) verhindert das Eindringen von Luft in den Blutkreislauf

- eine Schlauchklemme unterbindet die Blutzirkulation bei Lufterkennung

- ein Temperatursensor Ta (arterielle Temperatur) liefert einen Meßwert zur Information für das behandelnde Personal

2. Funktionsbeschreibung

Die entscheidende Größe (Regelgröße) ist die venöse Temperatur, das ist die Temperatur des Blutes, das dem Patienten wieder zugeführt wird. Beeinflußt wird sie letztendlich durch den Heizer (Temperaturerhöhung) und durch Wärmeabstrahlung in den einzelnen Komponenten der Anordnung (Temperaturverminderung). Der geschlossene Wasserkreislauf liefert Wärmeenergie an den Dialysator (Wärmetauscher). Dieser gibt Wärmeenergie an das im Blutkreislauf zirkulierende Blut ab. Bei diesen Vorgängen ist mit erheblichen Totzeiten zu rechnen, die die Regelung auf die Venentemperatur stark erschweren. Die Regelung besteht aus drei aufeinander folgenden Regelkreisen (einer Kaskadenregelung; teilweise eine Mischung aus Steuerung und Regelung).

Der innerste Regelkreis ist die Heizungsregelung. Der Sollwert kommt von der übergeordneten Nierenausgangsregelung; geregelt wird auf einen Wert, der die Temperatur des Wassers im Dialysator möglichst gut wiedergibt (z.B.( Th + Tr) ). Die Stellgröße besteht aus einem P- und einem D-Anteil, wobei der D-Anteil zur Kompensation der Trägheit der Heizung dient : x = Th _so n - (Th + Tr) / 2 (Regelabweichung)

Y = P _* x + D _* x' (Stellgröße)

Der zweite Regelkreis ist die Nierenausgangsregelung. Sie liefert als Stellgröße die Heizungssolltemperatur für den untergeordneten Regelkreis "Heizungsregelung". Sie erhält ihrerseits als Sollwert die Nierenausgangssolltemperatur Tn _so n von der übergeordneten Venentemperaturregelung. x = Tn _so u - Tn (Regelabweichung)

Y = P * x + D _* x' + f (Prozeß) (Stellgröße)

Die Stellgröße setzt sich aus einem P- und einem D-Anteil, berechnet aus der Regelabweichung, und einem weiteren Anteil, berechnet u.a. aus der Sollwertvorgabe Tn _so n und weiteren Prozeßparametern, wie z.B. Zirkulationsgeschwindigkeit im Wasser- und Blutkreislauf zusammen. Letzterer dient dazu, starke Regelschwingungen wegen der Trägheit des Systems zu verhindern. Der Regelalgoritmus verwendet zwei Parametersätze, je nachdem, ob die Regelabweichung über einem bestimmten Schwellwert liegt (Aufheizphase) oder ob sie darunter liegt (Feinregelung).

Der dritte Regelkreis ist die Venentemperaturregelung. Sie liefert als Stellgröße die Nierensolltemperatur für den untergeordneten Regelkreis "Nierenausgangsregelung". Sie wertet die eigentliche Regelgröße "Venentemperatur" aus : x = Tv _S0 || - Tv (Regelabweichung)

Y = P * x + D _* x' + f (Prozeß) (Stellgröße)

Die Stellgröße setzt sich wieder aus einem P- und einem D-Anteil, berechnet aus der Regelabweichung, und einem weiteren Anteil, berechnet u.a. aus der Sollwertvorgabe Tv _S0 u und weiteren Prozeßparametern, wie zuvor erwähnt, zusammen. Letzterer ist hier besonders wichtig, da eine große und nicht konstante Totzeit eine Regelung mit der zu fordernden Regelgüte unmöglich machen. Der Regelalgoritmus verwendet auch hier zwei Parametersätze, je nachdem, ob die Regelabweichung über einem bestimmten Schwellwert liegt (Aufheizphase) oder ob sie darunter liegt (Feinregelung). Die bei der Nierenausgangs - und Venentemperaturregelung für die Berechnung der Stellgröße verwendeten prozeßabhängigen Terme können auch von einer weiteren übergeordneten Regelung bestimmt werden. Die Abhängigkeiten können entweder durch längere Beobachtung des Regelverhaltens (adaptive Regelung) oder durch automatisch gesteuerte und ausgewertete Versuche vor den Behandlungen berechnet werden. Ferner ist eine Notabschaltung realisiert, die bei für den Patienten gefährlichen Temperaturen eine möglichst schnelle Abkühlung herbeiführt (s.o.).