A9-Tetrahydrocannabinol (A9-THC) und in geringem Maße auch A8-THC sind die biologisch aktiven Bestandteile in Extrakten der Pflanze Cannabis sativa (Marihuana, Haschisch) und sind verantwortlich für die Effekte auf das menschliche Zentrale Nervensystem (ZNS). Potentielle historische und kontemporäre therapeutische Anwen- dungen von Cannabis-Präparaten umfassen u. a. Analgesie, Emesis, Anorexie, Glaukom und Bewegungsstörungen.

Bislang wurden zwei Subtypen von Cannabinoid-Rezeptoren und eine Spleiß-Variante identifiziert. Der CB1-Rezeptor und die Spleiß-Variante CBla sind überwiegend im Zentralen Nervensystem lokalisiert. Der CB2-Rezeptor wurde überwiegend im peripheren Gewebe, insbesondere in Leukozyten, Milz und Makrophagen gefunden.

CB1 und CB2-Rezeptoren besitzen sieben Transmembranregionen und gehören zur Familie der G-Protein-Rezeptoren. Beide Rezeptoren sind negativ gekoppelt via Gs/Go- Protein zur Adenylatcyclase und möglicherweise negativ gekoppelt zur präsynap- tischen Freisetzung von Glutamat. CB1-Rezeptoren sind darüber hinaus positiv gekoppelt mit Kalium-Kanälen sowie negativ gekoppelt mit N-und Q-Typ Calcium- Kanälen.

Mehrere Strukturklassen von CB 1-Rezeptor-Agonisten sind bisher bekannt : klassische Cannabinoide, wie beispielsweise A9-THC, nichtklassische Cannabinoide, Aminoalkyl- indole und Eicosanoide. Zu den letzten gehört der endogene CBI-Rezeptor-Agonist Anandamid.

In WO-A-98/37061, WO-A-00/10967 und WO-A-00/10968 werden substituierte Aryloxy-phenol Sulfonsäureester und ihre Wirkung als Cannabinoid-Rezeptor- Agonisten beschrieben.

Die EP-A-0 098 448 offenbart substituierte Imidazol-2-yl-phenol Alkansulfonsäure- ester und ihre Wirkung auf die Kontraktilität des Herzens.

Derivate von Imidazolyl-und Pyrazolyl-phenol Sulfonsäureestern und ihre herbizide und pestizide Wirkung sind aus WO-A-92/06962, WO-A-93/15074 und WO-A- 94/05633 bekannt.

Das US-A-3, 346, 612 offenbart Perfluoroctansulfonsäurester von 2-und 4-Hydroxy- biphenyl als Flammschutzmittel.

Bestimmte substituierte Phenol Nonafluorbutansulfonsäureester und Butansulfon- säureester sind aus den Synthesepublikationen J. Org. Chem. 1998, 63, 203-208 bzw.

Tetrahedr. Lett. 1999, 40, 6871-6874 bekannt.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), A-D-O-SO2-R' (I) in welcher A für (C6-Clo)-Aryl oder Heteroaryl mit 5 bis 10 Ringatomen steht, wobei benachbarte Ringatome in Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls durch eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Brücke umfassend 3 bis 7 Brücken- atome ausgewählt aus der Gruppe Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel verbrückt sind, und

wobei Aryl, Heteroaryl und die Brücke gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2- C8)-Alkinyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkanoyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, -CO2R2, -CONR3R4, -SO2NR5R6, -NR7COR8, -NR9SO2R10 und -NR11R12 substituiert sind, wobei (Cl-Cs)-Alkyl seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Hydroxy oder-NRl3Rl4 substituiert ist, worin R, R3, R4, R5, R6, R', R, R9, Rl° R", R12, R und R gleich oder ver- schieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy oder (C-C4)-Alkoxy substituertes (C1-C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeuten, D für (C6-Clo)-Arylen oder Heteroarylen mit 5 bis 10 Ringatomen steht, wobei Arylen und Heteroarylen gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (CI-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkanoyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und -CO2R15 substituiert sind, worin Rl5 Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet, und R1 für (C4-C8)-Alkyl steht, für (C2-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome oder Gruppen ausgewählt aus der Gruppe-O-,-S-,-SO-und -SO2-unterbrochen ist, für (C2-C8)-Alkenyl steht, oder

für (C2-C8)-Alkinyl steht, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen und/oder Cyano substituiert sind, und deren Salze, mit der Ausnahme von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen D Phenylen und R' 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4-Nonafluorbutyl ist, und mit der Ausnahme von [1, 1'-Biphenyl]-4-yl 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 7, 7, 8, 8, 8-Heptadecafluoro-1-octansulfo- nat und [1, l'-Biphenyl]-2-yl 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 7, 7, 8, 8, 8-Heptadecafluoro-1-octansulfo- nat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich ent- weder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomere und Diastereomere lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im Allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder

Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein- säure oder Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall-oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw.

Triethylamin, Di-bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch Ammoniumverbindungen, die durch Über- führung der freien Amine mittels Alkylierung hergestellt werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate vorliegen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten im Allgemeinen die folgende Bedeutung : (C6-Clo)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monovalenten, aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

C6Clo)-Arylen steht im Rahmen der Erfindung für einen divalenten, aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Benzol-1, 2-diyl, Benzol-1, 3-diyl, Benzol-1, 4-diyl, Naphtalin-1, 2-diyl, Naphtalin-1, 3-diyl, Naphtalin- 1, 4-diyl. Bevorzugt ist Benzol-diyl (Phenylen), insbesondere Benzol-1, 3-diyl.

5-bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für monovalente, 5- bis 10-gliedrige, Heteroatome enthaltende aromatische Reste, die 1 bis 4 Hetero- atome enthalten können, die vorzugsweise ausgewählt werden aus O, S und N.

Heteroaryl kann über ein Ringkohlenstoff-oder Ringheteroatom gebunden sein.

Bevorzugt erfolgt die Bindung über ein Ringkohlenstoffatom. Beispielsweise seien genannt : Fur-2-yl, Fur-3-yl, Thienyl, Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, Imidazol- 1-yl, Imidazol-2-yl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4- yl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolicenyl, Indol-1-yl, Indol-2-yl, Indol-4- yl, Indol-7-yl, Benzo [b] thienyl, Benzo [b] furyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl oder Chinazolinyl. Bevorzugt sind Pyridyl und Chinolyl.

5-bis 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für monovalente, 5-bis 6-gliedrige, Heteroatome enthaltende aromatische Reste, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die vorzugsweise ausgewählt werden aus O, S und N. Bevorzugt erfolgt die Bindung über ein Ringkohlenstoffatom. Beispielsweise seien genannt : Fur-2-yl, Fur-3-yl, Thienyl, Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, Imidazol-1-yl, Imidazol-2-yl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl. Bevorzugt ist Pyridyl.

Eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Brücke umfassend 3 bis 7 Brückenatome, die benachbarte Ringatome in Aryl und Heteroaryl verbindet, steht im Rahmen der Erfindung für eine Kette von mit Wasserstoff abgesättigten Kohlenstoff-und/oder Heteroatomen, die vorzugsweise ausgewählt werden aus O, S und N. Die einzelnen Brückenatome können durch Einfachbindungen oder teilweise durch Mehrfachbin- dungen, bevorzugt Doppelbindungen, miteinander verbunden sein. Die miteinander verbrückten Ringatome in Aryl oder Heteroaryl können ortho, meta oder peri zueinander stehen, bevorzugt ist ortho. Beispielsweise seien genannt : Propan-1, 3- diyl, 1-Aza-propan-1, 3-diyl, 2-Aza-propan-1, 3-diyl, 1-Thia-propan-1, 3-diyl, 1-Oxa- propan-1, 3-diyl, Butan-1, 4-diyl, 1-Aza-4-oxa-butan-1, 4-diyl, 1, 4-Diaza-butan-1, 4- diyl, But-2-en-1, 4-diyl, Pentan-1, 5-diyl, Hexan-1, 6-diyl, Heptan-1, 7-diyl. Als Bei- spiele für verbrückte Aryle oder Heteroaryle seien genannt : Indan-4-yl, Inden-4-yl,

Indolin-5-yl, Chroman-6-yl, Chromen-6-yl, 1, 2, 3, 4-Tetrahydronaphthalin-5-yl, 5H- Pyrido [2, 3-d] [1, 2] oxazin-3-yl. Bevorzugt ist die Brücke gesättigt, und die Brücke umfasst 3 bis 5 Kohlenstoffatome, wobei eines der Brückenkohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatom ersetzt sein kann.

5-bis 10-gliedriges Heteroarylen steht im Rahmen der Erfindung für divalente, 5-bis 10-gliedrige, Heteroatome enthaltende, aromatische Reste, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die vorzugsweise ausgewählt werden aus O, S und N. Heteroarylen kann über Ringkohlenstoff-und/oder Ringheteroatome gebunden sein. Bevorzugt erfolgt die Bindung über Ringkohlenstoffatome. Die beiden benachbarten Gruppen können ortho, meta oder gegebenenfalls para an das Heteroarylen gebunden sein.

Bevorzugt ist meta. Beispielsweise seien genannt : Furan-2, 3-diyl, Furan-3, 4-diyl, Thiophen-2, 3-diyl, Thiophen-2, 4-diyl, Thiophen-2, 5-diyl, Pyrrol-1, 2-diyl, Pyrrol- 2, 3-diyl, Pyrrol-3, 4-diyl, Imidazol-diyl, Pyrazol-diyl, Pyridin-2, 3-diyl, Pyridin-2, 4- diyl, Pyridin-3, 4-diyl, Pyridin-3, 5-diyl, Pyridin-3, 6-diyl, Pyrazin-diyl, Pyrimidin- diyl, Pyridazin-diyl, Indolicen-diyl, Indol-1, 2-diyl, Indol-2, 3-diyl, Indol-4, 5-diyl, Indol-4, 6-diyl, Indol-4, 7-diyl, Benzo [b] thien-diyl, Benzo [b] furan-diyl, Indazolin- diyl, Chinolin-diyl, Isochinolin-diyl, Naphthyridin-diyl oder Chinazolin-diyl. Bevor- zugt sind Pyridin-diyl und Chinolin-diyl.

5-bis 6-gliedriges Heteroarylen steht im Rahmen der Erfindung für divalente, 5-bis 6-gliedrige, Heteroatome enthaltende, aromatische Reste, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die vorzugsweise ausgewählt werden aus O, S und N. Heteroarylen kann über Ringkohlenstoff-und/oder Ringheteroatome gebunden sein. Bevorzugt erfolgt die Bindung über Ringkohlenstoffatome. Die beiden benachbarten Gruppen können ortho, meta oder gegebenenfalls para an das Heteroarylen gebunden sein.

Bevorzugt ist meta. Beispielsweise seien genannt : Furan-2, 3-diyl, Furan-3, 4-diyl, Thiophen-2, 3-diyl, Thiophen-2, 4-diyl, Thiophen-2, 5-diyl, Pyrrol-1, 2-diyl, Pyrrol- 2, 3-diyl, Pyrrol-3, 4-diyl, Imidazol-diyl, Pyrazol-diyl, Pyridin-2, 3-diyl, Pyridin-2, 4- diyl, Pyridin-3, 4-diyl, Pyridin-3, 5-diyl, Pyridin-3, 6-diyl, Pyrazin-diyl, Pyrimidin- diyl, Pyridazin-diyl.

(Cl-C8)-Alkyl oder (C,-C6)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 bzw. 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bei- spielsweise seien genannt : Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

(C4-C62-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweig- ten Alkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : n-Butyl, i-Pentyl, n-Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl. Bevorzugt sind n-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

Teilweise fluoriertes (C4-C8)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Wasser- stoffatome des Alkylrests teilweise durch Fluoratome ersetzt sind, der Alkylrest jedoch mindestens ein Wasserstoffatom enthält. Beispielsweise seien genannt : 4, 4, 4-Trifluoro- but-1-yl, 4, 4, 4-Trifluoro-3-Trifluoromethyl-but-1-yl, 5, 5, 5-Trifluoro-pent-1-yl, 4, 4, 5, 5, 5-Pentafluoro-pent-1-yl. Bevorzugt ist 4, 4, 4-Trifluoro-but-l-yl.

(C2-C82-Alkenyl und (C2-C6)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 8 bzw. 6 Kohlenstoffatomen und l oder gegebenenfalls mehr Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-yl, n-Hex-3-en-1-yl, Oct-4-en-2-yl.

(C4-C6)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : n-But-2-en-lyl, i-Pentenyl, n-Pentenyl, oder Hexenyl. Bevorzugt sind n-But-2-en-1-yl, n-Pent-2-en-lyl und n-Hex-2-en-l-yl.

C C8)-Alkinyl oder (C2-C6)-Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 8 bzw. 6 Kohlenstoffatomen. Be- vorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoff- atomen. Beispielsweise seien genannt : Ethinyl, n-Prop-2-in-1-yl und n-But-2-in-1-yl.

(C4_)-Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver- zweigten Alkinylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : n-But-2-in-lyl, i-Pentinyl, n-Pentinyl, oder Hexinyl. Bevorzugt sind n-But-2-in-1-yl, n-Pent-2-in-lyl und n-Hex-2-in-1-yl.

)-Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver- zweigten Alkandiylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad- kettiger oder verzweigter Alkandiylrest 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Ethylen, Propylen, Propan-1, 2-diyl, Propan-2, 2-diyl, Butan-1, 3-diyl, Butan-2, 4-diyl, Pentan-2, 4-diyl, 2-Methyl-pentan-2, 4-diyl.

(Cl-C8)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 8 bzw. 6 Kohlenstoffatomen. Bei- spielsweise seien genannt : Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. oder-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest mit 1 bis 8 bzw. 6 Kohlenstoffatomen.

Beispielsweise seien genannt : Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexylcarbonyl oder Heptylcarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Besonders bevorzugt sind Acetyl und Propionyl.

(C3-Cs)-Cycloalkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 bzw. 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt :

Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl. Bevor- zugt sind Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor- zugt sind Chlor oder Fluor.

Tri-Cl-C6)-alkylamine stehen im Rahmen der Erfindung für tertiäre Amine, wobei der Aminostickstoff durch drei gleiche oder verschiedene Alkylreste substituiert ist.

Beispielsweise seien genannt : Triethylamin, Diisopropylethylamin, Tri-n-propyl- amin.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A für (C6-Clo)-Aryl oder 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cl-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (Cl-C6)-Alkoxy, (Cl-C6)-Alkanoyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy und Trifluormethoxy substituiert sind, wobei (Cl-C6)-Alkyl seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, D für Phenylen oder 5-bis 6-gliedriges Heteroarylen steht, wobei Phenylen und Heteroarylen gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cl-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (CI-C6)- Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sind, und R'für (C4-Cs)-Alkyl steht, oder

für (C2-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe-O-und-S-unterbrochen ist, und wobei Alkyl gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen substituiert ist, und deren Salze, mit der Ausnahme von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen D Phenylen und Ri 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4-Nonafluorbutyl ist, und mit der Ausnahme von [1, 1'-Biphenyl]-4-yl 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 7, 7, 8, 8, 8-Heptadecafluoro-1-octan- sulfonat und [1, 1'-Biphenyl]-2-yl 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 7, 7, 8, 8, 8-Heptadecafluoro-1-octansulfo- nat.

Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen A für (C6-Clo)-Aryl oder 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei benachbarte Ringatome in Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls durch eine gesättigte Brücke umfassend 3 bis 5 Brückenkohlenstoff- atome verbrückt sind, und wobei Aryl, Heteroaryl und die Brücke gegebenenfalls ein-bis drei- fach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cl-C6)-Alkyl, (CI-C6)- Alkoxy, (C,-C6)-Alkanoyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluor-

methoxy, -CONR3R4, -NR7COR8, und -NR11R12 substituiert sind, wobei (Cl-C6)-Alkyl seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder-NRi3Rl4 substituiert ist, worin R3, R4, R7, R8, R11, R12, R13 und Rl4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy oder (Cl-C4)- Alkoxy substituiertes (Cl-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeuten, D für Phenylen oder 6-gliedriges Heteroarylen steht, wobei Arylen und Heteroarylen gegebenenfalls ein-bis dreifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cl-C4)-Alkyl, (Cl-C4)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sind, und Rl für gegebenenfalls teilweise fluoriertes (C4-C8)-Alkyl steht, und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen A für Phenyl, Indanyl oder 1, 2, 3, 4-Tetrahydronaphthyl steht, wobei die Ringe gegebenenfalls ein-bis dreifach durch Reste ausge- wählt aus der Gruppe (C,-C4)-Alkyl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sind,

D für 1, 3-Phenylen steht, wobei Phenylen gegebenenfalls bis zu zwei- fach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cl-C4)-Alkyl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert ist, und Rl für 4, 4, 4-Trifluorbut-1-yl oder n-Pentyl steht, und deren Salze.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man [A] eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), A-D-OH (II) in welcher A und D die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Ver- bindung der allgemeinen Formel (III), X'-S02-R' (III) in welcher Xi four eine Abgangsgruppe steht, und RI die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt,

oder [B] eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) Ax2 (IV) in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat, und X2 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe-B (OR16)2, -SnR173, -ZnR18 und- SiRI9C12 steht, worin Rl6 für Wasserstoff oder (Cl-C6)-Alkyl steht, oder zwei Reste gemeinsam (C2-C6)-Alkandiyl oder Benzol-1, 2-diyl bedeuten, und R, R18 und R19 (C1-C6)-Alkyl bedeuten, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), X3-D-O-SO2-R' (V) in welcher X3 eine geeignete Abgangsgruppe ist, und D und R'die oben angegebene Bedeutung haben umsetzt,

und gegebenenfalls nach [A] oder [B] Substituenten in den Reaktionsprodukten nach üblichen Methoden derivatisiert.

Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden : [A]

CI O CI SU CI CH3 OH \ O CH3 I Base s 6-cr/ [B] ci CL Br O ^ //y CH Pd-Katalysator /sep 9s OH + W ° \° Base < OS\ CH3 I Oh

Inerte Lösungsmittel im Sinne der Erfindung sind solche Lösungsmittel, die sich unter den gewählten Reaktionsbedingungen nicht oder nur unwesentlich verändern Für das Verfahren [A] geeignete, inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether, wie z. B. Diethylether, Glykolmono-oder-dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, p-Kresol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erd- ölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphos- phorsäuretriamid, Ethylacetat, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel oder Zweiphasensysteme mit Wasser

zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Methylenchlorid, Methylenchlorid/Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dioxan/Wasser.

Als Basen eignen sich für Reaktion [A] organische Amine, insbesondere Tri- (CI-C6)- alkylamine wie beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder Hetero- cyclen wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperidin oder N-Methylmorpholin, Alkali- bzw. Erdalkalimetallhydroxide oder-Carbonate, wie beispielsweise Natriumhy- droxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Alkohole, wie bei- spielsweise Natriummethanolat oder Natriumethanolat. Bevorzugt sind Triethylamin und Natriumhydroxid.

Die Basen werden im Allgemeinen in einer Menge von 0, 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.

Das Verfahren [A] kann gegebenenfalls auch in Gegenwart eines Phasentransfer- katalysators durchgeführt werden. Als Phasentransferkatalysator eignen sich z. B.

Ammoniumsalze, bevorzugt Tetrabutylammoniumbromid.

Als Abgangsgruppe Xl eignet sich beispielsweise ein Halogen, vorzugsweise Chlor, oder eine Sulfonato-Gruppe, vorzugsweise Triflat.

Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder emiedrig- tem Druck (z. B. 0, 5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Das Verfahren [A] wird in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vor- zugsweise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt.

Das Verfahren [B] stellt eine reduktive Kupplung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V) dar, wie sie z. B. in L. S. Hegedus, Organometallics in

Synthesis, M. Schlosser, Ed., Wiley, 1994, beschrieben ist. Palladium-katalysierte, reduktive Kupplungen mit Boronsäuren (, Suzuki-Kupplung') werden beispielsweise beschrieben in : Tetrahedr. Lett. 1985, 26, 2667-2670 ; Chem. Commun. 1984, 1287-1289 ; A. Suzuki und T. N. Mitchell in"Metal-catalyzed cross-coupling reactions", Ed. F. Diederich, P. J. Stang, Wiley-VCH, Weinheim 1998, S. 49ff. bzw.

S. 167ff.

Als geeignete, inerte Lösungsmittel für Reaktionsschritt [B] haben sich beispiels- weise die folgenden erwiesen : organische Lösemittel wie Ether, wie z. B. Diethyl- ether, Glykolmono-oder-dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlen- wasserstoffe wie Benzol, p-Kresol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkoh- lenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäure- triamid, Ethylacetat, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Ge- mische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser zu verwenden.

Besonders bevorzugt ist Dimethoxyethan.

Als Palladium-Katalysatoren seien beispielhaft Pd (II)-Verbindungen genannt, wie Cl2Pd (PPh3) 2 und Pd (OAc) 2, oder Pd (0)-Verbindungen, wie Pd (PPh3) 4 und Pd2 (dba) 3.

Als Basen werden für das Verfahren [B] Alkalimetallcarbonate und-hydrogen- carbonate, insbesondere Natriumcarbonat, Alkalimetall-Hydroxide, insbesondere Natriumhydroxid, oder organische Amine, insbesondere Tri-(Cl-C6)-alkylamine, wie beispielsweise Triethylamin, bevorzugt.

Die Abgangsgruppe X3 kann beispielsweise Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod, oder ein Triflat sein.

Die Basen werden im Allgemeinen in einer Menge von 0, 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf l mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) eingesetzt.

Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z. B. 0, 5 bis 5 bar) durchgeführt werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von-20°C bis 120°C, vor- zugsweise bei 0°C bis 90°C durchgeführt.

Derivatisierungen von Reaktionsprodukten der Reaktionen [A] oder [B] erfolgen nach üblichen Methoden und schließen Reduktion, Oxidation, Hydrolyse und/oder Kondensation ein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise dadurch, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI), A-X4 (VI) in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat, und X4 die für X3 angegebene Bedeutung hat und mit dieser gleich oder von dieser verschieden ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), XS-D-O-R20 (VII)

in welcher x 5 die für X angegebene Bedeutung hat und mit dieser gleich oder von dieser verschieden ist, D die oben angegebene Bedeutung hat, R für eine geeignete Hydroxylschutzgruppe, vorzugsweise für Methyl, Benzyl, Allyl, Methoxymethyl, 2-Trimethylsilylethoxymethyl oder Trimethylsilyl steht, unter den für Verfahren [B] angegebenen Bedingungen umgesetzt wird und an- schließend die Hydroxylschutzgruppe unter geeigneten Bedingungen abgespalten wird.

Die Einführung von Hydroxylschutzgruppen und deren Abspaltung ist bekannt (z. B.

T. W. Greene, P. G. M. Wuts,, Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd ed., New York, 1991 und die dort zitierte Literatur ; J. Org Chem. 1999, 64, 9719-9721.

Umgekehrt lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) auch durch Kopplung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), A-X6 (VIII) in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat, und X6 die für X2 angegebene Bedeutung hat und mit dieser gleich oder von dieser verschieden ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX),

X7 - D - O - R21 (IX) in welcher X7 die für X3 angegebene Bedeutung hat und mit dieser gleich oder von dieser verschieden ist, D die oben angegebene Bedeutung hat, R21 die für R20 angegebene Bedeutung hat und mit dieser gleich oder von dieser verschieden ist, unter den für Verfahren [B] angegebenen Bedingungen herstellen.

Im Fall, dass in Verbindungen der allgemeinen Formel (II) A für Oxazol, Thiazol oder Pyrazol steht, können diese auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (X) H2N - C (O) D-O-R20 (X), in welcher D und R20 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) X8-CH2-C (O)-R22 (XI), in welcher X8 die für X3 angegebene Bedeutung hat, und

R22 für (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, Trifluormethyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) in welcher D, R20 und R22 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) X9-CH2-C (O)-D-O-R20 (XIII), in welcher X9 die für X3 angegebene Bedeutung hat, und D und R20 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) R23 - C(S) - NH2 (XIV),

in welcher R23 die oben für R22 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV) in welcher D, R20 und R23 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) R24-C (O)-CH2-C (O)-D-O-R20 (XVI), in welcher D und R20 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, und R24 die oben für R22 angegebene Bedeutung hat, mit Hydrazin, Hydrazin-Hydrat oder Hydrazin-Salzen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVII)

in welcher D, R20 und R24 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und abschließend in den Verbindungen der allgemeinen Formel (XII), (XV) beziehungsweise (XVII) jeweils die Hydroxylschutzgruppe R20 unter geeigneten Bedingungen abspaltet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (X), (XI), (XIII), (XIV) und (XVI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbe- kannten Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in welchen die Verknüpfung von A und D über ein Heteroatom, wie beispielsweise ein Stickstoffatom, und ein Kohlen- stoffatom erfolgt, sind bekannt und können analog literaturbekannter Verfahren erhalten werden : z. B. Synthese von 1-Phenylpyrazolderivaten in K. Kirschke in Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) (E. Schaumann, Ed.) Thieme Verlag, Stuttgart 1994, S. 399-763 ; Synthese von 1-Phenylpyrrolderivaten in Heterocycles 1996, 75-82 oder Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 1516 ; Synthese von 1- Phenylimidazolderivaten in J. Med. Chem. 1989, 32, 575-583.

Verbindungen der Formel (III) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J.

Chem. Soc. C 1968, 1265 ; Chen1. Ber. 1967, 100, 1696 ; fluorierte Alkan-

sulfonsäurechloride können z. B. erhalten werden nach WO-A-98/37061 oder DE-A- 19 422 64).

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (IX) sind, wenn X4 bzw. X7 für Iod oder Brom steht, kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können anhand literaturbekannter Verfahren erhalten werden (vgl. z. B. J. March,, Advanced Organic Chemistry', 4th Ed., Wiley, 1992, Seite 531-534 bzw. die dort zitierte Literatur).

Wenn X4 bzw. X7 für Triflat stehen, können die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (IX) aus den entsprechenden Alkoholen nach bekannter Weise erhalten werden (zum Einsatz von Triflaten als Abgangsgruppen vgl. z. B. Synth.

1990, 1145-1147). Die entsprechenden Alkohole sind kommerziell erhältlich, litera- turbekannt oder können anhand literaturbekannter Verfahren erhalten werden werden (z. B. zur Synthese von Phenolen vgl. z. B. J. March,, Advanced Organic Chemistry', 4th Ed., Wiley, 1992, Seite 1295 bzw. die dort zitierte Literatur).

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) und (VIII) sind kommerziell er- hältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. für aromatische Boronsäuren bzw. Boronsäureester : J. Chem. Soc. C 1966, 566 ; J. Org. Chem. 1973, 38, 4016 ; J. Org. Chem. 1995, 60, 7508 ; Tetrahedr. Lett. 1997, 3447 ; oder für Tributylzinnverbindungen : Tetrahedr.

Lett. 1990, 31, 1347).

In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A für (C6-Clo)-Aryl oder 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei benachbarte Ringatome in Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls durch eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Brücke umfassend 3 bis 7 Brücken-

atome ausgewählt aus der Gruppe Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel verbrückt sind, und wobei Aryl, Heteroaryl und die Brücke gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C-Cs)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2- C8)-Alkinyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkanoyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, -CO2R2, -CONR3R4, -SO2NR5R6, -NR7COR8, -NR9SO2R10 und -NR11R12 substituiert sind, wobei (C1-C8)-Alkyl seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Hydroxy oder -NR12R14 substituiert ist, worin R, R3, R4, R', R6, R', R8, R9, R10, R", R12, R und R gleich oder ver- schieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy oder (Cz-C4)-Alkoxy substituertes (C1-C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeuten, D für (C6-Clo)-Arylen oder 5-bis 10-gliedriges Heteroarylen steht, wobei Ary- len und Heteroarylen gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Reste ausge- wählt aus der Gruppe (C1-C8)-Alkyl, (C2-C$)-Alkenyl, (CZ-C8)-Alkinyl, (Cl- C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkanoyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und -CO2R15 substituiert sind, worin Rl5 Wasserstoff, (Cl-C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet, und Rl für (C3-C8)-Alkyl steht,

für (C2-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome oder Gruppen ausgewählt aus der Gruppe-O-,-S-,-SO-und -SO2- unterbrochen ist, für (C2-C8)-Alkenyl steht, oder für (C2-C8)-Alkinyl steht, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen und/oder Cyano substituiert sind, und deren Salze, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei A für (C6-Cl0)-Aryl oder 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cl-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (Cl-C6)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy und Trifluormethoxy substituiert sind, wobei (Cl-C6)-Alkyl seinerseits gegebe- nenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, D für Phenylen oder 5-bis 6-gliedriges Heteroarylen steht, wobei Phenylen und Heteroarylen gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cl-C6)-Alkyl, (Cl-C6)-Alkenyl, (C,-C6)-Alkinyl, (Cl-C6)- Alkoxy, (CI-C6)-Alkanoyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sind, und

R'fiir (C3-C8)-Alkyl steht, oder für (C2-C8)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette durch ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe-O-und-S-unterbrochen ist, und wobei Alkyl gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen substituiert ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen D ein metasubstituiertes Phenylen oder 5-bis 6-gliedriges Heteroarylen ist.

Ebenso besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen D ein Phenylen oder ein 6-gliedriges Heteroarylen ist, wobei A und -O-SO2-Rl zueinander in meta-Stellung am Phenylen oder Heteroarylen stehen.

Dies kann beispielhaft durch folgende Strukturformel verdeutlicht werden : Ebenso besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher Rl für (C4-C6)-Alkyl steht, wobei die Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch ein oder zwei Heteroatome oder Gruppen ausgewählt aus der Gruppe-O-,-S-, -SO-und-SO2-unterbrochen ist, für (C4-C6)-Alkenyl steht, oder für (C4-C6)-Alkinyl steht,

wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen und/oder Cyano substituiert sind, mit der Maßgabe, dass Alkyl, Alkenyl und Alkinyl nicht perfluoriert sind.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher Ri 4, 4, 4-Trifluorbut-1-yl oder n-Pentyl bedeutet.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein nicht vorher- sehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

Sie zeichnen sich als hochwirksame Agonisten des CBl-Rezeptors und teilweise des CB2-Rezeptors aus. Sie können allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden zur Prophylaxe und Behandlung von akuten und/oder chronischen Schmerzen sowie neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Krebs-induzierten Schmerzen und chronischen neuropathischen Schmerzen, wie zum Beispiel, bei diabetischer Neuropathie, postherpetischer Neuralgie, peripheren Nervenbeschädigungen, zentralem Schmerz (als Folge von cerebraler Ischämie) und trigeminale Neuralgie, und anderen chronischen Schmerzen, wie zum Beispiel Lumbago, Rückenschmerz (lower back pain) oder rheumatischen Schmerzen.

Gleichfalls eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Therapie von primären und/oder sekundären krankhaften Zuständen des Gehirnes, beispielsweise während oder nach cerebralen Vasospasmen, Migräne, Spastizität, Hypoxie und/oder Anoxie nicht vorher genannter Genese, perinataler Asphyxie, Autoimmunerkran- kungen, Stoffwechsel-und Organerkrankungen, die mit einer Schädigung des Gehirnes einhergehen können sowie Schädigungen des Gehirnes infolge primärer Gehirner- krankungen beispielsweise Krampfleiden und artero-und/oder arteriosklerotischer Veränderungen. Zur Behandlung chronischer oder psychiatrischer Leiden wie bei- spielsweise Depression, neurodegenerativer Erkrankungen wie beispielsweise

Alzheimerscher, Parkinsonscher oder Huntingtonscher Krankheit, Multipler Sklerose, amyotrophischer Lateralsklerose (ALS), Neurodegeneration durch akute und/oder chronische, virale oder bakterielle Infektionen und Multiinfarktdemenz sind die er- findungsgemäßen Verbindungen ebenfalls geeignet.

Darüber hinaus können sie in Arzneimitteln eingesetzt werden zur Prophylaxe und Behandlung von Emesis, Übelkeit, Glaukom, Asthma, Anorexie, Konvulsionen, Rheuma, Sedation und Bewegungsstörungen.

Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich auch zur Behandlung von Erkran- kungen, die durch bakterielle und/oder virale Infektion verursacht werden, die auf direkte und/oder indirekte Veränderungen des Immunsystems bzw. auf Fehlsteue- rungen unter Mitwirkung des Immunsystems beruhen, wie z. B. bei lokalen oder systemischen Autoimmunerkrankungen (z. B. Lupus erythematodes in allen seinen Varianten), entzündlichen und/oder autoimmunologisch bedingten Erkrankungen der Gelenke (z. B. primär chronische Polyarthritis, traumatisch bedingten Entzündungen), entzündlichen und/oder autoimmunologisch bedingten Erkrankungen des Knochen- und Muskelapparates, entzündlichen und/oder autoimmunologisch bedingten krank- haften Prozessen der inneren Organe (z. B. Morbus Crohn, Glomerulonephritis) und der äußeren Organe (z. B. allergische Reaktionen durch aerogene Aufnahme von Antigenen) und des zentralen Nervensystems (z. B. Multiple Sklerose, Morbus Alzheimer, psychiatrische Erkrankungen) sowie der Sinnesorgane, primären und/oder sekundären und/oder autoimmunologischen Erkrankungen des blutbildenden Systems und des Immunsystems (z. B. Abstoßungsreaktionen, AIDS) selbst, sowie bei Haut- erkrankungen entzündlicher und/oder immunologischer Genese bei Mensch und Tier.

Ferner wirken diese Substanzen bei den indirekten Symptomen dieser Erkrankungen wie z. B. Schmerz.

Bevorzugt ist ihre Verwendung zur Behandlung von Schmerz, Spastizität, cerebralen Ischämien, Schädel/Him-Trauma und der Parkinsonschen Krankheit.

Außerdem zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine hohe metabolische Stabilität und eine hohe orale Bioverfügbarkeit. Somit eignen sie sich besonders zur oralen Therapie.

Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Cannabinoid- Rezeptoren kann mit folgenden biologischen Assays gezeigt werden : 1. Ratten-CB1-Luciferase Reportergen Test Stammkulturen einer Ratten-CHOCB1 Reporter-Zellinie wurden nach der in der WO-A-98/37061, S. 55f beschriebenen Methode hergestellt.

Für das Substanz-Screening wurde das folgende Testprotokoll verwendet : Die Stammkulturen wurden in 50 % Dulbecco's modifiziertem Eagle Medium/50 % F-12 (DMEM/F12) mit 10 % FCS bei 37°C unter 10 % CO2 gezüchtet und jeweils nach 2 bis 3 Tagen 1 : 10 gesplittet. Testkulturen wurden mit 5000 Zellen pro Napf in 96-well Platten ausgesät und 70 Stunden bei 37°C angezogen. Dann wurden die Kulturen vor- sichtig mit Phosphat-gepufferter Saline gewaschen und mit serumfreiem Ultra-CHO Medium (Bio-Whittaker) rekonstituiert. Die in DMSO gelösten Substanzen wurden 1 x in Medium verdünnt und zu den Testkulturen pipettiert (maximale DMSO-End- konzentration im Testansatz : 0, 5 %). 20 Minuten später wurde Forskolin zugegeben und die Kulturen anschließend 3 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert. Danach wurden die Überstände entfernt und die Zellen durch Zugabe von 25 PI Lysereagens (25 mM Triphosphat, pH 7, 8 mit 2mM DTT, 10 % Glycerin, 3 % TritonX100) lysiert.

Direkt danach wurde Luciferase Substrat Lösung (2, 5mM ATP, 0, 5 mM Luciferin, 0, lmM Coenzym A, 10mM Tricin, 1, 35mM MgS04, 15mM DTT, pH 7, 8) zugegeben, kurz geschüttelt, und die Luciferase-Aktivität mit einem Hamamatsu Kamerasystem gemessen.

Zur Inaktivierung von Gs-Proteinen wurden die Testkulturen vor dem Test für 16 Stunden mit 5 ng/ml (Endkonz.) Pertussis Toxin behandelt.

Die IC50-Werte wurden mit dem Programm GraphPadPrism berechnet (Hill-Gleichung, speziell : one-site competition).

Die Beispiele 3 und 17 zeigen in diesem Test Iso-werte von 2, 4 nM bzw. 16 nM.

2. hCB2-Luciferase Reportergen Test CHOluc9 Zellen wurden mit dem humanen CB2-Rezeptor stabil transfiziert. Transfektion, Klonselektion und Testentwicklung wurden analog zu den Arbeiten mit dem Ratten CBl-Rezeptor durchgefiihrt. Das folgende Testprotokoll wurde zur pharmakologischen Charakterisierung der Zellen und zur Substanz-Testung verwendet : Die Stammkulturen wurden in 50 % Dulbecco's modifizierten Eagle Medium/50 % F- 12 (DMEM/F12) mit 10 % FCS bei 37°C unter 10 % CÜ2 gezüchtet und jeweils nach 2 bis 3 Tagen 1 : 10 gesplittet. Testkulturen wurden mit 5000 Zellen pro Napf in 96-well- Platten in DMEM/F12 Medium mit 5 % FCS ausgesät und 70 Stunden bei 37°C angezogen. Dann wurde das Medium von den Kulturen entfernt und durch serumfreies Ultra-CHO Medium (Bio-Whittaker) ersetzt. Die in DMSO gelösten Substanzen (200x Endkonzentration) wurden zu den Testkulturen pipettiert (maximale DMSO-Endkonz. im Testansatz : 0, 5 %) und 20 min später wurde Forskolin zugegeben. Anschließend wurden die Kulturen 3, 5 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert. Danach wurden die Überstände entfernt und die Zellen durch Zugabe von 25 ul Lysereagens (25 mM Trisphosphat, pH 7, 8 mit 2 mM DTT, 10 % Glycerin, 3 % Triton X100) lysiert. Direkt anschließend wurden 50 1 Luciferase Substrat Lösung, doppelt konzentriert, (5 mM ATP, 1 mM, Luciferin, 0, 2 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1, 35 mM MgS04, 15 mM DTT, pH 7, 8) zugegeben, kurz geschüttelt, und die Luciferase-Aktivität mit einem Photomultiplier-Kamera-Messsystem (Hamamatsu) bestimmt.

Die ICs0-Werte wurden mit dem Program GraphPad PrismTM bereclnet (Hill-Glei- chung ; speziell : one site competition).

3. Bindung an Ratten Cortex Membranen Membranprotein wird nach Standardmethoden aus unterschiedlichen Geweben bzw. von Zellen präpariert. Puffer, markierter Ligand, DMSO oder Teststubstanz werden zusammenpipettiert, anschließend werden 100 u. g Protein hinzugegeben, die Mischung gut vermischt und 60 min bei 30°C im Wasserbad inkubiert. Nach Ablauf der Inkubationszeit wird die Reaktion durch Zugabe von eiskaltem Inkubationspuffer in jedes Röhrchen gestoppt. Nach Abfiltrieren wird mit 3/4 ml Inkubationspuffer nachge- waschen. Die Filter werden in Minivials überführt, die Radioaktivität wird in einem Flüssigszintillationszähler bestimmt.

Die metabolische Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgendem in vitro-Assay gezeigt werden : 4. Mikrosomale Stabilitätsuntersuchungen Die metabolische Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Leber- mikrosomen der Ratte gemessen werden (analog J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 283.

46-58).

Zur Bestimmung der mikrosomalen Stabilität und Hochrechnung der auf Grund des Leber-First-Pass Effektes (Phase 1 Reaktionen) maximal möglichen Bioverfügbarkeit (Fmax) wird die Substanz in geringer Konzentration mikrosomalem Protein über 15 Minuten unter Zusatz von Cofaktoren bei 37°C inkubiert.

Die Inkubation, sowie die Probenabnahme erfolgt auf einem modifizierten Pipettier- automaten der Firma Canberra Packard.

Die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie weitere pharma- kokinetische Parameter können in vivo in folgender Weise bestimmt werden :

5. Pharmakokinetik in der Ratte a) Intravenöse Infusion Die Substanz wird durch eine Braunüle über eine laterale Schwanzvene direkt in den Blutstrom über 15 Minuten infundiert. Für die exakte Verabreichung der gewählten Dosis und des Volumens wird eine kalibrierte 20 ml Spritze verwendet. Für die Infusion wird eine Pumpe von Braun Melsungen Nr. 152440/1 verwendet. b) Perorale Applikation Die Substanzgabe erfolgt als Bolus über eineSchlundsonde. c) Probennahme und Aufarbeitung Blut und Plasma Blutproben werden von katheterisierten Tieren (Vena jugularis) in heparinisierten Röhrchen gesammelt. Das Blut wird zentrifugiert und das Plasma auf geeignete Weise für die Analytik (LC-MS-MS) vorbereitet. Das Plasma wird bis zur Analytik bei <-15 °C aufbewahrt. d) Pharmakokinetische Ergebnisse zu Beispiel 2 Microsomale Daten (Lebermikrosomen der Ratte) sagen eine maximal mögliche Verfügbarkeit von bis zu 100 % voraus.

Die aus den in vivo Versuchen (Ratte) abgeleiteten pharmakokinetischen Parameter sind : P. o.-Daten : (Dosis : 3mg/kg) : AUCnorm 0. 322kg*h/1, Cmax, nOrm : 0. 0674kg/l, tmaX 3h, tl/2 : 1. 7h, F : 100%.

I. v.-Daten : (Dosis : 0. 3mg/kg) : CL : 3. 11/h/kg, Vss : 5. 81/kg, tl,2 : 2. 2h.

Die in vivo-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann beispielsweise in folgenden Tiermodellen gezeigt werden :

6. Hypothermie (Ratte) Die in vivo-agonistische Wirkung am CB 1 Rezeptor wurde überprüft im Hypothermie Assay der Ratte.

Fünf Minuten nach Bestimmung der Basal-Körpertemperatur via Oesophagus Temperatursonde wird die Prüfsubstanz (p. o.) appliziert. Eine Kontrollgruppe erhält, ebenfalls p. o., nur das Lösungsmittel der Prüfsubstanzen (Cremophore EL 1-10 % + Aqua Dest.). Die Körpertemperatur wird 120 und 240 Minuten nach p. o.-Applikation gemessen. Die Gruppengröße pro Dosis beträgt 5-7 Tiere (Ratten).

Ratten Hypothermie-Agonismus Prüfung Beispiel ED-1°Ca) [mg/kg] 2 mg/kg a) Effektive Dosis für die Reduktion der Körpertemperatur um 1 °C Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Schmerz- zuständen kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden :

7. Axotomie von Ischiasverzweisungen bei der Ratte (Chronisches Schmerz- modell) Unter Pentobarbital-Anästhesie wird die Trifurkation eines Ischias-Nerven frei- präpariert, der Peroneus-sowie der Tibialiszweig werden axotomiert nachdem die Nerven proximal der Axotomiestelle ligiert wurden. Kontrolltiere erhalten eine Scheinoperation. Nach der Operation entwickeln die axotomierten Tiere eine chronische mechanische Allodynie und thermische Hyperalgesie.

Die mechanische Allodynie wird mit Hilfe eines Druckaufnehmers im Vergleich zu scheinoperierten Tieren getestet (elektronisches von Frey Anästhesiometer, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, CA, USA).

Die thermische Hyperalgesie lässt sich durch Messung der Latenzzeit bestimmen, innerhalb derer eine Ratte eine Pfote aus dem Bereich einer Strahlungshitzequelle entzieht (Plantartest, Ugo Basile (Mailand)).

Die Substanzapplikation erfolgt zu unterschiedlichen Zeitpunkten vor der Schmerz- testung über unterschiedlichen Applikationsrouten (i. v., i. p., p. o., i. t., i. c. v., trans- dermal).

Beispiel 2 reduziert die Hyperalgesie im Modell bei einer minimal wirksamen Dosierung von 1 mg/kg, p. o. (akute Applikation, 60 Minuten vor Test).

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen kann im Modell der Permanenten focalen cerebralen Ischämie bei der Ratte (MCA-O) oder im Modell des Subduralen Hämatoms bei der Ratte (SDH) gezeigt werden (WO-A-98/37061, S. 60f).

8. 6-Hvdroxvdopamine (6-OH-DA)-Läsion an der Ratte Die Degeneration der dopaminergen nigrostriatalen und striatopallidalen Neuro- transmission stellt das Hauptkennzeichen der Parkinson'schen Erkrankung dar. Das Krankheitsbild der Parkinson'schen Erkrankung kann zu großen Teilen in einem Tiermodell simuliert werden, bei dem Ratten das Neurotoxin 6-OH-DA intracerebral injiziert wird.

Für die beschriebenen Experimente wurden männliche Ratten (Harlan Winkelmann, Deutschland ; Gewicht zu Versuchsbeginn : 200-250 g) verwendet. Die Versuchtiere wurden unter kontrollierten Bedingungen (Luftfeuchtigkeit, Temperatur) und einem 12 Stunden Hell-Dunkelzyklus gehalten. Die Tiere hatten-sofern sie sich nicht in einem Experiment befanden-freien Zugang zu Wasser und Futter.

Den Tieren wurden am Operationstag 30 Minuten vor der Läsion Pargyline (Sigma, St. Louis, MO, USA ; 50 mg/kg i. p.) und Desmethylimipramine HCl (Sigma ; 25 mg/kg i. p.) verabreicht, um den Metabolismus von 6-Hydroxydopamin zu unterbinden, bzw. um die Aufnahme von 6-Hydroxydopamin in noradrenerge Struk- turen zu verhindern. Nach dem Einleiten der Narkose durch Natriumpentobarbital (50 mg/kg i. p.) wurden die Versuchstiere in einen stereotaktischen Rahmen fixiert.

Die Läsion der nigrostriatalen Neurotransmission geschah durch eine unilaterale, einmalige Injektion von 8 llg 6-OH-DA HBr (Sigma, St. Louis, MO, USA), gelöst in 4 ul einer 0. 01% igen Ascorbinsäure-Kochsalzlösung. Die Lösung wurde mit 1 il/min langsam injiziert. Die Koordinaten der Injektion lauten nach König und Klippel : 2. 4 mm anterior, 1. 49 mm lateral,-2. 7 mm ventral. Nach der Injektion wurde die Injektionsnadel noch 5 Minuten in situ belassen, um die Diffusion des Neurotoxins zu erleichtern.

Nach der Operation wurden die Tiere auf eine Wärmeplatte gelegt und nach dem Erwachen unter Kontrolle wieder in ihre Käfige verbracht und erhielten Futter und Wasser ad libidum.

In der Verum-Gruppe wurden die Tiere einen Tag nach der Operation bis zum Versuchsende 28 Tage nach der Operation mit Substanz behandelt.

Die motorischen Ausfälle nach der Läsion wurden mit den folgenden Tests wie in der jeweiligen Literatur beschrieben quantifiziert : a) Staircase Test (Koodinations-Test der Vorderpfoten) : Barneoud et al : Effects of complete and partial lesions of the dopaminergic mesotelencephalic system on skilled forelimb use in the rat. Neuroscience 1995, 67, 837-848. b) Accelerating Rotarod Test (Balancier-Test) : Spooren et al. : Effects of the prototypical mGlus receptor antagonist 2-methyl-6- (phenylethynyl)-pyridine on rotarod, locomotor activity and rotational responses in unilateral 6-OHDA-lesioned rats. Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 403-410. c) Zugkraftmessung der Vorderpfoten : Dunnet et al. : A laterised grip strength test to evaluate unilateral nigrostriatal lesions in rats. Neurosci. Lett. 1998, 246, 1-4.

Beispielsweise verbessert Beispiel 2 die Feinmotorik der Vorderpfoten im Staircase- Test nach einer Dosis von 1, 0 mg/kg bid p. o.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen über- führt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharma- zeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0, 5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den ange- gebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk- stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfs- lösungsmittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Sie kann aber auch durch Inhala- tion über Mund oder Nase, beispielsweise mit Hilfe eines Sprays erfolgen, oder topisch über die Haut.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0, 001 bis 10 mg/kg, bei oraler Anwendung vorzugsweise etwa 0, 005 bis 3 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikations- weges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt.

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die Bestimmung der Retentionszeit von Ausgangsverbindungen und Herstellungs- beispielen mit HPLC erfolgte unter folgenden Bedingungen : Säule : Kromasil C18 60*2 ; Injektionsvolumen 1, 00 j. l ; Fluss : 0, 75 ml/min ; Eluent : A= 0, 01M aq H3PO4, B= CH3CN ; Gradient [t (min) : A/B)] : 0 : 90/10 ; 0, 5 : 90/10 ; 4, 5 : 10/90 ; 6, 5 : 10/90 ; 7, 5 : 90/10.

Ausganssverbinduagen Beispiel 1A 3- (3-Chlorphenyl) phenol a) 3- (3-Chlorphenyl) phenylmethylether Unter Argon werden 250 mg (1, 293 mmol) 3-Bromchlorbenzol in 2, 5 ml Dimeth- oxyethan vorgelegt, mit 1, 42 ml 2M-Natriumcarbonatlösung, 12, 5 mg Dichlor- bis (triphenylphosphin) palladium (II) und 236 mg (1, 550 mmol) 3-Methoxyphenyl- boronsäure (J. Chem. Soc. Perkin I 1996, 2591-97) versetzt und 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch über eine Kartusche, gefüllt mit 3 g Extreluto NT3 (Merck) filtriert, und das Produkt mit Dichlormethan ausgewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (0, 04-0, 063 mm) mit Cyclo- hexan/Dichlormethan 6/1 als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 261 mg (92, 5 % der Theorie) Rf (Cyclohexan/Dichlormethan 6/1) = 0, 36 MS (EI) : 219 (M+H) HPLC, Retentionszeit= 5, 28 min b) 3- (3-Chlorphenyl) phenol

220 mg (1, 01 mmol) 3- (3-Chlorphenyl) phenylmethylether aus Beispiel lAa werden in 2 ml Eisessig gelöst, mit 1, 3 ml 48 prozentiger wässriger Bromwasserstoffsäure versetzt und 4 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit 1, 5 ml Wasser und 10 ml Dichlormethan versetzt, auf eine Kartusche, gefüllt mit 3 g Extreluto NT3 (Merck) gegeben und das Produkt mit Dichlormethan ausgewaschen. Das Lösungs- mittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (0, 04-0, 063 mm) mit Cyclohexan/Dichlormethan 10/1 als Laufinittel gereinigt.

Ausbeute : 204 mg (98% der Theorie) Rf (Cyclohexan/Dichlormethan 10/1) = 0, 24 MS (EI) : 205 (M+H) HPLC, Retentionszeit= 4, 43 min Nach dem für Beispiel lA beschriebenen Verfahren wurden die Verbindungen der Tabelle lA aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) mit den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), nämlich 3-Meth- oxyphenylboronsäure (3-MPB) oder 4-Methoxyphenylboronsäure (4-MPB ; Tetrahedron 1992, 48, 8073-8078), erhalten : Tabelle 1A : xi Ausgangs-Aus-HPLC Bei-Struktur [Ausgangs-verbindung beute (tre, t) MS (EI) spiel verbin-II [%] [min] 'z] dung (VI)] ho F HO \ I F 239 2A L F Brl) 3-MPB 89, 2 4, 67 (Hz (M+H) F 3A Br 3-MPB 93, 18 4, 55 J (M+H) F 239 239 4A Br 4-MPB 85, 33 4, 55 OH ZOU F F F (Hz SA \ H Br 3-MPB 44, 15 4, 5 (Hz F F F w I oH 239 6A OH Br 3-MPB 93, 35 4, 41 239 (M+H) Xi Ausgangs-Aus-HPLC Bei- [Ausgangs-erbindun beute tret MS (EI) spiel verbin- (Vil) [%] [mini lm/zl dung (VI)] F F 239 7A w I Br 4-MPB 91, 29 4, 41 239 (MHz OH F OUF O-'F 255 8A r H Br 3-MPB 94 4, 6 (M+H) Oh (Hz F OUF Of 255 9A Br 4-MPB 86, 24 4, 6 (M+H) Oh OU ci 205 IOA OH Br 3-NPB 98, 06 4, 43 (M+H) CHUG CH3 186 11A H Br 3-MPB 50, 3 0, 71 186 (Hz X" x Ausgangs-Aus-HPLC MS (El Struktur verbindung beute (tet) spiel verbin-II a [min) mz] dung (VI)] F F F 239 12A Br 4-MPB 94, 19 4, 51 (M+H) OH OU CH3 /199 13A OH Br 3-MPB 81, 54 4, 55 (M+H) CL3 caf3 240 14A OH Br 3-MPB 61, 79 3, 67 (M+H) N (Hz cri /cl 240 15A ci OH Br 3-MPB 95, 61 4, 6 240 (M+H) N CH3 cl3 228 27R 16A OH wBr 3-MPB 54, 43 2, 52 t 5 ci ci , cri 240 17A OH Br 3-MPB 97, 23 4, 54 (M+H) X4 Bei- [Ausgangs-Ausgangs-Aus-HPLC MS (EI) Struktur verbindung beute (t,. et) m/z dung (Vl)] (Vil) [min] OH 'CH3 215 ) h 3 215 18A CH3 OH Br 3-MPB 61, 84 3, 62 215 (M+H) 0,, N+. o f 216 19A OH Br 3-MPB 91, 59 4, 11 (M+H) oH () i r 213 /213 20A OH Br 3-MPB 92, 74 3, 85 213 (M+H) ci 240 21A OH Br 3-MPB 89, 6 4, 78 240 ci (Hz CH 'CH3 213 23A OH Br 3-MPB 95, 14 4, 65 (M+H) xa Ausgangs-Aus-HPLC Bei- [Ausgangs-erbindun beute t,. et MS (EI) nu dung (VI) l NI i N 222 24A N OH Br 3-MPB 82, 91 3, 38 222 (M+H) O. zon r\ 226 25A CH3 OTf) 3-MPB 78, 97 4, 05 M+H (M+H) OH (DCI, NH3) 26A H, C-N Br 3-MPB 85, 13 3, 81 225 N (M+H) (DCI, NH3) 27A 02N won Br 3-MPB 77, 55 4, 24 247 (M+NH4) (DCI, NH3) 28A Br 3-MPB 89, 03 3, 43 231 H2N 0 (M+NH4) (/CH3 DCI/NH3 : 29A OTf 3-MPB 46, 96 3, 01 226 f) 1 (Hz (M+H) OH xi Ausgangs-Aus-HPLC MS EI Bei-Ausgangs-"".... MS (EI) sBp el Struktur Ve gangs-erbindung beute (tet) ¢o F 250 dung (VI)] zou 250 30A 1 OTf 3-MPB 51, 31 4, 49 OH OU O Dc3 : 31A OTf 3-MPB 47, 69 4, 86 242 (M+NH4) OH OH /200 32A 4 OH OTf 3-MPB 41, 28 3, 42 200 OU ci N02 249 33A OTf 3-MPB 87, 14 4, 43 (M) OH CH3 N. CH3 N, CH3 34A OTf 3-MPB 83, 82 2, 77 (M) (M) OH OH xi Ausgangs-Aus-HPLC Bei-Ausgangs-° °.,,. MS (EI) Struktur [gs erbintlun beute HPLC MS (EI) spiel verbin- (Vil), [mini [M/Zl dung (VI)] ZON 221 "221 35A OTf 3-MPB 90, 77 2, 61 (M) (M) OH 36A 210 36A OH OTf 3-MPB 92, 09 4, 75 (M) (M) / 224 37A OTf 3-MPB 98, 1 4, 89 224 (M) CHEZ CH3 198 38A OH Br 3-MPB 96, 46 4, 61 (M) (M)

1) J. Amer. Chem. Soc. 1943, 65, 389 2) hergestellt aus 3-Methyl-1, 2-benzisoxazol-4-ol (J. Chenl. Soc. Perkin I 1973, 2220-2222) 3) hergestellt durch N-Methylierung von 4-Brom-1H-indazol (J. Heterocycl. Chem.

1984, 21, 1063) mit Methyliodid und Kaliumcarbonat in DMF Beispiel 39A <BR> <BR> 4-Hydroxy-2-pyridinyltrifluormethansulfonat

Unter Argon werden 5, 91 g (53, 2 mmol) Dihydroxypyridin in 54, 2 ml Pyridin suspendiert und auf 0°C gekühlt. Dazu tropft man innerhalb von etwa 10 Minuten 8, 55 ml (50, 5 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid. Danach lässt man auf Raumtemperatur kommen und rührt 30 Minuten nach. Aufarbeitung erfolgt durch Zugabe von Wasser, Extraktion mit Ethylacetat, Waschen, Trocknen und Einrotieren.

Der Rückstand wird durch Chromatographie an 200 g Kieselgel (0, 04-0, 063 mm) mit Cyclohexan/Ethylacetat (9 : 1 bis 1 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 3, 47 g (26, 8% der Theorie) Beispiel 40A 2-{[(Trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-4-pyridinyl 4, 4, 4-trifluor-1-butansulfonat

Unter Argon werden 550 mg (2, 26 mmol) 4-Hydroxy-2-pyridinyltrifluormethan- sulfonat (Beispiel 39A) in 15 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur suspendiert. Dazu tropft man 2 ml einer 40% igen Lösung von Tetrabutylammoniumhydroxid in Wasser. Danach werden 476 mg (2, 26 mmol) 4, 4, 4-Trifluor-1-butansulfonylchlorid zugegeben und 20 Minuten reagieren gelassen. Aufarbeitung erfolgt durch Zugabe von Wasser, Extraktion mit Ethylacetat, Waschen, Trocknen und Einrotieren. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 20 g Kieselgel (0, 04-0, 063 mm) mit Cyclohexan/Ethylacetat (2 : 1 bis 1 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 590 mg (62, 5% der Theorie) Beispiel 41A Methyl-3- (4-ethyl-1, 3-oxazol-2-yl) phenylether Eine Suspension von 1, 81 g (12, 0 mmol) 3-Methoxybenzoesäureamid und 1, 81 g (12, 0 mmol) 1-Brom-2-butanon in 11 ml Toluol wird 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Es wird mit 70 ml Dichlormethan versetzt und mit NaHCO3 (5%-ige wässrige Lösung) so oft gewaschen, bis pH = 9 eingestellt ist. Nach Phasentrennung, Trocknen der organischen Phase über Na2SO4 und Filtration wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (0, 04-0, 063 mm) mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 6 : 1 als Lauf- mittel gereinigt.

Ausbeute : 900, 9 mg (32, 7 % der Theorie) Rf (Cyclohexan/Essigsäureethylester 3 : 1) = 0, 55 MS (DCI) : 204 (M + H) HPLC, Retentionszeit= 4, 34 min

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : b = 1, 20 (t, 3 H), 2, 55 (m, 2 H), 3, 78 (s, 3 H), 7, 08 (ddd, 1 H), 7, 40-7, 58 (m, 3 H), 7, 92 (s, 1 H).

Beispiel 42A Methyl-3- (4-trifluormethyl-1, 3-oxazol-2-yl) phenylether a) Eine Suspension von 1, 81 g (12, 0 mmol) 3-Methoxybenzoesäureamid und 1, 76 g (12, 0 mmol) 1-Chlor-3, 3, 3-trifluoraceton in 11 ml Toluol wird 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Es wird mit 70 ml Dichlormethan versetzt und mit NaHC03 (5%-ige wässrige Lösung) so oft gewaschen, bis pH = 9 eingestellt ist. Nach Phasentrennung wird mit ges. wässr. NaCI-Losung nachgewaschen und die organische Phase über Na2S04 getrocknet. Der Rückstand, der nach Filtration und Abdestillation des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhalten wird, wird durch Chromatographie an Kieselgel (0, 04-0, 063 mm) mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 6 : 1 als Laufmittel gereinigt. Man erhält so in 79, 5% Ausbeute als nicht-cyclisiertes Produkt 3- Methoxy-N- (3, 3, 3-trifluor-2-oxopropyl)-benzoesäureamid. b) 1, 72 g (6, 57 mmol) 3-Methoxy-N- (3, 3, 3-trifluor-2-oxopropyl)-benzoesäure- amid aus Stufe a) werden in 15 ml Phosphoroxychlorid 4 h unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird mit 20 m ! Essigsäureethylester verdünnt und die Lösung vorsichtig auf 5 ml Eiswasser gegeben. Die organische Phase wird dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromato-

graphie an Kieselgel (0, 04-0, 063 mm) mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 6 : 1 als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 1, 20 g (53, 9 % der Theorie) Rf (Cyclohexan/Essigsäureethylester 3 : 1) = 0, 70 MS (DCI) : 244 (M + H) HPLC, Retentionszeit= 4, 73 min 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 = 3, 86 (s, 3 H), 7, 19 (ddd, 1 H), 7, 40-7, 66 (m, 3 H), 9, 04 (m, 1 H).

Beispiel 43A Methyl-3- (2-methyl-1, 3-thiazol-4-yl) phenylether Eine Suspension von 1, 17 g (15, 6 mmol) Thioacetamid und 2, 75 g (12, 0 mmol) 3- Methoxy-bromacetophenon in 40 ml Toluol wird 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Es wird mit 100 ml Essigsäureethylester und 15 ml Wasser versetzt. Nach Phasentrennung wird dreimal mit je 30 ml Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (0, 04-0, 063 mm) mit Cyclohexan/Essigsäure- ethylester 7 : 1 als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 2, 63 g (98, 5 % der Theorie) Rf (Cyclohexan/Essigsäureethylester 5 : 1) = 0, 49 MS (DCI) : 206 (M + H) HPLC, Retentionszeit= 4, 23 min

'H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) : 6 = 2, 75 (s, 3 H), 3, 84 (s, 3 H), 6, 89 (ddd, 1 H), 7, 31 (dd, 1 H), 7, 40-7, 46 (m, 2 H), 7, 61 (s, 1 H).

Beispiel 44A Methyl-3- [3- (trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl] phenylether Eine Lösung von 500 mg (2, 03 mmol) 4, 4, 4-Trifluor-l- (3-methoxyphenyl)-butan- 1, 3-dion und 156, 2 mg (2, 23 mmol) Hydrazinmonohydrochlorid in 35 ml Ethanol wird 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Ethanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird in 20 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Es wird zweimal mit Wasser und einmal mit ges. wässr. NaCl- Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Na2SO4 und Filtration wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.

Ausbeute : 474, 7 mg (85, 2 % der Theorie) Rf (Cyclohexan/Essigsäureethylester 3 : 1) = 0, 27 MS (DCI) : 243 (M + H), 260 (M + NH4) HPLC, Retentionszeit= 4, 40 min lH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 = 3, 82 (s, 3 H), 6, 98 (m, 1 H), 7, 25 (s, 1 H), 7, 36- 7, 47 (m, 3 H), 14, 07 (br. s, 1 H).

Beispiel 45A 3- (4-Ethyl-1, 3-oxazol-2-yl) phenol

Unter Argon werden 9, 47 ml Bortribromid (1, 0 M in CH2Cl2) bei 0°C zu einer Lösung von 583 mg (2, 87 mmol) 3- (4-Ethyl-1, 3-oxazol-2-yl) phenylmethylether (Beispiel 41A) in 13 ml Dichlormethan getropft. Nach 1 h wird das Kühlbad entfernt und es wird 4 h bei 25°C gerührt. Bei 0°C werden erst 25 ml Wasser und dann 80 ml Essigsäureethylester zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird dreimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über MgS04 und Filtration wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (0, 04-0, 063 mm) mit Dichlormethan/Methanol 25 : 1 als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 550, 3 mg (87, 1 % der Theorie) Rf (Dichlormethan/Methanol 20 : 1) = 0, 42 MS (DCI) : 190 (M + H) HPLC, Retentionszeit= 3, 80 min 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1, 20 (t, 3 H), 2, 47-2, 58 (m, 2 H), 6, 89 (ddd, 1 H), 7, 25-7, 42 (m, 3 H), 7, 88 (s, 1 H), 9, 77 (s, 1 H).

Nach dem für Beispiel 45A beschriebenen Verfahren wurden die Phenole der Tabelle 2A erhalten.

Tabelle 2A : Bei-Struktur Ausgangs-Ausbeute HPLC MS (DCI) spiel verbin-% tet IIlIZ dung min Foc 46A N 42A 64, 0 4, 1 247 0 (M+NH4) 47A OH 43A 46, 3 3, 47 192 (M+H) N Asz H F N-N 48A F OH 44A 97, 3 3, 83 229 (M+H) 2 246 (M+NH4)

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 3'-Chlor [1, 1'-biphenyl]-3-yl 4, 4, 4-trifluor-1-butansulfonat 84, 00 mg (0, 41 mmol) 3- (3-Chlorphenyl) phenol aus Beispiel lA werden bei 0°C in 1, 0 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 66, 15 mg (0, 205 mmol) Tetrabutylammonium- bromid und 0, 0613 ml 45 prozentiger Natronlauge versetzt. Nachdem eine Lösung von 103, 7 mg (0, 49 mmol) 4, 4, 4-Trifluorbutansulfonsäurechlorid (WO-A-98/37061, S. 131) in 1 ml Dichlormethan zugetropft wurde, wird 1, 5 Stunden bei 25°C gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird mit 1 ml Wasser versetzt und über eine Kartusche gefüllt mit 3 g Extreluto NT3 (Merck) filtriert, gut mit Dichlormethan gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (0, 04-0, 063 mm) mit Cyclohexan/Dichlormethan 1/1 als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 142, 3 mg (90, 2% der Theorie) Rf (Cyclohexan/Dichlormethan 1/1) = 0, 20 MS (EI) : 379 (M+H) HPLC, Retentionszeit= 5, 14 min 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 = 2, 01 (m, 2H), 2, 50 (m, 2H), 3, 75 (t, 2H), 7, 3-7, 9 (m, 8H).

Nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die Verbindungen der Tabelle 2 erhalten : Tabelle 2 : Bei-Struktur Ausgangs-Ausbeute MS (EI) HPLC spiel verbin- [%] {m/z] (tret) dung [min] F 0, F F \ I O/S\\ F 2 td ° H F 2A 96, 13 413 (M+H) 5, 3 I F \ J O CH3 3 F F o'S'o 2A 98, 83 373 (M+H) 5, 55 F F F 4 F 3A 94, 49 413 (M+H) 5, 2 F 00 F F/ F 5 0_s F 5A 93, 01 431 (M+H) 5, 12 o'So iF F F F F 6 0 F 6A 92, 94 413 (M+H) 5, 07 F /F F F F 7 F 7A 95, 32 413 (M+H) 5, 09 O. O F F F OUF 0 F 8 fob 8A 94, 12 429 (M+H) 5, 24 0 F , s if Bei-Struktur Ausgangs-Ausbeute MS (EI) HPLC spiel verbin-1%] [m/Z] (tret) dung [min] F IF Of 9 9A 94, 23 429 (M+H) 5, 26 F OINS ! F /OS//F F F F XI 10 X°s/~/3A 96, 85 373 (M+H) 5, 44 0 0 F F F /I F 11 4g°s zCH3 6A 94, 51 373 (M+H) 5, 31 o'S'o F F F /I F 12 7A 93, 79 373 (M+H) 5, 33 po OSCH3 F IF F 13 8A 94, 82 389 (M+H) 5, 49 o, Sl-0 0 0 i 14 0, IOA 89, 8 339 (M+H) 5, 42 zur F F F F F F 15 12A 92, 81 413 (M+H) 5, 18 F Lof /OS//F Be ; _ Ausgangs-Ausbeute MS (EI) HPLC Struktur spiel verbin-1% [M/Zl (t, t) dung [min] CH, 16 ol 13A 81, 01 373 (M+H) 5, 28 0-S"O F /F CH, 17 C, F 11A 68, 92 360 (M+H) 3, 86 F F F X FF 18 ouf 14A 83, 51 414 (M+H) 4, 63 "u" /F /CL 19 CIXosvCF 15A 87, 23 414 (M+H) 5, 25 O O F F CH3 , cl3 20 ol F 16A 73, 21 3, 59 J o-o)"F 402 (M+H) / F 21 0, F 17A 86, 99 414 (M+H) 5, 21 OSF OH OU CH3 22 CH, ol F 18A 57, 2 389 (M+H) 4, 54 z , cl, CHEZ 23 t 0, 13A 74, 45 333 (M+H) 5, 56 zozo 0 0 Bei-Struktur Ausgangs-Ausbeute MS (EI) HPLC spiel verbin-1%] lm/zl (tt) dung [min] a 24 11-a ol_s, 0 15A 81, 92 374 (M+H) 5, 53 1 cri ci 25 < °ss zCH3 17A 85, 57 374 (M+H) 5, 49 Yj° o o. o- 26 ol F 19A 90, 63 391 (M+H) 4, 85 I \ su 'Jo-o / 0 CH, 27 0, F 20A 67, 4 388 (M+H) 4, 7 if /F c 28 ci ça 21A 84, 04 415 (M+H) 5, 46 ouf F CHEZ cl3 29 23A 83, 92 388 (M+H) 5, 38 3N F ON 30 Cr 0 24A 81, 62 397 (M+H) 4, 51 IF /F Bei-Struktur Ausgangs-Ausbeute MS (EI) HPLC Struktur spiel verbin-1%] [m/zl (tre) dung [min] O-N CH, /CH3 31 0, ,-F 25A 64, 05 401 (M+H) 4, 83 su 0 F O CH3 0 CH, 32 0, s 3 20A 67, 75 348 (M+H) 4, 92 Cl ci i 33 ClXous CH3 21A 83, 09 375 (M+H) 5, 77 0 0 i 34 0_ 24A 75, 18 357 (M+H) 4, 75 (D--o 0 0 F F (DCI, NH3) O F F DCI, NH3 35 H3C-N 26A 70, 69 4, 68 XN ° 399 (M+H) (DCI, NH3) F w °, sF 27A 73, 59 421 4, 93 36 N o O CH3/ fez F (DCI, NH3) 3 I I °sF 28A 66, 4 405 4, 38 H2N o (M+NH4) o NCH3 (DCI, NH3) 38 ß 29A 82, 25 400 88 o, F () , s O O F F Bei-., Ausgangs-Ausbeute MS (EI) HPLC Struktur spiel verbin-1%] [m/z] (tre,) dung [min] 0 F (DCI, F (DCI, NH3) 39 30A 84, 03 441 5, 16 0 F (M+NH,) 'p"O F F 0 (DCI, NH3) 40 ßb 3 IA 87, 5 402 5, 01 0 F (M+NE4) ó O F F O O F F zou (DCI, NH3) 41 32A 24, 99 374 4, 38 o, F (M+NHa) 0 0 F ci CI : ESI : 42 h 33A 77, 89 446 5, 09 (M+Na) 0 F ci CI : ESI : 43 e 33A 91, 71 406 5, 32 wu (M+Na) /, S, 0 CHEZ HyCN/ ESI : 44 34A 79, 35 388 4, 63 (M+H) S<F O O F F Bei-Struktur Ausgangs-Ausbeute MS (EI) HPLC Struktur spiel verbin-1%] [m/Z] (trez) dung [min] CH, ZON Lj ESI : 45 JL 34A 90, 58 348 4, 91 cl (Hz /--o 0 ESI : 46 Co F 35A 97, 12 396 3, 84 MHz if Nez ESI : 47 w 35A 92, 83 356 3, 99 o S, ^ CH3 (M+H) 0 0 cul I I osa ESI : 48 0 40') 22, 23 419 5, 41 o. s (M+H) F F F cl I ESI : 49 ao/° 422) 78, 14 394 4, 96 49 0 o (M+H) -IF F F Bei-Struktur Ausgangs-Ausbeute MS (EI) HPLC Struktur spiel verbin-1%] [m/zl (tre,) dung [min] cl H, C ESI : F 50 H tC S F 493) 27, 7 472 4, 57 o-s (M+Na) o 0 coi PSI : FiaC O H F 51 A eF 494) 46, 79 488 4, 55 0 < (M+Na) o oci i H3c4NX F ESI : H F 52 CH3 yF 495 32, 43 464 4, 7 0 F o-s (M+H) 11 (DCI, NH3) i 53 o, F 36A 87, 99 402 5, 57 ., s (DCI, NH3) i 54 0, 36A 91, 68 362 5, 89 W °§ ° (M+NH4) (DCI, NH3) i 55 0 F 37A 87, 26 416 5, 67 (M+NHQ) (Joo F (M+NH4) (DCI, NH3) i 56 o, cH3 37A 88, 53 376 6, 04 _ W 0'0 (MtNH) Bei-Struktur Ausgangs-Ausbeute MS (EI) HPLC spiel verbin-1 % l [m/zl (tre,) dung [min] CH, cH3 (DCI, NH3) 57 1 F 38A 84, 08 390 5, 4 (MHz CH- CH, CH3 (DCI, NH3) 58 1 38A 90, 65 350 5, 72 , si o o (M+NH4)

1) hergestellt aus Beispiel 40 durch Umsetzung mit N-Chlorsuccinimid in DMF bei 100°C 2) hergestellt aus Beispiel 42 durch Umsetzung mit Eisen-Pulver in Eisessig/Wasser bei 90°C 3) hergestellt aus Beispiel 49 durch Umsetzung mit Propionylchlorid in Pyridin unter Rückfluss 4) hergestellt aus Beispiel 49 durch Umsetzung mit Methoxyacetylchlorid in Pyridin unter Rückfluss 5) hergestellt aus Beispiel 49 durch Umsetzung mit Buttersäurechlorid in Pyridin unter Rückfluss Beispiel 59 2- (4-tert-Butylphenyl)-4-pyridinyl 4, 4, 4-trifluor-1-butansulfonat

42, 2 mg (0, 24 mmol) 4-tert.-Butylbenzolboronsäure, 90 mg (0, 22 mmol) 2- { [(Trifluormethyl) sulfonyl] oxy}-4-pyridinyl 4, 4, 4-trifluor-1-butansulfonat (Beispiel 40A), 12, 5 mg (0, 01 mmol) Tetrakisphenylpalladium (0) und 68, 6 mg (0, 65 mmol) Natriumcarbonat werden unter Argon in 5 ml Dioxan zwei Stunden auf 80° C erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 0, 5 ml Wasser versetzt und über eine Kartusche gefüllt mit 3 g Extrelut NT3 (Merck) filtriert, gut mit Dichlormethan gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch präp. HPLC und Chromatographie an Kieselgel (Toluol) gereinigt.

Ausbeute : 15, 4 mg (17, 8% der Theorie) MS (EI) : 402 (M+H) HPLC, Retentionszeit= 5, 47 min Nach dem für Beispiel 59 beschriebenen Verfahren wurden aus Beispiel 40A die Verbindungen der Tabelle 3 erhalten : Tabelle 3 : Bei-Ausgangs-Ausbeute MS (EI) HPLC (tret) Struktur spiel verbin- [%] [m/z] [min] dung F KIF IF 60 N11 40A 9, 8 414 (M+H) 5, 34 " ? /-S=0 rS=O 1 F3C N Nez 61 So 40A 5 396 (M+H) 4, 89 0 /-so rS=O 1 F3C Rf 0, 40 Cyclohexan/ 62 NA 40A 29, 8 386 (M+H) Ethylacetat Ethylacetat O zozo /" F3C Beispiel 63 3- (4-Ethyl-1, 3-oxazol-2-yl) phenyl 4, 4, 4-trifluor-l-butansulfonat

Zu 200 mg (1, 06 mmol) 3- (4-Ethyl-1, 3-oxazol-2-yl) phenol aus Beispiel 45A in Dichlormethan (7, 0 ml) wird 1, 66 ml (6, 34 mmol) Tetrabutylammoniumhydroxid (40%-ige wässrige Lösung) gegeben. Nach 5 Minuten wird mit 333, 9 mg (1, 59 mmol) 4, 4, 4-Trifluorbutansulfonsäurechlorid versetzt und 2 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Wasser versetzt und die wässrige Phase dreimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und nach Filtration wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (0, 04-0, 063 mm) mit Dichlormethan/Essigsäureethylester 100 : 1/50 : 1 als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 210, 2 mg (53, 8 % der Theorie) Rf (Cyclohexan/Essigsäureethylester 3 : 1) = 0, 34 MS (EI) : 363 HPLC, Retentionszeit= 4, 88 min 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1, 29 (t, 3 H), 2, 20-2, 52 (m, 4 H), 2, 63 (q, 2 H), 3, 39 (t, 2 H), 7, 30-7, 58 (m, 3 H), 7, 90 (d, 1 H), 7, 99 (br. d, 1 H).

Nach dem für Beispiel 63 beschriebenen Verfahren wurden die Verbindungen der Tabelle 4 erhalten : Tabelle 4 : Bei-Struktur Ausgangs-Ausbeute HPLC (trek) MS (EI) spiel verbindung [%] [min] [m/z] FOC 64 o <, °\5~\, cH3 46A 44, 3 5, 26 364 o''o M+H ) F 0 F 65 0'S 47A 75, 0 4, 77 365 N- Hz , C_/ F NON / F 48A 49, 4 4, 70 403 "0 F (M+H)

Die obengenannten Beispiele zeigen folgende'H-NMR-spektroskopischen Daten : Tabelle 5 : Beispiel 2'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : b/ppm = 2. 00-2. 15 (m, 2H), 2. 40-2. 60 (m, 2H), 3. 74 (t, J=7. 5 Hz, 2H), 7. 35-8. 10 (m, 8H) 8'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : b/ppm = 1. 95-2. 20 (m, 2H), 2. 35-2. 65 (m, 2H), 3. 73 (t, J=7. 5 Hz, 2H), 7. 32-7. 87 (m, 8H) 21'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : o/ppm = 1. 90-2. 20 (m, 2H), 2. 33-2. 67 (m, 2H), 3. 71 (t, J=7. 5 Hz, 2H), 7. 35-7. 80 (m, 8H) 53'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : #/ppm = 1. 86-2. 20 (m, 4H), 2. 35-2. 65 (m, 2H), 2. 75-3. 05 (m, 4H), 3. 71 (t, J=7. 5 Hz, 2H), 7. 15-7. 75 (m, 7H) 55 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 5/ppm = 1. 50-1. 85 (m, 4H), 1. 90-2. 13 (m, 2H), 2. 35-2. 60 (m, 4H), 2. 70-2. 90 (t, J=6Hz, 2H), 3. 69 (t, J=7. 5 Hz, 2H), 6. 90-7. 62 (m, 7H)