Solubilisator eine Mischung aus Poloxameren mit unterschiedlicher Hydrophobizität

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Mischung aus

a) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (A)

(EO)xi - (PO)y1 - (EO)x1 ", wobei y1 40 bis 70 beträgt und (x-ι'+χ ) 30 - 60 beträgt und (x1 ' + x1 ") / y1 kleiner 1 ist (Komponente A),

b) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (B) (ΕΟ)χ2'- (PO)y2 - (EO)x2", wobei y2 15 bis 55 und ( x2' + x2") 2 - 50 beträgt und (χ2' + x2") / y2 kleiner 1 ist (Komponente B),

und

wobei (x1 ' + x1 ") / y1 > (χ2' + x2") / y2 ist, zur Solubilisierung von in Wasser schwerlösliche Wirkstoffen in wässrigen Formulierungen. Weiterhin betrifft die Erfindung entsprechende wässrige Wirkstoffformulierungen.

Viele Wirkstoffe, insbesondere biologisch aktive Wirkstoffe, sollen ihre Wirkung in wässrigem Milieu entfalten. Andererseits sind viele dieser Wirkstoffe hydrophob, sodass sie im wässrigen Milieu nur ungenügende Löslichkeit und damit ungenügende Bioverfügbarkeit entfalten können.

Um diesen Nachteil zu überwinden, kommen die Wirkstoffe daher häufig als micelläre Systeme zur Anwendung, in denen der Wirkstofff mittels oberflächenaktiver Substanzen solubilisiert vor- liegt.

Vor allem bei agrochemischen oder pharmazeutischen Formulierungen kommen häufig amphi- phile Polymere als Solubilisatoren zum Einsatz. Häufig angewandte Polymere sind dabei die Poloxamere. Poloxamer ist der Freiname für Triblock-polyethercopolymere aus Ethylenoxid- und Propylenoxid-Einheiten.

Poloxamere sind Triblock-Polymere, die eine A-B-A-Blockstruktur aufweisen.

(A=Polyethylenoxid; B= Polypropylenoxid)

Aus der US 5,672,564 ist die Verwendung von Poloxameren in Kombination mit weiteren Ten- siden bekannt. Aus der US 20060013871 ist die Loslichkeitsverbesserung von Ibuprofen durch überziehen des Ibuprofens mit einem Poloxamer bekannt.

Ebenso beschreiben beispielsweise die US-A 201 10008266 oder die US 20070141 143 die Verwendung von Poloxameren in Pharmaformulierungen.

Aus der WO 2006002984 sind flüssige Pesticid-Formulierungen, die nichtionische Polyether- Blockcopolymere als Löslichkeitsvermittler enthalten, bekannt.

Aus der US-A 20070015834 sind Mischungen von Poloxameren und Polyethylenglykol zur Formulierung von Fenofibrat bekannt.

Aus der WO 03/017976 ist die Verwendung von synergistischen Mischungen von Poloxameren als Solubilisatoren für pharmazeutische Wirkstoffe bekannt. Konkret beschrieben werden Mischungen aus Poloxamer 407 mit der Blockstruktur (EO)ioi-(PO)s6-(EO)ioi und Poloxamer 188 mit der Blockstruktur (EO)8o-(PO)27-(EO)8o. Die darin verwendeten Poloxamere weisen höhere Ethylenoxidanteile auf.

Nachteilig daran ist, dass die solubilisierende Wirkung bekannter Mischungen oft nicht zufriedenstellend ausgeprägt ist.

PO-reiche Tenside haben zwar alleine oft eine solubilisierende Wirkung, führen aber in größeren Konzentrationen zu einer starken Viskositätserhöhung der Lösung, sodass sie für wässrige Formulierungen verarbeitungstechnisch ungeeignet sind. In kleineren Konzentrationen ist allerdings der solubilisierende Effekt oft nicht ausgeprägt genug, um von praktischem Nutzen zu sein.

Mischungen mit EO-reicheren Poloxameren neigen teilweise zum Gelieren, was für die Verabreichung in Form wässriger Formulierungen ebenfalls nicht wünschenswert ist. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Solubilisatoren zur Verfügung zu stellen, die die Nachteile des Standes der Technik zu vermeiden helfen.

Demgemäß wurde Verwendung einer Mischung

a) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (A)

(EO)x1 '- (PO)y1 - (EO)x1 ", wobei y1 40 bis 70 beträgt und (x1 '+x1 ") 30 - 60 beträgt und (x1 ' + x1 ") / y1 kleiner 1 ist (Komponente A), und b) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (B) (ΕΟ)χ2'- (PO)y2 - (EO)x2", wobei y2 15 bis 55 und ( x2' + x2") 2 - 50 beträgt und (χ2' + x2") / y2 kleiner 1 ist (Komponente B), wobei (x1 ' + x1 ") / y1 > (χ2' + x2") / y2 ist,

zur Solubilisierung von in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen in wässrigen Formulierungen gefunden. Vorzugsweise beträgt y2 15 bis 35.

Weiterhin wurden wässrige Wirkstoff-Formulierungen enthaltend einen in Wasser schwerlöslichen Wirkstoff und a) 2 bis 20 Gew.-% eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (A) (EO)xl '- (PO)y1 - (EO)x1 ", wobei y1 40 bis 70 beträgt und (x1 "+x1 ") 30 - 60 beträgt und (x1 ' + x1 ") / y1 kleiner 1 ist (Komponente A), und

b) 1 bis 40 Gew.-% eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (B) (ΕΟ)χ2'- (PO)y2 - (EO)x2", wobei y2 15 bis 55 und ( x2" + x2") 2 - 50 beträgt und (χ2' + x2") / y2 kleiner 1 ist (Komponente B), wobei (x1 ' + x1 ") / y1 > (χ2' + x2") / y2 ist, und wobei sich die Gewichtsanteile auf das Gesamtgewicht der wässrigen Formulierung beziehen. Vorzugsweise beträgt y2 15 bis 35, gefunden. Weiterhin gilt für die Komponenten A und B, dass der Quotient (x1 ' + x1 ") / y1 größer als (χ2' + x2") / y2 ist. Das Verhältnis EO:PO der Komponente A soll damit größer sein als das Verhältnis EO:PO der Komponente B.

Der Begriff„in Wasser schwerlöslicher Wirkstoff" bedeutet erfindungsgemäß, dass bei 25 °C und 0.1013 MPa die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs nicht mehr als 5 g/l, insbesondere nicht mehr als 1 g/l, ganz besonders nicht mehr als 0.1 g /I, beträgt.

HLB-Wert bedeutet Hydrophilic-Lipophilic-Balance. Der HLB-Wert kann bei nichtionischen Ten- siden nach folgender Formel berechnet werden:

HLB = 20 x (1 - Mi/M), wobei Mi der Molekulargewichtsanteil des lipophilen Molekülteils dar- stellt und M das Gesamtmolekulargewicht. Im vorliegenden Fall ist Mi der Polypropylenoxid- Anteil (PO).

Als Poloxamere werden hydroxy-terminierte Triblockcopolymere der Blockstruktur A-B-A bezeichnet, wobei A für Ethylenoxid-Einheiten (EO) und b für Propylenoxid-Einheiten PO steht. Als Komponente A werden als Triblock-Copolymere Polyether der Blockstruktur (A) (EO)x1 '- (PO)y1 - (EO)x1 ", wobei y1 40 bis 70, vorzugsweise 45 bis 60, beträgt und (x1 '+x1 ") 30 - 60, vorzugsweise 30 bis 50, beträgt und (χ1 ' + x1 ") / y1 kleiner 1 ist, zum Einsatz. Besonders bevorzugt ist x1 '=x1 ". In den entsprechenden Polyethern beträgt das Verhältnis des Gesamtge- halts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten 1 :1 .05 bis 1 :2, bevorzugt 1 :1 .05 bis 1 :1 .

Die Polyether sind hydroxyterminiert und haben die allgemeine Formel HO(CH2-CH20) _x i - (CH(CH ₃ )-CH20)yi-(CH2-CH ₂ 0)xi" -H. Der HLB-Wert kann 6 bis 8 betragen.

Geeignete Polyether-Triblockcopolymere sind beispielsweise

HO(CH2-CH20)25-(CH(CH3)-CH20) ₅ 6-(CH2-CH ₂ 0)25 -H,

HO(CH ₂ -CH20)i6-(CH(CH3)-CH20) ₅ 6-(CH2-CH ₂ 0)i6 -H

HO(CH ₂ -CH20)2i-(CH(CH3)-CH20)47-(CH2-CH ₂ 0)2i -H.

Es können auch Mischungen von Komponenten A eingesetzt werden.

Entsprechende Poloxamere sind kommerziell erhältlich, beispielsweise unter dem Handelsnamen Pluronic® PE. Besonders bevorzugtes Poloxamer A ist die kommerziell als Pluronic®- PE Type 10400 erhältliche Verbindung der Formel HO(CH ₂ -CH20)25-(CH(CH3)-CH20) ₅ 6-(CH ₂ - CH ₂ 0) ₂₅ -H. Als Komponente B werden Polyether der Blockstruktur (B) (EO)x2 - (PO)y2 - (EO)x2" eingesetzt, wobei y2 15 bis 55, bevorzugt 15 bis 35, und ( x2' + x2") 2 - 50, bevorzugt 10 bis 50, beträgt und (χ2' + x2") / y2 kleiner 1 ist . Besonders bevorzugt ist x2'=x2". Das Verhältnis des Gesamtgehalts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten (EO:PO) beträgt 1 :1.1 bis 1 :14, bevorzugt 1 :1.5 bis 1 :8, besonders bevorzugt 1 :1.5 bis 1 :3. Der HLB-Wert beträgt 0 bis 6, bevorzugt 2 bis 6.

Die Polyether sind hydroxyterminiert und haben die allgemeine Formel HO(CH2-CH20) _X 2-

(CH(CH ₃ )-CH20)y2-(CH2-CH ₂ 0)y2"-H.

Geeignete Komponenten B sind beispielsweise

HO(CH2-CH20)8-(CH(CH3)-CH20)47-(CH2-CH ₂ 0)8-H

HO(CH ₂ -CH ₂ 0) i-(CH(CH ₃ )-CH ₂ 0)i6 -(CH ₂ -CH ₂ 0)i-H

HO(CH ₂ -CH ₂ 0) 2-(CH(CH ₃ )-CH ₂ 0)i6 -(CH ₂ -CH ₂ 0) ₂ -H

HO(CH ₂ -CH ₂ 0) 2-(CH(CH ₃ )-CH ₂ 0)3o -(CH ₂ -CH ₂ 0) ₂ -H

HO(CH ₂ -CH20)4-(CH(CH3)-CH ₂ 0) ₅ 6 -(CH ₂ -CH ₂ 0) ₄ -H

HO(CH2-CH20) ₅ -(CH(CH3)-CH20)i9-(CH2-CH ₂ 0) ₅ -H

HO(CH ₂ -CH ₂ 0) ₅ -(CH(CH ₃ )-CH ₂ 0)3o -(CH ₂ -CH ₂ 0) ₅ -H Es können auch Mischungen von Komponenten B eingesetzt werden.

Auch die Komponenten B sind kommerziell erhältlich, beispielsweise unter dem Handelsnamen Pluronic® PE. Besonders bevorzugte Poloxamere A sind die kommerziell als Pluronic®- PE Typen 4300 und 6200 erhältlichen Verbindungen der Formeln HO(CH ₂ -CH ₂ 0) ₅ -(CH(CH ₃ )- CH ₂ 0)i9-(CH2-CH ₂ 0) ₅ -H und

HO(CH ₂ -CH ₂ 0) ₅ -(CH(CH ₃ )-CH ₂ 0) ₃ o -(CH ₂ -CH ₂ 0) ₅ -H. Das Mengenverhältnis von Komponente A zu Komponente B kann 1 :1 bis 1 :10, bevorzugt 1 :2 bis 1 :8 betragen.

Bezogen auf die Gesamtmenge an wässriger Formulierung kann die Komponente A in Mengen von 2.5 bis 15 Gew.-% eingesetzt werden, bevorzugt sind 5 bis 10 Gew.-%.

Erfindungsgemäß wird die Mischung der Komponenten A und B zur Solubilisierung von in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen in wässrigen Formulierungen eingesetzt.

Schwerlösliche Wirkstoffe können pharmazeutische, agrochemische oder kosmetische Wirkstoffe oder Nahrungsergänzungsmittel oder Tierfutterzusatzstoffe sein. Pharmazeutische Wirkstoffe können aus allen indikationsgebieten stammen. Agrochemische Wirkstoffe können beispielsweise Pesticide wie Insecticide, Fungicide oder Herbicide oder Saatgutbehandlungsmittel sein. Kosmetische Wirkstoffe können beispielsweise Lichtschutzmittel, kosmetische Öle oder Pigmente sein. Nahrungsergänzungsmitttel können fettlösliche Vitamine, Carotinoide, Ubichinon oder ölige Substanzen sein.

Zur Anwendung der wässrigen Formulierungen können weiterhin die üblichen für die jeweilige Anwendung akzeptablen Hilfsstoffe zugesetzt werden.

Als zusätzliche Hilfsmittel kommen in Betracht: Verdicker, weitere Tenside, Stabilisatoren, Antioxidantien, Biocide, Entschäumungsmittel oder Farbstoffe. Weiterhin können zusätzlich auch organische Lösungsmittel enthalten sein.

Vorteilhaft ist auch, dass erfindungsgemäß nicht nur eine gute Solubilisierung des Wirkstoffs erzielt werden kann, sondern auch die Viskosität der wässrigen Lösungen niedrig gehalten und ein Gelieren der wässrigen Formulierungen verhindert werden kann. Beispiele

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der wässrigen Formulierungen:

Die Angaben in Gew.-% in den nachstehenden Tabellen beziehen sich auf die Gesamtmenge der wässrigen Formulierung.

Die Komponenten A und B in den jeweils unten angegebenen Mengen sowie 2 Gew.-% Wirk- stoff wurden in Wasser gelöst (bei 20 °C und Umgebungsdruck).

Die Probe wurde bei 20°C für 24h gerührt (Magnetrührer 500 U/min) und anschließend durch einen Spritzenfilter filtriert (PVDF-Filtermembran, 0,45 μηη Porengröße).

Die Wirkstoffquantifizierung erfolgt über UV/Vis -Spektroskopie. Die Proben wurden dazu mit einem organischen Lösungsmittel, in dem sich der Wirkstoff zu mindestens 10.000 ppm (1 Gew.-%) löst (Ethanol), verdünnt.

Als Poloxamere wurden folgende Verbindungen eingesetzt.

Komponente A:

Pluronic® PE 10400: HO(CH2-CH20)25-(CH(CH3)-CH20) ₅ 6-(CH2-CH ₂ 0)25 -H Komponenten B:

Pluronic® PE 4300: HO(CH2-CH20) ₅ -(CH(CH3)-CH20)i9-(CH2-CH ₂ 0) ₅ -H

Pluronic® PE 6200: HO(CH ₂ -CH2O) ₅ -(CH(CH3)-CH ₂ O)30 -(CH ₂ -CH ₂ 0) ₅ -H.

Zum Vergleich:

Die Löslichkeit von Fenofibrat in einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 10400 (Komponente A) beträgt 1089 ppm.

Die Löslichkeit von Fenofibrat in einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 4300 (Komponente B) beträgt 3 ppm.

Die Löslichkeit von Fenofibrat in einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 6200 (Komponente B) beträgt 4 ppm.

Die Löslichkeit von Fenofibrat in reinem Wasser beträgt ebenfalls nur 3 ppm.

Da die Komponenten B alleine im Vergleich zu PE 10400 keinen solubilisierenden Effekt zeigen, wurde ihr Solubilisierungseffekt für eine 5 gew.-%ige Lösung auf Null normiert. Dagegen wurde die solubilisierende Wirkung einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE10400 als Einzelkomponente als Standard mit dem Wert 1 festgelegt und die solubilisierende Wirkung der Mischungen gegenüber diesem Standard bestimmt. Tabelle I:

Tabelle II:

Zum Vergleich:

Die Löslichkeit von Fluxapyroxad in einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 10400 (Komponente A) beträgt 710 ppm.

Die Löslichkeit von Fluxapyroxad in einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 4300 (Komponente B) beträgt 28 ppm. Die Löslichkeit von Fluxapyroxad in einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 6200 (Komponente B) beträgt 31 ppm.

Die Löslichkeit von Fluxapyroxad in reinem Wasser beträgt nur 5 ppm.

Die solubilisierende Wirkung einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 10400 wurde wiederum als Standard 1 gewählt.

Tabelle III:

Tabelle IV:

Um zu zeigen, dass die Viskosität der Mischung gegenüber der Viskosität der reinen Lösung von Komponente A in Wasser vorteilhaft ist, wurden die Viskositäten der wässrigen Lösungen bestimmt. Die Messung der Viskositäten erfolgte mit einem Rheometer von Anton Paar (Modell: Physica MCR-301 ). Die Messtemperatur betrug 20°C. Die Messung erfolgte bei Umgebungs- druck. Tabelle V: % = Gew.-%

Pluronic® PE Viskosität von PE 10400 10400-Lösung

5 % 1 ,85

10 % 3,22

20 % 14,35

löst sich nicht voll¬

30 %

ständig; gelartig

Pluronic®- Mischung aus Viskosität der PE 10400 (5 %) mit Pluronic®- % PE 6200 Mischung

5 %

2,69

10 %

4,37

9,38

20 %