Vorrichtung und Verfahren zur Erkennung von Hautkrebs mittels THz-Strahlung Stand der Technik

Die Erfindung geht aus von einer Vorrichtung und einem Verfahren zur Erkennung von Hautkrebs mittels THz-Strahlung.

Der Einsatz von THz-Strahlung zur Erkennung von Hautkrebs ist bereits bekannt. Im Frequenzbereich 0.1 -5 THz können in der Haut Änderungen des Brechungsindex und des Absorptionsverhalten durch Reflexionsmessungen analysiert werden, wobei gesunde Hautzellen und Krebszellen einen unterschiedlichen Wassergehalt und daher einen unterschiedlichen Brechungsindex und ein unterschiedliches Absorptionsverhalten aufweisen. Die zu erwartende Abweichung zwischen gesunder und an Krebs erkrankter Haut liegen bei ca. 10%. Durch die Frequenz wird die optische Auflösung und Eindringtiefe bestimmt. Niedrige Frequenzen um 200 GHz besitzen eine Auflösung von 2.5 mm. Höhere Frequenzen können feiner auflösen, haben aber eine geringere Eindringtiefe und erfordern einen größeren Aufwand bei der Generierung. Die US 2008/0319321 offenbart eine bildgebende Untersuchung mittels THz-Strahlung, wobei die THz-Strahlung mittels Femtosekunden-Impulsen eines modengekoppelten Titan- Saphir Lasers in einer Dipolantenne erzeugt werden. Die von einer Probe reflektierte THz-Strahlung wird ebenfalls in einer Dipolantenne in ein elektrisches Signal gewandelt, welches dann analysiert wird. Die Strahlungserzeugung und der Strahlungsnachweis erfordern einen hohen Aufwand.

Offenbarung der Erfindung

Dagegen haben die Vorrichtung und das Verfahren zur Erkennung von Hautkrebs mittels THz-Strahlung gemäß der vorliegenden Erfindung gemäß Anspruch 1 bzw. 14 den Vorteil, dass eine einfache und kostengünstige Hautkrebsuntersuchung ermöglicht wird. Die Vorrichtung kann als Patientengerät konzipiert werden, das eine genaue Beobachtung von Naevi ermöglicht und zusätzlich die untersuchten Naevi aufgrund einer Analyse des Wassergehaltes bewertet. Durch eine Relativmessung arbeitet das Verfahren unabhängig von der absoluten Hautfeuchte. Die Erfassung der Hautfeuchte geschieht mit Hilfe der THz-Strahlung. Der zu untersuchende Hautbereich wird mit THz- Strahlung ausgeleuchtet. Die reflektierte Strahlung wird erfasst und ausgewertet. Es werden grundsätzlich Hautbereiche betrachtet, die aus normaler (gesunder) Haut und potentiell erkrankter Haut bestehen. Über ein farbiges Display wird der untersuchte Bereich vergrößert, und mögliche Unterschiede in der Hautfeuchte werden durch eine zusätzliche Verfärbung dargestellt.

Aufgrund der zu erwartenden Unterschiede von Brechungsindex und Absorption wird das reflektierte Signal bezüglich Betrag und Phase ausgewertet. Die zu erwartenden Betragsunterschiede liegen in der Größenordnung von 0,5 dB bei -8 dB absolut und 1 Grad Phasenunterschied. Die Auswertung geschieht mit Hilfe eines Empfangsmischers, dessen lokaler Oszillator (LO) gegenüber dem Sendesignal geringfügig in der Frequenz verstimmt ist. Das Ausgangssignal des Mischers ist betrags- und phasenmäßig proportional zum reflektierten THz-Signal und liegt je nach Frequenzversatz des LO im Bereich weniger KHz und lässt sich mit kostengünstigen Analog-zu-Digital (A D) Wandlern und einer Datenverarbeitung auswerten.

Ausführungsbeispiele der Erfindung werden anhand der Zeichnungen erläutert, in denen

Fig. 1 eine schematische Darstellung eines gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt;

Fig. 2 eine schematische Darstellung eines gemäß einer zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt;

Fig. 3 eine schematische Darstellung eine optionale ergänzende Vorrichtung für die erste und zweite Ausführungsform zeigt; und

Fig. 4 ein Flussdiagramm des Verfahrens gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt.

Fig. 1 stellt die Vorrichtung 10 zur Erkennung von Hautkrebs mittels THz-Strahlung gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung und eine zu untersuchende Hautprobe dar. Die Vorrichtung 10 weist eine Hochfrequenzquelle 1 1 zur Er- zeugung eines Hochfrequenzsignals auf. Die Hochfrequenzquelle 1 1 ist mit einem Leistungsteiler, Power Splitter 12, verbunden zur Aufteilung der Hochfrequenzleistung in einen Sendezweig 13 und einem Empfangszweig 14. In dem Sendezweig 13 folgt dem Power Splitter 12 ein erster Verstärker 15 zur Verstärkung des Hochfrequenzsignals und diesem ein erster Frequenzvervielfacher 16 zur Vervielfachung der Frequenz des Hochfrequenzsignals. Der Frequenzvervielfacher 16 ist mit einer Sendeantenne 17 zur Abstrahlung des frequenzvervielfachten Hochfrequenzsignals als Sende-THz- Strahlung 18 auf eine Hautprobe 19 verbunden.

In dem Empfangszweig 14 ist der Power Splitter 12 mit einem Mischer 20 verbunden, der weiterhin mit einem Frequenzgenerator bzw. lokalen Oszillator 21 zur Erzeugung eines Niedrigfrequenzsignals mit einer Niedrigfrequenz verbunden ist. Der Mischer 20 mischt das von dem Power Splitter 12 erhaltene Hochfrequenzsignal mit dem von dem lokalen Oszillator 21 erhaltenen Niedrigfrequenzsignal und erzeugt ein Empfangszweig-Mischfrequenzsignal mit einer Empfangszweig-Mischfrequenz. Der Mischer 20 ist mit einem zweiten Verstärker 22 zur Verstärkung des Empfangszweig- Mischfrequenzsignals verbunden, auf den ein zweiter Frequenzvervielfacher 23 zur Vervielfachung der Empfangszweig-Mischfrequenz folgt. Die von der Hautprobe 19 reflektierte Empfangs-THz-Strahlung 25 wird durch eine Linse 26 über einen Scanner 27 zu einer Hornantenne 28 geführt. Die Hornantenne 28 wandelt die Empfangs-THz- Strahlung in ein elektrisches Empfangs-THz-Signal und leitet dieses an eine Mischeinrichtung 29, die weiterhin mit dem zweiten Frequenzvervielfacher 23 verbunden ist. Die Mischeinrichtung 29 mischt das Empfangs-THz-Signal mit dem frequenzvervielfachten Empfangszweig-Mischfrequenzsignal und erzeugt ein Messsignal. Die Mischeinrichtung 29 ist mit einer Auswerteeinrichtung 30 zur Auswertung des Messsignals verbunden. Die Linse 26, der Scanner 27 und die Hornantenne 28 bilden eine Empfangsantenneneinrichtung 31 zum Empfang der Empfangs-THz-Strahlung und Erzeugung eines Empfangs-THz-Signals. Die Empfangsantenneneinrichtung 31 ist mit der Mischeinrichtung 29 verbunden.

Weitere Details der ersten Ausführungsform werden nun zusammen mit deren Funktion erläutert. Diese Ausführungsform wird in Bezug auf die Frequenzen als ein System mit Frequenzvervielfachern und subharmonischem Mischer vorgestellt. Der Frequenz- Vervielfachungsfaktor N hängt stark von der verwendeten Technologie ab. In der hier vorgestellten Ausführungsform kommen Vervielfacher zum Einsatz mit N=48 für den ersten Frequenzvervielfacher 16 und N=24 für den zweiten Frequenzvervielfacher 23. „

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Die Hochfrequenzquelle 1 1 wird bei F0=1 1 GHz realisiert und das Hochfrequenzsignal mittels Power Splitter 12 auf den Sendezweig 13 und Empfangszweig 14 verteilt. Im Sendezweig 13 wird das Signal mit der Frequenz 1 1 GHz in dem ersten Verstärker 15 auf 20 dBm verstärkt, so dass der Frequenzvervielfacher 16 mit ausreichender Leistung versorgt wird. Der Frequenzvervielfacher 16 vervielfacht die Hochfrequenz 1 1 GHz mit N=48 auf 0.528 THz. Über die als Hornantenne ausgeführte Sendeantenne 17 wird diese Frequenz abgestrahlt und der zu betrachtende Bereich der Haut, ca. 1 bis 2 cm ² , vollständig mit THz-Strahlung beleuchtet.

Im Empfangszweig wird das Hochfrequenzsignal hinter dem Power Splitter 12 mit Hilfe des als Einseitenbandmischer (SSB-Mixer) ausgeführten Mischers 20 um 50 Hz in seiner Frequenz auf die Empfangszweig-Mischfrequenz 1 1 ,00000005 GHz angehoben und anschließend mit dem zweiten Verstärker 22 auf ca. 20 dB verstärkt. In der nächsten Stufe wird die Empfangszweig-Mischfrequenz im zweiten Frequenzvervielfacher 23 um den Faktor N=24 vervielfältigt auf 264,0000012 GHz. Dieses Signal wird nun für die nachfolgende Mischeinrichtung 29, ein Subharmonischer Mischer, als Lokales Signal verwendet. Mit der Empfangsantenneneinrichtung 31 erfolgt das geometrische Abtasten des Hautfeldes in dieser Ausführungsform mit Scanner 27 als zweiachsigem Umlenkspiegel, wobei mittels der Linse eine Hautstelle auf die Hornantenne 28 abgebildet wird. Die Empfangsantenneneinrichtung 31 leitet das Empfangs-THz-Signals auf den RF-Eingang des Subharmonischen Mischers, Mischeinrichtung 29. Der Subharmonische Mischer erlaubt die Mischung eines RF Signals mit der doppelten Frequenz des Lokalen Signals, hier also 2 ^* 264,0000012 GHz - 528 GHz = 2,4 kHz. Das so erzeugt Mischerausgangssignal von 2,4 kHz kann mit Hilfe eines einfachen Analog-zu-Digital- Konverters innerhalb der Auswerteeinrichtung 30 nach Betrag und Phase analysiert werden. Um Phasenunterschiede von 1 Grad aufzulösen werden mehrere Phasenzyklen ausgewertet, vorteilhaft 10 bis 20, so dass ein Jitter der Frequenzvervielfacher über der Zeit herausgemittelt werden kann.

Die von der Probe reflektierte THz-Strahlung wird in der Auswerteeinheit 30 für eine vorgegebene Auflösung in x- und y-Richtung bezüglich Phase und Betrag ausgewertet. Die gewünschte Auflösung, z.B. 1 mm ² , wird in der ersten Ausführungsform durch die Schrittweite der Scannermotoren festgelegt. Alle gemessenen Werte werden getrennt für Betrag und Winkel gemittelt. Anschließend werden alle Einzelwerte getrennt nach Betrag und Phase normiert und die so normierten Werte für Betrag und Phase durch _.

-5- eine geeignete geometrische Addition in einen skalaren Wert transformiert. Die Koeffizienten der geometrischen Addition werden aus Kalibriermessungen abgeleitet.

Fig. 2 stellt die Vorrichtung 40 zur Erkennung von Hautkrebs mittels THz-Strahlung gemäß einer zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Die Vorrichtung 40 weist eine Hochfrequenzquelle 41 zur Erzeugung eines Hochfrequenzsignals auf. Die Hochfrequenzquelle 41 ist mit einem Power Splitter 42 verbunden zur Aufteilung der Hochfrequenzleistung in einen Sendezweig 43 und einen Empfangszweig 44. In dem Sendezweig 43 folgt dem Leistungsteiler 42 ein erster Verstärker 45 zur Verstärkung des Hochfrequenzsignals und diesem ein erster Frequenzvervielfacher 46 zur Vervielfachung der Frequenz des Hochfrequenzsignals. Der Frequenzvervielfacher 46 ist mit einer Sendeantenne 47 zur Abstrahlung des frequenzvervielfachten Hochfrequenzsignals als Sende-THz-Strahlung auf eine Hautprobe (nicht gezeigt) verbunden.

In dem Empfangszweig 44 ist der Power Splitter 42 mit einem Mischer 50 verbunden, der weiterhin mit einem Frequenzgenerator bzw. lokalen Oszillator 51 zur Erzeugung eines Niedrigfrequenzsignals verbunden ist. Der Mischer 50 mischt das von dem Power Splitter 42 erhaltene Hochfrequenzsignal mit dem von dem lokalen Oszillator 51 erhaltenen Niedrigfrequenzsignal und erzeugt ein Empfangszweig-Mischfrequenzsignal mit einer Empfangszweig-Mischfrequenz. Der Mischer 50 ist mit einem zweiten Verstärker 52 zur Verstärkung des Empfangszweig-Mischfrequenzsignals verbunden, auf den ein zweiter Frequenzvervielfacher 53 zur Vervielfachung der Empfangszweig- Mischfrequenz folgt. Die von der Hautprobe reflektierte Empfangs-THz-Strahlung wird von einem Antennenarray 54 mit einer Anzahl n Antennenzeilen 55 empfangen. Die Antennenzeilen 55 bilden gemeinsam eine Empfangsantenneneinrichtung 56. Jede Antennenzeile 55 ist mit einem ihr zugeordneten Mischer 57 verbunden. Die Mischer 57 bilden gemeinsam eine Mischeinrichtung 59. Die Mischer 57 sind jeweils mit dem zweiter Frequenzvervielfacher 53 verbunden und mischen das Empfangs-THz-Signal mit dem frequenzvervielfachten Empfangszweig-Mischfrequenzsignal und erzeugen ein Antennenzweig-Messsignal. Die Antennenzweig-Messsignale werden über einen analogen Bus 60 einer Reihe von Analog-zu-Digital-Konvertern 61 zugeführt, wobei jedem Antennenzweig 55 ein Analog-zu-Digital-Konverter 61 zugeordnet ist. Die Analog-zu- Digital-Konverter 61 geben über einen digitalen Bus 62 ein digitales Ausgangssignal an eine Auswerteeinheit 63. „

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Weitere Details der zweiten Ausführungsform werden nun zusammen mit deren Funktion erläutert. Diese Ausführungsform stellt eine hoch integrierte Lösung zur Realisierung mit InP, GaAs oder SiGe Halbleitern dar. Hier wird die Grundfrequenz deutlich höher bei z.B. 88 GHz angesetzt. Das Antennenarray 54 ist hier als Patcharray 58 ausgeführt. In x- und y- Richtung werden je nach Winkelauflösung vorzugsweise n=6 bis n=8 Elemente eingesetzt. Die Fläche des Patcharray 58 beträgt bei einer Arbeitsfrequenz von ca. 500 GHz 1 ,5 ^* 1 ,5 mm ² in SiGe und 0.9 ^* 0.9mm ² auf GaAs/lnP und lässt sich somit gut integrieren. Als Generatorfrequenz wurden für die zweite Ausführungsform beispielsweise 88 GHz ausgewählt. Prinzipiell können hier auch Vielfache oder Teiler Frequenzen verwendet werden. Dies muss dann bei den Faktoren der Frequenzvervielfacher berücksichtigt werden. Das Basissignal 88 GHz wird komplett auf einem oder zwei HF-Chips verarbeitet. Bei zwei Chips werden Sender und Empfänger getrennt. Die Hochfrequenzquelle 41 mit dem Power Splitter 42 und dem wieder als Einseitenbandmischer (SSB-Mixer) ausgeführten Mischers 50 wird entweder auf dem Sender- oder Empfangschip realisiert. Hinter dem Power Splitter 42 gelangt das Sendesignal über den ersten Verstärker 45 zu dem ersten Frequenzvervielfacher 46. Der erste Verstärker 45 sorgt für einen ausreichenden Pegel für den nachfolgenden ersten Frequenzvervielfacher 46. Der erste Frequenzvervielfacher 46 multipliziert die Hochfrequenz mit dem Faktor Ns, so dass das Ausgangssignal in der Nähe von 500 GHz liegt, in diesem bei 528 GHz bei einer Grundfrequenz von 88 GHz mit Ns = 6. Das so gewonnene Ausgangssignal wird über die Sendeantenne 47, eine externe Horn- oder eine integrierte Patchantenne auf den gesamten Ausleuchtungsbereich der Hautprobe abgestrahlt.

Im Empfangszweig wird das Basissignal in diesem Beispiel mit einer Frequenz von 400 Hz vom lokalen Oszillator 51 mit Hilfe des SSB Mischers 50 gemischt zur Empfangszweig-Mischfrequenz 88 GHz + 400 Hz. Das so erhaltene Signal wird mit dem zweiten Verstärker 52 ausreichend verstärkt, um den nachfolgenden Frequenzvervielfacher geeignet auszusteuern. Der zweite Frequenzvervielfacher 53 multipliziert die Frequenz des Signals mit dem Faktor Ns-1 , hier also mit dem Faktor 5. Das Ausgangssignal wird den n Subharmonischen Mischern 57 zugeführt. Alternativ beträgt der Multiplikationsfaktor im Empfangszweig Ns und die n Mischer sind als einfache Mischer ausgeführt. Die n Mischer 57 werden je von einer Antennenzeile 55 gespeist. Der Abstand der Antennenzeilen 55 liegt vorzugsweise zwischen einer viertel und einer ganzen Wellenlänge. Jede Antennenzeile 55 ist so dimensioniert, dass bei einer Mittenfrequenz von F0, hier 528 GHz, Signale senkrecht zur Zeilenachse, d.h. Einfallswinkel a=90°, mit der Öffnungsbreite ß - diese hängt von der Anzahl der Antennenelemente pro Zeile ab - empfangen werden. Wird die Basisfrequenz 88 GHz leicht verändert, so ändert sich nun der Einfallswinkel a. Für kleinere Frequenzen wird a kleiner und für größere Frequenzen wird a größer, d.h. durch die Wahl einer Frequenzverschiebung Af wird die Empfangsrichtung in x-Richtung vorgegeben. Daher erfolgt ein Frequenzsweep, um die Hautprobe in x-Richtung abzuscannen. In y-Richtung werden die Signale aller Antennenzeilen 55 parallel mit je einem Mischer 57 aufgenommen, heruntergemischt und die Mischerausgangssignale über den analogen Bus 60 zu den jeweiligen Analog-zu- Digital-Konvertern 61 geleitet. Die digitalen Signale hinter den Analog-zu-Digital- Konvertern 61 werden anschließend in der Auswerteeinheit 63 einem digitalen Beam- forming (DBF) unterworfen. Mit Hilfe des DBF-Verfahrens werden Signale aus y- Richtung mit einer Winkelgenauigkeit, die von der Anzahl der Zeilen abhängt, entsprechend ihrem Einfallswinkel α aufgelöst. Mit Hilfe des DBF und der Variation der Basisfrequenz kann der beleuchtete Hautbereich in x- und y-Richtung abgescannt werden. Die Messzeit ist nur durch die Mittelwertbildung zur Beseitigung des Phasenjitters auf den Mischerausgangssignalen, der durch die vielen Verdoppler verursacht wird, und die Scanngeschwindigkeit in x-Richtung mittels Frequenzsweep begrenzt. Die Auswertung in y-Richtung geschieht bei genügender Rechenleistung der Datenverarbeitung für das DBF parallel.

Die Reflexionen werden in der Auswerteeinheit 63 für eine vorgegebene Auflösung in x- und y-Richtung bezüglich Phase und Betrag ausgewertet. Die gewünschte Auflösung, z.B. 1 mm ² , wird in der zweiten Ausführungsform durch den Abstand und Elemente des Antennenarrays 54 festgelegt. Alle gemessenen Werte werden getrennt für Betrag und Winkel gemittelt. Anschließend werden alle Einzelwerte getrennt nach Betrag und Phase normiert und die so normierten Werte für Betrag und Phase durch eine geeignete geometrische Addition in einen skalaren Wert transformiert. Die Koeffizienten der geometrischen Addition werden aus Kalibriermessungen abgeleitet.

Die Erfindung verwendet in der zweiten Ausführungsform eine Frequenz um 0.5 THz, welche sich mit Hilfe von InP, GaAs oder auch modernen SiGe HF-Prozesse kostengünstig mit ausreichender Leistung erzeugen und empfangen lässt und erlaubt daher sowohl kompakte als auch preisgünstige Geräte.

Fig. 3 zeigt eine optionale ergänzende Vorrichtung 70 für ein einfaches Auflichtverfahrens im optischen Spektralbereich für die erste und zweite Ausführungsform. Eine Lampe 71 beleuchtet mittels einer Linse 72 über einen Strahlteiler 73 die Hautprobe 74, deren Bild von einer CCD Kamera 75 aufgenommen wird. Alternativ kann die Lampe neben der Kamera angebracht werden und auf einen Strahlteiler verzichtet werden, um den Strahlengang der THz-Strahlung nicht zu behindern. Die Auswerteeinrichtung 30 bzw. 63 generiert ein überlagertes Bild auf Basis des optischen Bildes der CCD Kamera 75, wobei die aus der THz-Messung gewonnen Werte zusätzlich für jede mit THz-Strahlen beleuchtete Zelle mit einer Fehlfarbe farblich verändert werden, so dass die Hautstellen mit höherem Wassergehalt innerhalb des beobachtetem Scannbereichs eindeutig zugeordnet werden können. Auf einem farbigen Standard Display der Auswerteeinrichtung 30 bzw. 63 wird der untersuchte Hautbereich vergrößert dargestellt.

Bei der Integration der Vorrichtung aus Fig. 1 oder Fig. 2 mit der Vorrichtung aus Fig. 3 für ein Komplettgerät wird die Auswerteeinrichtung 30 bzw. 63 vorteilhaft als Steue- rungs- und Auswerteeinheit mit Display ausgeführt.

Insbesondere bei einer Ausgestaltung als Patientengerät kann bei der Integration der Vorrichtung aus Fig. 1 oder Fig. 2 mit der Vorrichtung aus Fig. 3 Gebrauch von einem Personalcomputer gemacht werden, der Steuerungs- und Auswertefunktionen übernimmt als Teil der Auswerteeinrichtung 30 bzw. 63 und das Display bereitstellt.

Fig. 4 zeigt ein Flussdiagramm 80 des Verfahrens gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Das Verfahren zur Erkennung von Hautkrebs mittels THz- Strahlung mittels Bestrahlung einer Probe mit Sende-THz-Strahlung und Auswertung einer von der Probe stammenden Empfangs-THz-Strahlung beginnt mit dem Verfahrenschritt a) Erzeugung eines Hochfrequenzsignals. Anschließend erfolgt Schritt b) Aufteilung des Hochfrequenzsignals auf den Sendezweig und den Empfangszweig. In dem Sendezweig folgen nun Verfahrenschritt c) Vervielfachung der Frequenz des Hochfrequenzsignals und Verfahrenschritt d) Abstrahlung des frequenzvervielfachten Hochfrequenzsignals als Sende-THz-Strahlung auf eine Probe. In dem Empfangszweig folgen nach Verfahrenschritt b) Verfahrenschritt e) Erzeugung eines Niedrigfrequenzsignals, und Verfahren schritt f) Mischung des Hochfrequenzsignals mit dem Niedrigfrequenzsignal zur Erzeugung eines Empfangszweig-Mischfrequenz-Signals. Es folgt Verfahrenschritt g) Vervielfachung der Empfangszweig-Mischfrequenz. Nach Verfahrenschritt h) Empfang der Empfangs-THz-Strahlung von der Probe und Erzeugung eines THz-Signals daraus, folgt Verfahrenschritt i) Mischung des THz-Signals mit dem frequenzvervielfachten Empfangszweig-Mischfrequenzsignal zur Erzeugung eines Aus- gangssignals daraus, und schließlich Verfahrenschritt j) Auswertung des Ausgangssignals.

Vorteilhaft werden für einen Messpunkt mehrere Phasenzyklen der Empfangs-THz- Strahlung ausgewertet.

Die angegebenen Frequenzen und Vervielfältigungsfaktoren sind Beispiele, die keine Einschränkung der Erfindung darstellen, sondern lediglich die Auslegung der zusammenwirkenden Komponenten erläutern, so dass die Vorrichtung und das Verfahren im Frequenzbereich 0.1 -5 THz eingesetzt werden kann.