La présente invention est relative à des dérivés aryloxypropanol- amines possédant au moins une activité anti-diabétique et anti-obésité ainsi qu'à leurs procédés de préparation et à leurs applications notamment comme médicaments en médecine humaine et vétérinaire et comme additif alimentaire animal.

Il existe deux formes majeures de diabète : le diabète de type I, insuline-dépendant, qui résulte d'une déficience complète en insuline et le diabète de type II ou insuline-indépendant, qui apparaît souvent en présence de taux normaux ou même légèrement élevés d'insuline et qui semble être le résultat d'une incapacité des tissus à répondre de manière appropriée à la présence d'insuline, due à des anomalies métaboliques dans la production et l'utilisation du glucose ; de telles anomalies empêchent le maintien d'un taux de glucose sanguin physiologique ; il en résulte une hyperglycémie. La plupart des diabétiques de type II sont également obèses.

Les méthodes habituelles de traitement du diabète de type II et de l'obésité comprennent, outre des régimes particuliers, l'utilisation d'agents ß- adrénergiques et plus particulièrement l'utilisation d'agents (33-adrénergiques (agonistes), qui stimulent la lipolyse.

Les composés qui stimulent les récepteurs p3-adrénergiques présen- tent également une activité anti-obésité. De plus, ils présentent une activité hypo- glycémique (anti-hyperglycémique) et anti-diabétique, mais le mécanisme de cet effet ne semble pas connu.

Parmi les produits présentant une activité (33-adrénergique, on peut citer : -des phényléthanolamines (Brevet US 4, 478, 849 au nom d'Ainsworth et al. ; Brevet US 5, 106, 867 au nom de Bloom et al. ; article publié dans Drugs Fut. 1993, 18 (6) 541), qui sont considérés comme ayant une activité anti- obésité, anti-diabétique et anti-hyperglycémique ; -des phénoxypropanolamines substituées à l'azote par des groupes éthers du type aryloxyalkyl (Brevets européens 0 210 849 et 0 254 532), qui sont considérées comme ayant essentiellement une activité anti-obésité ; des phénoxy-

propanolamines substituées par un phénylsulfonamide, relie au groupe amine par l'un des groupes suivants :-CH2, CH2-CH2, CH=CH ou CH20- (Brevet européen 0 611 003), qui sont considérées comme ayant une activité dans le traitement du diabète de type II, de l'obésité et en tant qu'agents antidépresseurs ; des phénoxypropanolamines substituées par un groupe 1, 3-benzodioxole-2, 2-acide dicarboxylique (Brevet US 5, 488, 064), relié au groupe amine par le groupe suivant : dans lequel B est une liaison ou un atome d'oxygène, m est égal à 1 ou à 2, Ri et R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, qui sont considérées comme ayant, outre une activité anti-diabétique, une activité anti-obésité, une activité sur les désordres de l'hypermotilité intestinale, sur la dépression et le stress, sur la régulation de la pression intraoculaire, 1'hypertriglyceridemie, l'hypercholestérolémie, l'athérosclérose et les maladies cardiovasculaires.

En conséquence, les composés précités ont l'inconvénient majeur de ne pas être sélectifs vis-à-vis du récepteur (33-adrénergique ; ils peuvent donc présenter une activité vis-à-vis des récepteurs PI et/ou (32 adrénergiques ; en particulier, le large spectre d'activité des composés décrits dans le Brevet US 5, 488, 064 peut conduire à des effets secondaires défavorables au niveau respiratoire et/ou cardiaque.

En conséquence, la Demanderesse s'est donné pour but de pourvoir à des composés présentant une activité (33-adrénergique sélective, qui répondent mieux aux besoins de la pratique que les composés de l'art antérieur.

En effet, un composé qui stimule de manière sélective les récepteurs p3-adrénergiques, c'est-à-dire qui a peu ou pas d'effets pi ou ß2, aura l'activité anti- diabétique et/ou anti-obésité recherchée, sans les effets indésirables liés à une stimula- tion concomitante pi (augmentation de la fréquence cardiaque) ou ß2 (tremblements musculaires).

La sélectivité de tels composés peut être déterminée en effectuant des études de liaison sur des cellules CHO-K1 ß3 bovin, réalisées selon le protocole décrit dans Eur. J. Biochem., 1995, 230, 350-358 (F. Pietri-Rouxel et al.) ; les produits sont testés à une concentration maximale de 10 molaire sur les cellules entières, pour leur

capacité à stimuler une accumulation d'AMPc (agoniste) ou à inhiber l'accumulation stimulée par une concentration (10 nM) d'isoprotérénol (antagoniste).

La présente invention a pour objet des composés qui répondent à la formule générale I suivante : dans laquelle : Rl, substituant du groupe phényle, en position 2, 3 ou 4, représente un atome d'hydro- gène, un atome d'halogène ou l'un des groupes suivants : hydroxyle, alkyle inférieur en C-CI0, notamment choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle ; alkyloxy en Cl-Clo et notamment méthoxy ; benzyloxy ; nitro ; cyano ; trifluorométhyle ; amino éventuellement substitué (mono ou di-substitué) par 1 ou 2 radicaux alkyles inférieurs, tels que précisés ci-dessus, R2 représente l'un des groupes suivants :-CH2,-CH2-CH2-,-CH (CH3)-CHz, -C (CH3) =CH-,-C (CH3) 2-CH2-ou une liaison ; Q représente : (i) un radical phényle 3, 4-disubstitué alkylène dioxy déterminant avec le radical phényle, un motif benzodioxane non substitué, un motif benzodioxol non substitué, ou un motif benzodioxol 2-substitué par deux radicaux R3 et R4, conformément à la formule suivante : dans laquelle R3 et R4 sont sélectionnés de manière indépendante dans le groupe consti- tué par un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyméthyle, (ii) un radical phényle 3 et/ou 4-substitué, conformément à la formule II suivante (formule II)

dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur en C-C, linéaire ou ramifié, x est un nombre entier compris entre 1 et 3 y est 0 ou 1, (iii) un hydrocarbure polycyclique condensé comprenant au moins deux cycles conden- sés et choisis parmi les motifs suivants : indène, indacène, naphtalène, azulène, biphénylène, acénaphtylène, fluorine, phénalène, phénanthrène, anthracène, (iv) un système hydrocarboné cyclique, éventuellement ponté, et constituant un cycloalkane comprenant 1, 2 ou 3 cycles, comportant éventuellement des substituants choisis parmi les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, propyle, butyle, tertiobutyle, le cycle principal comportant 5 ou 6 chaînons.

A titre d'exemple, on entend par cycloalkane à un cycle, un cyclo- pentane ou un cyclohexane ; par cycloalkane à deux cycles, les terpènes et par cyclo- alkane à trois cycles, notamment les adamantanes.

Les composés de formule (I) comprennent également les sels phar- macologiquement acceptables de ces dérivés ainsi que 1'ensemble des isomères optiques et leurs composants ou mélanges de diastéréoisomères. Les produits basiques selon la présente invention peuvent être salifiés par les acides minéraux habituels et également par les acides organiques couramment employés comme tartrique, maléique, malo- nique, fumarique, succinique, méthanesulfonique, éthènesulfonique, hydroxyéthane- sulfonique. Les dérivés à caractère acide peuvent être salifiés par les bases minérales pharmacologiquement acceptables comme les agents alcalins ou alcalino-terreux, ou par les bases organiques non toxiques comme les amines aliphatiques, les aminoalcools ou analogues.

Parmi les composés de formule (I) préférés, on peut citer : -les composés comprenant un benzodioxol non substitué : ==> répondant à la formule suivante :

dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ; un méthoxy ou un atome de chlore en position para ; un atome de chlore, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe cyano ou un groupe trifluorométhyle en position méta ; ou répondant à la formule suivante : dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy en para ; -le composé répondant à la formule suivante : dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ; -le composé répondant à la formule suivante : dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ; et -les composés dans lesquels : Ri représente un atome d'hydrogène, un 4-O méthyle, un 3-OH, un groupe trifluorométhyle, R2 représente une liaison, ou l'un des groupes suivants :-CH2-ou- CH2-CH2-et Q représente un groupe fluorène ou un système hydrocarboné cyclique, par exemple un cyclohexyle, un groupe adamantyl-1 ou un groupe adamantyl- 2.

Les composés de formule (I) peuvent être préparés par réaction : -d'un composé phénoxyépoxypropane de formule III

(formule III), dans laquelle R 1 a la signification ci-dessus, avec -une amine primaire répondant à la formule (IV) (formule IV) dans laquelle R2 et Q ont les significations ci-dessus.

Certains composés de formule (III) sont accessibles commerciale- ment ; sinon ils peuvent être préparés par réaction d'un phénol convenablement choisi quant à l'identité de Rl, avec une épichlorhydrine ou une épibromhydrine, en présence d'un accepteur d'halogène dans un solvant polaire, de préférence. Si la nature du substi- tuant R le rend sensible à cette réaction de condensation, il est préférable de le proté- ger avant la réaction, selon une technique adaptée comme décrit par exemple dans "Protective Group in Organic Synthesis, 2nd, Ed., T. W. Greeneand P. G. M. Wuts, John Wiley and sons, New York, 1991".

Certains composés selon la formule (IV) sont commerciaux ; d'autres peuvent être préparés par différentes méthodes, dont celle représentée ci-après, pour ce qui concerne le produit de formule (I) dans laquelle Q représente un groupement selon la formule (II).

Le procédé de préparation est illustré au schéma 1 ci-après.

Z = CN ou N02 R = t-Bu ou Et n = 0 ou 1

Le traitement du nitrophénol (ou du cyanophénol) 14 avec du tert- butylbromoacétate et du carbonate de potassium anhydre dans de l'acétone donne le produit 15 qui est soumis à une hydrogénation en présence de Pd/C (10 %) et qui con- duit à l'amine 16 (schéma 1). Lorsque Z est un groupe cyano, la réduction catalytique en présence de Pd/C produit des dérivés mono-et dibenzylamine.

Les intermédiaires de formule (III) et de formule (IV) NH2-R2-Q sont couplés par chauffage (sous forme brut ou en solution dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide anhydre), pendant 12 à 14 heures, à une température comprise en- tre 70 et 100°C, pour fournir des composés de formule (I). Certains composés de for- mule (I) sont obtenus avec une ou deux fonctions esters, qui réagissent respectivement avec HCl 6N à 80°C pendant 12 heures et avec NaOH IN à température ambiante pendant 12 à 48 heures, pour obtenir le sel d'acide carboxylique comme illustré au schéma 2 : Schéma 2

Les composés de formule (I) ont une activité agoniste particulière- ment intéressante sur les récepteurs ? 3 adrénergiques : ils possèdent, en particulier, une action intéressante sur la thermogenèse et peuvent donc être utilisés dans le traitement de l'obésité ou dans les troubles du fonctionnement métabolique. Ils peuvent, en outre, dans certains cas aussi, modifier le catabolisme des graisses et être utilisés dans l'éle- vage animal, améliorant la production des muscles au détriment des graisses.

Ces composés peuvent être employés en alimentation animale pour éviter un engraissement non fructueux des animaux et favoriser, au contraire, I'accroissement de la masse musculaire.

Leur activité ß3 se manifestant essentiellement sur le muscle lisse, la modération de la contraction intestinale ne se fait donc pas au détriment d'un effet cardio-vasculaire.

Une préparation contenant au moins un produit répondant à la for- mule (I) selon l'invention peut être administrée à l'animal, dont l'homme, atteint de dia- bète, d'obésité ou de dérèglement de la motilité intestinale.

Les produits selon l'invention sont administrés de préférence par voie orale ou sublinguale, mais d'autres voies d'administration peuvent aussi bien être utili- sées (voies intranasale, transdermale, parentérale telles que sous-cutanée, intraveineuse, intrapéritonéale).

Les doses administrées, varient, selon le cas, de 0, 1 à 100 mg/kg de poids vif, de préférence de 1 à 10 mg/kg de poids vif.

Si nécessaire, les composés selon la formule (I) peuvent être admi- nistrés en combinaison avec des produits pi ou ß2 adrénergiques.

Dans le traitement de l'obésité, éventuellement associé à un traite- ment du diabète, ces produits sont administrés à des doses de 1 à 10 mg/kg de poids corporel ; dans le cas de l'administration à l'animal des formes pharmaceutiques propres peuvent être employées suivant l'espèce et comporte notamment les solutions à étaler sur le corps de l'animal (solution à étaler manuellement, solution à étaler par vaporisa- tion etc..).

Les composés de la présente invention sont formulés en comprimés, capsules, gélules ou sirop destinés à l'administration par voie orale. Ces formes gélules, capsules, comprimés peuvent contenir des excipients habituellement utilisés en formu-

lation pharmaceutique tels que des adjuvants ou liants comme des amidons, des gom- mes, de la gélatine ainsi que des adjuvants comme le phosphate de calcium, des déli- tants comme l'amidon de maïs ou les acides alginiques, un lubrifiant comme le stéarate de magnésium, des agents édulcorants ou des arômes. Les solutions ou suspensions peuvent être préparées en milieu aqueux ou non aqueux par l'addition de solvants pharmacologiquement compatibles. Parmi ceux-ci, les glycols, polyglycols, propylène- glycols, éther de polyglycol, DMSO et éthanol.

Ils peuvent également être formulés en suspension ou solution stérile destinée à l'administration parentérale ou intranasale ou encore être présentés en patch transdermique. La dose unitaire comprise entre 1 et 500 mg de composé de formule (I) est mélangée avec un excipient adapté à la forme réalisée ; solvant, diluant, excipient, conservateur, édulcorant, parfum. La quantité de principe actif présent dans chaque dose unitaire est telle qu'elle puisse être administrée une ou plusieurs fois dans la jour- née. Des formulations à relargage programmé peuvent être également préparées pour obtenir un effet durable dans le temps permettant d'espacer les prises de traitement.

Les exemples cités illustrent le contenu de l'invention sans en limiter la portée aux seuls exemples décrits.

EXEMPLE 1 N- ( (1, 3-benzodioxole-5-vl) méthvl)-2-hvdroxv-3- (3-hvdroxyphénoxv) pronylamine le 36, 6 g (332, 40 mmoles) de résorcinol et 42 g (331, 78 mmoles) de benzylchlorure sont mis à reflux pendant une nuit sous agitation, en présence de 46, 6 g de K2CO3 dans 250 ml de Me CO sec. Le mélange est refroidi, filtré et évaporé. Le résidu obtenu est dilué dans 500 ml d'eau et extrait à l'éthanol. La couche organique est lavée avec NaOH aqueux à 10 % et extraite à l'éthanol L'huile de couleur rouge obte- nue est distillée à l'aide d'un"appareil de distillation Kugelrohr"pour obtenir 18 g de m-PhCH2OC6H4OH, bl5 240-245°C (litt. b1l 202-210°C). Une solution de 3, 3 g (16, 5

mmoles) de m-PhCH20C6H40H dans 50 ml de DMF est traitée avec 0, 8 g (16, 5 mmoles) d'hydrure de sodium et le mélange est agité pendant 15 minutes. Après l'addi- tion de 13, 75 ml (16, 5 mmoles) d'épichlorhydrine, le mélange est agité à 60°C pendant une heure jusqu'à complète alkylation. Le réactif en excès et le solvant sont évaporés sous pression réduite et le résidu est réparti entre les deux phases suivantes : de l'éthy- lactate et de l'eau. La phase organique fournit l'époxyde, qui est utilisé sans autre pu- rification.

L'époxyde est dissous dans du DMF contenant un équivalent d'amine et chauffé une nuit à 80°C. Après refroidissement, le solvant est éliminé sous vide et le résidu huileux est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant un mélange de solvants et recristallisé comme indiqué au Tableau I.

TABLEAU I Données chimiques des composés 1 Composé Ri Rdt % Solvant Pt de fusion de oc cristallisation lia H 67 MeOH 102-103 Ilb p-OCH3 80 MeOH 107-108 Ilc m-Cl 62 MeOH 128-129 Ild p-Cl 74 EtOH 98-99 Ile m-OH 62 CH CN 230-231 3 Ilf m-NO 47 MeOH 129-130 2 Ilg m-CN 55 MeOH 138-139 Ilh m-CF 39 MeOH 121-122 3 Les spectres RMN de 1H (#) des composés selon l'exemple 1 sont illustrés ci-après : Composé la (base libre), 8 (ppm) : 2, 59 (m, 2H), 3, 62 (s, 2H), 3, 90 (m, 3H), 5, 95 (s, 2H), 6, 78 (m, 2H Ar), 6, 90 (m, 4H Ar), 7, 26 (dt, 2H Ar, J = 7, 73, 1, 02 Hz).

Composé lb (base libre), b (ppm) : 2, 52 (m, 2H), 3, 61 (s, 2H), 3, 68 (s, 3H), 3, 83 (m,

3H), 4, 88 (b, NH), 5, 95 (s, 2H), 6, 75 (dd, 1H Ar, J = 8, 0, 1, 38 Hz), 6, 81 (d, 1H Ar, J = 8, 0 Hz), 6, 83 (s, 4H), 6, 89 (d, 1H Ar, J = 1, 1 Hz).

Composé lc (maléate), 6 (ppm) : 2, 90 (dd, 1H, J = 13, 56, 9, 40 Hz), 3, 07 (dd, 1H, J = 12, 59, 2, 94 Hz), 3, 97 (d, 2H, J = 5, 07 Hz), 4, 10 (s, 2H), 4, 12 (m, 1H), 6, 01 (s, 2H), 6, 04 (s, 2H), 6, 90 (dd, 1H Ar, J = 8, 31, 2, 14 Hz), 7, 00 (m, 4H Ar), 7, 09 (s, 1H Ar), 7, 31 (t, 1H Ar, J=8, 42 Hz).

Compose ld (maléate), 8 (ppm) : 2, 90 (dd, 1H, J = 12, 63, 9, 20 Hz), 3, 08 (dd, 1H, J = 12, 67, 3, 18 Hz), 3, 93 (d, 2H, J = 5, 18 Hz), 4, 10 (s, 2H), 4, 12 (m, 2H), 6, 03 (s, 2H), 6, 04 (s, 2H), 6, 95 (m, 4H Ar), 7, 09 (s, 1H), 7, 34 (d, 2H, J = 8, 99 Hz).

Composé le (base libre), b (ppm) : 2, 85 (dd, 1H, J = 12, 47, 8, 89 Hz), 3, 04 (dd, 1H, J = 12, 63, 3, 02 Hz), 3, 93 (d, 2H, J = 5, 18 Hz), 4, 07 (s, 2H), 4, 23 (m, 1H), 5, 85 (m, 1H Ar), 6, 03 (s, 2H), 6, 53 (m, 2H Ar), 6, 92 (d, 1H Ar, J = 8, 0 Hz), 7, 02 (dd, 1H Ar, J = 8, 0, 1, 58Hz), 7, 19 (m, 2H Ar).

Composé If (base libre), 8 (ppm) : 2, 58 (t, 2H, J = 5, 64 Hz), 3, 62 (s, 2H), 3, 89 (m, lH), 3, 97 (dd, 1H, J=15, 59, 5, 98 Hz), 4, 11 (dd, 1H, J =15, 14, 4, 0 Hz), 4, 99 (b, 1H), 5, 94 (s, 2H), 6, 78 (m, 2H), 6, 89 (s, 1H), 7, 39 (ddd, 1H, J = 8, 29, 2, 47, 0, 95 Hz), 7, 55 (dd, 1H, J=6, 93, 1, 05 Hz).

Composé lg (base libre), 8 (ppm) : 2, 55 (m, 2H), 3, 61 (s, 2H), 3, 89-4, 05 (m, 3H), 4, 97 (s, 1H), 5, 95 (s, 2H), 6, 72-6, 78 (m, 2H), 6, 88 (s, 1H), 7, 24-7, 50 (m, 4H).

Composé lh (base libre), 8 (ppm) : 2, 58 (m, 2H), 3, 61 (s, 2H), 3, 90-4, 05 (m, 3H), 4, 97 (s, 1H), 5, 94 (s, 2H), 6, 72-6, 78 (m, 2H), 6, 89 (s, 1H), 7, 20-7, 27 (m, 3H), 7, 49 (t, 1H, J = 7, 69 Hz).

EXEMPLE 2 N- (benzodioxole-5-yl)-2-hydroxy-3- (alkoxyphénoxy)-propylamine De manière analogue à celle de l'Exemple 1, les composés selon 1'exemple 2 sont préparés à partir d'un époxyde du commerce.

Les propriétés chimiques et les spectres RMN de ces produits sont illustrés ci-après :

TABLEAU II Données chimiques des composés selon 1'exemple 2 Composé R Rdt. % Solvant Pt de fusion °C 2a H 45 EtOAc/cyclohex (2/8) 80-81 2b p-OMe 65 Et20/cyclohex 80-81 i Spectres RMN H (8) des composés 2 Composé 2a (base libre), 8 (ppm) : 3, 22 (dd, 1H, J = 12, 77, 7, 02 Hz), 3, 37 (dd, 1H, J = 12, 76, 4, 21 Hz), 4, 05 (m, 2H), 4, 22 (m, 1H), 5, 86 (s, 2H), 6, 11 (dd, 1H Ar, J = 8, 26, 2, 27 Hz), 6, 32 (d, 1H Ar, J = 2, 25 Hz), 6, 66 (d, 1H Ar, J = 8, 26 Hz), 6, 96 (m, 3H, Ar), 7, 30 (m, 2H, Ar).

Composé 2b (base libre), 8 (ppm) : 3, 21 (dd, 1H, J = 12, 75, 7, 07 Hz), 3, 35 (dd, 1H, J = 12, 73, 4, 22 Hz), 3, 78 (s, 3H), 3, 97 (dd, 1H, J = 9, 55, 6, 06 Hz), 4, 03 (dd, 1H, J = 11, 49, 6, 18 Hz), 4, 20 (m, 1H), 5, 86 (s, 2H), 6, 11 (dd, 1H Ar, J = 8, 31, 2, 34 Hz), 6, 31 (d, 1H Ar, J = 2, 30 Hz), 6, 66 (d, 1H Ar, J = 8, 28 Hz), 6, 85 (s, 4H Ar).

EXEMPLE 3 Acide 3-[(3-phénoxy-2-hydroxypropyl) aminolphénoxy-acétique, sel dthydro- chlorure (R = H) Un mélange de 3 g (21, 56 mmoles) de 3-nitro-phénol, 4, 3 g (22 mmoles) de tert-butylbromoacétate, 3, 2 g de carbonate de potassium anhydre et 50 ml d'acétone est agité une nuit à température ambiante. Le mélange est filtré, lavé à l'acé- tone et aussi bien le filtrat que le produit de lavage sont évaporés jusqu'à l'obtention d'une huile jaune. L'huile est purifiée sur colonne de chromatographie de gel de silice, éluée avec un mélange EtOAc/cyclohexane (50/50) pour obtenir 5 g (92 %) de tert- butyl-3-nitrophénoxyacétate (huile incolore). On ajoute à une solution de 4, 8 g (18, 95 mmoles) de tert-butyl-3-nitrophénoxyacétate dans 20 ml d'éthanol, 2 g de Pd/C (10 %) et le mélange est hydrogéné une nuit à une atmosphère. Le catalyseur est éliminé par

filtration. Le solvant est évaporé pour obtenir 3, 38 g (80 %) de tert-butyl-3-amido- phénoxyacétate, qui est chromatographié sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange EtOAc/cyclohexane (50/50). Un mélange de l'amine obtenue (0, 5 g, 2, 24 mmoles) et de 1, 2-époxy-3-phénoxypropane est chauffé à 70°C pendant une nuit. Après refroidissement, le produit est lavé avec de l'éthanol et le précipité est filtré pour donner 0, 6 g de tert-butyl ester. 0, 6 g de cet ester et 15 ml d'HCI 6N sont mélangés une nuit à 80°C. Le solvant est évaporé et le résidu est lavé avec un mélange EtOH, CH3CN puis recristallisé à partir du CH3CN pour donner 0, 36 g de sel dont les i caractéristiques sont les suivantes : point de fusion 138-139°C ; RMN de H (DMSO- d6) 8 3, 82 (m, 2H), 3, 96 (m, 4H), 4, 06 (m, 1H), 4, 72 (s, 2H), 6, 88-7, 00 (m, 5H Ar), 7, 24-7, 45 (m, 4H Ar).

EXEMPLE 4 Acide 4- [ (3-ph6noxy-2-hydroxypropyl) amidom6thyl] ph6n-oxyac6tique, sel d'hydrochlorure (Rl = H) Un mélange de 22, 16 g (0, 186 mole) de 4-cyanophénol, 32, 07 g (0, 192 mole) d'éthylbromoacétate, 27, 6 g (0, 199 mole) de K2CO et d'acétone (250 ml) est agité à température ambiante pendant 12 heures. Après filtration, le solvant est éva- poré sous vide et le résidu réparti entre une phase organique (éthylacétate) et une phase aqueuse (eau). La couche organique est séchée (MgSO) et concentrée sous vide pour donner 36, 42 g (95 %) d'éthyl-4-cyanophénoxy-acétate (solide blanc, point de fusion : 49-50°C.

On ajoute 1, 5 g de Pd/C (10 %) à une solution de 1'ester obtenu (4, 1 g, 20 mmoles) dans de l'éthanol (80 ml) et le mélange est hydrogéné sous une pression de 50 bars à température ambiante pendant 16 heures. Le catalyseur est éliminé par R filtration (Célite) et le filtrat est concentré sous vide, pour donner un mélange de 38 % de dérivé monobenzylamine et de 42 % de dérivé dibenzylamine, qui est chromatogra- phié sur gel de silice en utilisant comme éluant, un mélange EtOAc/MeOH : (8/2).

0, 4 g (1, 9 mmole) d'amine 16 (n = 1 et R = Et) est dissous dans du DMF (5 ml) contenant un équivalent (0, 3 g, 2 mmoles) de (+)-1, 2-époxy-3-phénoxy- propane et chauffé une nuit à 80°C. Après refroidissement, le solvant est éliminé sous vide et le résidu huileux est trituré avec Et20, filtré et lavé avec EtOH et MeOH pour donner 0, 25 g (37 %) d'acide éthyl-4- [3-phénoxy-2-hydroxypropyl) amido- méthyl] phénoxyacétique, un ester sous la forme d'un solide blanc, de point de fusion : 120°C, qui est hydrolyse avec HCl 6N, comme précisé à l'Exemple 3, pour donner le dérivé recherché, sous la forme d'un solide blanc.

D'autres composés sont préparés selon la technique décrite dans l'Exemple 1 et présentent les caractéristiques ci-dessous : Com osé R2 Rt % F °C 5a H liaison 55-- 5b 4-OMe 64 119/20 5c 3-OH"""42 94/5 6a. H" 63 96/7 6b 3-OH.,, 58 282/3 H"79 230/1 8 H-CH2-65 195 9 CF3-CH2-44 175 10 H-CH2-CF : 2-""47 170 1 1 H liaison a 82 62/3 w 12 H-CH2-CH2-""56 71 13 H liaison cl3 65 105 CHB 14 H liaison CH3 P 58 128 'cl3 15 H liaison cH3 60 234/5 Hcl Hz CH3 16 4-OMe liaison""62 185 HCl 17 H liaison O °1 58 87 4-OMe liaison""42 92

I Spectres RMN H (8) des composés 5 à 8 Composé 5a (maléate), 8 (ppm) : 3, 17 (dd, 1H, J = 11, 97, 5, 21 Hz), 3, 31 (dd, 1H, J = 12, 0, 4, 9 Hz), 3, 74 (s, 2H), 4, 01 (m, 3H), 6, 25 (s, 2H), 6, 68 (dd, 1H Ar, J = 8, 27, 2, 06 Hz), 6, 88 (m, 4H Ar), 7, 10 (m, 1H Ar), 7, 27 (m, 3H Ar), 7, 43 (d, 1H Ar, J = 7, 16 Hz), 7, 58 (m, 2H Ar).

Composé 5b (base libre), 8 (ppm) : 3, 16 (m, 1H), 3, 30 (m, 1H), 3, 69 (s, 3H), 3, 73 (s, 2H), 3, 90 (m, 3H), 5, 16 (d, 1H, J = 4, 84 Hz), 5, 72 (t, 1H NH, J = 5, 79 Hz), 6, 66 (dd, 1H, J = 8, 27, 2, 01 Hz), 6, 89 (m, 5H Ar), 7, 10 (dt, 1H Ar, J = 7, 36, 1, 09 Hz), 7, 25 (dt, 1H Ar, J = 7, 43, 0, 8 Hz), 7, 42 (d, 1H, J = 7, 26 Hz), 7, 54 (d, 1H Ar, J = 8, 27 Hz), 7, 60 (d, 1H Ar, J = 7, 14 Hz).

Composé 5c (maléate), 8 (ppm) : 3, 58 (m, 2H), 3, 94 (m, 4H), 4, 11 (m, 1H), 6, 17 (s, 2H), 6, 37 (s, 1H Ar), 6, 56 (d, 2H, J = 7, 96 Hz), 6, 81 (d, 1H Ar, J = 7, 58 Hz), 6, 97- 7, 23 (m, 4H Ar), 7, 42 (m, 1H Ar), 7, 57 (m, 2H Ar).

Composé 6a (HCI), 8 (ppm) : 3, 54 (m, 2H), 3, 85 (m, 3H), 4, 15 (m, 1H), 5, 64 (s, 1H) ; 6, 75-6, 92 (m, 4H Ar), 7, 17-7, 25 (m, 2H), 7, 38-7, 56 (m, 4H Ar), 7, 96 (m, 2H Ar), 8, 14 (m, lHAr).

Composé 7 (HCl), 8 (ppm) : 1, 61 (m, 5H), 1, 91 (m, 6H), 2, 10 (m, 4H), 2, 94 (m, 1H), 3, 12 (m, 1H), 3, 99 (dd, 2H, J = 5, 08 Hz), 4, 22 (m, 1H), 6, 90-6, 97 (m, 3H Ar), 7, 29 (t, 2H Ar, J = 8, 29 Hz).

Composé 8 (HCI), 8 (ppm) : 1, 59-1, 92 (m, 10H), 2, 41 (m, 4H), 3, 62 (m, 3H), 4, 03 (m, 2H), 4, 56 (m, 1H), 6, 92-6, 99 (m, 3H Ar), 7, 29 (t, 2H Ar, J = 7, 31 Hz).

Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention.