Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) : dans laquelle n représente un nombre entier allant de 1 à 7 ; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ; X représente un groupe C1-2-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1l2-alkyle, C3_7- cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-C1-6-alkylène; Y représente soit un groupe C2-alcènylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes CI-12 alkyle, C3-7- cycloalkyle ou C37-cycloalkyl-C1_6-alkylènei soit un groupe C2-alcynylène ; Z représente un groupe C3-7-cycloalkyle, de formule : m représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5 ; R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe hydroxy, cyano, nitro, C1-4-alkyle, C1-4-alcoxy, C1-4- thioalkyle, Cl4-fluoroalkyle, Cl4-fluoroalcoxy, C1-4-fluoro- thioalkyle ; R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe cyano, nitro, hydroxy, C1-4-alkyle, C1-4-alcoxy,

Cl4-thioalkyle, Cl-4-fluoroalkyle, Cl4-fluoroalcoxy,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Cl4-fluorothioalkyle, ou un groupe choisi parmi notamment un phényle, naphtalènyle, biphényle, phényléthylènyle, naphtyléthylènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, thiényle, furanyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, phénylimidazolyle, benzothiényle, benzofuranyle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle , pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyri- dinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phényloxy, phénylthio, phénylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy, phényléthoxy, phénylpropoxy, naphtalènyloxy, naphtalènyl- méthoxy, naphtalènyléthoxy, naphtalènylpropoxy, quino- léinoxy, isoquinoléinoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, Cl4-alkyle, hydroxy, Cl-4-alcoxy, Cl4-thioalkyle, Cl_3-fluoroalkylé, C1-3- fluoroalcoxy, Cl3-fluorothioalkyle, phényloxy, benzyloxy, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6,-O-(Cl3-alkylène)-O-, 4-pipérazinyle éventuellement substitué par un Cl-3-alkyle ou par un benzyle ; R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cl-3-alkyle, un phényle ; et R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cl-3-alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3- alkyle, C3-5-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-C1-6-alkylène.

Dans tout le texte de la demande de brevet, le composé suivant ne fait pas partie de l'invention : benzylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle.

Dans le cadre de l'invention, les composés de formule générale (I) peuvent donc comporter plusieurs groupes A identiques ou différents entre eux.

Parmi les composés de formule générale (I), une première famille de composés préférés est constituée des composés pour lesquels : n représente un nombre entier allant de 1 à 7 ; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ; X représente un groupe Cl_2-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-12-alkyle, C3_7- cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-C1-6-alkylène ; Y représente soit un groupe C2-alcènylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cl-12 alkyle, C3-7- cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-Cl-6-alkylène ; soit un groupe C2-alcynylène ; Z représente un groupe C37-cycloalkyle, de formule : m représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5 ; R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe hydroxy, cyano, nitro, C1-4-alkyle, Cl-4-alcoxy, C1-4- thioalkyle, Cl4-fluoroalkyle, C1-4-fluoroalcoxy, C1-4-fluoro- thioalkyle; R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe cyano, nitro, hydroxy, C1-4-alkyle, C1-4-alcoxy, <BR> <BR> <BR> Cl_4-thioalkyle, Cl_4-fluoroalkyle, Cl4-fluoroalcoxy,<BR> <BR> <BR> Cl_4-fluorothioalkyle, ou un groupe choisi parmi notamment un phényle,

naphtalènyle, biphényle, phényléthylènyle, naphtyléthylènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, thiényle, furanyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, phénylimidazolyle, benzothiényle, benzofuranyle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyri- dinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phényloxy, phénylthio, phénylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy, phényléthoxy, phénylpropoxy, naphtalènyloxy, naphtalènyl- méthoxy, naphtalènyléthoxy, naphtalènylpropoxy, quino- léinoxy, isoquinoléinoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, Cl4-alkyle, hydroxy, Cl4-alcoxy, <BR> <BR> <BR> <BR> Cl_4-thioalkyle, Cl3-fluoroalkyle, Cl_3-fluoroalcoxy, Cl3-fluorothioalkyle, phényloxy, benzyloxy, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(C1-3-alkylène)-O-, 4-pipérazinyle éventuellement substitué par un Cl-3-alkyle ou par un benzyle ; R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cl-3-alkyle, un phényle ; et R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cl-3-alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe 1-3- alkyle, C3-5-cycloalkyle, C37-cycloalkyle-Cl_6-alkylène à la condition que si R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène et A est un groupe X, X étant un méthylène, alors n est différent de 1.

Parmi les composés de formule générale (I), une deuxième

famille de composés préférés est constituée des composés pour lesquels : - quand n est égal à 1 : A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ; X représente un groupe Cl-2-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ci-is-alkyle, 3-7- cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-Cl-6-alkylène ; Y représente soit un groupe C2-alcènylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes CI-12 alkyle, 3-7- cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-Cl-6-alkylène ; soit un groupe C2-alcynylène ; Z représente un groupe C3-7-cycloalkyle, de formule : m représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5 ; R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe hydroxy, cyano, nitro, C1-4-alkyle, C1-4-alcoxy, C14- thioalkyle, Cl_4-fluoroalkyle, Cl4-fluoroalcoxy, C1-4-fluoro- thioalkyle ; R2 représente un atome d'halogène ou un groupe cyano, nitro, hydroxy, C1-4-alkyle, C1-4-alcoxy, <BR> <BR> <BR> <BR> Cl4-thioalkyle, Cl4-fluoroalkyle, Cl_4-fluoroalcoxy,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Cl4-fluorothioalkyle, ou un groupe choisi parmi notamment un phényle, naphtalènyle, biphényle, phényléthylènyle, naphtyléthylènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, thiényle, furanyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, phénylimidazolyle, benzothiényle, benzofuranyle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, indolyle,

isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyri- dinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phényloxy, phénylthio, phénylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy, phényléthoxy, phénylpropoxy, naphtalènyloxy, naphtalènyl- méthoxy, naphtalènyléthoxy, naphtalènylpropoxy, quino- léinoxy, isoquinoléinoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, Cl_4-alkyle, hydroxy, C1-4-alcoxy, <BR> <BR> <BR> Cl4-thioalkyle, Cl3-fluoroalkyle, Cl3-fluoroalcoxy, Cl3-fluorothioalkyle, phényloxy, benzyloxy, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, NR6R7, NHCOR6, COR6, C02R6, SO2R6, -O-(C1-3-alkylène)-O-, 4-pipérazinyle éventuellement substitué par un Ci-s-alkyle ou par un benzyle ; R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Ci-s-alkyle, un phényle ; et R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-s-alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3- alkyle, C35-cycloalkyle, C37-cycloalkyle-Cl6-alkylène - quand n représente un nombre entier allant de 2 à 7 : A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ; X représente un groupe Cl2-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cl-12-alkyle, C3-7- cycloalkyle ou C37-cycloalkyl-Cl6-alkylène ; Y représente soit un groupe C2-alcènylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cll2 alkyle, C3-7- cycloalkyle ou C3_7-cycloalkyl-Cl6-alkylène ; soit un groupe C2-alcynylène ; Z représente un groupe C37-cycloalkyle, de formule :

m représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5 ; Ri représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe hydroxy, cyano, nitro, Cl4-alkyle, C1-4-alcoxy, C1-4- thioalkyle, Cl4-fluoroalkyle, Cl4-fluoroalcoxy, C1-4-fluoro- thioalkyle ; R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe cyano, nitro, hydroxy, Cl_4-alkyle, C1-4-alcoxy, <BR> <BR> <BR> Cl4-thioalkyle, Ci-4-fluoroalkyle, Cl4-fluoroalcoxy,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Cl-4-fluorothioalkyle, ou un groupe choisi parmi notamment un phényle, naphtalènyle, biphényle, phényléthylènyle, naphtyléthylènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, thiényle, furanyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, phénylimidazolyle, benzothiényle, benzofuranyle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyri- dinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phényloxy, phénylthio, phénylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy, phényléthoxy, phénylpropoxy, naphtalènyloxy, naphtalènyl- méthoxy, naphtalènyléthoxy, naphtalènylpropoxy, quino- léinoxy, isoquinoléinoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, C1-4-alkyle, hydroxy, Cl_4-alcoxy, C1-4-thioalkyle, Cl_3-fluoroalkyle, Cl3-fluoroalcoxy, Cl3-fluorothioalkyle, phényloxy, benzyloxy, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, NR6R7, NHCOR6, COR6, C02R6, SO2R6, O-(Cl3-alkylène)-O-, 4-pipérazinyle éventuellement

substitué par un Cl-3-alkyle ou par un benzyle ; R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cl_3-alkyle, un phényle ; et R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-s-alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cl-3- alkyle, C3_5-cycloalkyle, C37-cycloalkyle-Cl6-alkylène.

Parmi les composés de formule générale (I), une troisième famille de composés particulièrement préférés est constituée des composés pour lesquels : n représente un nombre entier de 1 à 5 ; et/ou A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X et/ou Z ; X représente un groupe Cl2-alkylène, plus particulièrement méthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ci-s-alkyle, plus particulièrement méthyle ; Z représente un groupe C37-cycloalkyle, de formule : m représente un nombre entier allant de 1 à 5, plus particulièrement égal à 1 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5, plus particulièrement égal à 4 ; et/ou Ri représente un hydrogène ou un halogène, plus particulièrement un chlore ou un fluor, ou un groupe C1-4- alcoxy, plus particulièrement un méthoxy ; et/ou R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, plus particulièrement un chlore, un brome ou un fluor, ou un groupe hydroxy, Cl-4-alkyle, plus particulièrement méthyle, Cl-4-alcoxy, plus particulièrement méthoxy, 1-4- fluoroalkyle, plus particulièrement trifluorométhyle, C 4-fluoroalcoxy, plus particulièrement trifluorométhoxy, ou un groupe choisi parmi un phényle, naphtalènyle,

biphényle, phényléthylènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, thiényle, furanyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, phénylimidazolyle, benzothiényle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, pyrrolopyridinyle, phényloxy, phénylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy ou phénylpropoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, plus particulièrement un chlore ou un fluor, un groupe cyano, nitro, Cl-4-alkyle, plus particulièrement méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, C1-4- alcoxy, plus particulièrement méthoxy, éthoxy, Cl4-thio- alkyle, plus particulièrement thiométhyle, C1-3- fluoroalkyle, plus particulièrement trifluorométhyle, C 3-fluoroalcoxy, plus particulièrement trifluorométhoxy, phényloxy, benzyloxy, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6,-O- (Cl3-alkylène)-O-, plus particulièrement-0- (CH2)-0- ; et/ou R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Cl-3-alkyle, plus particulièrement un méthyle ; et/ou R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cl-3-alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3- alkyle, plus particulièrement méthyle, éthyle, C3-5- cycloalkyle, plus particulièrement cyclopropyle, C3-7- cycloalkyle-Cl-6-alkylène, plus particulièrement cyclopropylméthyle.

Parmi les composés de cette troisième famille de composés particulièrement préférés, sont plus particulièrement préférés les composés pour lesquels : n représente un nombre entier de 1 à 5 ; et/ou A représente un groupe Cl2-alkylène, plus particulièrement méthylène ; et/ou Ri représente un hydrogène ou un halogène, plus particulièrement un chlore ou un fluor ; et/ou R2 représente un groupe choisi parmi un phényle,

naphtalènyle, phényloxy, benzyloxy, pyridinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, phénylimidazole ou pyrrolopyridinyle, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, plus particulièrement un chlore ou un fluor, un groupe cyano, Cl_4-alkyle, plus particulièrement méthyle, C1-4- alcoxy, plus particulièrement méthoxy, Cl_3-fluoroalkyle, plus particulièrement trifluorométhyle, Cl3-fluoroalcoxy, plus particulièrement trifluorométhoxy ; et/ou R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle R4 représente un hydrogène et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cl_3-alkyle, plus particulièrement méthyle, éthyle, C3-5-cycloalkyle, plus particulièrement cyclopropyle, C37-cycloalkyle-Cl-6- alkylène, plus particulièrement cyclopropylméthyle.

Parmi les composés de formule générale (I), une quatrième famille de composés particulièrement préférés est constituée des composés pour lesquels : n présente un nombre entier de 5 à 7 ; et/ou A représente un groupe Cl2-alkylène, plus particulièrement méthylène ; et/ou R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, hydroxy, CI-4-alkyle, Cl4-alcoxy, C1-4-fluoroalkyle, C1-4- fluoroalcoxy ; et/ou R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle R4 représente un hydrogène et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cl-3-alkyle, plus particulièrement méthyle, éthyle, C35-cycloalkyle, plus particulièrement cyclopropyle, C3-7-cycloalkyle-Ci-6- alkylène, plus particulièrement cyclopropylméthyle.

L'invention a également pour objet, parmi les composés de formule générale (I), des composés répondant à la formule générale (I') :

(I') dans laquelle n représente un nombre entier compris entre 1 et 6 ; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ; X représente un groupe Cl2-alkylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-12-alkyle, C3-7- cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-C1-6-alkylène; Y représente un groupe C2-alcènylène éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cl-12 alkyle, C3_7- cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-C1-6-alkylène; Z représente un groupe C3-7-cycloalkyle, de formule : m représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5 ; RI représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe hydroxy, cyano, nitro, C1-3-alkyle, C1-3-alcoxy, C1-3- thioalkyle, Cl3-fluoroalkyle, C1-3-fluoroalcoxy, Cl_3-fluoro- thioalkyle ; R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe cyano, nitro, hydroxy, C1-3-alkyle, C1-3-alcoxy, <BR> <BR> <BR> Cl3-thioalkyle, Cl_3-fluoroalkyle, Cl_3-fluoroalcoxy,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Cl3-fluorothioalkyle, ou un groupe choisi parmi un phényle, naphtalènyle, biphényle, phényléthylènyle, naphtyléthylènyle, pyridinyle,

pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, thiényle, furanyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, benzothiényle, benzofuranyle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyridinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phényloxy, phénylthio, phénylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy, phényléthoxy, phénylpropoxy, naphtalènyloxy, naphtalènyl- méthoxy, naphtalènyléthoxy, naphtalènylpropoxy, quino- léinoxy, isoquinoléinoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, Cl4-alkyle, hydroxy, Cl-4-alcoxy, <BR> <BR> <BR> Cl-4-thioalkyle, Cl-3-fluoroalkyle, Cl_3-fluoroalcoxy, Cl_3-fluorothioalkyle, phényloxy, benzyloxy, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6,-O-(Cl3-alkylène)-O-, 4-pipérazinyle éventuellement substitué par un Cl-3-alkyle ou par un benzyle ; R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Ci-s-alkyle, un phényle ; et R3 représente un groupe de formule générale CHR4CONHR5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-s-alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CI-3- alkyle, C3_5-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-Cl_6-alkylène.

Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de

l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent exister'à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.

Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.

Les composés de formule générale (I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.

Dans le cadre de l'invention, on entend par : -Ct-z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 12, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C13 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié ; par exemple un groupe Cl-3-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyle ; alkylène, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe Cl3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, propylène ; cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique, par exemple un groupe C35-cycloalkyle représente un groupe carboné cyclique de 3 à 5 atomes de carbone, plus particulièrement un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ; alcènylène, un groupe aliphatique à 2 carbones, insaturé divalent, plus particulièrement un éthylène ;

C2-alcynylène, un groupe-C-C- alcoxy, un groupe-0-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ; thioalkyle, un groupe-S-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ; fluoroalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; fluoroalcoxy, un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; fluorothioalkyle, un groupe thioalkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode.

Les composés de l'invention peuvent être préparés selon différentes méthodes, illustrées par les schémas qui suivent.

Ainsi une première méthode (schéma 1) consiste à faire réagir une amine de formule générale (II), dans laquelle R1, R2, n et A sont tels que définis ci-dessus, avec un carbonate de formule générale (III), dans laquelle U représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro et R3 est tel que défini ci-dessus, dans un solvant tel que le toluène ou le dichloroéthane, à une température comprise entre 0 et 80°C.

Schéma 1

Les carbonates de formule générale (III) peuvent être préparés selon toute méthode décrite dans la littérature, par exemple par réaction d'un alcool de formule générale HOR3 avec le chloroformiate de phényle ou de 4-nitrophényle, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine.

Une autre méthode (schéma 2) d'obtention des composés de formule générale (I), consiste à faire réagir une amine de formule générale (II), telle que définie ci-dessus, avec un carbonate de formule générale (IIIa) dans laquelle V représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, R4 est tel que défini ci-dessus et R représente un groupe méthyle ou éthyle. Le carbamate-ester de formule générale (Ia) ainsi obtenu est ensuite transformé en composé de formule générale (I), par aminolyse au moyen d'une amine de formule générale R5NH2 où R5 est tel que défini ci-dessus. La réaction d'aminolyse peut être réalisée dans un solvant tel que le méthanol ou un mélange de solvants tels que le méthanol et le tétrahydrofurane.

Les carbonates de formule générale (IIIa) peuvent être préparés de manière analogue aux carbonates de formule (III).

R Schéma 2 A 1 R1 (II) v 0 R4 1-11 0 0 R. zu 0 R4 R2 A 0 R5NH R L, jnH 0 R (I) o (Ia) Une variante de préparation (schéma 3) des composés de formule générale (I), consiste à faire réagir un dérivé de formule générale (IIa) dans laquelle R1, R2, n et A sont tels que définis ci-dessus et W représente un groupement hydroxy, mésylate, tosylate, ou un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec une oxazolidine-dione de structure générale (IV) dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus pour fournir le dérivé oxazolidine-dione de structure générale (V).

Dans le cas où W représente un groupement hydroxy, la réaction peut être conduite suivant les conditions de Mitsunobu (Synthesis 1981,1-28), par exemple, par action de l'azodicarboxylate de diéthyle ou diisopropyle en présence de triphénylphosphine. Dans le cas où X représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode, ou un groupement mésylate ou tosylate, la réaction peut être conduite en présence d'une base telle que la 1, 1,3, 3-tétraméthylguanidine, l'hydrure de sodium ou le tert-butoxyde de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, l'acétonitrile ou le diméthylformamide à une température comprise entre 0°C et 80°C. Le dérivé oxazolidine-dione de formule générale (V) ainsi obtenu est

ensuite transformé en composé de formule générale (I), par aminolyse au moyen d'une amine de formule générale R5NH2 où R5 est tel que défini ci-dessus.

Schéma 3 Quand R2 représente un groupe de type aryle ou hétéroaryle dans un composé de formule (I), (Ia), (II), (IIa) ou (V), l'introduction de R2 sur le cycle phényle peut être réalisée par réaction d'un dérivé d'un composé de formule générale (I), (Ia), (II), (IIa) ou (V), dont le cycle phényle porte un atome de chlore, de brome, d'iode ou un groupement triflate dans la position où l'on souhaite introduire R2, avec un dérivé d'acide boronique d'aryle ou d'hétéroaryle suivant les conditions de réaction de Suzuki (Chem. Rev.

(1995), 95,2457-2483), ou avec un dérivé tri-alkylstanneux d'aryle ou d'hétéroaryle suivant les conditions de réaction de Stille (Angew. Chem. (1986), 25,508-524).

Quand R2 représente un groupe de type aryloxy ou de type imidazolyle, pyrrolopyridinyle ou indolyle dans un composé

de formule (I), (Ia), (II), (IIa) ou (V), l'introduction de R2 sur le cycle phényle peut être réalisé par une réaction de 0-arylation ou de N-arylation suivant les conditions de réaction de Buchwald (Angew. Chem. (2003), 42,5400-5449).

Les composés de formules générales (II), (IIa) et (IV), quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.

Les composés de formule générale (Ia) dans laquelle n, A, R1, R2 et R4 sont tels que définis dans la formule générale (I) et R représente un groupe méthyle ou éthyle, sont nouveaux et font également partie de l'invention. Ils sont utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule générale (I).

Les composés de formule générale (V) dans laquelle n, A, R1 et R4 sont tels que définis dans la formule générale (I) et où R2 représente un atome d'hydrogène, de brome, d'iode ou de fluor, ou un groupe cyano, nitro, hydroxy, Cl-4-alkyle, Cl-4-alcoxy, <BR> <BR> <BR> Cl4-thioalkyle, Cl4-fluoroalkyle, Ci_4-fluoroalcoxy,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Cl4-fluorothioalkyle, ou un groupe choisi parmi un phényle, naphtalènyle, biphényle, phényléthylènyle, naphtyléthylènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, thiényle, furanyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, phénylimidazolyle, benzothiényle, benzofuranyle, dibenzofuranyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolylyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle,

imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyri- dinyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phényloxy, phénylthio, phénylsulfonyle, benzoyle, benzyloxy, phényléthoxy, phénylpropoxy, naphtalènyloxy, naphtalènyl- méthoxy, naphtalènyléthoxy, naphtalènylpropoxy, quino- léinoxy, isoquinoléinoxy, et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, Cl-4-alkyle, hydroxy, Cl-4-alcoxy, <BR> <BR> <BR> Cl_4-thioalkyle, Cl_3-fluoroalkyle, Cl_3-fluoroalcoxy, Cl3-fluorothioalkyle, phényloxy, benzyloxy, pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, NR6R7, NHCOR6, COR6, C02R6, SO2R6,-O-(Cl3-alkylène)-O-, 4-pipérazinyle éventuellement substitué par un Ci-s-alkyle ou par un benzyle ; et R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Ci-s-alkyle, un phényle ; sont nouveaux et font également partie de l'invention. Ils sont utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule générale (I).

Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les microanalyses, les spectres I. R. et R. M. N. et/ou la LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) confir- ment les structures et les puretés des composés obtenus.

PF (°C) représente le point de fusion en degrés Celsius.

Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la lère colonne du tableau ci-après.

La nomenclature UICPA (Union Internationale de Chimie Pure et Appliquée-IUPAC en anglais) a été utilisée pour la dénomination des composés dans les exemples suivants. Par exemple, pour le groupe biphényle, la numérotation suivante a été respectée :

Exemple 1 (Composé N°1) 1, 1'-biphényl-4-ylméthylcarbamate de 2- (méthylamino)-2- oxoéthyle A 0,1 g (0,97 mmole) de N-méthyl-2-hydroxyacétamide, on ajoute goutte à goutte et à température ambiante une solution de 0,196 g (0,97 mmole) de chloroformiate de 4-nitrophényle dans 3 ml de chlorure de méthylène et 0,166 ml (0,97 mmole) de N, N-diisopropyléthylamine. On agite le mélange à température ambiante pendant 45 min, puis on ajoute goutte à goutte et à température ambiante une solution de 0,195 g (1,067 mmole) de 4-phénylbenzylamine dans 3 ml de chlorure de méthylène et 0,166 ml (0,97 mmole) de N, N-diisopropyléthylamine. On agite le mélange à température ambiante pendant 1 h. On lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, avec une solution aqueuse 10% de carbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sépare les phases et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle.

On obtient 0,1 g de solide blanc.

LC-MS : M+H = 299 PF (°C) : 189-190°C RMN 1H (DMSO-d6) 8 (ppm) : 7,90-7, 35 (m, 11H) ; 4,40 (s, 2H) ; 4,30 (d, 2H) ; 2,65 (d, 3H).

Exemple 2 (Composé N°125) 2- [4- (trifluorométhyl) phényl] éthylcarbamate de 2- (méthyl- amino)-2-oxoéthyle 2.1. 3- {2- [4- (trifluorométhyl) phénylléthyl}-1, 3-oxazolidin- 2,4-dione A une solution de 1,4 g (7,36 mmoles) de 2- [4- (trifluoro- méthyl) phényl] éthanol, de 2,22 g (8,47 mmoles) de triphényl- phosphine et de 0,82 g (8,1 mmoles) de 1, 3-oxazolidin-2,4- dione (J. Med. Chem. 1991,34, 1542-1543) dans 25 ml de tétrahydrofurane, refroidie à environ-10°C, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère inerte, une solution de 1,7 g (8,47 mmoles) de diisopropylazidocarboxylate (DIAD) dans 5 ml de tétrahydrofurane tout en maintenant la température du milieu réactionnel entre-10°C et 0°C. On poursuit l'agitation à 0°C pendant 1 heure, puis à 25°C pendant 20 heures.

On concentre le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec du dichlorométhane et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5% (10 ml). On sépare la phase aqueuse puis on l'extrait 2 fois avec du dichlorométhane. On réunit les phases organiques et on les lave successivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (1N), puis une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 20/80 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane.

On obtient 1,5 g d'oxazolidine-dione sous forme d'huile.

2.2. 2- [4- (trifluorométhyl) phényl] éthylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle A une solution de 0,75 g (2,74 mmoles) de 3- {2- [4- (trifluorométhyl) phényl] éthyl}-1, 3-oxazolidin-2,4-dione, obtenu à l'étape 2.1., dans 10 ml de méthanol, on ajoute 8 ml (16,47 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 12 heures.

Après concentration sous pression réduite, on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient un solide blanc que l'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diisopropyléther.

On obtient 0,530 g de produit pur.

LC-MS : M+H = 305 PF (OC) 140-142'C RMNH (CDCIs) 8 (ppm) : 2,85 (d, 3H) ; 2,95 (t, 2H) ; 3,50 (q, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 4, 90 (large s, 1H) ; 6,15 (large s, 1H) ; 7, 35 (d, 2H) ; 7, 60 (d, 2H).

Exemple 3 (Composé N°150) 2- (4'-chloro-1, 1'-biphényl-4-yl) éthylcarbamate de 2- (méthyl- amino)-2-oxoéthyle 3.1. 3- [2- (4-bromophényl) éthyl]-1, 3-oxazolidin-2,4- dione On utilise le mode opératoire décrit dans l'exemple 2 (étape 2.1.) ; à partir de 4 g (19,89 mmoles) de 2- (4-bromo- phényl) éthanol, de 6,3 g (23,87 mmoles) de triphényl- phosphine, de 2,4 g (23,87 mmoles) de 1, 3-oxazolidin-2,4- dione et de 4,8 g (23,87 mmoles) de diisopropylazodi- carboxylate, on obtient 4,6 g de produit pur sous forme de solide blanc, après chromatographie sur gel de silice en

éluant avec de dichlorométhane.

PF (°C) : 122-124°C 3.2. 3- [2- (4'-chloro-1, 1'-biphényl-4-yl) éthyl]-1, 3- oxazolidin-2,4-dione Dans un ballon tricol de 250 ml, placé sous atmosphère inerte, on introduit 2 g (7,04 mmoles) de 3- [2- (4- bromophényl) éthyl]-1, 3-oxazolidin-2,4-dione, obtenu à l'étape 3.1., 2,2 g (14,08 mmoles) de l'acide 4-chloro- phénylboronique, 6,5 g (28,16 mmoles) de phosphate de potassium hydraté en suspension dans 100 ml de 1,2-di- méthoxyéthane. On ajoute ensuite 0,80 g (0,70 mmole) de palladium tétrakis (triphénylphosphine). On porte ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant une nuit.

On sépare les sels par filtration sur célite, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sépare la phase organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On concentre le filtrat sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec de dichlorométhane.

On obtient 1,22 g de produit pur sous forme de solide blanc.

PF (°C) : 182-184°C 3.3. 2- (4'-chloro-1, 1'-biphényl-4-yl) éthylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle On opère comme décrit dans l'exemple 2 (étape 2.2.). A partir de 0,40 g (1,27 mmoles) de 3- [2- (4'-chloro-1, 1'- biphényl-4-yl) éthyl]-1, 3-oxazolidin-2,4-dione, obtenu à l'étape 3.2., et de 2,5 ml (5,07 mmoles) de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, on obtient 0,250 g de produit pur sous forme de solide blanc, après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol.

LC-MS : M+H = 348 PF (°C) : 186-188°C RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 2,80 (d, 3H) ; 2,95 (t, 2H) ; 3,55

(q, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 4,90 (large s, 1H) ; 6,15 (large s, 1H) ; 7,33 (d, 2H) ; 7,40-7, 70 (massif, 6H).

Exemple 4 (Composé N°192) 2- (3'-chloro-4'-fluoro-1, 1'-biphényl-4-yl) éthylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle 4.1. 2- (4-bromophényl) éthylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle On opère comme décrit dans l'exemple 2 (étape 2.2.). A partir de 2,6 g (9,15 mmoles) de 3- [2- (4-bromophényl) éthyl] - 1, 3-oxazolidin-2,4-dione, préparé dans l'exemple 3 (étape 3.1.) et de 18,3 ml (36,6 mmoles) de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane et après reprise dans le diisopropyléther, on obtient 2,6 g de produit pur sous forme d'un solide blanc.

PF (°C) : 122-124°C 4.2. 2- (3'-chloro-4'-fluoro-1, 1'-biphényl-4-yl) éthyl- carbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle On utilise la méthode décrite dans l'exemple 2 (étape 2.2.).

A partir de 0,820 g (2,6 mmoles) de 2- (4-bromophényl)- éthylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle obtenu à l'étape 4.1, de 0,4 g (2,86 mmoles) de l'acide 3-chloro-4- fluorophénylboronique, de 2,86 ml (5,72 mmoles) d'une solution aqueuse de carbonate de sodium (2 M), de 3 ml d'éthanol et de 0,15 g (0,13 mmole) de palladium tétrakis (triphénylphosphine), on obtient 0,42 g de produit pur sous forme de solide blanc, après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichloro- méthane et de méthanol, suivie d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

LC-MS : M+H = 365

PF (OC) : 178-1800C RMNH (CDCIs) § (ppm) : 2,80 (d, 3H) ; 2,90 (t, 2H) ; 3,55 (q, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 4,90 (large s, 1H) ; 6,15 (large s, 1H) ;. 7,10-7, 30 (massif, 3H) ; 7,40-7, 55 (massif, 3H) ; 7,65 (dd, 1H).

Exemple 5 (Composé N°9) (3-chloro-4'-fluoro-1, 1'-biphényl-4-yl) méthylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle 5.1. Acide 3-chloro-4'-fluoro-1, 1'-biphényl-4- carboxylique Sous atmosphère inerte, on introduit 5 g (21,2 mmoles) d'acide 4-bromo-2-chlorobenzoïque, 2,96 g (23,3 mmoles) d'acide 4-fluorophénylboronique, 31,8 ml (63,6 mmoles) d'une solution aqueuse de carbonate de sodium (2M) en suspension dans 40 ml de toluène. On ajoute ensuite 0,80 g (0,70 mmole) de palladium tétrakis (triphénylphosphine). On porte ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant une nuit.

On sépare les sels par filtration sur célite, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (4N). On sépare la phase organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on concentre le filtrat sous pression réduite.

On obtient 3,1 g d'acide sous forme de solide beige utilisé tel quel dans l'étape suivante.

5.2. (3-chloro-4'-fluoro-1, 1'-biphényl-4-yl) méthanol A une solution de 3,1 g (12,4 mmoles) d'acide 3-chloro-4'- fluoro-l, l'-biphényl-4-carboxylique, préparé à l'étape 5.1., dans 50 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte à température ambiante 9,3 ml (18,56 mmoles) d'une solution (2M) de complexe borane-diméthylsulfure dans le tétrahydro-

furane. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 18 heures.

On concentre sous pression réduite et on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle et 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N. On sépare la phase aqueuse puis on l'extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques et on les lave successivement avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 20/80 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane.

On obtient 1,9 g de produit pur sous forme de solide blanc.

PF (OC)' : 86-880C 5.3. 3-chloro-4-(chlorométhyl)-4'-fluoro-1, 1'-biphényle A une solution de 1,9 g (8 mmoles) de (3-chloro-4'-fluoro- 1, 1'-biphényl-4-yl) méthanol, préparé à l'étape 5.2., dans 20 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte à température ambiante 2,3 ml (32 mmoles) de chlorure de thionyle. On agite 18 heures à température ambiante et on concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On co-évapore le résidu obtenu avec 50 ml de toluène.

On obtient 2 g de chlorure sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans l'étape suivante.

5.4. 3- [ (3-chloro-4'-fluoro-1, 1'-biphényl-4-yl) méthyl]- 1, 3-oxazolidin-2,4-dione On porte au reflux pendant 18 heures une solution de 0,5 g (1,96 mmole) de 3-chloro-4-(chlorométhyl)-4'-fluoro-1, 1'- biphényle, préparé à l'étape 5.3., de 0,240 g (2,35 mmoles) de 1, 3-oxazolidin-2, 4-dione et de 0,45 g (3,92 mmoles) de 1,1, 3,3-tétraméthylguanidine, dans 10 ml de tétrahydrofurane.

On laisse revenir à température ambiante et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par du dichlorométhane et de l'eau, on sépare la phase aqueuse et

on l'extrait deux fois avec du dichlorométhane. On lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium.

Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 20/80 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane.

On obtient 0,33 g de produit pur sous forme de solide blanc.

PF (°C) : 108-110°C 5.5. (3-chloro-4'-fluoro-1, 1'-biphényl-4-yl) méthyl- carbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle On opère comme décrit dans l'exemple 2 (étape 2.2.). A partir de 0,33 g (0,9 mmole) de 3- [ (3-chloro-4'-fluoro-1, 1'- biphényl-4-yl) méthyl]-1, 3-oxazolidin-2,4-dione, obtenu à l'étape 5.4., et de 1,35 ml (2,7 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, on obtient 0,21 g de produit pur sous forme de solide blanc, après chromatographie sur gel de silice en éluant avec mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol suivie d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

LC-MS : M+H = 351 PF (°C) : 170-172°C RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 2,90 (d, 3H) ; 4,50 (d, 2H) ; 4, 60 (s, 2H) ; 5, 40 (large s, 1H) ; 6,10 (large s, 1H) ; 7, 15 (t, 2H) ; 7, 40-7,70 (massif, 5H).

Exemple 6 (Composé N°141) 2- (3, 4'-difluoro-1, 1'-biphényl-4-yl) éthylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle 6.1. 3, 4'-difluoro-1, 1'-biphényl-4-carboxaldéhyde On utilise la méthode décrite dans l'exemple 3 (étape 3.2.).

A partir de 5,3 g (26 mmoles) de 4-bromo-2-fluoro- benzaldéhyde, de 4 g (28,6 mmoles) de l'acide 4-fluoro-

phénylboronique, de 26 ml (52 mmoles) d'une solution aqueuse de carbonate de sodium (2M) et de 0,9 g (0,78 mmole) de palladium tétrakis (triphénylphosphine), on obtient 3,4 g de produit pur sous forme de solide blanc, après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 10/90 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane.

PF (OC) : 980C 6.2. 3, 4'-difluoro-4- [ (Z/E)-2-nitrovinyl]-1, 1'-biphényl On chauffe à 50°C pendant une nuit une suspension de 3,4 g (15,6 mmoles) de 3, 4'-difluoro-1, 1'-biphényl-4-carbox- aldéhyde, préparé à l'étape 6.1., de 1,5 ml (27,3 mmoles) de nitrométhane et de 0,9 g (11,7 mmoles) d'acétate d'ammonium.

On laisse revenir à température ambiante et on reprend par du dichlorométhane et de l'eau. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait deux fois avec du dichlorométhane, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 10/90 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane.

On obtient ainsi 2 g de produit pur sous forme d'une huile jaune.

6.3. 2- (3, 4'-difluoro-1, 1'-biphényl-4-yl) éthanamine A une suspension de 0,90 g (23,7 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml d'éther, refroidie à environ 0°C, on additionne goutte à goutte une solution de 2 g (7,7 mmoles) de 3, 41-difluoro-4- [ (Z/E)-2-nitrovinyl]-1, 11- biphényl obtenu à l'étape 6.2., dans 40 ml d'un mélange de tétrahydrofurane et d'éther (1/1). On porte ensuite le mélange réactionnel à 60 °C pendant 2 heures.

On laisse revenir à température ambiante, on filtre sur papier puis on traite le filtrat par 0,9 ml d'eau et 0,9 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15 % puis 2,7 ml d'eau. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 1 heure. On reprend par de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait trois

fois avec de l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 97/3/0,3 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque à 28 %.

On obtient 0.31 g de produit sous forme d'une huile incolore.

6.4. [ (Phényloxycarbonyl) oxy] acétate d'éthyle A une solution de 25 g (240 mmoles) de glycolate d'éthyle et de 55 ml (315 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 500 ml de toluène, on ajoute lentement à température ambiante 32 ml (256 mmoles) de chloroformiate de phényle. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 2 heures.

On sépare le sel formé et on concentre le filtrat sous pression réduite.

On obtient 53,7 g de produit huileux que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

6.5. (((2-(3, 4'-difluoro-1, 1'-biphényl-4-yl) éthyl) - amino) carbonyl) oxyacétate d'éthyle On chauffe à 60°C pendant 18 heures, une solution de 0,31 g (1,33 mmoles) de 2- (3, 4'-difluoro-1, 1'-biphényl-4-yl) éthan- amine, préparé à l'étape 6.3., et de 0,33 g (1,46 mmole) de [ (phényloxycarbonyl) oxy] acétate d'éthyle, obtenu à l'étape 6.4., dans 10 ml de toluène.

On laisse revenir à température ambiante, on sépare l'insoluble par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu par du dichloro- méthane, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 30/70 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane.

On obtient ainsi 0,33 g de produit pur sous forme de solide

blanc.

PF (°C) : 73-75°C 6.6. 2-(3,4'-difluoro-1,1'-biphényl-4-yl) éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle On opère comme dans l'exemple 2 (étape 2.2.). A partir de 0,33 g (0,9 mmole) de ( ( (2- (3, 4'-difluoro-1, 1'-biphényl-4- yl) éthyl) amino) carbonyl) oxyacétate d'éthyle, préparé à l'étape 6.5., et de 1,35 ml (2,7 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, on obtient 0,210 g de produit pur sous forme de solide blanc, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

LC-MS : M+H = 349 PF (°C) : 164-166°C RMN 1H (CDC13) 5 (ppm) : 2,90 (d, 3H) ; 3,0 (t, 2H) ; 3,50 (q, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 5, 0 (large s, 1H) ; 6,10 (large s, 1H) ; 7,10-7, 40 (massif, 5H) ; 7,55 (dd, 2H).

Exemple 7 (Composé N°145) 1-(4'-fluoro-1, 1'-biphényl-4-yl) cyclopropylméthyle carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle 7.1. (4'-fluoro-1, 1'-biphényl-4-yl) acétonitrile On utilise la méthode décrite dans l'exemple 3 (étape 3.2.).

A partir de 4,12 g (32,48 mmoles) de (4-bromophényl)- acétonitrile, de 5 g (35,73 mmoles) d'acide 4-fluorophényl- boronique, de 32,48 ml (64,96 mmoles) d'une solution aqueuse de carbonate de sodium (2 M) et de 1,24 g (1,07 mmole) de palladium tétrakis (triphénylphosphine), on obtient 3,3 g de produit pur sous forme de solide blanc, après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 15/85 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane.

PF (°C) : 100-102°C

7.2. 1- (4'-fluoro-1, 1'-biphényl-4-yl) cyclopropane- carbonitrile A une suspension de 3,1 g (14,7 mmoles) de (4'-fluoro-1, 1'- biphényl-4-yl) acétonitrile, préparé à l'étape 7.1., de 2,4 ml (29,4 mmoles) de 1-bromo-2-chloroéthane et de 0,067 g (0,294 mmole) de chlorure de N-triéthylbenzylammonium, portée à environ 50°C, on additionne goutte à goutte 6,7 g (102,8 mmoles) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 60%. L'agitation est poursuivie à 50°C pendant 18 heures.

On laisse revenir à température ambiante, on sépare l'insoluble par filtration et on reprend le filtrat par de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait trois fois par de l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium.

Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 10/90 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane.

On obtient ainsi 2,97 g de produit pur sous forme de solide blanc.

PF (°C) : 70-72°C 7.3. 1- [1- (4'-fluoro-1, 1'-biphényl-4-yl) cyclopropyl]- méthanamine A une solution de 2,5 g (10 mmoles) de 1- (4'-fluoro-1, 1'- biphényl-4-yl) cyclopropylcarbonitrile, préparé à l'étape 7.2., dans 50 ml de tétrahydrofurane, refroidie à environ 0°C, on ajoute goutte à goutte 10 ml (10 mmoles) d'une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium (1M) dans le tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation à 0°C pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 18 heures.

On filtre sur papier puis on traite le filtrat par 0,4 ml d'eau et 0,4 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15% puis 1,2 ml d'eau. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 1 heure. On reprend par de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle, on lave les

phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite.

On obtient 2,1 g de produit sous forme de solide blanc utilisé tel quel dans l'étape suivante.

PF (C) : 100-102°C 7.4. 1-((((((4'-fluoro-1, 1'-biphényl-4-yl) cyclopropyl) - méthyl) amino) carbonyl) oxy) acétate d'éthyle On utilise le mode opératoire décrit dans l'exemple 6 (étape 6.4.). A partir de 2,4 g (10 mmoles) de 1- [1- (4'-fluoro- 1, 1'-biphényl-4-yl) cyclopropyl] méthanamine, préparé à l'étape 7.3., et de 2,7 g (12 mmoles) de [ (phényloxy- carbonyl) oxy] acétate d'éthyle, préparé dans l'exemple 6 (étape 6.2.), on obtient 2,7 g de produit pur sous forme de solide blanc après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 15/85 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane.

PF (°C) : 96°C 7.5. 1- (4'-fluoro-1, 1'-biphényl-4-yl) cyclopropylméthyle carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle A une solution de 1,4 g (3,77 mmoles) de 1-((((((4'-fluoro- 1, 1'-biphényl-4-yl) cyclopropyl) méthyl) amino) carbonyl) oxy)- acétate d'éthyle, obtenu à l'étape 7.4., dans 10 ml d'un mélange 1/1 de méthanol et de tétrahydrofurane, on ajoute 11 ml (75 mmoles) d'une solution d'ammoniac (7N) dans le méthanol. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 12 heures.

Après concentration sous pression réduite, on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane et de méthanol suivie d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

On obtient 0,738 g de produit pur sous forme de solide blanc.

LC-MS : M+H = 343

PF (OC) : 139-141'C RMN H (CDC13) 6 (ppm) : 1,0 (s, 4H) ; 3,50 (d, 2H) ; 4,55 (s, 2H) ; 4,90 (large s, 1H) ; 5,50 (large s, 1H) ; 5,90 (large s, 1H) ; 7,15 (t, 2H) ; 7,30-7, 70 (massif, 6H).

Exemple 8 (Composé N°197) 2- (3-phényloxyphényl) éthylcarbamate de 2- (méthylamino)-2- oxoéthyle 8.1. 2- (3-phényloxyphényl) éthanamine On dissout 1,38 g (6,59 mmoles) de 3-phénoxyphénylacéto- nitrile et 1,57 g (6,59 mmoles) de chlorure de Cobalt (II) hexahydrate dans 25 ml de méthanol. On refroidit par un bain d'eau glacée et on ajoute par portion 1,74 g (46 mmoles) de borohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit à température ambiante. On filtre sur papier et on rince par 2 fois 25 ml de méthanol. On concentre le filtrat sous pression réduite et on reprend le résidu par 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux (1N) et 25 ml d'éther. On décante. On lave la phase aqueuse par 3 fois 25 ml d'éther. On alcalinise la phase aqueuse par 10 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 36 % et on extrait par 3 fois 50 ml de dichlorométhane. On lave les extraits par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite.

On obtient 0,67 g de produit sous forme d'huile brun-orange utilisé tel quel dans l'étape suivante.

8.2. ( ( (2- (3-phényloxyphényl) éthylamino) carbonyl) oxy)- acétate d'éthyle On chauffe à 60°C pendant une nuit un mélange de 0,66 g (3, 09 mmoles) de 2- (3-phényloxyphényl) éthanamine obtenu à l'étape 8.1, et de 0,96 g (4,28 mmoles) de [ (phényloxy- carbonyl) oxy] acétate d'éthyle, décrit dans l'exemple 6 à

l'étape 6.4, dans 15 ml de toluène. On concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 85/15 puis 70/30 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle.

On obtient 0,80 g de produit sous forme d'huile utilisé tel quel dans l'étape suivante.

8.3. 2- (3-phényloxyphényl) éthylcarbamate de 2- (méthyl- amino)-2-oxoéthyle On dissout 0,70 g (2,30 mmoles) de ( ( (2- (3-phényloxyphényl)- éthylamino) carbonyl) oxy) acétate d'éthyle obtenu à l'étape 8.2, dans un mélange de 4,5 ml d'une solution (2M) de méthylamine dans le tétrahydrofurane et de 4,5 ml de méthanol. On laisse la nuit à température ambiante. On concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 98/2 puis 96/4 de dichlorométhane et de méthanol.

On recristallise ensuite dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diisopropyléther.

On obtient 0,51 g de fins cristaux blancs.

LC-MS : M+H = 329 PF (°C) : 82-84°C RMN 1H (DMSO-d6) 8 (ppm) : 7,4-7, 25 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 7,05- 6,9 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,1 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,6 (s, 2H), 3,5 (q, 2H), 2,9-2, 85 (m, 5H).

Exemple 9 (Composé N°81) 4-pyridin-2-ylbenzylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle 9.1. 3- (4-bromobenzyl)-1, 3-oxazolidin-2,4-dione A une solution de 1,50 g (6 mmoles) de bromure de 4- bromobenzyle et de 0,73 g (7,2 mmoles) de 1,3-oxazolidin- 2,4-dione dans 6 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,39 g (12 mmoles) de 1,1, 3,3- tetraméthylguanidine dans 6 ml de tétrahydrofurane. On agite

le mélange à température ambiante pendant une nuit. On ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux (1N) glacé et 100 ml d'acétate d'éthyle. On décante la phase organique et on la lave successivement par 25 ml d'eau et 25 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 80/20 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 1,14 g de produit sous forme de cristaux blancs.

PF (°C) : 88-90°C 9.2. 3- (4-pyridin-2-ylbenzyl)-1, 3-oxazolidin-2,4-dione Sous atmosphère d'argon, on chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,59 g (2,18 mmoles) de 3- (4- bromobenzyl)-1, 3-oxazolidin-2,4-dione obtenu à l'étape 9.1, 1,60 g (4,35 mmoles) de pyridin-2-tri-n-butylstannane, de 0,28 g (6,6 mmoles) de chlorure de lithium et de 0,125 g (0,10 mmole) de palladium tetrakis (triphénylphosphine) dans 15 ml de toluène. On refroidit à température ambiante, on filtre sur papier et on rince successivement par 10 ml de toluène, 10 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de toluène. On concentre les filtrats sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 ml d'acétonitrile et on le lave par 4 fois 25 ml de n-hexane. On concentre sous pression réduite la phase acétonitrile et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 70/30 puis 60/40 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle.

On obtient 0,428 g de produit sous forme de poudre blanche PF (C) : 166 C 9.3. 4-pyridin-2-ylbenzylcarbamate de 2- (méthylamino)- 2-oxoéthyle On dissout 0,42 g (1,56 mmole) de 3- (4-pyridin-2-ylbenzyl)- 1, 3-oxazolidin-2, 4-dione obtenu à l'étape 9.2, dans un mélange de 3,5 ml d'une solution (2M) de méthylamine dans le tétrahydrofurane et de 3,5 ml de méthanol. On laisse la nuit à température ambiante. On ajoute 1,5 g de silice, on

concentre à sec sous pression réduite et on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 94/6 puis 93/7 de dichlorométhane et de méthanol. On recristallise le produit dans un mélange d'isopropanol et de diisopropyléther.

On obtient 0,30 g de produit sous forme de paillettes blanches.

LC-MS : M+H = 300 PF (°C) : 151-153°C RMN 1H (DMSO-d6) 8 (ppm) : 8,6 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,95- 7,7 (m, 4H dont 2 échangeables au D2O), 7,35 (d, 2H), 7,3 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,25 (d, 2H, s à l'échange au D2O), 2,6 (d, 3H, s à l'échange au D20).

Exemple 10 (Composé N°98) 4-isoquinolin-4-ylbenzylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle.

10.1. (4-isoquinolin-4-ylphényl) méthanol Sous atmosphère d'argon, on chauffe au reflux pendant une nuit un mélange de 1,09 g (7,2 mmoles) d'acide (4-hydroxy- méthyl) phénylboronique, de 1,24 g (6 mmoles) de 4-bromo- isoquinoline et de 0,28 g (0,24 mmole) de palladium tetrakis- (triphénylphosphine) dans 50 ml de toluène et 10 ml d'une solution aqueuse (2M) de carbonate de sodium. On concentre le filtrat sous pression réduite et on reprend le résidu dans 150 ml d'acétate d'éthyle et 40 ml d'eau. On décante et on lave la phase organique successivement par 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 60/40 puis 40/60 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 1,12 g de solide blanc.

PF (C) : 130°C 10.2. 3- (4-isoquinolin-4-ylbenzyl)-1, 3-oxazolidin-2, 4- dione On dissout 1,10 g (4,67 mmoles) de (4-isoquinolin-4-yl- phényl) méthanol obtenu à l'étape 10.1, dans 10 ml de chloroforme et on ajoute goutte à goutte 1,4 ml (19 mmoles) de chlorure de thionyle. On agite une nuit à température ambiante et on concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On co-évapore le résidu avec 2 fois 10 ml de dichloroéthane. On reprend le résidu dans 15 ml de tétra- hydrofurane. On ajoute 0,56 g (5,54 mmoles) de 1,3- oxazolidin-2,4-dione puis goutte à goutte une solution de 1,60 g (13,9 mmoles) de 1,1, 3, 3-tetraméthylguanidine dans 5 ml de tétrahydrofurane. On chauffe au reflux pendant une nuit. On refroidit à température ambiante. On ajoute 20 ml d'eau glacée et 100 ml d'acétate d'éthyle. On décante. On lave la phase organique par 3 fois 10 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 50/50 puis 40/60 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 0,84 g de produit sous forme de mousse jaune solide.

PF (°C) : 65°C 10.3. 4-isoquinolin-4-ylbenzylcarbamate de 2-amino-2- oxoéthyle On dissout 0,34 g (1,06 mmole) de 3- (4-isoquinolin-4- ylbenzyl)-1, 3-oxazolidin-2,4-dione obtenu à l'étape 10.2, dans un mélange de 6 ml d'une solution (7N) d'ammoniac dans le méthanol et de 6 ml de tétrahydrofurane. On laisse la nuit à température ambiante. On ajoute 10 ml de dichlorométhane, 1 g de silice, on concentre à sec sous pression réduite et on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 95/5 puis 92/8 de dichlorométhane et de méthanol. On recristallise dans un mélange d'isopropanol et de diisopropyléther.

On obtient 0,26 g de produit sous forme de coton blanc.

LC-MS : M+H = 336 PF (OC) 181-1830C RMN 1H (DMSO-d6) 8 (ppm) : 9,3 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,9-7, (m, 4H, dont 1 échangeable au D20), 7,5 (s, 4H), 7,3 (s, 1H, échangeable au D20, 7,2 (s, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,35 (d, 2H, s à l'échange au D20).

Exemple 11 (composé n° 171) 2- (3'-cyano-1, 1'-biphényl-4-yl) éthylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle 11.1. 4'- (2-hydroxyéthyl)-3-biphénylcarbonitrile On chauffe à 100°C sous atmosphère d'argon pendant une nuit, un mélange de 3 g (14,92 mmoles) de 2- (4- bromophényl) éthanol, 2,85 g (19,40 mmoles) d'acide 3- cyanophénylboronique, 5,15 g (37,30 mmoles) de carbonate de potassium, 4,81 g (14,92 mmoles) de bromure de tetra- n-butylammonium et de 0,067 g (0,30 mmoles) de acétate de palladium dans 15 ml d'eau. On refroidit à température ambiante, on dilue par de l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore. On purifie ensuite par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 70/30 puis 50/50 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 2,90 g de produit sous forme d'huile utilisé tel quel dans l'étape suivante.

11.2. 4'- [2- (2, 4-dioxo-1, 3-oxazolidin-3-yl) éthyl]-3- biphénylcarbonitrile A une solution de 2,90 g (12,99 mmoles) de 4'- (2- hydroxyéthyl) -3-biphénylcarbonitrile, préparé à l'étape 11.1., de 2,7 ml (14,29 mmoles) de triéthylamine et de 0,15 g (1,30 mmoles) de 4-diméthylaminopyridine dans 30 ml de dichlorométhane, refroidie par un bain de glace, on

ajoute 1,1 ml (14,29 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle. On agite ensuite 2 heures à température ambiante. On ajoute 100 ml de dichlorométhane et 30 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On décante la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec pour obtenir 3,5 g de produit sous forme d'huile.

On redissout le produit dans 60 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 1,40 g 13,94 mmoles) de 1, 3-oxazolidine-2,4- dione et 2,87 ml (23,23 mmoles) de 1,1, 3,3- tétraméthylguanidine. On chauffe à 70°C pendant une nuit.

On évapore à sec. On reprend le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On décante la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 60/40 puis 50/50 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 3,3 g de produit sous forme d'un solide blanc Point de fusion (°C) : 121-123 11.3. 2- (3'-cyano-1, 1'-biphényl-4-yl) éthylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle On dissout 2,0 g (6,53 mmoles) de 4'- [2- (2, 4-dioxo-1, 3- oxazolidin-3-yl) éthyl]-3-biphénylcarbonitrile, préparé à l'étape 11.2., dans un mélange de 13 ml de méthanol et de 9,8 ml d'une solution 2N de méthylamine (19,6 mmoles) dans le tétrahydrofurane. On laisse réagir une nuit puis on évapore à sec et on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 96/4 puis 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diisopropyléther pour obtenir 1,07 g de produit sous forme de poudre blanche Point de fusion (°C) : 157-159 LC-MS : M+H = 338 RMN 1H (CDC13) 5 (ppm) : 7, 85 (s, 1H), 7,80 (dt, 1H), 7,65- 7,50 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 6,05 (s large, lH), 4,95 (s large, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,85 (d, 3H) Exemple 12 (composé n°84) [4- (4-phényl-lH-imidazol-l-yl) phényl] méthylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle

12.1. [4- (4-phényl-lH-imidazol-1-yl) phényl] méthanol On dissout dans 20 ml de diméthylformamide 3,04 g (20 mmoles) d'acide 4- (hydroxyméthyl) phénylboronique, 1,44 g (10 mmoles) de 4-phénylimidazole, 2,8 ml (20 mmoles) de triéthylamine et 1,64 ml (20 mmoles) de pyridine. On ajoute 2,72 g (15 mmoles) de diacétate de cuivre et on agite 24 heures à température ambiante. On dilue par 200 ml de dichlorométhane et 200 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28%. On décante et on extrait la phase aqueuse par 100 ml de dichlorométhane. On lave les phases organiques par 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 97/3 puis 95/5 de dichlorométhane et de méthanol.

On recristallise dans un mélange de toluène et de diisopropyléther pour obtenir 1,82 g de produit sous forme de cristaux blancs.

Point de fusion (°C) : 137-139 12.2. [4- (4-phényl-lH-imidazol-1- yl) phényl] méthylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle A une solution de 1,0 g (4 mmoles) de [4- (4-phényl-lH- imidazol-l-yl) phényl] méthanol, préparé à l'étape 12.1., de 0,485 g (4,80 mmoles) de 1, 3-oxazolidine-2,4-dione et de 1,15 g (4,38 mmoles) de triphénylphosphine dans 16 ml de tétrahydrofurane, refroidie par un bain d'acétone et de glace, on ajoute goutte à goutte 0,80 g (4 mmoles) de

azodicarboxylate de diisopropyle dissous dans 2 ml de tétrahydrofurane. On réchauffe ensuite à température ambiante et on agite une nuit. On prélève 9 ml de la solution et on y ajoute 12 ml d'une solution 7N d'ammoniac (84 mmoles) dans le méthanol. On laisse réagir une nuit, on ajoute 4 g de silice et on évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 95/5 puis 93/7 et 90/10 de dichlorométhane et de méthanol. On recristallise dans un mélange de méthanol et de diisopropyléther pour obtenir 0,429 g de produit sous forme de cristaux blancs.

Point de fusion (°C) : 200-203 LC-MS : M+H = 351 RMN 1H (DMSO) 5 (ppm) : 8,30 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,80 (d+m, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,45-7, 20 (m, 7H), 4,35 (s, 2H), 4,25 (d, 2H) Exemple 13 (composé n°224) 2- [4-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl) phényl] éthylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle 13.1. 2- [4- (lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl) phényl] éthanol On chauffe à 80°C, sous bonne agitation et atmosphère d'argon, pendant une nuit, un mélange de 1,24 g (5 mmoles) de 2- (4-iodophényl) éthanol, de 0,62 g (5,25 mmoles) de 7-azaindole, de 2,33 g (11,0 mmoles) de phosphate de potasium, de 0,082 g (1,0 mmoles) de N, N'- diméthyléthylènediamine et de 0,095 g (0,50 mmoles) d'iodure cuivreux dans 4 ml de toluène. On refroidit à température ambiante et on dilue par 150 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. On décante et on lave la phase organique par 25 ml d'eau et 25 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie par

chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 70/30 puis 60/40 et 50/50 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 1,05 g de produit sous forme d'huile.

13.2. 3- {2- [4- (lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-l- yl) phényl] éthyl}-1, 3-oxazolidine-2,4-dione A une solution de 1,0 g (4,20 mmoles) de 2- [4- (1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-l-yl) phényl] éthanol, préparé à l'étape 13.1., de 0,51 g (5,04 mmoles) de 1,3- oxazolidine-2,4-dione et de 1,21 g (4,62 mmoles) de triphénylphosphine dans 16 ml de tetrahydrofurane, refroidie par un bain d'acétone et de glace, on ajoute goutte à goutte 0,84 g (4,2 mmoles) de azodicarboxylate de diisopropyle dissous dans 2 ml de tétrahydrofurane. On réchauffe ensuite à température ambiante et on agite une nuit. On ajoute 4 g de silice et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 70/30 puis 60/40,50/50 et 40/60 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 1,52 g de produit sous forme de solide collant, utilisé tel quel dans l'étape suivante.

13.3. 2- [4-lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1- yl) phényl] éthylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle On dissout 0,80 g (2,49 mmoles) de 3- {2- [4- (1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-1-yl) phényl] éthyl}-1, 3-oxazolidine- 2,4-dione, préparé à l'étape 13.2., dans 6 ml de tetrahydrofurane et on ajoute 12 ml d'une solution d'ammoniac 7N (84 mmoles) dans le méthanol. On laisse réagir une nuit à température ambiante. On ajoute 2,5 g de silice et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 98/2 puis 96/4 et 94/6 de dichlorométhane et de méthanol. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diisopropyléther pour obtenir 0,478 g de produit sous forme de paillettes blanches.

Point de fusion (°C) : 110-112

LC-MS : M+H = 339 RMN 1H (DMSO) 5 (ppm) : 8,30 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,90 (d, lH), 7,80 (d, 2H), 7,30 (d+m, 3H), 7,25-7, 10 (m, 3H), 6,70 (d, lH), 4,30 (s, 2H), 3,25 (t large, 2H), 2,80 (t, 2H) Exemple 14 (composé n°196) 2- {4- [ (4-chlorophényl) oxy] phényl} éthylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle 14.1. 2- (4- [ (4-chlorophényl) oxy] phényl) éthanol On chauffe à 90°C, sous bonne agitation et atmosphère d'argon, pendant 24 heures, un mélange de 1,14 g (4,60 mmoles) de 2- (4-iodophényl) éthanol, 0,88 g (6,89 mmoles) de 4-chlorophénol, 2,99 g (9,20 mmoles) de carbonate de césium, 0,14 g (1,38 mmoles) de N, N-diméthylglycine et 0,087 g (0,46 mmoles) d'iodure cuivreux dans 4 ml de dioxane. On refroidit à température ambiante et on reprend par 150 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. On décante, on lave la phase organique par 25 ml d'eau et 25 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec.

On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 85/15 puis 75/25 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 0,68 g de produit sous forme d'huile.

14.2. 3-(2-(4-[(4-chlorophényl) oxy] phényl) éthyl)-1, 3- oxazolidine-2,4-dione A une solution de 1,0 g (4,02 mmoles) de 2- (4- [ (4- chlorophényl) oxy] phényl) éthanol, préparé suivant l'exemple 14. 1. et de 1,1 ml (7, 89 mmoles) de triéthylamine dans 12 ml de dichlorométhane, refroidie par un bain de glace, on ajoute une solution de 0,60 g (5,24 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle dans 2 ml

de dichlorométhane. On agite ensuite 2 heures à température ambiante. On dilue par 25 ml d'eau et 75 ml de dichlorométhane. On décante, on lave la phase organique par 25 ml d'eau puis 25 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec pour obtenir 1,32 g de produit sous forme d'huile.

On redissout le produit dans 12 ml de tétrahydrofurane.

On ajoute 0,50 g (5 mmoles) de 1, 3-oxazolidine-2,4-dione et une solution de 0,92 g (8,0 mmoles) de 1,1, 3,3- tétraméthylguanidine en solution dans 4 ml de tétrahydrofurane. On chauffe ensuite à reflux pendant une nuit. On refroidit par un bain de glace et on ajoute 25 ml d'une solution aqueuse 0, 1N d'acide chlorhydrique et 100 ml d'acétate d'éthyle. On décante la phase organique, on la lave par 2 fois 25 ml d'eau puis par 25 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 85/15 puis 75/25 et 65/35 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 1,20 g de produit sous forme de solide blanc.

Point de fusion (°C) : 105-107 14.3. 2- {4- [ (4-chlorophényl) oxy] phényl} éthylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle On redissout 0,46 g (1,39 mmoles) de 3- (2- (4- [ (4- chlorophényl) oxy] phényl) éthyl)-1, 3-oxazolidine-2,4-dione, préparé à l'étape 14.2., dans un mélange de 3 ml de tétrahydrofurane et de 6 ml de méthanol. On ajoute 3 ml d'une solution 2M de méthylamine (6 mmoles) dans le tetrahydrofurane. On laisse réagir une nuit à température ambiante puis on ajoute 2 g de silice et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 98/2 puis 96/4 et 94/6 de dichlorométhane et de méthanol. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diisopropyléther pour obtenir 0,40 g de produit sous forme de poudre blanche.

Point de fusion (°C) : 133-135 LC-MS : M+H = 363 RMN 1H (DMSO) # (ppm) : 7, 70 (m, 1H), 7, 40 (d, 2H), 7, 25 (d+m, 3H), 6,95 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,55 (d, 3H) Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.

Dans ce tableau : - tous les composés sont sous forme de base libre, - i-propyl, n-butyle et t-butyle représentent respectivement des groupes isopropyle, butyle linéaire et tertiobutyle.

Tableau 1 N° [A] n R1 R2 R3 PF(°C) 1. CH2 H 4-phényl CH2CONHCH3 189-190 2. CH2 H 3-phényl CH2CONHCH3 128-129. 3. CH2 H 4-phényl CH2CONH2 222-223 4. CH2 H 4-(2-F-phényl) CH2CONH2 176-177 5. CH2 H 3-(2-F-phényl) CH2CONH2 113-114 6. CH2 H 4-(3-F-phényl) CH2CONH2 201-202 7. CH2 H 3-(3-F-phényl) CH2CONH2 89-90 8. CH2 H 4-(4-F-phényl) CH2CONH2 226-227 9. CH2 2-CI 4-(4-F-phényl) CH2CONHCH3 170-172 10. CH (CH3) H 4- (4-F-phényl) CH2CONH2 179-181 11. CH2 H 3-(4-F-phényl) CH2CONH2 100-101 12. CH2 H 4-(2-Cl-phényl) CH2CONH2 148-149 13. CH2 H 4-(3-Cl-phényl) CH2CONH2 187-188 14. CH2 H 4-(4-Cl-phényl) CH2CONH2 216-218 15. CH2 H 4- (2-CF3-phényl) CH2CONH2 178-179 Na [A]n R1 R2 R3 PF(°C) 16. CH2 H 4-(3-CF3-phényl) CH2CONH2 153-154 17. CH2 H 4- (4-CF3-phényl) CH2CONH2 213-215 18. CH2 H 4-(2-CF3O-phényl) CH2CONH2 177-179 19. CH2 H 4-(3-CF3O-phényl) CH2CONH2 167-168 20. CH2 H 4- (4-CF30-phényl) CH2CONH2 218-220 21. CH2 H 4- (4-CN-phényl) CH2CONH2 221-222 22. CH2 H 4-(3-CN-phényl) CH2CONH2 126-127 23. CH2 H 4-(2-CH3CO-phényl) CH2CONH2 184-185 24. CH2 H 4-(3-CH3CO -phényl) CH2CONH2 142-145 25. CH2 H 4-(4-CH3CO-phényl) CH2CONH2 231-233 26. CH2 H 4- (4-CH3SO2-phényl) CH2CONH2 233-235 27. CH2 H 4-(4-CH3CONH- CH2CONH2 342* phényl 28. CH2 H 4-(3-CH3CONH- CH2CONH2 189-190 phényl 29. CH2 H 3-(3-CH3CONH- CH2CONH2 144-145 phényl 30. CH2 H 4- (3-CH3-phényl) CH2CONH2 184-185 31. CH2 H 4- (4-CH3-phényl) CH2CONH2 229-231 32. CH2 H 4-(4-C2H5-phényl) CH2CONH2 239-240 33. CH2 H 4- (3-i-propyl-phényl) CH2CONH2 154-155 34. CH2 H 4-(4-i-propyl-phényl) CH2CONH2 223-224 35. CH2 H 4-(4-t-butyl-phényl) CH2CONH2 189-190 36. CH2 H 4- (4-n-butyl-phényl) CH2CONH2 222-223 37. CH2 H 4- (3-phényl-phényl) CH2CONH2 182-183 38. CH2 H 4-(2-CH3O-phényl) CH2CONH2 153-154 39. CH2 H 4-(2-CH3S-phényl) CH2CONH2 128-129 40. CH2 H 3-(2-CH3O-phényl) CH2CONH2 148-149 41. CH2 H 4-(3-CH3O-phényl) CH2CONH2 140-141 42. CH2 H 3-(3-CH3O-phényl) CH2CONH2 315* 43. CH2 H 4-(4-CH3O-phényl) CH2CONH2 229-230 44. CH2 H 3-(4-CH3O-phényl) CH2CONH2 134-135 45. CH2 H 4-(3-C2H5O-phényl) CH2CONH2 234-236 46. CH2 H 4-(4-C2H5O-phényl) CH2CONH2 233-234 4 CH2 H 4-(3-benzyloxy- CH2CONH2 175-176 phényl 48. CH2 H 4- (4-benzyloxy- CH2CONH2 229-231 phényl N° [A]n R1 R2 R3 PF(°C) 49. CH2 H 4-(2-F,5-F-phényl) CH2CONH2 180-182 50. CH2 4- (3-F, 4-F-phényl) CH2CONH2 236-237 51. CH2 H 4- (3-F, 5-F-phényl) CH2CONH2 174-176 52. CH2 H 4- (2-CI, 3-CI-phényl) CH2CONH2 170-171 53. CH2 H 4-(2-Cl,4-Cl-phényl) CH2CONH2 116-117 54. CH2 H 4- (2-CI, 5-CI-phényl) CH2CONH2 119-122 55. CH2 H 4-(3-Cl,4-Cl-phényl) CH2CONH2 173-176 56. CH2 H 4-(3-Cl,5-Cl-phényl) CH2CONH2 161-162 57. CH2 H 4- (2-F, 3-CH30- CH2CONH2 114-115 hényl 58. CH2 H 4-(3-F,4-CH3O- CH2CONH2 225-226 hényl 59. CH2 H 4- (4-F, 3-CH3-phényl) CH2CONH2 201-202 60. CH2 H 4- (4-F, 3-CI-phényl) CH2CONH2 158-159 61. CH2 H 4-(2,4-(CH3O)2- CH2CONH2 166-167 hényl 62. CH2 H 4-(2,5-(CH3O)2- CH2CONH2 132-133 phényl) 63. CH2 H 4- (3, 4-OCH20-phényl) CH2CONH2 329* 64. CH2 H 4- (3, 4- (CH3) 2-phényl) CH2CONH2 190-191 65. CH2 H 4- (3-CF3, 5-CF3- CH2CONH2 176-177 phényl) 66. CH2 H 4-(5-Cl,2-CH3O- CH2CONH2 145-146 hényl 67. CH2 H 4-phényloxy CH2CONH2 166-168 68. CH2 H 4-phényloxy CH2CONHCH3 128-130 69. CH2 H 4- (4-CI-phényloxy) CH2CONH2 184-186 70. CH2 H 4- (4-CI-phényloxy) CH2CONHCH3 159-161 1. CH2 H 3-phényloxy CH2CONH2 106-107 72. CH2 H 3-phényloxy CH2CONHCH3 100-102 73. CH2 H 3- (4-CI-phényloxy) CH2CONH2 110-112 . CH2 H 3-(4-Cl-phényloxy) CH2CONHCH3 85-87 75. CH2 H 4-benzoyl CH2CONH2 161-163 76. CH2 H 4-benzoyl CH2CONHCH3 149-151 77. CH2 H 3-benzoyl CH2CONHCH3 91-93 78. CH2 H 4-phénylsulfonyl CH2CONH2 88-90 79. CH2 H 4-phénylsulfonyl CH2CONHCH3 363* 80. CH2 H 4-(pyridin-3-yl) CH2CONH2 160-162 N° [A] n R1 R2 R3 PF(°C) 81. CH2 H 4-(pyridin-2-yl) CH2CONHCH3 151-153 82. CH2 H 4- (pyrazin-2-yl) CH2CONHCH3 186-189 83. CH2 H 4-(thién-3-yl) CH2CONH2 311-312 84. CH2 H 4-phénylimidazol-1-yl CH2CONH2 200-203 85. CH2 H 4-phénylimidazol-1-yl CH2CONHCH3 191-193 86. CH2 H 3-phénylimidazol-1-yl CH2CONH2 170-172 87. CH2 H 4-(4-CH3thién-2-yl) CH2CONH2 203-204 88. CH2 H 4-(benzo [b] thién-3-yl) CH2CONH2 144-145 89. CH2 H 4-(3,5-CH3)2- CH2CONH2 164-165 isoxazol-4-yl) 90. CH2 H 4-(1,2,3-thiadiazol-4- CH2CONHCH3 185-187 yl) 91. CH2 H 4-(dibenzo[b,d]furan- CH2CONH2 194-195 2-yl 92. CH2 H 4-(2-phényléthylèn-1- CH2CONH2 236-238 Jd) 93. CH2 H 4- (naphtalèn-1-yl) CH2CONH2 154-156 94. CH2 H 4-(4-CH3-naphtalèn-1- CH2CONH2 114-115 V) 95. CH2 H 4- (naphtalèn-2-yl) CH2CONH2 240-241 96. CH2 H 4- (quinolin-8-yl) CH2CONH2 140-142 97. CH2 H 4- (isoquinolin-1-yl) CH2CONH2 180-183 98. CH2 H 4- (isoquinolin-4-yl) CH2CONH2 181-183 99. CH2 H 4- (isoquinolin-4-yl) CH2CONHCH3 187-189 100 CH2 H 4-(benzimidazol-1-yl) CH2CONH2 208-211 101 CH2 H 4- (pyrrolo [2, 3- CH2CONH2 113-116 b]pyridinyl) 102 CH2 H 3-(pyrrolo[2,3- CH2CONH2 130-132 b pyridinyl) 103 CH2CH2 H H CH2CONH2 130-131 104 (CH2) 3 H CH2CONH2 113-114 105 (CH2)3 H 4-phényl CH2CONH2 187-189 106 (CH2)3 H 3-phényl CH2CONH2 151-153 107 (CH2) 4 H H CH2CONH2 251 * 108 (CH2)4 H 4-phényl CH2CONH2 171-173 109 (CH2)4 H 3-phényl CH2CONH2 127-129 110 (CH2)5 H H CH2CONHCH3 86-88 111 (CH2)5 H 4-phényl CH2CONH2 225-227 112 (CH2) 5 H 3-phényl CH2CONH2 135-137 N° [A]n R1 R2 R3 PF(°C) 113 (CH2) 6 H H CH2CONH2 109-111 114 (CH2) 6 H H CH2CONHCH3 70-72 115 (CH2) 7 H H CH2CONHCH3 83-85 116 4-cyclohexyl H H CH2CONH2 141-142 -(CH2)2- 117 CH2CH2 H 2-CI CH2CONH2 89-90 118 CH2CH2 H 3-Cl CH2CONH2 79-80 119 CH2CH2 H 4-CI CH2CONH2 124-125 120 CH2CH2 2-CI 4-CI CH2CONH2 104-105 121 CH2CH2 H 4-F CH2CONH2 132-133 122 CH2CH2 H 4-CH3 CH2CONH2 159-160 123 CH2CH2 H 4-Br CH2CONH2 162-163 124 CH2CH2 H 3-CF3 CH2CONHCH3 96-98 125 CH2CH2 H 4-CF3 CH2CONHCH3 140-142 126 CH2CH2 H 4-CF30 CH2CONHCH3 126-127 127 CH2CH2 H 4-OH CH2CONHCH3 98-99 128 CH2CH2 H 4-CH30 CH2CONH2 133-134 129 CH2CH2 H 4-CH3O CH2CONHCH3 101-102 130 CH2CH2 H 4-CH3O CH2CONHCH2 95-96 CH3 131 CH2CH2 H 3-CH30 CH2CONH2 86-87 132 CH2CH2 4-CH3O 3-CH3O CH2CONH2 110-111 133 CH2CH2 5-CH3O 2-CH3O CH2CONH2 140-141 134 CH2CH2 H 2-CH30 CH2CONH2 100-101 135 CH2CH2 H 4-phényl CH2CONH2 187-188 136 CH2CH2 H 4-phényl CH2CONHCH3 158-159 137 CH2CH2 H 4-phényl CH2CONHCH2 152-153 CH3 138 CH2CH2 H 4-(2-F-phényl) CH2CONHCH3 106-107. 139 CH2CH2 H 4-(3-F-phényl) CH2CONHCH3 157-158 140 CH2CH2 H 4-(4-F-phényl) CH2CONHCH3 182-184 141 CH2CH2 2-F 4-(4-phényl) CH2CONHCH3 164-166 142 CH2CH2 2-CI 4- (4-F-phényl) CH2CONHCH3 141-143 143 C (CH3) 2CH2 H 4- (4-F-phényl) CH2CONH2 134-136 144 C (CHs) 2CH2 H 4-(4-F-phényl) CH2CONHCH3 112-114 145 C [CH2CH2]- H 4-(4-F-phényl) CH2CONH2 139-141 CH2 N° [A]n R1 R2 R3 PF(°C) 146 C[CH2CH2]- H 4-(4-F-phényl) CH2CONHCH3 152-154 CH2 147 CH2CH2 H 4- (2-CI-phényl) CH2CONHCH3 148-149 148 CH2CH2 H 4- (3-CI-phényl) CH2CONHCH3 181-182 149 CH2CH2 H 4- (4-CI-phényl) CH2CONH2 198-200 150 CH2CH2 H 4- (4-CI-phényl) CH2CONHCH3 186-188 151 CH2CH2 H 4- (2-CH3-phényl) CH2CONHCH3 108-109 152 CH2CH2 H 4- (3-CH3-phényl) CH2CONHCH3 126-127 153 CH2CH2 H 4- (4-CH3-phényl) CH2CONHCH3 171-172 154 CH2CH2 H 4- (4-CH3CH2-phényl) CH2CONHCH3 166-167 155 CH2CH2 H 4-(3-i-propyl-phényl) CH2CONHCH3 355* 156 CH2CH2 H 4- (3-i-propyl-phényl) CH2CONHCH2 103-104 -CH3 157 CH2CH2 H 4-(n-butyl-phényl) CH2CONHCH3 168-169 158 CH2CH2 H 4- (4-t-butyl-phényl) CH2CONHCH3 174-175 159 CH2CH2 H 4-(2-CH3S-phényl) CH2CONHCH3 359* 160 CH2CH2 H 4-(2-CH30-phényl) CH2CONHCH3 111-112 161 CH2CH2 H 4-(3-CH3O-phényl) CH2CONHCH3 343* 162 CH2CH2 H 4- (4-CH30-phényl) CH2CONHCH3 182-183 163 CH2CH2 H 4- (3-CH3CH20- CH2CONHCH3 105-106 hényl 164 CH2CH2 H 4-(2-phényloxy- CH2CONHCH3 405* phényl) 165 CH2CH2 H 4-(2-benzyloxy- CH2CONHCH3 112-113 phényl) 166 CH2CH2 H 4- (4-CF30-phényl) CH2CONHCH3 170-171 167 CH2CH2 H 4-(3-CF3-phényl) CH2CONHCH3 131-132 168 CH2CH2 H 4- (4-CF3-phényl) CH2CONHCH3 198-199 169 CH2CH2 H 4- (4-CN-phényl) CH2CONH2 196-198 170 CH2CH2 H 4- (3-CN-phényl) CH2CONH2 184-186 171 CH2CH2 H 4-(3-CN-phényl) CH2CONHCH3 157-159 172 CH2CH2 H 4-(3-CH3CO-phényl) CH2CONHCH3 102-103 173 CH2CH2 H 4- (4-CH302C-phényl) CH2CONHCH3 184-185 174 CH2CH2 H 4- (3-NO2-phényl) CH2CONHCH3 163-164 175 CH2CH2 H 4-(4-(CH3)2N-phényl) CH2CONHCH3 170-171 176 CH2CH2 H 4-(2-Cl,3-Cl-phényl) CH2CONHCH3 149-150 177 CH2CH2 H 4-(2-CI, 4-CI-phényl) CH2CONH2 132-134 178 CH2CH2 H 4-(2-Cl,4-Cl-phényl) CH2CONHCH3 147-149 N° [A] n R1 R2 R3 PF(°C) 179 CH2CH2 H 4- (2-CI, 4-CI-phényl) CH2CONHCH2 164-166 -CH3 180 CH2CH2 H 4-(3-Cl,4-Cl-phényl) CH2CONHCH3 163-164 181 CH2 H 4- (2-CH30, 4-CH30- CH2CONHCH3 134-135 phényl) 182 CH2CH2 H 4- (2-CH30, 5-CH3O- CH2CONHCH3 373* hényl 183 CH2CH2 H 4-(2-CH3O,6-CH3O- CH2CONHCH3 148-149 hényl 184 CH2CH2 H 4-(3-CH3O,4-CH3O- CH2CONH2 108-109 phényl) 185 CH2CH2 H 4- (3-CH30, 4-CH30- CH2CONHCH3 132-133 phényl) 186 CH2CH2 H 4- (3, 4- (OCH20)- CH2CONHCH3 165-166 phényl) 187 CH2CH2 H 4- (3-CH3, 4-CH3- CH2CONHCH3 144-145 phényl) 188 CH2CH2 H 4-(3-CF3,5-CF3- CH2CONHCH3 136-137 phényl) 189 CH2CH2 H 4- (2-F, 3-CH30- CH2CONHCH3 130-131 phényl) 190 CH2CH2 H 4-(5-Cl,2-CH3O- CH2CONHCH3 106-107 hényl 191 CH2CH2 H 4- (3-CI, 4-F-phényl) CH2CONH2 151-153 192 CH2CH2 H 4-(3-Cl,4-F-phényl) CH2CONHCH3 178-180 193 CH2CH2 H 4-(3-CH3,4-F-phényl) CH2CONHCH3 155-156 194 CH2CH2 H 4-phényloxy CH2CONHCH3 111-113 195 CH2CH2 H 4- (4-CI-phényloxy) CH2CONH2 156-158 196 CH2CH2 H 4-(4-Cl-phényloxy) CH2CONHCH3 133-135 197 CH2CH2 H 3-phényloxy CH2CONHCH3 82-84 198 CH2CH2 H 4-(2-F-benzyloxy) CH2CONHCH3 112-113 199 CH2CH2 H 4- (3-F-benzyloxy) CH2CONHCH3 127-128 200 CH2CH2 H 4- (4-F-benzyloxy) CH2CONHCH3 129-130 201 CH2CH2 H 4-(2-CH3-benzyloxy) CH2CONHCH3 103-104 202 CH2CH2 H 4- (3-CH3-benzyloxy) CH2CONHCH3 112-113 203 CH2CH2 H 4-(4-CH3-benzyloxy) CH2CONHCH3 135-136 204 CH2CH2 H 4-(2-CF3-benzyloxy) CH2CONHCH3 110-111 205 CH2CH2 H 4- (3-CF3-benzyloxy) CH2CONHCH3 103-104 206 CH2CH2 H 4- (4-CF3-benzyloxy) CH2CONHCH3 127-128 207 CH2CH2 H 4- (3-CH30-benzyloxy) CH2CONHCH3 92-93 No [A]n R1 R2 R3 PF(°C) 208 CH2CH2 H 4- (4-CH302C- CH2CONHCH3 145-146 benzylox 209 CH2CH2 H 4- (3-phénylpropyl-1- CH2CONHCH3 110-111 oxy) 210 CH2CH2 H 4-(pyridin-2-yl) CH2CONH2 140-142 211 CH2CH2 H 4- (pyridin-3-yl) CH2CONH2 134-136 212 CH2CH2 H 4- (pyridin-4-yl) CH2CONH2 206-208 213 CH2CH2 H 4-(pyrimidin-5-yl) CH2CONH2 240-242 214 CH2CH2 H 4- (furan-2-yl) CH2CONHCH3 150-151 215 CH2CH2 H 4-(thièn-2-yl) CH2CONHCH3 157-158 216 CH2CH2 H 4-(thièn-3-yl) CH2CONHCH3 174-175 217 CH2CH2 H 4-(benzo[b]thièn-3-yl) CH2CONHCH3 124-125 218 CH2CH2 H 4- (2-CH30, 4-CH30- CH2CONHCH3 142-143 rimidin-5-yl 219 CH2CH2 H 4- (quinolin-2-yl) CH2CONH2 214-216 220 CH2CH2 H 4- (quinolin-4-yl) CH2CONH2 181-183 221 CH2CH2 H 4-(quinolin-8-yl) CH2CONHCH3 130-131 222 CH2CH2 H 4-(isoquinolin-1-yl) CH2CONH2 138-140 223 CH2CH2 H 4- (isoquinolin-4-yl) CH2CONH2 193-195 224 CH2CH2 H 4- (pyrrolo [2, 3- CH2CONH2 110-112 b] pyridinyl) 225 CH2CH2 H 4- (pyrrolo [2, 3- CH2CONHCH3 124-126 bjpyridinyt) * M+H (LC-MS) Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de l'enzyme FAAH (Fatty Acid amido Hydrolase).

L'activité inhibitrice a été mise en évidence dans un test radioenzymatique basé sur la mesure du produit d'hydrolyse (éthanolamine [1-3H]) de l'anandamide [éthanolamine 1-3H] par la FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 et Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734). Ainsi, les cerveaux de souris (moins le cervelet) sont prélevés et conservés à -80°C. Les homogénats membranaires sont préparés extemporanément par

homogénéisation des tissus au Polytron dans un tampon Tris- HCl 10mM (pH 8,0) contenant 150 mM NaCl et 1 mM EDTA. La réaction enzymatique est ensuite conduite dans 70 pi de tampon contenant de l'albumine de sérum bovin sans acides gras (1 mg/ml). Sont ajoutés successivement les composés testés à différentes concentrations, l'anandamide [éthanolamine 1-3H] (activité spécifique de 15-20 Ci/mmol) diluée à 10 uM avec de l'anandamide froide et la préparation membranaire (400 ug tissu congelé par essai). Après 15 minutes à 25°C, la réaction enzymatique est arrêtée par addition de 140 uL de chloroforme/méthanol (2 : 1). Le mélange est agité 10 minutes puis centrifugé pendant 15 minutes à 3500g. Un aliquot (30 uL) de la phase aqueuse contenant l'éthanolamine [1-3H] est comptée par scintillation liquide.

Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des CI50 (concentration inhibant de 50% l'activité enzymatique contrôle de la FAAH) comprises entre 0,001 et 1 uM.

Le tableau 2 ci-dessous présente les CI50 de quelques composés selon l'invention.

Tableau 2 Composé No 192 0, 102 pM 171 0, 108, uM 194 0, 142 WM 150 0,063 µM 178 0, 140, uM Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice sur l'enzyme FAAH.

L'activité in vivo des composés de l'invention a été évaluée dans un test d'analgésie.

Ainsi, l'administration intrapéritonéale (i. p. ) de PBQ (phénylbenzoquinone, 2 mg/kg dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% contenant 5% d'éthanol) chez des souris mâles OF1 de 25 à 30 g, provoque des étirements abdominaux, en moyenne 30 torsions ou contractions pendant la période de 5 à 15 minutes après injection. Les composés testés sont administrés par voie orale en suspension dans du Tween 80 à 0, 5%, 60 minutes ou 120 minutes avant l'administration de PBQ. Dans ces conditions, les composés les plus puissants de l'invention réduisent de 35 à 70 % le nombre d'étirements induits par le PBQ, dans une gamme de doses comprise entre 1 et 30 mg/kg.

Le tableau 3 ci-dessous présente les résultats du test d'analgésie pour quelques composés selon l'invention.

Tableau 3 Composé Réduction du nombre N° d'étirements (%) 192-43 % (a) 171-51 % (a) 194-55 % (b) 150-57 % (b) 178-53 % (b) (a) l mg/kg p. o. à 2 heures ; (b) 3 mg/kg p. o. à 1 heure L'enzyme FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) catalyse l'hydrolyse des dérivés endogènes d'amides et d'esters de différents acides gras tels que la N-arachidonoyléthanolamine (anandamide), la N-palmitoyl- éthanolamine, la N-oléoyléthanolamine, l'oléamide ou le 2-arachidonoylglycérol. Ces dérivés exercent différentes activités pharmacologiques en interagissant, entre autres, avec les récepteurs cannabinoïdes et vanilloides.

Les composés de l'invention, bloquent cette voie de dégradation et augmentent le taux tissulaire de ces

substances endogènes. Ils peuvent être utilisés à ce titre dans la prévention et le traitement des pathologies dans lesquelles les cannabinoides endogènes et/ou tous autres substrats métabolisés par l'enzyme FAAH, sont impliqués.

On peut par exemple citer les maladies et les affections suivantes : La douleur notamment les douleurs aiguës ou chroniques de type neurogène : migraine, douleurs neuropathiques incluant les formes associées au virus de l'herpès et au diabète ; les douleurs aiguës ou chroniques associées aux maladies inflammatoires : arthrite, arthrite rhumatoide, ostéo- arthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable ; les douleurs aiguës ou chroniques périphériques ; les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier celles consécutives à une chimiothérapie ; les troubles du comportement alimentaire en particulier les anorexies et cachexies de diverses natures ; les pathologies neurologiques et psychiatriques : tremblements, dyskinésies, dystonies, spasticité, comportements compulsifs et obsessionnels, syndrome de Tourette, toutes les formes de dépression et d'anxiété de toute nature et origine, troubles de l'humeur, psychoses ; les maladies neuro-dégénératives aiguës et chroniques : maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée de Huntington, lésions liées à l'ischémie cérébrale et aux traumatismes crâniens et médullaires ; l'épilepsie ; les troubles du sommeil incluant les apnées du sommeil ; les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, arythmies cardiaques, artériosclérose, crise cardiaque, ischémies cardiaques ; l'ischémie rénale ; les cancers : tumeurs bénignes de la peau, papillomes et tumeurs cérébrales, tumeurs de la prostate, tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-épithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendyomes,

oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuroepithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwénnomes) ; les désordres du système immunitaire, notamment les maladies auto-immunes : psoriasis, lupus érythémateux, maladies du tissu conjonctif ou connectivites, syndrome de Sjôgren's, spondylarthrite ankylosante, spondylarthrite indifférenciée, maladie de Behcet's, anémies auto-immunes hémolytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, amyloses, rejet de greffes, maladies affectant la lignée plasmocytaire ; les maladies allergiques : l'hypersensibilité immédiate ou retardée, rhinites ou conjonctivites allergiques, dermatites de contact ; les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes : SIDA, méningites ; les maladies inflammatoires, notamment les maladies articulaires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable ; l'ostéoporose ; les affections oculaires : hypertension oculaire, glaucome ; les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, bronchospasmes, toux, asthme, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires, emphysème ; les maladies gastro-intestinales : syndrome du colon irritable, désordres inflammatoires intestinaux, ulcères, diarrhées ; l'incontinence urinaire et l'inflammation vésicale.

L'utilisation d'un composé de formule (I), à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.

L'invention a également pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel, ou encore un hydrate ou un solvat pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des pathologies ci-dessus mentionnées.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un sel, ou un hydrate, ou un solvat pharmaceutiquement acceptable dudit composé, et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous- cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intrathécale, intranasale, transdermique, pulmonaire, oculaire ou rectale, le principe actif de formule (I) ci- dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.

Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.

A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.

Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique

habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.

L'invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci- dessus indiquées qui comprend l'administration d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, d'un solvat ou d'un hydrate dudit composé.