Aus der US 5 252 704 sind in Wasser redispergierbare Polymer- pulver bekannt, die unter Verwendung von Polyvinylpyrrolidon (PVP) als Dispersionsmittel hergestellt werden. Zur Herstellung der Polymerpulver werden unter anderem auch Vinylester in üblicher Emulsionspolymerisation eingesetzt. Vor der Sprüh- trocknung wird der Emulsion PVP zugesetzt. Die Polymerpulver sind vor allem als Additive für Zementmischungen vorgesehen.

In der DE 43 41 156 Cl ist die Verwendung von in Wasser. redisper- gierbaren Kunststoffdispersionspulvern als Arzneimittelträger in Arzneiformen mit gesteuerter Wirkstoffabgabe offenbart, wobei die Pulver eine Kern-Hülle-Struktur haben mit bestimmten Tg-Werten für die Kern-bzw. Hüllpolymerisate.

In der DE 197 09 532 A ist die Verwendung von redispergierbaren Polymerpulvern oder Polymergranulaten zum Überziehen von pharma- zeutischen oder. agrochemischen Darreichungsformen beschrieben, wobei die Pulver bzw. Granulate aus 10 bis 95 Gew.-% Polyvinyl- acetat und aus 5 bis 90 Gew.-% eines N-Vinylpyrrolidon-haltigen Polymers sowie gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen bestehen.

Für die Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen werden wie in DE 197 09 532 häufig Polymerpulver eingesetzt, die zur Herstellung dieser Darreichungsformen in Wasser redispergiert werden müssen. Die Gründe für diese Herstellung von redispergier- baren Pulvern liegen darin, dass es häufig nicht möglich ist, die wässrigen Zubereitungen entsprechend zu stabilisieren, so dass sie die hohen Anforderungen, die an Einsatzstoffe für Arznei- mittel gestellt werden, erfüllen. So dürfen beispielsweise kein mikrobiologischer Befall und auch keine Teilchenvergröberung oder gar Koagulation bzw. Sedimentation auftreten, weil dadurch die sichere Herstellung des Arzneimittels gefährdet wird. Die wässrigen Zubereitungen sind oft nur über Wochen stabil. Um zu einer längeren Haltbarkeit zu kommen, werden die wässrigen Zubereitungen in Pulver überführt, aus denen wiederum vor der Anwendung durch Einrühren in Wasser eine wässrige Zubereitung herstellt werden muss. Diese Vorgehensweise kostet sehr viel

Energie und Zeit und durch die thermische und mechanische Belastungen des Produktes beim Sprühtrocknen bzw. Einrühren verändern sich die ursprünglichen Eigenschaften. Außerdem ist die Reproduzierbarkeit von bedeutenden Eigenschaften der Darreichungsformen, wie z. B. der Wirkstofffreisetzung, oft schlecht, weil redispergierbare Pulver häufig schlechter haftende, nicht vollständig verfilmte, recht inhomogene Überzüge ergeben. Ein Grund hierfür ist sicherlich, dass es niemals ge- lingt eine 100 % ige Redispergierung der Pulver zu erhalten und solche Redispersionen deshalb immer Anteile an groben Teilchen bzw. Teilchenagglomeraten (größer als 1 Mm Durchmesser) enthalten.

Bereits eine Verschiebung des mittleren Teilchendurchmessers auf Werte größer 300 nm führt zu schlechten anwendungstechnischen Eigenschaften.

Feste pharmazeutische Darreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pellets, Granulate, Kristalle etc. werden aus sehr unterschied- lichen Gründen gecoatet, d. h. mit einem Filmüberzug versehen. So kann beispielsweise ein schlechter Geruch oder Geschmack maskiert sowie die Schluckbarkeit verbessert werden. Die Stabilität des Wirkstoffes kann durch das Coating erhöht werden, indem weniger Wasserdampf und Sauerstoff an das Tabletteninnere gelangt. Die Darreichungsformen sehen besser aus und können durch die Ein- arbeitung von Farbstoffen besser unterschieden werden. Darüber hinaus lässt sich insbesondere die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes durch den Filmüberzug einstellen. In ähnlicher Weise gelten diese. Kriterien auch für agrochemische Darreichungs- formen.

Generell unterscheidet man Instant-Release-Formen und Retard- bzw. Slow-Release-Formen.

Bei Instant-Release-Formen soll der Wirkstoff in möglichst kurzer Zeit freigesetzt werden. Hierbei darf der Überzug die Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Kern nicht oder nur wenig behindern.

In der pharmazeutischen Anwendungstechnik sind Instant-Release- Formen Zubereitungen, bei denen mehr als 80 % des Wirkstoffs innerhalb einer Stunde freigesetzt werden.

Bei Retard-Formen ist hingegen die Freisetzung verzögert, um beispielsweise Plasmaspiegelspitzen und damit mögliche Neben- wirkungen zu verhindern oder die Einnahmefrequenz zu verringern.

Bei den sogenannten überzogenen Retard-Formen, auch Coating- Retard-Formen genannt, verlangsamt ein Filmüberzug die Frei- setzung des Arzneistoffes. Hierzu werden häufig wasserunlösliche Cellulosederivate wie Ethylcellulose oder (Meth) acrylat Copoly- mere, insbesondere Eudragite NE, RS oder RL (Röhm Pharma, Weiter-

stadt), eingesetzt. Für Eudragit RS und RL werden Weichmacher- zusätze von 10 bis 20 Gew.-%, bezogen auf den Filmbildner, empfohlen. Bei Ethylcellulose ist ein noch höherer Weichmacher- anteil (ca. 30 Gew.-%) unabdingbar. Lediglich Eudragit NE benötigt keinen Weichmacher, da es eine sehr niedrige Glas- übergangstemperatur und Mindestfilmbildungstemperatur besitzt.

Dadurch bedingt ist es allerdings klebrig und schwer zu ver- arbeiten.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Einsatz- stoffe für die Herstellung insbesondere pharmazeutischer Dar- reichungsformen zur Verfügung zu stellen, die sehr lagerstabil sind, die sich gut verarbeiten lassen, die insbesondere gute, leicht verfilmende, homogene Überzüge mit sehr gut reproduzier- barer Freisetzung ergeben und die gegebenenfalls nicht über zunächst getrocknete und dann wieder in H20 zu redispergierende Pulver hergestellt werden müssen.

Diese Aufgabe wird gelöst durch eine wässrige Polymerdispersion, hergestellt durch radikalische Polymerisation von Vinylacetat in Gegenwart von mindestens einem ionischen Emulgator, mindestens einem radikalischen Initiator und mindestens einem Schutzkolloid, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerisation in Gegenwart eines Polymerisationsreglers ausgeführt wird und dass das Gew.- Verhältnis von Schutzkolloid zu ionischem Emulgator mindestens 4 : 1, bevorzugt mindestens 8 : 1 beträgt, besonders bevorzugt im Bereich zwischen 8 : 1 und 12 : 1 liegt und dass das Gew.- Verhältnis von Vinylacetat-Monomeren zu Schutzkolloid zwischen 19 : 1 und 4 : 1, vorzugsweise zwischen 15 : 1 und 6 : 1 liegt.

Eine bevorzugte Ausführungsform der oben genannten wässrigen Polymerdispersion ist dadurch gekennzeichnet, dass sie durch eine radikalische Polymerisation bei einem pH-Wert im Bereich von 1 bis 7, besonders bevorzugt im Bereich von 3 bis 6 hergestellt wird.

Es hat sich dabei als vorteilhaft herausgestellt, wenn der pH-Wert während der Polymerisation durch Zugabe eines basisch wirkenden Reagenzes. im Bereich von pH 1 bis pH 7 konstant gehalten wird. Unter einem konstant gehaltenen pH-Wert, sowohl während als auch nach der Polymerisation, ist ein pH-Wert mit Schwankungen im Bereich von +/-1,5, bevorzugt +/-1, besonders bevorzugt +/-0,5 Einheiten zu verstehen.

Als basisch wirkende Reagenzien werden im Rahmen der Erfindung bevorzugt Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxide, besonders bevorzugt wässrige Lösungen eines Alkalimetall-oder Erdalkali-

metallhydroxids-insbesondere Natronlauge oder Kalilauge-sowie wässrige Ammoniaklösungen verwendet.

Als besonderen Vorteil hat es sich herausgestellt, wenn der pH- Wert während der Polymerisation durch Zugabe eines Puffersystems konstant gehalten wird.

Unter Puffersysteme sind übliche Puffer und/oder polymere Puffer zu verstehen.

Geeignete Puffer sind beispielsweise alle Salze aus schwachen Säuren und starken Basen oder starken Säuren und schwachen Basen, wobei es sich um Salze derselben Säuren oder Basen oder Mischungen aus unterschiedlichen Säuren oder Basen handeln kann.

Bevorzugt wird dabei der Pufferbereich des Puffersystems zwischen pH 1 bis 7 gewählt. Als Puffer bzw. Pufferlösungen mit einem Pufferbereich im sauren Milieu zwischen pH 1 bis 7 kommen beispielsweise Puffer wie Walpole-Puffer (Essigsäure/NaAcetat, pH 3, 6-5, 6), Gomori-Aconitat-Puffer (Aconitinsäure/NaOH, pH 2,5-5,7), Kolthoff-Puffer (Borax/Succinat, pH 3,0-5,8), Sorensencitrat-Puffer (Dinatriumcitrat/HC1, pH 2,2-4,8) Srensenglycin I-Puffer (Glycin, NaCl/HCl, pH 1,2-3,6), Clark und Lub-Phthalat 1-Puffer (Kaliumbiphthalat/HCl, pH 2,2-3,8), Clark und Lub-Phthalat II-Puffer (Kaliumbiphthalat/NaOH, pH 4,0-6,2), Smith und Smith-Piperazin-Puffer (Piperacin, HCl/NaOH, pH 4,8-7,0), Clark und Lub-Kaliumchlorid/HC1-Puffer (KC1/HC1, pH 1,. 0-2,2), Gomori-Trismaleat-Puffer (Trismaleat/ NaOH pH. 5,2-8,6) oder Gomori-Succinat-Puffer (Succinat/NaOH, pH 3,8-6,0) in'Frage. Auch Puffer wie MES, ADA, PIPES oder ACES, die in der Biochemie übliche Puffer sind, oder Aminosaurepuffer. sind geeignete Puffer.

Bevorzugt werden Puffer, die sich vorteilhafterweise aus schwachen Säuren und ihren Salzen herstellen lassen, wie z. B.

Natriumacetat/Essigsäure, Natriumborat/Borsäure, Natriumphosphat/ Phosphorsäure, Hydrogencarbonat/Soda, Natriumhydroxid/Citronen- säure, Natriumhydroxid/Weinsaure. Auch Puffer aus schwachen Basen und ihren Salzen sind geeignet. Es können einzelne Puffer oder Mischungen zur Einstellung des pH-Wertes in den Dispersionen verwendet werden.

Es ist auch möglich Puffersysteme mit einem Pufferbereich zwi- schen pH 7 bis 13 zu verwenden. Als Puffer bzw. Pufferlösungen mit einem Pufferbereich im basischen Milieu zwischen pH 7 bis 13 kommen beispielsweise Puffer wie Clark und Lub-Boratpuffer (Bor- säure, KC1/NaOH, pH 7,8-10,0), Delory und King-Puffer (Carbonat/

Bicarbonat, pH 9,2-10,7) oder Srensen-Glycin II-Puffer (Glycin, NaCl/HCl, pH 8,4-13) in Frage. Auch Puffer wie Cholaminchlorid, BES, TÈS, HEPES, Acetamidoglycin, Glycinamid, Tris, Bicine, Tricine oder Glycylglycin, die in der Biochemie übliche Puffer sind, oder Aminosäurepuffer sind geeignete Puffer.

Als Puffersystem sind auch Salze, beispielsweise Natriumsalze der Bernsteinsäure, Brenztraubensäure, Maleinsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Milchsäure sowie von Aminosäuren zu verwenden.

Außerdem können als Puffer Salze der Polyacrylsäure, Polymeth- acrylsäure, Acrylsäure-Methacrylsäure-Copolymer, Carboxymethyl- cellulose, Carboxymethylstärke, Halbester von Cellulose, Hydroxy- propylmethylcellulose oder Polyvinylalkohol mit mehrwertigen Säuren wie Phthalsäure, Bernsteinsäure oder Trimellitinsäure in Betracht gezogen werden.

Mit dieser wässrigen Polymerdispersion können, ohne dass eine Redispersion mit den damit verbundenen Nachteilen nötig ist7 in einem einfachen Verfahrensschritt mit hoher Reproduzier- barkeit gut verfilmte, homogene. Überzüge insbesondere auf pharma- zeutische, agrochemische oder nutritive Darreichungsformen auf- gebracht werden, die ausgezeichnet haften, widerstandsfähig gegen äußere Einflüsse sind und eine reproduzierbare Wirkstofffrei- setzung gewährleisten. Gegenüber den in H2O redispergierbaren Pulvern ist für die Erzielung einer bestimmten Freisetzungsrate eine niedrigere Auftragsmenge erforderlich, wodurch weitere Kosten gespart werden.

Als"nutritive Darreichungsformen"sind Tabletten, Kapseln, Granulate oder ähnliche feste Formen zu verstehen, die keine pharmazeutischen Wirkstoffe, sondern Lebensmittelergänzungs- stoffe wie Vitamine, Carotinoide, Mineralstoffe, Pflanzen- extrakte oder Nutraceuticals enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind unerwarteterweise unempfindlich gegenüber weiteren, üblicherweise in Sprüh- zubereitungen eingesetzten Hilfsstoffen wie Pigmenten, Füll- stoffen, Verdickern, Suspensionsstabilisatoren, Emulgatoren, Glanzverstärker, Freisetzungsbeschleunigern etc. wie auch gegen Scherbeanspruchungen und Verfahrensschwankungen beim Coating- prozess. Aufgrund der hohen Dehnbarkeit der (Polymer-) Filme kommt es bei der Lagerung zu keinerlei Rissbildung, da die Überzüge die Formveränderungen des Kernes z. B. bedingt durch Veränderung der Umgebungsfeuchte mitmachen. Solche Überzüge sind daher auch in Gegenden mit extremer Witterung, wie Kälte oder hoher Feuchte stabil.

Überraschenderweise zeigte sich, dass die erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen-obschon sie unter Zuhilfenahme eines Reglers hergestellt wurden und somit eher niedrige Mol- gewichte bzw. K-Werte aufweisen-überhaupt nicht klebrig sind und. deutlich schneller auf feste Darreichungsformen aufgesprüht werden können als die bisher bekannten Zubereitungen, ohne dass es zu Agglomerationen oder Verkleben von Formlingen kommt bzw. der Überzug rauh wird. Diese erhöhte Sprühgeschwindigkeit bringt einen deutlichen Kostenvorteil in der Anwendung mit sich. Eine weitere Beschleunigung des Coatingprozesses'ergibt sich durch Erhöhung der Zulufttemperatur und der Feststoffkonzentration in der Sprühlösung. Dies ist bei den herkömmlichen Zubereitungen nicht möglich.

Die mit den erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen gecoateten Darreichungsformen weisen eine ausgezeichnete Reproduzierbarkeit in den Eigenschaften wie z. B. der Freisetzung auf, die unter anderem durch die guten Verfilmungseigenschaften bedingt ist.

Durch Zusätze von wasserlöslichen Stoffen, insbesondere von wasserlöslichen Polymeren kann die Wirkstofffreisetzung ent- sprechend beschleunigt werden, so dass auch schnell freisetzende Überzüge oder Überzüge zur Geschmacksmaskierung ausgebildet werden können.

Neben dem Coaten von pharmazeutischen Darreichungsformen können die erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen, aber auch die aus ihnen in üblicher Weise hergestellten Polymerpulver, vorteilhaft eingesetzt werden, um Waschmittel-oder Geschirr- spülmittelgranulate bzw.-tabletten zu beschichten.

Durch Beschichtung von oder Einarbeitung in Riech-und Aroma- stoffzubereitungen kann deren Freisetzung gezielt eingestellt werden und auf diese Weise die Wirkung verlängert werden.

Aufgrund der guten Sprüh-und Verfilmungseigenschaften sowie der guten Hautverträglichkeit der erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen oder der aus ihnen hergestellten Polymer- pulver eignen sich diese darüber hinaus zur Herstellung von Sprühpflastern, die mit Wirkstoffen (z. B. in Form von Desinfektions-Pumpsprays) oder ohne Wirkstoffe eingesetzt werden können, um Wunden abzudecken und zu behandeln. Hierbei ist von besonderem Vorteil, dass der Film homogen ist, die Haut- atmung kaum behindert, sehr gut auf der Haut haftet, durch seine Flexibilität auch von starken Hautbewegungen nicht beeinträchtigt wird, aber auch nach Befeuchtung mit Wasser als Ganzes abgezogen

werden kann, wobei auf der Haut oder Wunde keine Rückstände verbleiben. Dies ist bei den üblicherweise eingesetzten Acryl- säure-/Methacrylsäureestern nicht der Fall.

Generell eignen sich die erfindungsgemäßen wässrigen Polymer- dispersionen oder die aus ihnen hergestellten Polymerpulver nicht nur für die Herstellung von Sprühpflastern, sondern für alle Produkte, die auf die Haut, Körperteile oder Gegenstände gesprüht werden sollen. Zum Beispiel können solche eingefärbten Sprühzubereitungen problemlos auf Fenster-oder Autoscheiben gesprüht werden und ergeben dann je nach verwendeter Schablone entsprechende Bilder bzw. Muster, die in einfacher Weise nach Befeuchtung mit Wasser wieder abgezogen werden können.

Die erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen oder die aus ihnen hergestellten Polymerpulver weisen ein hohes Aufnahme- vermögen für Wirkstoffe auf und können in einfacher Weise. zu Transdermalen Therapeutischen Systemen verarbeitet werden, die eine gute Hautverträglichkeit besitzen. Darüber hinaus lassen sich vorteilhaft sogenannte Aknepflaster herstellen, die über Nacht appliziert, Mitesser, Pickel und Pusteln abheilen.

Die erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen oder die aus ihnen hergestellten Polymerpulver eignen sich auch zur Her- stellung von kosmetischen Zubereitungen, insbesondere Sonnen- schutzzubereitungen.

Die erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen zeichnen sich dadurch aus, dass das in ihnen enthaltene Polyvinylacetat bevor- zugt einen K-Wert von 45 bis 95, insbesondere 65 bis 85 aufweist.

Der jeweils gewünschte K-Wert lässt sich in an sich bekannter Weise durch die Wahl der Polymerisationsbedingungen, beispiels- weise der Polymerisationsdauer und der Initiatorkonzentration in gewissem Umfang einstellen. Der K-Wert der erfindungsgemäßen Polymerisate wird durch die Verwendung eines Reglers eingestellt.

Die K-Werte werden nach Fikentscher, Cellulosechemie, Bd. 13, S. 58-64 und 71-74 (1932) bei 25°C in 0,1 gew.-% iger wassriger Lösung, aber in der Praxis auch in anderen, auch nichtwässrigen Lösungen bei anderen Polymerkonzentrationen gemessen. Vorzugs- weise erfolgt die Messung hier als 1 Gew.-% Polymer enthaltende Lösung in Tetrahydrofuran.

Das in der erfindungsgemäßen wässrigen Dispersion enthaltene Schutzkolloid ist bevorzugt Polyvinylpyrrolidon in einer Menge zwischen 5 und 20 Gew.-% bezogen auf Vinylacetat-Monomere, das besonders bevorzugt einen K-Wert von 20 bis 40 aufweist. Es können zusätzlich noch weitere wasserlösliche oder wasserquell-

bare Schutzkolloide eingesetzt werden, wie z. B. Cellulosederi- vate, bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose oder Hydroxyethylcellulose, Galactomannan, Pectin, Xanthan, Poly- vinylalkohol, Acrylat-Methacrylat Copolymere, Natriumcarboxy- methylstärke, Cellulose, abgebaute Stärken, Maltodextrine etc.

Die Hilfsstoffe können dabei vor, während und nach der Poly- merisation zugegeben werden.

Die Dispersion weist einen Feststoffgehalt von 10 bis 45 Gew.-%, bevorzugt von 15 bis 35 Gew.-% auf.

Die erfindungsgemäße wässrige Polymerdispersion ist außerdem dadurch gekennzeichnet, dass die Viskosität der Dispersion mit dem oben genannten Feststoffgehalt im Bereich von 5 bis 500 mPas, bevorzugt im Bereich von 10 bis 250 mPas, besonders bevorzugt im Bereich von 15 bis 100 mPas liegt.

Als in der erfindungsgemäßen wässrigen Dispersion enthaltener ionischer Emulgator kann ein üblicher ionischer Emulgator vor- gesehen werden, wie z. B. Alkalimetall-und Ammoniumsalze von Alkylsulfaten (Alkylrest : C8 bis C16), von Alkylsulfonsauren (Alkylrest : Cg bis Cig), von Schwefelsäurehalbestern ethoxylierter Alkanole (EO-Grad : 4 bis 100, Alkylrest : C12 bis C16), und ethoxylierter Alkylphenole (EO-Grad 3 bis 50, Alkylrest : C4 bis C12), und von Alkylarylsulfonsäuren (Alkylrest ; Cg bis C18). Als weitere anionische Emulgatoren haben sich ferner Verbindungen wie Dowfax 2A1 (Marke der Dow Chemical Company) als vorteil- haft erwiesen. Bevorzugt ist Natriumlaurylsulfat. Der ionische Emulgator wird in Konzentrationen von 0,2 bis 5 Gew.-%, bezogen auf den Gesamtmonomergehalt, eingesetzt.

Zusätzlich können noch übliche nicht-ionische Emulgatoren ein- gesetzt werden.

Der für die Polymerisation eingesetzte radikalische Initiator ist bevorzugt Na-, K-oder Ammoniumperoxodisulfat, aber auch andere an sich übliche radikalische Initiatoren wie Wasserstoffperoxid, organische. Peroxide, Hydroperoxide oder Azoverbindungen sind -auch in Verbindung mit Redoxkomponenten wie z. B. Ascorbin- säure-möglich.

Das Gew.-Verhältnis von radikalischem Initiator zu Puffersystem beträgt bevorzugt zwischen 1 : 3 und 3 : 1.

Bei der erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersion handelt es sich um eine sogenannte"geregelte"Polymerdispersion, d. h. die Dispersion wird in Gegenwart eines Polymerisationsreglers aus-

geführt, wobei sich als Regler besonders schwefelhaltige Ver- bindungen wie z. B. Thioglykol, t-Dodecylmercaptan, n-Dodecyl- mercaptan und Ethylhexylthioglykolat eignen, die u. a. dazu führen, dass sich die erfindungsgemäß bevorzugten K-Werte ein- stellen lassen und dass die resultierenden Polymere schwefel- haltige Endgruppen aufweisen. Die Gesamtmenge des Reglers, üblicherweise zwischen 0,05 und 1 %, bevorzugt zwischen 0,1 und 0,5 %, jeweils bezogen auf den Gesamtmonomergehalt, wird bevorzugt in den Emulsionszulauf eingebracht.

Für die Herstellung von Überzügen ist-neben dem Molekular- gewicht respektive dem K-Wert-die Teilchengröße der Disper- sionsteilchen von besonderer Bedeutung. Die erfindungsgemäße Polymerdispersion weist daher bevorzugt Dispersionsteilchen auf, die eine mittlere Teilchengröße von nur 50 bis 300 nm, vorzugs- weise von 100 bis 200 nm aufweisen. Die Bestimmung erfolgt in der üblichen Weise z. B. mittels Ultrazentrifuge, Photonen- korrelationsspektroskopie oder durch Bestimmung der Licht- durchlässigkeit. Die Partikelgröße wird üblicherweise über die Emulgatorkonzentration gesteuert. Die erfindungsgemäß erhaltenen Dispersionsteilchen sind sehr feinteilig, obschon eine erhebliche Menge eines nichtionischen Schutzkolloids in der Vorlage der Polymerisation enthalten ist. Die US 5 252 704 lehrt dagegen, dass solche Verhältnisse bevorzugt zu grobteiligen Dispersionen führen.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Her- stellung einer wässrigen Polymerdispersion, bei dem Vinylacetat durch radikalische Polymerisation in Gegenwart von mindestens einem ionischen Emulgator, mindestens einem radikalischen Initiator und mindestens einem Schutzkolloid polymerisiert wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerisation in Gegenwart eines Polymerisationsreglers ausgeführt wird und dass das Gew.- Verhältnis von Schutzkolloid und ionischem Emulgator mindestens 4 : 1, bevorzugt mindestens 8 : 1 beträgt, besonders bevorzugt im Bereich zwischen 8 : 1 und 12 : 1 liegt und dass das Gew.- Verhältnis von Vinylacetat-Monomeren und Schutzkolloid zwischen 19 : 1 und 4 : 1, vorzugsweise zwischen 15 : 1 und 6 : 1 liegt.

Das Gew.-Verhältnis von radikalischem Initiator zu Puffersystem liegt bevorzugt zwischen 1 : 3 und 3 : 1.

Die Polymerisation erfolgt bevorzugt bei einem pH-Wert im Bereich von 1 bis 7, besonders bevorzugt im Bereich von 3 bis 6. Je nach Ausstattung der Polymerisationsreaktoren ist es möglich, den pH-Wert während der Reaktion durch geeignete Mess-und Regel- vorrichtungen auf den gewünschten pH-Wert einzustellen.

Für die bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der pH-Wert während der Polymerisation durch Zugabe eines der bereits eingangs beschriebenen basisch wirkenden Reagenzien oder besonders bevorzugt durch die bereits erläuterten Puffersysteme konstant gehalten.

Es ist aber auch möglich, Vinylacetat ohne zusätzliche pH-Wert Regelung zu polymerisieren. In diesem Fall wird in der Regel nach der Polymerisation der pH-Wert der wässrigen Dispersion durch Zugabe eines der eingangs genannten Puffersysteme auf einen Wert im Bereich von 1 bis 7, bevorzugt 3 bis 6 eingestellt.

Durch diese nachträgliche pH-Wert Regulierung kann die Lager- stabilität der wässrigen Polymerdispersion verbessert werden.

Die Emulsionspolymerisation wird in an sich bekannter Weise bei Temperaturen von 40°C bis 95°C drucklos oder bevorzugt bei Temperaturen von 55°C bis 80°C und einem Druck von 1,1 bis 15 bar, besonders bevorzugt bei einem Druck von 1,5 bis 6 bar durch- geführt. Der gewünschte Druck lässt sich dabei durch. Einspeisung von Stickstoff vor und/oder während der Polymerisation, bevorzugt vor der Polymerisation in den Reaktor einstellen.

Bevorzugt wird dieses Verfahren nach einem halbkontinuierlichen Zulaufverfahren ausgeführt, wobei die Gesamtmenge des Schutz- kolloids in der Vorlage vorgelegt wird. Eine weitere bevorzugte Verfahrensweise besteht darin, dass der ionische Emulgator zu mehr als 50 von 100 Teilen in der Vorlage enthalten ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen als Hilfsstoff für pharmazeutische, agrochemische oder nutritive Darreichungs- formen, insbesondere als Überzugsmittel für feste pharma- zeutische, agrochemische oder nutritive Darreichungsformen.

Außerdem betrifft sie die Verwendung der erfindungsgemäßen Dispersion oder der aus ihr hergestellten Pulver als Hilfs- stoff, insbesondere Überzugsmittel, in Waschmitteln, Geschirr- spülmitteln und Reinigungsmitteln jeglicher Art, insbesondere wenn diese als Granulate vorliegen.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungs- gemäßen Dispersion oder der aus ihr hergestellten Pulver als Überzugs-oder Einbettungsmittel für Riech-und Aromastoffe.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungs- gemäßen Dispersionen und der daraus hergestellten Pulver zur Herstellung von Zubereitungen, die auf Oberflächen, insbesondere die menschliche oder tierische Haut, gesprüht werden, vor allem

für Sprühpflaster oder zur Herstellung von Transdermalen Thera- peutischen Systemen oder auch zur Herstellung von kosmetischen Zubereitungen, insbesondere Sonnenschutz Zubereitungen.

Herstellungsbeispiel In einem 2-l-Reaktionskessel mit Ankerrührer wurden 343, 7 g Wasser, 1,8 g Na-laurylsulfat (100 %ig), 74,7 g Polyvinyl- pyrrolidon mit einem K-Wert von 30 (30 % ig in H20) und 63,5 g einer Teilmenge des Zulaufs 1 (s. untern) vorgelegt und auf 75°C aufgeheizt.

Bei 65°C wurde Zulauf 2 (s. unten) in zehn Minuten zugegeben und bei 75°C Zulauf 1 in 2 h und Zulauf 3 (s. unten) in 3 h zudosiert.

Nach Zulaufende wurde 2 h bei 75°C nachpolymerisiert. Nach dem Abkühlen wurde mit 1 % iger NaOH auf pH ca. 5 eingestellt.

Man erhielt eine 30 % ige Dispersion (Feststoffgehalt 30%) mit einem K-Wert von 71 (gemessen als 1 %ige Lösung in Tetra- hydrofuran) und einer Teilchengröße von 121 nm. Der Koagulat- anteil der Dispersion war sehr gering (0,2 g Koagulat am Rührer und im 120 um Filter). Der pH-Wert blieb über 3 Monate unver- ändert.

Zulauf 1 : 298, 8 g VAc 1,2 g Na-laurylsulfat 100 % ig 333,0 g Wasser 0,9 g Ethylhexylthioglykolat 0,75 g Natriumacetat*3H20 Zulauf 2 : 0,45 g Na-peroxidisulfat 6,0 g Wasser Zulauf 3 : 0,9 g Na-peroxidisulfat 12,1 g Wasser Beispiel 1 Propranolol-Retardpellets Propranolol-HCl Pellets mit einer Korngröße 0,5 bis 1,5 mm und einem Wirkstoffgehalt von 20 % wurden in der Wirbelschicht mit der erfindungsgemäßen Polyvinylacetatdispersion (gemäß Herstellungsbeispiel) überzogen.

Die Überzugsdispersion wies folgende Zusammensetzung auf : Polyvinylacetatdispersion 30 % 50, 0% Propylenglykol. 1,7% Talkum 5,0% Wasser 43,3% Der Feststoffgehalt der Sprühsuspension betrug 23,4%.

Zur Herstellung der Sprühdispersion wurden Propylenglykol. und Talkum in Wasser gelöst bzw. suspendiert und anschließend über eine Korundscheibenmühle homogenisiert. Diese Suspension wurde langsam in die 30 % ige Polyvinylacetatdispersion unter Rühren eingetragen. 500,0 g dieser Sprühzubereitung wurden in einem Aeromatic Strea 1 (Fa. Aeromatic) in der Wirbelschicht auf 500 g Propranololpellets aufgesprüht.

Sprühbedingungen: Düse : 0,8 mm Zulufttemperatur : 60°C Ablufttemperatur : 35°C Sprühdruck : 0,8 bar Sprührate : 15 g/min Trocknung : 50°C/5 min Der Pelletüberzug war sehr glatt und gleichmäßig. Es trat keine Zwillingsbildung auf.

Zur Bestimmung der Freisetzung wurden die gecoateten Pellets, entsprechend einer Menge von 160mg Propranalol-HCl in Gelatine- kapseln gefüllt und diese über 2h in künstlichem Magensaft (0,08-N-HCl) in einem Paddle-Freisetzungsgerät (Fa. Pharmatest) bei 37°C und 50 Umdrehungen/min freigesetzt. Nach 2 h erfolgte die Umpufferung auf pH 6,8 durch Zugabe eines Phosphatpuffer- konzentrates.

Folgende Freisetzungswerte wurden bestimmt : 1 h % 2 h % 4 h % 8 h % 12 h 55 % 16 h 74% 20 h 91 % 24 h 99 %

Die Freisetzung der nicht gecoateten Pellets war mit 98 % nach 45 min sehr schnell.

Beispiel 2 Diclofenac-Retardpellets Diclofenac-Natrium Pellets mit einer Korngröße 0,7 bis 1,5 mm und einem Wirkstoffgehalt von 30 % wurden in der Wirbelschicht mit der erfindungsgemäßen Polyvinylacetatdispersion überzogen.

Die Überzugsdispersion wies folgende Zusammensetzung auf : Polyvinylacetatdispersion 30 % 58, 0% Propylenglykol 2,6% Wasser 39,4% Der Feststoffgehalt der Sprühsuspension betrug 20 %.

Zur Herstellung der Sprühdispersion wurde Propylenglykol in Wasser gelöst und langsam in die 30 % ige Polyvinylacetat- dispersion unter Rühren eingetragen. 964, C g dieser Sprüh- zubereitung wurden in einem Aeromatic Strea 1 (Fa. Aeromatic) in der Wirbelschicht auf 500 g Diclofenac-Natrium Pellets auf- gesprüht.

Sprühbedingungen : Düse : 0,8 mm Zulufttemperatur : 55°C Ablufttemperatur : 34°C Sprühdruck : 1,2 bar Sprührate : 18 g/min Trocknung : 45°C/5 min Der Pelletüberzug war sehr glatt und gleichmäßig. Es trat keine Zwillingsbildung auf.

I Zur Bestimmung der Freisetzung wurden die gecoateten Pellets, entsprechend einer Menge von 100mg Diclofenac-Natrium in Gelatinekapseln gefüllt und diese über 2h in künstlichem Darm- saft (Phosphatpuffer pH 6,8) in einem Paddle-Freisetzungsgerät (Fa. Pharmatest) bei 37°C und 50 Umdrehungen/min freigesetzt.

Folgende Freisetzungswerte wurden bestimmt : 1 h 6 % 2 h 16 % 4 h 41 % 8 h 89 % 12 h 100 % Die Freisetzungswerte der nicht überzogenen Pellets lagen bei 99 % nach 1 h.

Beispiel 3 Retardierte Ascorbinsäure Ascorbinsäure Kristalle mit einer Korngröße 0,5 bis 1,5 mm wurden in der Wirbelschicht in einem Hüttlin Kugelcoater (Fa. Hüttlin) mit der erfindungsgemäßen Polyvinylacetatdispersion überzogen.

Die Überzugsdispersion wies folgende Zusammensetzung auf : Polyvinylacetatdispersion 30 % 50, 0% Propylenglykol 1,7% Talkum 7,0% Sicovit Rot 30 (Eisenoxid rot) 1,0% Wasser 40,3% Der Feststoffgehalt der Sprühsuspension betrug 26,4%.

Zur Herstellung der Sprühdispersion wurden Propylenglykol und Talkum und Sicovit Rot 30 in Wasser gelöst bzw. suspendiert und anschließend über eine Korundscheibenmühle homogenisiert. Diese Suspension wurde langsam in die 30 % ige Polyvinylacetatdispersion unter Rühren eingetragen. 4500,0 g dieser Sprühzubereitung wurden in einem Hüttlin-Kugelcoater HKC 5 (Fa. Hüttlin) in der Wirbel- schicht auf 3000 g Ascorbinsäurekristalle aufgesprüht.

Sprühbedingungen: Düse : 0, 8 mm Zulufttemperatur : 60°C Ablufttemperatur : 35°C Sprühdruck : 1,2 bar Sprührate : 69 g/min Trocknung : 50°C/5 min

Der Überzug war sehr glatt und gleichmäßig. Es trat keine Zwillingsbildung auf.

Zur Bestimmung der. Freisetzung wurden die gecoateten Kristalle, entsprechend einer Menge von 500 mg Ascorbinsäure in Gelatine- kapseln gefüllt und diese in künstlichem Magensaft (0,1-N-HC1) in einem Paddle-Freisetzungsgerät (Fa. Pharmatest) bei 37°C und 50 Umdrehungen/min freigesetzt.

Folgende Freisetzungswerte wurden bestimmt : 1 h 4 % 2 h % 4 h % 8 h % 12. h 69% 16 h 85% 20 h 98% Hingegen war die Freisetzung der nicht gecoateten Kristalle sehr schnell (10'0 % nach 1 h).

Beispiel 4 Sprühpflaster Zur Herstellung eines Treibgasaerosols, das auf der Haut bzw. auf Wunden einen Film ausbildet, werden 133,3 g 30 % ige erfindungsgemäße Polyvinylacetatdispersion in 366,7 g Ethanol eingerührt. Jeweils 50,0 g dieser Mischung werden in eine 6-OZ- Aerosoldose gefüllt und mit einem geeigneten Ventil verschlossen.

Anschließend werden 50,0 g Dimethylether unter Druck in die Aerosoldose gepresst.

Nach Aufsprühen auf die Haut bildet sich ein homogener Film aus, der sehr stark haftet und sehr elastisch ist.

Beispiel 5 Filmbildendes Desinfektions-Pumpspray mit Cetylpyridiniumchlorid 400,0 g der 30 % igen Polyvinylactatdispersion werden mit 50,0 g einer 30 %igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon K 30 in Wasser gemischt und gefriergetrocknet. 30,0 g dieses Pulvers werden in 570,0 g einer Ethanol/Wasser-Mischung (19 : 1) gelöst und unter Rühren mit 1,0 g Cetylpyridiniumchlorid sowie anschließend 399,0 g Ethylacetat versetzt. Diese Zubereitung wird in 100 ml

Pumpsprayflaschen mit geeignetem Sprühkopf mit einem Hub von 0,1 ml gefüllt.

Nach dem Aufsprühen auf die Haut bildet sich ein flexibler, sehr gut haftender Film aus.

Beispiel 6 Aknepflaster 120,0 g 30 % ige Polyvinylacetatdispersion werden unter Rühren mit 32,0 g einer 25 % igen wässrigen Lösung von Polyvinyl- pyrrolidon mit K-Wert 90 versetzt. Anschließend werden 0,04 g Thimerosal und 0,5 g Dexpanthenol in 2,0 g Wasser und 8,0 g Propylenglykol gelöst und langsam unter Rühren zur Mischung aus Polyvinylacetatdispersion und Polyvinylpyrrolidon gegeben. Diese Zubereitung wird mittels eines Erichsen-Filmziehgerätes unter Verwendung eines 200-, Um-Rakels auf eine 40 um starke Polyester- folie (Hostaphan, Fa. Hoechst) ausgerakelt. Nach Abtrocknung bei 55°C wird der Rakelprozess 2 mal wiederholt, um auf eine Schicht- dicke von ca. 200 um zu kommen. Der getrocknete Film wird mit einem silikonisierten Release Liner abgedeckt. Die Herstellung der einzelnen Pflaster mit einer Fläche von 1 cm2 erfolgt durch Stanzen.

Beispiel 7 Transdermales Therapeutisches System mit Propranolol 40,0 g N-Pyrrolidon, 20,0 g Propranolol-HCl und 20,0 g Poly- vinylpyrrolidon mit K-Wert 90 werden in 40,0 g demineralisiertem Wasser gelöst. Diese Lösung wird in 333,3 g der erfindungs- gemäßen 30 % igen Polyvinylacetatdispersion unter Rühren ein- gearbeitet. Mit einem 200-, um-Rakel wird diese Mischung auf eine 40 pm starke Polyesterfolie ausgestrichen und bei 60°C getrocknet.

Anschließend wird der Streichprozess'zur Erhöhung der Schicht- dicke nochmals wiederholt. Nach Abdeckung der Polymerschicht mit einem silikonisierten Release Liner können beliebige Formen ausgestanzt werden.

Beispiel 8

Sonnenschutz Zubereitung 25,0 g Uvinul MC 80 (p-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester), 20,0 g Tocopherolacetat, 25,0 g Isopropylmyristat und 15,0 g Cremophor RH 40 werden bei 40°C in 150,0 g Ethanol unter Rühren gelöst. Anschließend werden 50,0 g demineralisiertes Wasser, 150,0 g Propylenglykol, 50,0 g Glycerin und und 25,0 g getrocknete Polyvinylacetatdispersion unter Rühren eingearbeitet.

Die Zubereitung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in Lotion- flaschen oder Sprühflaschen abgefüllt.