Hintergrund der Erfindung Es existiert derzeit keine ausreichend funktionierende Thera- pie gegen virale chronische Infektionserkrankungen. Die Chro- nizität basiert auf der persistierenden Präsenz des viralen Antigens im Gewebe und der unzureichenden Immunantwort dage- gen. Virale Erkrankungen werden zumeist mit Chemotherapeutika, therapiert. Dies hat häufig. Resistenzbildung der Viren und starke Nebenwirkungen zur Folge. Bisherige Experimente mit der ex vivo Stimulation von Effektorzellen mittels dendritischer Zellen (DC) z. B. bei Tumorerkrankungen waren nur bedingt erfolgreich. Vermutlich ist die ex vivo- Stimulation der Effektorzellen und die anschließende Rückfuhr in den Patienten zu störanfällig und zu schwach, um klinisch relevante Veränderungen zu induzieren. Darüber hinaus werden bei den derzeitig angewandten Methoden die Gedächtniszellen isoliert, die in sehr geringer Menge im Blut vorkommen. Die ex vivo Expansion dieser Zellen ist dabei ein weiterer störanfälliger Schritt.

Der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Modul bereitzustellen, das geeignet ist, Immunzellen zu aktiviert Außerdem soll ein Verfahren unter Einsatz des Moduls zur Verfügung gestellt werden.

Gegenstand der Erfindung Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird durch den künstlichen Lymphknoten nach Anspruch 1 gelöst. Dieser künstliche Lymphknoten besteht aus einem Modul mit einer Einlaß-und Auslaßöffnung, wobei in dem Modul auf einem Träger ein Komplex aus Antigen-präsentierender Zelle, MHC und Antigen immobilisiert ist. Das erfindungsgemäße Modul kann bei Patienten bzw. klinischen Situationen mit mangelnder zellulärer Immunantwort z. B. gegen virale oder bakterielle Infektionserreger oder Tumorantigene eingesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Modul kann beispielsweise in den t Blutstrom des Patienten eingesetzt werden. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, daß das Modul mit autologen dentritischen Zellen plus MHC-Antigen-Komplex (beispielsweise Tetramere) mit spezifischen immunrelevanten Peptiden zum transienten Einbringen in den Patienten-Blutstrom über einen Shaldon-Katheter eingesetzt wird. Dadurch binden zirkulierende Peptid-spezifische T-Zellen an die Tetramere im Modul und gelangen so in Kontakt mit den DC. Die Effektorzellen mit nur unzureichender spezifischer Funktion werden stimuliert und verlassen als hoch aktive Zellen das Modul. CD4-und CD8-Gedächtniszellen, die zuvor Kontakt mit dem natürlichen Peptid hatten, binden ebenfalls an die Tetramere und/oder an die DC. Auch diese bereits geprägten Zellen werden stark aktiviert. Weiterhin binden ungeprägte (naive) T-Zellen an die DC und werden gegen das präsentierte Peptid geprüft. Durch die ko-stimulatorischen Faktoren im Modul (z. B. DC-Adhäsionsmoleküle, Zytokine etc. ) kommt es zur Aktivierung dieser Zellen, die zurück in den Blutkreislauf gelangen, um dort bzw. nach Extravasation im erkrankten Gewebe mittels spezifischer Effektormechanismen das Pathogen zu eliminieren. Die Induktion einer humoralen Immunreaktion kann sich anschließen (T-Zell vermittelte B-Zellaktivierung).

Die Vorteile der Erfindung gegenüber den herkömmlichen Verfahren sind, daß die Erfindung die de novo Induktion bzw.

Verstärkung einer hoch spezifischen Immunantwort gegen das Pathogen erlaubt.

Durch die Kombination der Peptid-präsentierenden DC mit den MHC/Peptid-Konstrukten können bereits geprägte Immun- zellen spezifisch in ihrer Immunantwort verstärkt werden. Die in niedriger Frequenz im Blut enthaltenen Zellen müssen nicht aufwendig isoliert und ex vivo expandiert werden, da die Zel- len über'den Blutstrom automatisch in den Filter gelangen.

Nur diejenigen Zellen, die bereits Kontakt mit dem Peptid hatten, binden an die MHC-Antigen-Komplexe (mit Peptid beladene Tetramere, Bimere bzw. Trimere) und werden mit Hilfe der Ko-Stimulation durch die benachbarten DC ausreichend aktiviert. Nach ihrer Aktivierung gehen die Effektorzellen direkt in den Blutkreislauf und in die betroffenen Gewebe.

Ähnlich ist es bei der Prägung naiver Zellen, die primär nicht mit den MHC-Antigen-Komplexen, jedoch mit den Antigen- tragenden DC interagieren und geprägt werden. Durch die physiologische Umgebung im Blutstrom ist gewährleistet, daß alle notwendigen Faktoren für eine Ausreifung zu hochaktiven Effektorzellen vorhanden sind. Somit umfaßt der Ausdruck "Aktivierung"in der vorliegenden Erfindung sowohl die Erhöhung der Aktivität bereits aktivierter Immunzellen als auch die'Prägung noch ungeprägter Immunzellen.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Lymphknotens ist die hohe erreichbare Dichte der DC im Modul. Ein zusätzlicher Vorteil ist, daß im Gegensatz zur ex vivo- Stimulation der Effektorzellen keine große Menge an Effektorzellen für die Rückgabe in den Patienten angereichert werden muß. Defekte, die eine Ansiedlung der DC in den natürlichen Lymphknoten des Patienten verhindern, können mit Hilfe des erfindungsgmäßen Lymphknotens umgangen werden.

Der erfindungsgemäße künstliche Lymphknoten kann darüber hinaus zur Toleranzinduktion bei Patienten mit pathologisch erhöhten Immunreaktionen gegenüber natürlichen Antigenen (Allergien) oder körpereigenen Strukturen (Autoimmunerkrankungen) eingesetzt werden. Als Beispiele seien genannt : - Patienten mit chronischer Hepatitis B Erkrankung - Asthma, Neurodermitis, Heuschnupfen - Multiple Sklerose.

Der erfindungsgemäße künstliche Lymphknoten besteht vorzugsweise aus einem Gehäuse mit z. B. 10 cm Durchmesser.

Die Einström-und Ausströmstutzen sind in ihrem Durchmesser angepaßt an die Schlauchverbindungen der Katheter-Anschlüsse.

Im Innern des Moduls befindet sich ein Träger, beispielsweise eine dreidimensional gefaltete Polyestermembran mit modifizierter Oberfläche, zur Aufbringung von MHC-Antigen- ) Komplexen (Bimere, Trimere, Tetramere) mit immunrelevanten (immunogenen) Peptiden, isoliert aus z. B. Viren-, Bakterien- oder Tumorzellpräparationen. Vorzugsweise werden auf den Träger dentritische Zellen (DC) des Patienten (autologe Zellen) aufgetragen, die zuvor ex vivo mit den entsprechenden Peptiden und/oder mit z. B. Viruspräparationen behandelt wurden. Die Vorbehandlung der DC schließt die inmmunologische Ausreifung der DC in verschiedenen Weisen ein. So kann eine Peptid-spezifische Immunantwort, aber auch die Toleranz gegenüber einzelnen Peptiden nach Wunsch induziert werden.