Die Verbindung 2, 2-Dimetyl-N-[4-[[[4-(4-phenyl-2H-1, 2,3-triazol-2-yl) phenyl]- sulfonyl] amino] phenyl]-propanamid ist als antiviral wirksam bekannt aus WO 99/37291.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cl-C6)-Alkyl, (Cl-C6)- Alkoxy oder für eine Gruppe der Formel stehen, in denen

R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder (Cl-C6)-Alkyl stehen, das seinerseits substituiert sein kann mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, A für über ein C-Atom mit dem benachbarten Phenylring verknüpftes fünf-oder sechsgliedriges Heteroaryl mit ein bis drei Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S steht, R1 für (C6-C10)-Aryl, 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl oder 5-bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit jeweils ein bis drei Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S steht, wobei Ri substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxy, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)- Alkylamino, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, (Cl-C6)-Alkyl, welches seinerseits durch Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, (Cl-C6)-Alkoxy, Phenyl, 5-oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S,-C (O)-O-R8,-C (O)- NR9R10, -NH-C(O)-R11, -H-C(O)-C(O)-R12 und -NH-SO2-R13 besteht, wobei R8, R9 und Rl° gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder (Cl-C6)-Alkyl stehen, oder

R9 und Rl° zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Stickstoff-oder Sauerstoff-Heteroatom enthalten und ein-bis zweifach, gleich oder verschieden, durch (Cl-C4)-Alkyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Hydroxy oder Amino substituiert ist, durch Amino, Hydroxy, (Cl-C4)-Alkoxy, Oxo, Carboxyl oder durch (Cl-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und jeweils für Trifluormethyl, (C1- C6)-Alkoxy, Hydroxy oder für (C,-C6)-Alkyl stehen, das gegebenen- falls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Amino, (C1- C6)-Alkoxycarbonylamino, Mono-(Cz-C6)-Acylamino, Hydroxy, Amidino, Guanidino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, und R13 für (C1-C6)-Alkyl oder (C6-CIO)-Aryl, die jeweils durch Halogen, Amino, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy oder (Cl-C4)-Alkyl substituiert sein können, steht, R4 für (Cl-C6)-Alkyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Amino, Hydroxy, Halogen, (Cl-C6)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkanoyloxy oder Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Nitro, Cyano, Amino oder Hydroxy substituiert ist, substituiert sein kann, für (C3-C7)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Amino, Hydroxy, Halogen, (Cl-C6)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkyl, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch

Amino, Hydroxy, Halogen oder (Cl-C6)-Alkoxy substituiert ist, substituiert sein kann, oder für (C6-CI0)-Aryl, das gegebenenfalls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Nitro, Cyano, Amino oder Hydroxy substituiert ist, steht, und in der X für Sauerstoff oder Schwefel steht, und worin stickstoffhaltige Heterocyclen auch als N-Oxide vorliegen können, sowie deren Tautomere, Stereoisomere, stereoisomere Gemische und deren pharma- kologisch verträglichen Salze.

(Ci-C6)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver- zweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

(C3-C7)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

(CI-C6)-Alkox steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweig- ten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt sind Methoxy und Ethoxy.

C6-Clo)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

Aralkyl steht im Rahmen der Erfindung für (C6-Clo)-Aryl, das seinerseits an (Ci- C4) Alkyl gebunden ist. Bevorzugt ist Benzyl.

Mono-(Cl-C6)-Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielsweise seien genannt : Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, Cyclopropylamino, t-Butylamino, n-Pentylamino, Cyclopentylamino und n-Hexylamino.

Di- (Ct-C6)-Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl- substituenten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielsweise seien genannt : N, N-Dimethylamino, N, N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl- N-n-propylamino, N-Methyl-N-cyclopropylamino, N-Isopropyl-N-n-propyl-amino, N-t- Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.

(Cl-C6)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxy- carbonyl.

(Cl-C6)-Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der im Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlen- stoffatomen im Alkoxyrest. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methoxy- carbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxy- carbonylamino.

Mono- !-C6)-Acylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylsubstituenten, der 1 bis 6 Koh- lenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Monoacylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Formamido, Acetamido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido.

(c !-cs)-Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der in der 1- Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweig- ter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy und Pivaloyloxy.

Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.

5-bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für 5-bis 10- gliedrige, Heteroatome enthaltende aromatische Ringe, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die ausgewählt werden aus O, S und N, und schließt beispielsweise ein : Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolicenyl, Indolyl, Benzo [b] thienyl, Benzo [b] furyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, etc.

5-bis 10-gliedriges bzw. 5-bis 6-gliedriges gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Heterocyclyl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen mono-oder bicyclischen Hetero- cyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien

genannt : Tetrahydrofur-2-yl, Tetrahydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-3-yl, 1,2-Dihydropyridin-1-yl, 1,4-Dihydropyridin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-1-yl, Azepin-1-yl, 1,4-Diazepin-l- yl. Bevorzugt sind Piperidinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.

Ein 3-bzw. 5-verknüpftes 1,2,4-Oxadiazol steht für ein Oxadiazol, das über das 3- bzw. 5-Ringkohlenstoffatom an das Phenylsulfonamid gebunden ist.

Als Salze sind im Rahmen der Erfindung pharmakologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.

Pharmakologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoff- säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Malein- säure oder Benzoesäure.

Als Salze können aber auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie bei- spielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B.

Calcium-oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1- Ephenamin oder Methylpiperidin, oder abgeleitet von natürlichen Aminosäuren wie beispielsweise Glycin, Lysin, Arginin oder Histidin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racem-

formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereo- isomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Außerdem umfasst die Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbin- dungen. Als"Prodrugs"werden erfindungsgemäß solche Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch weniger aktiv oder auch inaktiv sein können, jedoch nach Applikation unter physiologischen Bedin- gungen in die entsprechende biologisch aktive Form überführt werden (beispiels- weise metabolisch, solvolytisch oder auf andere Weise).

Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cl-C6)-Alkyl, (Cl-C6)- Alkoxy oder für eine Gruppe der Formel stehen, in denen R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder (Cz-C6)-Alkyl stehen, das seinerseits substituiert sein kann mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,

A für über ein C-Atom mit dem benachbarten Phenylring verknüpftes fünf-oder sechsgliedriges Heteroaryl mit ein bis drei Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S steht, R1 für (C6-C10)-Aryl, 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl oder 5-bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit jeweils ein bis drei Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S steht, wobei Rl substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxy, Amino, Mono-(CI-C6)-Alkylamino, Di-(CI-C6)- Alkylamino, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, (C,-C6)-Alkyl, welches seinerseits durch Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, (Cl-C6)-Alkoxy, Phenyl, 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen aus- gewählt aus N, O und/oder S,-C (O)-O-R8,-C (O)-NR9RI0 und-NH-C (0)-R" besteht, wobei R8, R9 und Gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder (Cs-C6)-Alkyl stehen, und R11 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Amino, Hydroxy, Guanidino, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, R4 für (C1-C6)-Alkyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Amino, Hydroxy, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy oder Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Nitro, Cyano, Amino oder Hydroxy substituiert ist, substituiert sein kann,

für (C3-C7)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Amino, Hydroxy, Halogen, (C,-C6)-Alkoxy oder (C,-C6)-Alkyl, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Amino, Hydroxy, Halogen oder (C,-C6)-Alkoxy substituiert ist, substituiert sein kann, oder für (C6-Cs0)-Aryl, das gegebenenfalls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Nitro, Cyano, Amino oder Hydroxy substituiert ist, steht, und in der X für Sauerstoff oder Schwefel steht, und worin stickstoffhaltige Heterocyclen auch als N-Oxide vorliegen können, sowie deren Tautomere, Stereoisomere, stereoisomere Gemische und deren pharma- kologisch verträglichen Salze.

Die Erfindung betrifft bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C,-C6)-Alkyl, (Cl-C6)- Alkoxy oder für eine Gruppe der Formel

stehen, in denen R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl stehen, das seinerseits substituiert sein kann mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, A für über ein C-Atom mit dem benachbarten Phenylring verknüpftes fünf-oder sechsgliedriges Heteroaryl mit ein bis drei Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S steht, R1 für (C6-C10)-Aryl, 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl oder 5-bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit jeweils ein bis drei Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S steht, wobei Ri substituiert sein kann mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxy, Amino, Mono-(CI-C6)-Alkylamino, Di-(CI-C6)- Alkylamino, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo, (C,-C6)-Alkyl, welches seinerseits durch Amino oder Hydroxy substituiert sein kann, (C1-C6)-Alkoxy, Phenyl, 5-oder 6-gliedriges Heteroaryl mit einem oder mehreren. Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S,-C (O)-O-R8,-C (O)-NR9R10 und-NH-C (O)- R11 bestehtm, wobei R8, R9 und R'° gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder (Cl-C6)-Alkyl stehen, und

R"für (Ct-C6)-AIkyl steht, das gegebenenfalls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Amino, Hydroxy, Guanidino, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, le für (Cl-C6)-Alkyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Amino, Hydroxy, Halogen, (C,-C6)-Alkoxy oder Phenyl, welches seinerseits gegebe- nenfalls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Nitro, Cyano, Amino oder Hydroxy substituiert ist, substituiert sein kann, für (C3-C7)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Amino, Hydroxy, Halogen, (Cl-C6)-Alkoxy oder (Cl-C6)-Alkyl, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Amino, Hydroxy, Halogen oder (Cl-C6)-Alkoxy substituiert ist, substituiert sein kann, oder für (C6-Clo)-Aryl, das gegebenenfalls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Nitro, Cyano, Amino oder Hydroxy substituiert ist, steht, und in der X für Sauerstoff steht, und worin stickstoffhaltige Heterocyclen auch als N-Oxide vorliegen können, sowie deren Tautomere, Stereoisomere, stereoisomere Gemische und deren pharma- kologisch verträglichen Salze.

Die Erfindung betrifft bevorzugt auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in der R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Halogen stehen, A für den Rest (A-I) steht, der über eines der Kohlenstoffatome der Positionen 3 oder 5 mit dem benachbarten Phenylring verbunden ist, und in dem Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, oder A für den Rest (A-11) steht, der über eines der Kohlenstoffatome der Positionen 2 oder 5 mit dem benachbarten Phenylring verbunden ist,

und in dem Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, Rl für 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl oder 5-oder 10-gliedriges Heterocyclyl mit jeweils bis zu drei Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S oder für Phenyl steht, wobei Rl substituiert sein kann mit ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, die aus (Cl-C4)-Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Hydroxy oder Amino substituiert ist, Hydroxy, Oxo, Halogen, Amino, Mono- (CI-C4)- alkylamino, Di- (CI-C4)-alkylamino und-NH-C (0)-R" besteht, wobei R11 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Amino, Hydroxy, Guanidino oder Carboxyl substituiert ist, R4 für (Cl-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Amino, Hydroxy, Fluor, Chlor oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, oder für (C3-Cs)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Amino, Hydroxy, Fluor, Chlor, (C1-C4)-Alkoxy oder (Cl-C4)-Alkyl, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Amino, Hydroxy, Fluor, Chlor oder (C,-C4)-Alkoxy substituiert ist, substi- tuiert sein kann, steht, und in der X für Sauerstoff oder Schwefel steht,

und worin stickstoffhaltige Heterocyclen auch als N-Oxide vorliegen können, sowie deren Tautomere, Stereoisomere, stereoisomere Gemische und deren pharmakologisch verträglichen Salze.

Die Erfindung betrifft besonders bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Halogen stehen, A für den Rest (A-1) steht, der über eines der Kohlenstoffatome der Positionen 3 oder 5 mit dem benachbarten Phenylring verbunden ist, und in dem Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, oder A für den Rest (A-II)

steht, der über eines der Kohlenstoffatome der Positionen 2 oder 5 mit dem benachbarten Phenylring verbunden ist, und in dem Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, R1 für 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl oder 5-oder 10-gliedriges Heterocyclyl mit jeweils bis zu drei Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S oder für Phenyl steht, wobei R'substituiert sein kann mit ein bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, die aus (C,-C4)-Alkyl, das seinerseits gegebenenfalls durch Hydroxy oder Amino substituiert ist, Hydroxy, Oxo, Halogen, Amino, Mono-(C1-C4)- alkylamino, Di-(Cs-C4)-alkylamino und-NH-C (0)-R" besteht, wobei Rll für (C-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Amino, Hydroxy, Guanidino oder Carboxyl substituiert ist, R4 für (Cl-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Amino, Hydroxy, Fluor, Chlor oder (Cl-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, oder

für (C3-C5)-Cycloalkyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Amino, Hydroxy, Fluor, Chlor, (Cl-C4)-Alkoxy oder (Cl-C4)-Alkyl, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Amino, Hydroxy, Fluor, Chlor oder (Cl-C4)-Alkoxy substituiert ist, substi- tuiert sein kann, steht, und in der X für Sauerstoff steht, sowie deren Tautomere, Stereoisomere, stereoisomere Gemische und deren pharmakologisch verträglichen Salze.

Die Erfindung betrifft besonders bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R2 und R3 für Wasserstoff stehen, A für einen der Reste steht, Rl für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Indolyl steht, wobei

Ri substituiert sein kann mit ein bis zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Aminomethyl, Hydroxy, Brom, Chlor, Fluor, Amino, Dimethylamino und-NH-C (O)-Ri, wobei Rll für (Cl-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Amino, Hydroxy, Guanidino oder Carboxyl substituiert ist, R4 für tert.-Butyl, das gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Fluor oder Chlor substituiert ist, oder für Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, die durch Methyl substituiert sind, welches seinerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor oder Chlor substituiert ist, und in der X für Sauerstoff steht, und worin stickstoffhaltige Heterocyclen auch als N-Oxide vorliegen können, sowie deren Tautomere, Stereoisomere, stereoisomere Gemische und deren pharmakologisch verträglichen Salze.

Die Erfindung betrifft insbesondere bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der

R2 und R3 für Wasserstoff stehen, A für einen der Reste steht, Ri für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Indolyl steht, wobei Ri substituiert sein kann mit ein bis zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Aminomethyl, Hydroxy, Brom, Chlor, Fluor, Amino, Dimethylamino und-NH-C (0)-R", wobei Rll für (Cl-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Amino, Hydroxy, Guanidino oder Carboxyl substituiert ist, R4 für tert.-Butyl, das gegebenenfalls bis zu dreifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Fluor oder Chlor substituiert ist, oder

für Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, die durch Methyl substituiert sind, welches seinerseits gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor oder Chlor sub- stituiert ist, und in der X für Sauerstoff steht.

In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) in der Rl, R4, A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cl-C6)-Alkyl oder (Cl-C6)- Alkoxy stehen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung solche Ver- bindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 für einen der Reste

steht.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für ein 3-verknüpftes 1,2,4-Oxadiazol steht.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Sulfon- amide, die ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Verbindungen :

Die Erfindung betrifft weiter Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge- meinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man

[A] Nitro-Aniline der allgemeinen Formel [A-1] R3 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel [A-2] worin X und R4 eine der oben angegebenen Bedeutungen haben, und Q für eine Abgangsgruppe, z. B. Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht, in inerten Lösemitteln in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel [A-3]

worin X, R3 und R4 eine der oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und [B] die Nitro-Aromaten der allgemeinen Formel [A-3] in inerten Lösemitteln beispielsweise in Gegenwart von Übergangsmetallkatalysatoren und Wasser- stoff zu aromatischen Aminen der allgemeinen Formel [B-1] worin X, R3 und R4 eine der oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, und [C] Amine der allgemeinen Formel [B-1] mit Sulfonsäurederivaten der allge- meinen Formel [C-1]

worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und Z für eine Abgangsgruppe, z. B. Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht, in inerten Lösemitteln, in Gegenwart einer Base, zu Verbindungen der allgemeinen Fomel [C-2] worin X, R2, R3 und R4 eine der oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,

und [D] die Nitrile der allgemeinen Formel [C-2] in polaren protischen Lösemitteln, beispielsweise Alkoholen, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise der Siede- temperatur des Lösemittels, in Gegenwart einer Base mit Hydroxylamin zu Amidoximen der allgemeinen Formel [D-1] worin X, R2, R3 und R4 eine der oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und [E] Amidoxime der allgemeinen Formel [D-1] mit einer Carbonsäure der allge- meinen Formel [E-1] R'-COOH [E-1] worin Rl die oben angegebene Bedeutung hat,

in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise Benzotriazolyl-N-Oxi- tris (dimethylamino) phosphonium-Hexafluorophosphat (PyBOP), oder anderen aus der Peptidchemie bekannten Aktivierungsreagenzien sowie Säurechloriden, und einer Base in einem polaren, aprotischen Lösemittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, acyliert, das acylierte Amidoxim als Rohprodukt isoliert und nachfolgend in einem hochsiedenden, polaren Lösemittel, beispielweise DMF, bei erhöhter Temperatur zum 1,2,4-Oxadiazol cyclisiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von über die Position 3 ver- knüpften 1,2,4-Oxadiazolen wird durch das folgende Formelschema beispielhaft erläutert :

Schema 1 : Die Erfindung betrifft weiter Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge- meinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man [F] Sulfonylhalogenide der allgemeinen Formel [F-1]

worin RZ und Z die oben angegebene Bedeutung haben, und RF-1 für (C1-C4)-Alkyl, Aralkyl oder eine Carbonsäureschutzgruppe steht, in Gegenwart einer Base mit Anilinen der allgemeinen Formel [B-1] zu Sulfonamiden der allgemeinen Formel [F-2] worin RF I, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und nachfolgend aus den Verbindungen der allgemeinen Formel [F-2] die Gruppe RF-I beispielsweise in Gegenwart von Hydroxyl-Anionen abspaltet und zu Sulfonamiden der allgemeinen Formel [F-3] umsetzt,

und [G] Amid-Oxime der allgemeinen Formel [G-1] worin Rl die oben angegebene Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel [F-3] zu Verbindungen der allgemeinen Formel [G-2] kondensiert, worin Rl, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben,

und [H] Verbindungen der allgemeinen Formel [G-2] thermisch zu den erfindungs- gemäßen 5-verknüpften 1, 2,4-Oxadiazolen der allgemeinen Formel [H-1]

worin Rl, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, cyclisiert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach folgenden Formelschemata bei- spielhaft hergestellt werden : Schema 2 : 0 o H CI) CH, 0 3 Hz, Pd-C zizi NC. C) 2NaNH Pyridin, 02NaNiX"'Dioxan, 3 bar H2NaN Dioxan H H3C CH3'H H3C CH3 NC NC/ SO-CI O O z S I HzNOH x HCI N_ v _N F Pyridin, H H H c CH NEt3, EtOH 0°C-RT 3 A HO, N H2N 0 _COOH I, N . \ --- 0 H H PyBOP. DJEA HgC CHg THF. RT zon DMF, 110C N N ÖSN NF H HH3C CH3 Schema 3 : 0 , C ! r o r) o t -\ ! !) n Hpd-c ! h y /CI'X CH3 O O 0 NANH-*"0 2N'aN0 Dioxan, 3 bar 2NaN 0 2 2 Pyridin, 1 Dioxan H H NC\ ^ nec/ // SOz CI I I HZNOH x HCI ., S. NN CH3 Pyridin, O í I NEt3, EtOH 0°C-RT H H HO, j-COOH H2N _COOH cl SN N H H THF, RT won \y DMF, 110°C O-C N N -- L JL rii ° H H \ J'CH3 SN N H H

Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Löse- mittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether, z. B. Diethylether, Glykolmono-oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlen- wasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Di- methylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dioxan/Wasser und insbe-

sondere die im Textabschnitt"Allgemeine Arbeitsvorschriften"erwähnten Löse- mittel.

Als Basen eignen sich organische Amine wie Tri- (CI-C6)-alkylamine, beispielsweise Triethylamin, oder Heterocyclen wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperidin oder N-Methylmorpholin. Bevorzugt sind Triethylamin und Pyridin.

Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln [A-1], [B-1], [C-2], [D-1] und [E-l] eingesetzt.

Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrig- tem Druck (z. B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, vorzugs- weise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt. Die Umsetzung der Ver- bindungen [G-2] zu [H-1] erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Tempe- raturen oberhalb von 1 00°C.

Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in inerten organischen Lösemitteln wie Dimethylformamid, Alkoholen, Ethern oder Essigsäureestern, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Kohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen, oder mit anorganischen Reduk- tionsmitteln wie beispielsweise Zinn (II) chlorid, in inerten Lösemitteln, gegebe- nenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden. Bevorzugt ist Palla- dium auf Kohle.

Die Umsetzung kann bei normalem oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werden (z. B. 1 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Hydrierungen werden bevorzugt unter erhöhtem Druck, im allgemeinen bei 3 bar, durchgeführt.

Die Reduktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, vorzugsweise bei +10°C bis +40°C durchgeführt.

Als Lösemittel für die Acylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlen- wasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlor- methan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylformamid, Acetonitril oder Aceton. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlor- methan, Tetrahydrofuran und Pyridin.

Die Acylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C und bei Normal- druck durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln [A-1], [A-2], [C-1], [E-1], [F-1] und [G-1] sind an sich bekannt oder nach literaturbekannten Methoden herstellbar.

Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für ein 1,3,4-Oxa- diazol steht, können beispielsweise wie nachfolgend gemäß dem Schema 4 angeführt an einem polymeren Träger mit dem IRORI-System nach der"Split & Mix"- Methode hergestellt werden : Schema 4 : O OCH3 NHz TBABH, THF HOAX PS H2N 3 40oC, 16h DMF, Formyl-Harz (Fa. Nova) 0 16h, RT 0.78 mmo)/g 0. 78 mmol/g R2 Oss"° Me00C S. C R3 NH 2 2 Nf MeO0C S, br 1 Formyl-Harz (1) THF, 3h RT tormyi-marz (11) H 1 4 N/R4 R"CI N y R me00c s, 0 DIEU THF, 3h RT Formyl-Harz H 4 Nor 2NNaOH DlC, HONSu H2NNH2 R2 °xP XNHR4 HZN-N N MeOH/THF THF, 3h, RT THF 2 1 l 5h, 50°C 3h, RT H R3 RAOH 4 S \ O DIC, HOBt, DIEA I I l THF, RT H H 9 Formyl-Harz H 3 TFA/CH2CI2 R3 N R4 10 eq. DIC (1 : 1 v/v) 2 0 __ R S. DMF, 110°C 45 min, RT 48h H Weiter werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beispielsweise durch ein Verfahren gemäß Schema 5 erhalten, das in einem gemischten Ansatz aus Fest- phasensynthese und Synthese in Lösung durchgeführt wird.

Schema 5 : O O O p/NHz , J : : NH2 9. P 2119 NH 2 THF I R3 N tuf Ru Formyl-Harz O OCH3 NH TBABH, O O 01 (D ; HH, TBABH, \N H "40°C, 16h DMF, H Formyl-Harz (Fa. Nova) 0. 78 mmoi/g 16h, RT Rz Formyl-Harz /N\/O N Aloc-Ci 9"3D Aloc-CI °\, 2 SN° % DIEA I \. THF,3h RT 1 Ru Formyl-Harz 1 2N NAOH DIC, HONSU H NNH H2N-N \Y. N Rs MeOH/THF THF, 3h, RT THF, 1 1 R 5h, 50°C 3h, Rut R Formyl-Harz neo R Ouzo S \ I O DIC, HOBt, DIEA R N-N rI N Rs THF, RT H H H R2 H I H Lawesson's TFA/CH2CI2 N-N Reagenz (1 : 1 v/v) R, /S \ Dioxan 45 min, RT I H R3 90°C,3h 2 H Ruz H N_N/IV II Ra 2.5N NaOH R4 CI R \ gN I p S EtOH DIEA H R3 75°C. 16h THF, 3h RT tR2 R

Die gemäß Schema 4 und 5 aufgezeigten Verfahren erlauben also die Herstellung weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X für Sauerstoff und A für den Rest (A-11) steht, der über eines der Kohlenstoffatome der Positionen 2 oder 5 mit dem benachbarten Phenylring verbunden ist, und in dem Y für Sauerstoff steht, indem Hydrazide der allgemeinen Formel [H-2] worin X, Rl, R2, R3, Ri eine der oben angegebenen Bedeutungen haben,

und FH für Wasserstoff, eine Amino-Schutzgruppe oder einen polymeren Träger steht, unter Wasserabspaltung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) cyclisiert werden.

Sie erlauben weiter, Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herzustellen, worin X für Sauerstoff und A für den Rest (A-II) steht, der über eines der Kohlenstoffatome der Positionen 2 oder 5 mit dem benachbarten Phenylring verbunden ist, und in dem Y für Schwefel steht, indem man Hydrazide der allgemeinen Formel [H-3]

worin Rl, R2, R3 die oben angegebene Bedeutung haben, FH für Wasserstoff, eine Amino-Schutzgruppe oder einen polymeren Träger steht, und R4 für (Cl-C6)-Alkoxy, (C-C6)-Alkenoxy oder Aralkoxy steht, in Gegenwart eines Thio-Donors, vorzugsweise Lawesson's Reagenz, zu solchen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) cyclisiert, in denen Y für Schwefel steht, dann die Gruppe-C (o)-R4 abspaltet, und abschließend mit Verbindungen der allge- meinen Formel worin R4 und Q die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung

gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophy- laxe von Erkrankungen, die durch Herpes viridae, insbesondere von Erkrankungen, die durch humane Cytomegalieviren hervorgerufen werden, geeignet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Prophylaxe oder Behand- lung von Krankheiten, insbesondere viraler Erkrankungen, geeignet sind, verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen aufgrund ihrer Eigenschaften wert- volle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von humanen Cytomegalievirus- Infektionen und dadurch hervorgerufenen Erkrankungen dar. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden : 1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).

2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochen- mark-und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infek- tionen oft lebensbedrohlich erkranken.

3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.

4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.

5) Behandlung der HCMV-Infektion bei immunsupprimierten Patienten bei Krebs und Krebs-Therapie.

Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit ande- ren antiviralen Wirkstoffen wie beispielsweise Gancyclovir oder Acyclovir eingesetzt werden.

Biologische Testbeschreibungen : in vitro-Wirkung : Anti-HCMV- (Anti-Humanes Cytomegalie-Virus) und Anti-MCMV- (Anti-Murines Cytomegalie-Virus) Zytopathogenitätstests : Die Testverbindungen wurden als 50 millimolare (mM) Lösungen in Dimethyl- sulfoxid (DMSO) eingesetzt. Ganciclovir, Foscarnet und Cidofovir dienten als Refe- renzverbindungen. Nach der Zugabe von jeweils 2 zI der 50,5,0,5 und 0,05 mM DMSO-Stammlösungen zu je 98 pI Zellkulturmedium in der Reihe 2 A-H in Doppel- bestimmung wurden 1 : 2-Verdünnungen mit je 50 ul Medium bis zur Reihe 11 der 96-Well-Platte durchgeführt. Die Wells in den Reihen 1 und 12 enthielten je 50 p1 Medium. In die Wells wurden dann je 150 gl einer Suspension von 1 x 104 Zellen (humane Lungenfibroblasten [HELF]) pipettiert (Reihe 1 = Zellkontrolle) bzw. in die Reihen 2-12 ein Gemisch von HCMV-infizierten und nichtinfizierten HELF-Zellen (M. O. I. = 0, 001-0,002), d. h. 1-2 infizierte Zellen auf 1000 nicht-infizierte Zellen.

Die Reihe 12 (ohne Substanz) diente als Viruskontrolle. Die End-Testkonzentra- tionen lagen bei 250-0,0005 u. M. Die Platten wurden 6 Tage bei 37°C/5 % CO2 inkubiert, d. h. bis in den Viruskontrollen alle Zellen infiziert waren (100 % cyto- pathogener Effekt [CPE]). Die Wells wurden dann durch Zugabe eines Gemisches von Formalin und Giemsa's Farbstoff fixiert und gefärbt (30 Minuten), mit aqua bidest. gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet. Danach wurden die Platten mit einem Overhead-Mikroskop (Plaque multiplier der Firma Technomara) visuell ausgewertet.

Die folgenden Daten konnten von den Testplatten ermittelt werden : CCso (HELF) = Substanzkonzentration in jiM, bei der im Vergleich zur unbehan- delten Zellkontrolle keine sichtbaren cytostatischen Effekte auf die Zellen erkennbar waren ;

EC50 (HCMV) = Substanzkonzentration in uM, die den CPE (cytopathischen Effekt) um 50 % im Vergleich zur unbehandelten Viruskontrolle hemmt ; SI (Selektivitätsindex) = CC50 (HELF)/EC5o (HCMV).

Der Anti-MCMV-Test wurde in Abweichung zum vorstehend für HCMV beschrie- benen Verfahren mit folgenden Veränderungen durchgeführt : Eine zellfreie Virus- suspension wurde mit einer konzentrierten Zellsuspension (3T3-Mauszellen) ge- mischt und 15 Minuten zur Adsorption der Viren inkubiert, bevor auf 1,3 x 105 Zellen/ml mit Medium verdünnt wurde mit einer End-Multiplizität der Infektion (M. O. 1.) von 0,05-0,1 und mit je 150 gl in die Wells verteilt wurde. Die Inkuba- tionszeit betrug 5 Tage.

Repräsentative Wirkdaten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 wiedergegeben : Tabelle 1 Beispiel HELF HCMV SI 3T3 MCMV SI Nr. CC50 ECso HCMV CCso ECso MCMV [µM] [µM] [µM] [µM] 1 110 0, 055 2000 33 0, 019 1737 2 <16 0, 05 <320 0, 9 0, 045 20 3 <140 0, 018 <7778 23 0, 008 2875 4 >63 0, 01 >6300 11 0, 015 733 5 >16 0,016 >1000 >31 0,014 >2214 6 39 0, 02 2053 2, 9 0, 041 71 7 47 0, 025 1880 12 0, 025 480 8 >2,2 0,02 >110 >3,9 0,024 >163 9 39 0,018 2167 4 0,068 59 10 >3,9 0-,008 >488 >7,8 0,007 >975 Beispiel HELF HCMV SI 3T3 MCMV SI Nr. CC50 ECso HCMV CCso EC50 MCMV [» M] [M] [» M] [» M] 11 >16 0, 015 >1040 >12 0, 002 >5850 12 14 0, 058 241 7 0, 058 121 13 <8 0, 04 <200 <16 0, 03 <533 131 >28 0, 02 >1555 132 47 0, 006 7833 2,3 0,003 767 134 94 0, 009 10444 8 0, 0047 1617 135 47 0, 0052 9039 3 0,011 273

In vivo-Wirkung : MCMV-Letalitätstest : Tiere : 2-3 Wochen alte weibliche immunkompetente Mäuse (12-14 g), Stamm Balb/C AnN oder CD1 wurden von kommerziellen Züchten (Bomholtgaard, Iffa, Credo) bezogen. Die Tiere wurden nicht steril gehalten.

Virusanzucht : Murines Cytomegalievirus (MCMV), Stamm Smith, wurde in vivo wiederholt in weiblichen CD1-Mäusen passagiert. 21 Tage nach intraperitonealer Infektion (2 x 104 Plaque Forming Units/0,2 ml/Maus) wurden die Speicheldrüsen entnommen, im dreifachen Volumen Minimal Essential Medium (MEM) + 10 % foetalem Kälber- serum (FKS) aufgenommen und mit Hilfe eines Ultrathurax homogenisiert. Es wurde 10 % DMSO v/v zugegeben, 1 ml-Aliquots hergestellt und die Virussuspension bei -140°C aufbewahrt. Nach serieller Verdünnung des Speicheldrüsenisolats in Zehner- schritten erfolgte die Titerbestimmung in Zellkultur auf NIH 3T3-Zellen nach Fär-

bung mit Giemsalösung, sowie die Bestimmung der letalen Dosis in vivo in 2-3 Wochen alten Balb/C Mäusen.

Virusinfektion der Versuchstiere, Behandlung und Auswertung.

2-3 Wochen alte weibliche immunkompetente Balb/C Mäuse (12-14 g) wurden mit 3 x 105 PFU/0.2 ml/Maus intraperitoneal infiziert. 6 Stunden nach der Infektion beginnend wurden die Mäuse über einen Zeitraum von 5 Tagen zweimal täglich (8.00 und 16.00 Uhr) peroral mit Substanz behandelt. Die Dosis betrug 3,10,30 oder 90 mg/kg Körpergewicht, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpergewicht. Die Formulierung der Substanzen erfolgte in Form einer 0,5 %-igen Tylosesuspension mit 2 % DMSO. Im Zeitraum von 4-8 Tagen nach Infektion sterben die placebo- behandelten Kontrolltiere. Die Auswertung erfolgt durch die Ermittlung des Prozent- satzes überlebender Tiere nach Substanzbehandlung im Vergleich zur placebobe- handelten Kontrollgruppe.

HCMV Xenograft-Gelfoam49-Modell : Tiere : 3-4 Wochen alte weibliche immundefiziente Mäuse (16-18 g), Fox Chase SCID oder Fox Chase SCID-NOD wurden von kommerziellen Züchten (Bomholtgaard, Jackson) bezogen. Die Tiere wurden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten.

Virusanzucht : Humanes Cytomegalievirus (HCMV), Stamm DavisSmith, wurde in vitro auf humanen embryonalen Vorhautfibroblasten (NHDF-Zellen) angezüchtet. Nach Infek- tion der NHDF-Zellen mit einer Multiplizität der Infektion (M. O. I) von 0.01 wurden die virusinfizierten Zellen 5-7 Tage später geerntet und in Gegenwart von Minimal Essential Medium (MEM), 10 % foetalem Kälberserum (FKS) mit 10 % DMSO bei - 140°C aufbewahrt. Nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehner-

schritten erfolgte die Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot.

Vorbereitung der Schwämme, Transplantation, Behandlung und Auswertung. lxlxl cm große Kollagenschwämme (Gelfoamri ; Fa. Peasel & Lorey, Best.-Nr.

407534 ; K. T. Chong et al., Abstracts of 39"Interscience Conference on Anti- microbial Agents and Chemotherapy, 1999, S. 439) werden zunächst mit Phosphat- gepufferter Saline (PBS) benetzt, die eingeschlossenen Luftblasen durch Entgasen entfernt und dann in MEM + 10 % FKS aufbewahrt, 1 x 106 virusinfizierte NHDF- Zellen (Infektion mit HCMV-Davis M. O. 1 = 0.01) werden 3 Stunden nach Infektion abgelöst und in 20 I MEM, 10 % FKS auf einen feuchten Schwamm getropft.

12-13 Stunden später werden die infizierten Schwämme mit 25 Ill PBS/0,1 % BSA/ 1 mM DTT mit 5 ng/gl basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) inkubiert. Zur Trans- plantation werden die immundefizienten Mäuse mit Avertin narkotisiert, das Rücken- fell mit Hilfe eines Trockenrasierers entfernt, die Oberhaut 1-2 cm geöffnet, entlastet und die feuchten Schwämme unter die Rückenhaut transplantiert. Die Operations- wunde wird mit Gewebekleber verschlossen. 24 Stunden nach der Transplantation wurden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen zweimal täglich (8.00 und 16.00 Uhr) peroral mit Substanz behandelt. Die Dosis betrug 10 oder 30 mg/kg Körpergewicht, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpergewicht. Die Formulie- rung der Substanzen erfolgte in Form einer 0,5 %-igen Tylosesuspension mit 2 % DMSO. 10 Tage nach Transplantation und 16 Stunden nach der letzten Substanz- applikation wurden die Tiere schmerzlos getötet und der Schwamm entnommen. Die virusinfizierten Zellen wurden durch Kollagenaseverdau (330 U/1,5 ml) aus dem Schwamm freigesetzt und in Gegenwart von MEM, 10 % foetalem Kälberserum, 10 % DMSO bei-140°C aufbewahrt : Die Auswertung erfolgt nach serieller Ver- dünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten durch Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot. Er- mittelt wurde die Anzahl infektiöser Viruspartikel nach Substanzbehandlung im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe.

Der im folgenden beschriebene Test dient der Untersuchung der erfindungsgemäßen Substanzen im Hinblick auf ihr Nebenwirkungspotential bezüglich einer Induktion von Cytochrom P450-Enzymen.

Untersuchung der Induktion von Cytochrom P450-Enzymen in humanen Leberzellkulturen : Primäre humane Hepatozyten wurden mit einer Zelldichte von 2,5 x 105 Zellen zwischen zwei Schichten von Collagen in 24 well-Mikrotiterplatten bei 37°C bei 5 % CO2 8 Tage kultiviert. Das Zellkulturmedium wurde täglich gewechselt.

Nach 48 Std. in Kultur wurden die Hepatozyten für 5 Tage in Doppelbestimmung mit unterschiedlichen Konzentrationen der Testsubstanzen im Vergleich mit den Induk- toren Rifampicin (50 I1M) und Phenobarbital (2 mM) behandelt. Die Endkonzen- trationen der Testsubstanzen lagen bei 0,1-10 g/ml.

Von den Zellkulturen wurde der induktive Effekt der Testsubstanzen auf die Cyto- chrom (CYP) P450-Enzyme 1A2, 2B6,2C19 und 3A4 durch Zugabe der Substrate 7-Ethoxyresorufin (CYP1A2), [14C] S-Mephenytoin (CYP2B6 und 2C19) und [14C] Testosteron (CYP3A4) am Tag 8 bestimmt. Von den so gemessenen Enzymaktivitäten CYP1A2, 2B6,2C19 und 3A4 behandelter Zellen im Vergleich zu unbehandelten Zellen wurde das induktive Potential der Testsubstanzen ermittelt.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul- sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeu- tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk- stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs- lösemittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual oder intravenös.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli- kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applika- tionsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verab- reichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver- teilen.

Abkürzungen : Aloc-Cl Chlorameisensäureallylester DCM Dichlormethan DIC N, N'-Diisopropylcarbodiimid DIEA Diisopropylethylamin DMF Dimethylformamid eq. Äquivalente ges. gesättigt HOAc Essigsäure HOBt Hydroxybenzotriazol HONSu N-Hydroxysuccinimid i. Vak. im Vakuum MTP Microtiterplatte PS-Polystyrol-Harz- PyBOP Benzotriazolyl-N-Oxi-tris (dimethylamino) phosphonium- Hexafluorophosphat Rt Retentionszeit RT Raumtemperatur TBABH Tetrabutylammoniumborhydrid TFA Trifluoressigsäure THF Tetrahydrofuran TMOF Trimethylorthoformiat Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Umsetzung von Verbindungen der Formel [A-1] mit Verbindungen der Formel [A-2] (AAV 1) : 1,0 eq [A-1] werden in Dioxan gelöst (0,2 M Lösung), mit 2,5 eq. Pyridin versetzt, die Lösung auf 5°C abgekühlt und danach 1,1 eq. [A-2], worin Q vorzugsweise für Chlor steht, als 1,0 M Lösung zugetropft. Der Ansatz wird 30 min. bei 5°C weiter- gerührt, anschließend die Kühlung entfernt und 16 h bei Raumtemperatur nachge-

rührt. Der Ansatz wird auf H20 gegeben, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit H20 gewaschen und i. Hochvak. getrocknet.

Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Hydrierung von Verbindungen der Formel [A-3] (AAV 2) : 0,14 mol der Verbindungen [A-3] werden in 500 ml DMF oder Ethanol gelöst und unter Argon mit einer Suspension von 6,0 g 10 %-igem Pd-C versetzt. Anschließend wird bei 3 bar Wasserstoff-Druck hydriert. Sobald der Umsatz vollständig ist (DC- oder HPLC-Kontrolle), wird der Pd-C-Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Rohprodukte der allgemeinen Formel [B-1] werden ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Sulfonylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel [B-1] (AAV 3) : Unter Argon werden 1,0 eq. der Verbindungen [B-1] in Dioxan (0,2 M Lösung) gelöst und mit 2,5 eq. Pyridin versetzt. Nachdem 30 min. bei Raumtemperatur gerührt wurde, werden 1, 1 eq. der Verbindungen der allgemeinen Formel [C-1], worin Z vorzugsweise für Chlor steht, gelöst in Dioxan (1,0 M Lösung) zugegeben und das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung auf H20 gegeben und dreimal mit DCM extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand [C-2] wird i. Hochvak. ge- trocknet und anschließend ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Synthese von Verbindungen der allge- meinen Formel [D-1] aus Verbindungen der allgemeinen Formel [C-2] (AAV 4) : Die Verbindungen der Formel [C-2] (1,0 eq.) werden in Ethanol gelöst (0,1 M

(1,6 eq.) versetzt, anschließend 4 h unter Rückfluss erhitzt sowie 16 h bei Raum- temperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und 3 x mit Wasser extrahiert, die organische Phase über MgS04 getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand [D-1] wird i. Hochvak. getrocknet.

Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Umsetzung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel [D-1] mit Verbindungen [E-1] (AAV 5) : 1,0 eq. der Verbindungen der allgemeinen Formel [D-1], 1,05 eq. Carbonsäure [E-1] und 1,1 eq. PyBOP werden in THF vorgelegt (0,1 M Lösung), die Suspension mit 1,1 eq. N, N-Diisopropylethylamin versetzt und die resultierende Lösung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz mit 10 ml DCM verdünnt und je einmal mit 1 N HC1, ges. NaHC03-Lösung sowie ges. NaCI-Lösung extra- hiert. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet, filtriert und das Lösungs- mittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt.

Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Synthese eines 1,2,4-Oxadiazols aus dem gemäß AAV 5 erhaltenen Rohprodukt (AAV 6) : 1,0 mmol von gemäß AAV 5 erhaltenem Rohprodukt werden in 10 ml DMF auf- genommen und die Lösung auf 110°C erhitzt. Sobald der Umsatz vollständig ist (DC-oder HPLC-Kontrolle, ca. 2-16 h), wird der Ansatz mit DCM verdünnt und zweimal mit H20 extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden zweimal mit DCM extrahiert, die organischen Phasen vereinigt und über Na2S04 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclo- hexan/Ethylacetat) oder durch präparative HPLC gereinigt.

Allgemeine Arbeitsvorschriften für die Synthesen unter Verwendung von poly- meren Trägern : Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Synthese der 1,3,4-Oxadiazole gemäß Schema 4 : Die Reaktionen gemäß Schema 4 wurden an einem polymeren Träger mit dem IRORI-System nach der dem Festphasenchemiker geläufigen"Split & Mix"- Methode mit 4 Carbonsäurechloriden, 24 Carbonsäuren sowie beiden meta-bzw. para-Isomeren des Phenylendiamins bzw. Sulfonsäurechlorids durchgeführt. Dabei wurden die ersten beiden Stufen in einem Kolben durchgeführt, die übrigen Stufen in den IRORI-Mini-Kans (100 mg Harz pro Kan).

Synthese der Ausgangsharze (I) und (II) für die Synthesen am polymeren Träger entsprechend Schema 4 : Reduktive Aminierung von Formyl-Harz (Fa. Nova Biochem, 0, 78 mmollg) : In einem Kolben wird das Formyl-Harz (1,0 eq.) in TMOF/DMF (100 ml pro 12,5 g Harz) suspendiert und mit dem Diamin (6,0 eq.) versetzt. Die Suspension wird 16 h bei 40°C geschüttelt und anschließend mit einer frisch angesetzten Lösung von TBABH (4,0 eq.) und HOAc (16,0 eq.) in DMF versetzt. Nach 8 h bei RT wird das Lösungsmittel abfiltriert und das Harz erneut mit der Reduktionslösung versetzt.

Nach weiteren 16 h bei RT wird das Lösungsmittel abgesaugt und das Harz (I) jeweils 2 x mit je 200 ml 50 %-iger HOAc, DMF, THF sowie DCM gewaschen und i. Hochvak. getrocknet.

Sulfonylierung von polymergebundenem Phenylendiamin : Das Harz (I) (1,0 eq.) wird in THF aufgenommen und mit dem Sulfonsäurechlorid (1,5 eq.) versetzt. Die Suspension wird 16 h bei RT geschüttelt und das Lösungs-

mittel abgesaugt. Anschließend wird das Harz (II) je 2 x mit je 100 ml 50 %-iger HOAc, DMF, THF sowie DCM gewaschen und i. Hochvak. getrocknet.

Harzvorbereitung für das IRORI-System : Die Harze vom Typ II werden als Suspension (pro 3, Og Harz : 30 ml DMF/DCM 2 : 1 v/v) in je 96 Mini-Kans verteilt (1 ml Suspension pro Kan), jeweils dreimal mit DCM gewaschen und die Kans i. Vak. getrocknet.

Reaktionssequenz (IRORI) : Acylierung mit Säurechloriden : Die Kans werden sortiert, in THF aufgenommen und mit 5,0 eq. DIEA sowie 5, 0 eq.

Säurechlorid versetzt, kurz evakuiert, und 3 h bei RT geschüttelt. Danach werden die Reaktionslösungen abgetrennt, die Kans vereinigt und gewaschen (je 2 x 50 %-ige HOAc, DMF, THF, DCM).

Hydrazid-Synthese : Die vereinigten Kans werden in einem Gemisch 2 N NaOH/MeOH/THF (5 : 7 : 15 v/v) aufgenommen, kurz evakuiert, und 5 h bei 50°C gerührt. Anschließend werden die Kans gewaschen (je 2 x 50 %-ige HOAc, DMF, THF, DCM) und i. Vak. ge- trocknet. Danach werden die Kans mit THF aufgenommen, mit 5 eq. DIC sowie 10 eq. HONSu versetzt und 3 h bei RT geschüttelt. Es wird abfiltriert, 2 x mit THF gewaschen und anschließend erneut mit THF aufgenommen und mit 3 eq. Hydrazin- hydrat versetzt. Nach weiteren 3 h bei RT wird abgesaugt und die Kans mit je 2 x 50 %-ige HOAc, DMF, THF, DCM, gewaschen.

Acylierung mit Carbonsäuren/DIC/HOBt : Die Carbonsäuren (3 eq.) werden in THF mit 3 eq. DIC, 6 eq. DIEA sowie 6 eq. HOBt versetzt. Nach 60 min Aktivierung bei RT wird die Lösung zu den zuvor sortierten Kans gegeben und 16 h bei RT geschüttelt. Anschließend werden die Kans vereinigt, gewaschen (je 2 x 50 %-ige HOAc, DMF, THF, DCM) und i. Vak. getrocknet.

Cyclisierung zum 1, 3,4-Oxadiazol : Die vereinigten Kans werden in DMF aufgenommen, mit DIC (10 eq.) versetzt, kurz evakuiert und 48 h bei 110°C gerührt. Anschließend werden die Kans gewaschen (je 2 x 50 %-ige HOAc, DMF, THF, DCM) und i. Vak. getrocknet.

Abspaltung vom polymeren Träger : Nach dem Sortieren in IRORI-Abspaltblöcke werden die Kans aufgeschnitten, das Harz in FlexChem-Blöcke verteilt und die Produkte mit je 1,0 ml TFA/DCM (1 : 1 v/v) 45 min. bei RT in eine Deep-Well-MTP abgespalten. Das Harz wird mit 1 ml DCM nachgewaschen und das Lösungsmittel eingedampft.

Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Synthese der 1,3,4-Thiadiazole gemäß Schema 5 : Die Synthese wird in einem gemischten Ansatz aus Festphasensynthese und Synthese in Lösung durchgeführt.

Synthese des monosulfonylierten Phenylendiamins : Das Phenylendiamin (1,0 eq) wird in THF gelöst (0,4 M Lösung), mit 1,0 eq.

Sulfonsäurechlorid versetzt und die Mischung 16 h bei RT gerührt. Anschließend wird mit DCM verdünnt, 2 x mit Wasser extrahiert, die wässrigen Phasen 1 x mit DCM re-extrahiert, die org. Phasen vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und einrotiert.

Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

Anknüpfung an den polymeren Träger und Aufbau des Thiadiazols : Reduktive Aminierung von Formyl-Harz (Fa. Nova Biochem, 0,78 mmol/g) : In einem Kolben wird das Formyl-Harz (1,0 eq.) in TMOF/DMF (100 ml pro 12,5 g Harz) suspendiert und mit dem sulfonylierten Phenylendiamin (6, 0 eq.) versetzt. Die Suspension wird 16 h bei 40°C geschüttelt und anschließend mit einer frisch ange- setzten Lösung von TBABH (4,0 eq.) und HOAc (16,0 eq.) in DMF versetzt. Nach 8 h bei RT wird das Lösungsmittel abfiltriert und das Harz erneut mit der Reduk-

tionslösung versetzt. Nach weiteren 16 h bei RT wird das Lösungsmittel abgesaugt und das Harz jeweils 2 x mit je 200 ml 50 %-iger HOAc, DMF, THF sowie DCM gewaschen und i. Hochvak. getrocknet.

Acylierung des Harzes : In einer Spritze mit PE-Fritte (Fa. MultiSyntech) wird das Harz in THF suspendiert und mit 3,0 eq DIEA und 3,0 eq. Carbonsäurechlorid versetzt. Die Suspension wird 3 h bei RT geschüttelt, dann abgesaugt und das Harz jeweils 2 x mit 50%-iger HOAc, DMF, THF sowie DCM gewaschen.

Hydrazid-Synthese : In einer Spritze mit PE-Fritte (Fa. MultiSyntech) wird das Harz in einem Gemisch aus 2 NNaOH/MeOH/THF (5 : 7 : 15 v/v) aufgenommen, 5 h bei 50°C gerührt und anschließend gewaschen (je 2 x 50%-ige HOAc, DMF, THF, DCM). Danach wird das Harz mit THF aufgenommen, mit 5 eq. DIC sowie 10 eq. HONSu versetzt und 3 h bei RT geschüttelt. Es wird abfiltriert, 2 x mit THF gewaschen und anschließend erneut mit THF aufgenommen und mit 3 eq. Hydrazinhydrat versetzt. Nach weiteren 3 h bei RT wird abgesaugt und das Harz gewaschen (je 2 x 50%-ige HOAc, DMF, THF, DCM).

Acylierung des Hydrazids mit Carbonsäuren/DIC/HOBt : Die Carbonsäure (3 eq.) werden in THF mit 3 eq. DIC, 6 eq. DIEA sowie 6 eq. HOBt versetzt. Nach 60 min. Aktivierung bei RT wird die Lösung zu dem Harz gegeben (1 ml pro 100 mg Harz) und 16 h bei RT geschüttelt. Anschließend wird abgesaugt und das Harz gewaschen (je 2 x 50%-ige HOAc, DMF, THF, DCM). Das LC-MS der Probeabspaltung zeigt, dass die Doppelbindung der Allyloxycarbonyl-Gruppe bei dieser Reaktion hydriert wird.

Thiadiazol-Synthese : Das Harz wird in Dioxan (1 ml pro 100 mg Harz) vorgelegt, mit 5, 0 eq. Lawesson's Reagenz versetzt und die Mischung 3 h bei 90°C gerührt. Anschließend wird abge-

saugt und das Harz jeweils 2 x mit DMF, 50 %-iger HOAc, DMF, THF sowie DCM gewaschen.

Abspaltung vom polymeren Träger, Abspaltung der Carbamatschutzgruppe und Synthese des Amids : Das Harz wird mit TFA/DCM (1 : 1 v/v, 1 ml pro 100 mg Harz) behandelt, nach 45 min. abfiltriert und mit DCM (gleiches Volumen) nachgewaschen. TFA und DCM werden i. Vak. entfernt, der Rückstand in Ethanol/2,5 N NaOH (1 : 1 v/v, 0,5 M Lösung) aufgenommen, 16 h bei 75°C gerührt, mit DCM verdünnt, 2 x mit Wasser extrahiert, die wässrige Phase mit 1 N HCl auf pH 7 gestellt, die wässrige Phase 3 x mit DCM extrahiert, alle org. Phasen vereinigt, 2 x mit Wasser gewaschen, die org. Phase über Na2S04 getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird in THF aufgenommen, mit 1,05 eq. DIEA sowie 1,05 eq. Säurechlorid versetzt und die Mischung 16 h bei RT geschüttelt. Anschließend wird i. Vak. von flüchtigen Kompo- nenten befreit und das Produkt mittels präparativer HPLC isoliert.

Aussanssverbindunsen : Beispiel1 1-Methyl-N- (3-nitrophenyl)-cyclopropanamid Diese Verbindung wird gemäß AAV 1 aus 80,0 g 3-Nitroanilin hergestellt.

Ausbeute : 107 g (81 % d. Th.) Beispiel II 3-Fluor-2,2-dimethyl-N-(3-aminophenyl)-propanamid Diese Verbindung wird gemäß AAV 1 und AAV 2 aus 3-Nitroanilin ohne Reinigung der Zwischenstufe hergestellt.

Ausbeute : 85 % d. Th. (über 2 Stufen) Beispiel III 1-Methyl-N-(3-aminophenyl)-cyclopropanamid

Diese Verbindung wird gemäß AAV 2 aus 107 g der Verbindung aus Beispiel I hergestellt.

Ausbeute : 80 g (87 % d. Th.) Beispiel IV 3-Fluor-2, 2-dimethyl-N-(3-{[(4-methylphenyl)sulfonyl] amino} phenyl)-propanamid Diese Verbindung wird gemäß AAV 3 aus 18,68 g der Verbindung aus Beispiel II hergestellt.

Ausbeute : 19,96 g (78 % d. Th.) Beispiel V N- {3- [ ( {4- [Amino (hydroxyimino) methyl] phenyl} sulfonyl) amino] phenyl}-3-fluor- 2,2-dimethylpropanamid Diese Verbindung wird gemäß AAV 4 aus 10,0 g der Verbindung aus Beispiel IV hergestellt.

Ausbeute : 10,5 g (97 % d. Th.) Beispiel VI <BR> <BR> N- (3- ( [ (4-Cyanophenyl) sulfonyl] aminolphenyl)-1-methylcyclopropancarboxamid

Diese Verbindung wird gemäß AAV 3 aus 90 g der Verbindung aus Beispiel III hergestellt.

Ausbeute : 150 g Rohprodukt (quant.) HPLC : Rt = 2.87 min (HPLC-Methode/Instrument 9) Beispiel VII N- {3- [ ( {4- [Amino (hydroxyimino) methyl] phenyl} sulfonyl) amino] phenyl}-1-methyl- cyclopropancarboxamid Diese Verbindung wird gemäß AAV 3 aus 168 g der Verbindung aus Beispiel VI (als Rohprodukt) hergestellt.

Ausbeute : 118 g (57 % d. Th.) HPLC : Rt = 2.7 min (HPLC-Methode/Instrument 5) MW 388.45 ; m/z gef. : 389 Beispiel VIII 2-Aminoacetyl-picolin

25,0 g (0,23 mol) 6-Aminopicolin werden in 250 ml Essigsäure gelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit 47,2 g (0,46 mol) Essigsäureanhydrid versetzt. Man lässt zunächst bei Eiskühlung noch 30 min. rühren, dann wird das Eisbad entfernt und 16 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschließend wird die klare Lösung i. Vak. eingeengt. Der ölige Rückstand wird im Eisbad kristallisiert und die Kristalle i. Vak. getrocknet.

Ausbeute : 28 g (80,6 % d. Th.) 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 5 = 10.41 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).

Beispiel IX 2-Aminoacetyl-picolinsäure 31,0 g (0,21 mol) 2-Aminoacetylpicolin werden in 310 ml Wasser gelöst, auf 75°C erhitzt und portionsweise über 3 h mit 60,0 g (0,38 mol) Kaliumpermanganat versetzt, so dass die violette Farbe jeweils wieder verschwindet. Es wird 5 h bei 75°C nachgerührt und anschließend das noch heiße Reaktionsgemisch filtriert. Die wässrige Phase wird viermal mit Dichlormethan extrahiert und anschließend die

wässrige Phase mit 1 N Salzsäure auf pH = 4 angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 0,1 N Salzsäure gewaschen und i. Vak. getrocknet.

Ausbeute : 15,5 g (42 % d. Th.) HPLC : Rt = 1.11 min (HPLC-Methode/Instrument 3) MW 180.16 ; m/z gef. : 181 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 5 = 13.23 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.73 (dd, 1H), 2.12 (s, 3H).

Ausführunssbeispiete : Die im folgenden aufgeführten Ausführungsbeispiele zu 3-verknüpften 1,2,4-Oxa- diazolen wurden aus den Verbindungen vom Typ Beispiel V gemäß AAV 5 und AAV 6 hergestellt.

Beispiel 1 3-Fluor-2, 2-dimethyl-N- {3- [ ( {4- [5- (2-pyridinyl)-1, 2,4-oxadiazol-3-yl] phenyl}- sulfonyl) amino] phenyl} propanamid In 70 ml THF werden 5,93 g (45,92 mmol) N, N Diisopropylethylamin, 5,65 g (45,92 mmol) Picolinsäure und 23,89 g (45,92 mmol) PyBOP vorgelegt, 30 min. bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 17,05 g (41,74 mmol) des Amidoxims aus Bei- spiel V versetzt und die Lösung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktions- gemisch wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in 50 ml DMF aufgenommen und die Lösung für 4 h bei 110°C gerührt. Anschließend wird der Ansatz mit 300 ml DCM verdünnt und die organische Phase dreimal mit je 200 ml 2 N H2S04 sowie einmal mit ges. NaHC03-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 ge- trocknet, filtriert und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt (43,5 g Rohprodukt). Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat (6 : 4 v/v) gereinigt und nach der Reinigung mit Cyclohexan verrührt, der Feststoff ab- gesaugt und i. Vak. getrocknet.

Ausbeute : 12, 59 g (61 % d. Th.) eines weißen Feststoffs Schmp. : 178,9°C MW 495,53 ; m/z gef. : 496

HPLC-Rt : 4,38 min. (HPLC-Methode/Instrument : 3) 'H-NMR (300 MHz, DMSO) : 8 = 1,20 (s, 3 H), 1,21 (s, 3 H), 4,48 (d, 2 H), 6,81 (d, 1 H), 7,14 (t, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,71-7,78 (m, 1 H), 7,99 (d, 2 H), 8,09-8,18 (m, 1 H), 8,27 (d, 2 H), 8,34 (d, 1 H), 8,86 (d, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 10,43 (s, 1 H).

Beispiel 2 N- (3- {[(4-{5-[3-(Dimethylamino)phenyl]-1, 2,4-oxadiazol-3-yl} phenyl) sulfonyl]- amino} phenyl)-1-methylcyclopropancarboxamid MW 517,61 ; m/z gef. : 518 HPLC-Rt : 3,25 min. (HPLC-Methode/Instrument : 3) 'H-NMR (300 MHz, DMSO) : 8 = 0,54-0,64 (m, 2 H), 1,00-1,09 (m, 2 H), 1,36 (s, 3 H), 3,00 (s, 6 H), 6,79 (d, 1 H), 7,02-7,50 (m, 6 H), 7,57 (t, 1 H), 7,97 (d, 2 H), 8,24 (d, 2 H), 9,15 (s, 1 H), 10,34 (s, 1 H).

Beispiel 3 1-Methyl-N- {3- [({4-[5-(2-pyridinyl)-1, 2,4-oxadiazol-3-yl] phenyl} sulfonyl)-amino]- phenyl} cyclopropancarboxamid

20,0 g (51, 59 mmol) des entsprechenden Amidoxims, 6,66 g (54,06 mmol) Picolin- säure und 29,47 g (56,66 mmol) PyBOP werden in 60 ml THF vorgelegt, die Suspension bei Raumtemperatur mit 7,32 g (56,66 mmol) N, N Diisopropylethylamin versetzt und die resultierende klare Lösung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. An- schließend wird der Ansatz mit 250 ml DCM verdünnt und je einmal mit je 250 ml 1 N HC1, ges. NaHC03-Lösung sowie ges. NaCI-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt.

Das Rohprodukt (25,41 g) wird in 250 ml DMF aufgenommen und die Lösung für 2,5 h bei 110°C gerührt. Anschließend wird der Ansatz mit 250 ml DCM verdünnt und die organische Phase zweimal mit je 250 ml H20 extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden zweimal mit je 250 ml DCM extrahiert, die organischen Phasen vereinigt und über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt (43,5 g Rohprodukt). Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1 v/v gereinigt.

Ausbeute : 18, 35 g (75 % d. Th.) eines weißen Feststoffs Schmp. : 202°C MW 475,53 ; m/z gef. : 476 HPLC-Rt : 4,0 min. (HPLC-Methode/Instrument : 6) 'H-NMR (200 MHz, DMSO) : 8 = 0,55-0,64 (m, 2 H), 1,00-1,10 (m, 2 H), 1,36 (s, 3 H), 6,78 (d, 1 H), 7,11 (t, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,70-7,79 (m, 1 H), 8,08 (d, 2 H), 8,09-8,19 (m, 1 H), 8,26 (d, 2 H), 8,34 (d, 1 H), 8,87 (d, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 10,38 (s, 1 H).

Beispiel 4 N- {3- [ « 4- [5- (2-Amino-1, 3-thiazol-4-yl)-1, 2,4-oxadiazol-3-yl] phenyl} sulfonyl)- amino] phenyl}-1-methylcyclopropancarboxamid

MW 496,57 ; m/z gef. : 497 HPLC-Rt : 2,508 min. (HPLC-Methode/Instrument : 8) 1H-NMR (200 MHz, DMSO) : 5 = 0,54-0,64 (m, 2 H), 1,00-1,09 (m, 2 H), 1,36 (s, 3 H), 6,78 (d, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,95 (d, 2 H), 8,19 (d, 2 H), 9,18 (s, 1 H), 10,38 (s, 1 H).

Beispiel 5 1-Methyl-N- {3- [({4-[5-(6-methyl-2-pyridinyl)-1, 2,4-oxadiazol-3-yl] phenyl}- sulfonyl) amino] phenyl} cyclopropancarboxamid MW 489,55 ; m/z gef. : 490 HPLC-Rt : 4,76 min. (HPLC-Methode/Instrument : 6) 'H-NMR (200 MHz, DMSO) : 8 = 0,54-0,63 (m, 2 H), 1,00-1,09 (m, 2 H), 1,36 (s, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 6,77 (d, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,50-7,65 (m, 2 H), 7,92-8,06 (m, 3 H), 8,14 (d, 1 H), 8,25 (d, 2 H), 9,17 (s, 1 H), 10,39 (s, 1 H).

Beispiel 6 1-Methyl-N- {3- [ ( {4- [5- (3-methyl- lH-pyrazol-5-yl)-1, 2,4-oxadiazol-3-yl] phenyl}- sulfonyl) amino] phenyl} cyclopropancarboxamid MW 478,53 ; m/z gef. : 479 HPLC-Rt : 3,77 min. (HPLC-Methode/Instrument : 6) 'H-NMR (200 MHz, DMSO) : 8 = 0, 54-0,65 (m, 2 H), 0,99-1,12 (m, 2 H), 1,36 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 6,77 (d, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,95 (d, 2 H), 8,20 (d, 2 H), 9,16 (s, 1 H), 10,38 (s, 1 H), 13,58 (s, 1 H).

Beispiel 7 1-Methyl-N-{3-[({4-[5-(1,3-thiazol-4-yl)-1, 2,4-oxadiazol-3-yl] phenyl} sulfonyl)- amino]phenyl} cyclopropancarboxamid MW 481,56 ; m/z gef. : 482 HPLC-Rt : 2,689 min. (HPLC-Methode/Instrument : 8)

IH-NMR (300 MHz, DMSO) : 8 = 0,55-0,63 (m, 2 H), 1,01-1,09 (m, 2 H), 1,36 (s, 3 H), 6,77 (d, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,98 (d, 2 H), 8,24 (d, 2 H), 8,95 (d, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 9,40 (d, 1 H), 10,39 (s, 1 H).

Beispiel 8 N- {3- [ ( {4- [5- (1, 5-Dimethyl-IH-pyrazol-3-yl)-1, 2,4-oxadiazol-3-yl] phenyl}- sulfonyl) amino] phenyl}-1-methylcyclopropancarboxamid MW 492,56 ; m/z gef. : 493 HPLC-Rt : 2,788 min. (HPLC-Methode/Instrument : 8) 'H-NMR (200 MHz, DMSO) : 5 = 0,53-0,64 (m, 2 H), 0,97-1,12 (m, 2 H), 1,36 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 6,77 (d, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,11 (t, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,95 (d, 2 H), 8,21 (d, 2 H), 9,18 (s, 1 H), 10,38 (s, 1 H).

Beispiel 9 1-Methyl-N-{3-[({4-[5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1, 2,4-oxadiazol-3-yl] phenyl}- sulfonyl) amino] phenyl} cyclopropancarboxamid MW 478,53 ; m/z gef. : 479

HPLC-Rt : 2,614 min. (HPLC-Methode/Instrument : 8) 'H-NMR (300 MHz, DMSO) : 5 = 0,57-0,63 (m, 2 H), 1,01-1,08 (m, 2 H), 1,36 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 6,75-6,80 (m, 2 H), 7,10 (t, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,96 (d, 2 H), 8,20 (d, 2 H), 9,16 (s, 1 H), 10,38 (s, 1 H), 13,58 (s, 1 H).

Beispiel 10 N- {3- [ ( {4- [5- (1-Isochinolinyl)-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl] phenyl} sulfonyl) amino] phenyl}- 1-methylcyclopropancarboxamid MW 525,59 ; m/z gef. : 526 HPLC-Rt : 4,34 min. (HPLC-Methode/Instrument : 5) 'H-NMR (200 MHz, DMSO) : 8 = 0, 54-0,67 (m, 2 H), 0,99-1,11 (m, 2 H), 1,36 (s, 3 H), 6,80 (d, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,86-7,99 (m, 2 H), 8,01 (d, 2 H), 8,15-8,29 (m, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,36 (d, 2 H), 8,82 (d, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 9,26-9,36 (m, 1 H), 10,41 (s, 1 H).

Beispiel 11 1-Methyl-N- {3- [({4-[5-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-1, 2,4-oxadiazol-3-yl] phenyl}- sulfonyl) amino] phenyl} cyclopropancarboxamid

MW 495,58 ; m/z gef. : 496 HPLC-Rt : 2,813 min. (HPLC-Methode/Instrument : 8) 'H-NMR (200 MHz, DMSO) : 5 = 0,55-0,63 (m, 2 H), 1,00-1,09 (m, 2 H), 1,36 (s, 3 H), 2,78 (s, 3 H), 6,78 (d, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,97 (d, 2 H), 8,23 (d, 2 H), 8,73 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 13,39 (s, 1 H).

Beispiel 12 N- (3- { [ (4- {5- [2- (Aminomethyl)-1, 3-thiazol-4-yl]-1, 2,4-oxadiazol-3-yl} phenyl)- sulfonyl] amino} phenyl)-1-methylcyclopropancarboxamid MW 510, 60 ; m/z gef. : 511 HPLC-Rt : 1,71 min. (HPLC-Methode/Instrument : 8) 'H-NMR (200 MHz, DMSO) : 5 = 0,54-0,64 (m, 2 H), 0,99-1,09 (m, 2 H), 1,36 (s, 3 H), 4,09 (s, 2 H), 6,77 (d, 1 H), 7,11 (t, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,96 (d, 2 H), 8,22 (d, 2 H), 8,75 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H).

Beispiel 13 3-Fluor-2, 2-dimethyl-N-[4-({[3-(5-phenyl-1, 2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] sulfonyl}- amino) phenyl] propanamid

MW 494,54 ; m/z gef. : 495 HPLC-Rt : 4,8 min. (HPLC-Methode/Instrument : 3) 'H-NMR (300 MHz, DMSO) : 8 = 1,17 (s, 6 H), 4,44 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 7,48 (d, 2 H), 7,63-7,81 (m, 4 H), 7,90 (d, 1 H), 8,22 (d, 2 H), 8,30 (d, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 10,31 (s, 1 H).

Weitere gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte, über die Position 3 verknüpfte 1,2,4-Oxadiazol-Derivate sind in Tabelle 2 aufgeführt : HPLC-HPLC m/z Beispiel-Struktur MW Rt Methode/gef. Nr. [min] Instrument lM+H zu 4<0N 14 9 |>"°, 525, 59 5, 03 6 526 0 N N' H H , \ 15 SNn NX 476,51 2,63 8 477 , s, ' N 0 y 1 H H 16 1'"S' »') orj'7 517, 61 4,28 3 518 "Njl N \ HO 17 < X J ° 475,53 3,90 6 476 17 , c ; i 0-N H "'" "' (79Br) N-d N (79Br) H H' H ho H , N' [F N N-S, 0 495,53 4,34 3 496 D. N H Beispiel-LC-HPLC m/z Struktur MW R Methode/gef. . lminl Instrument [M+H / I 21 1 ? _6 491, 53 3,40 6 492 aN H ho IF , N_ 22 N=---a"0 495,53 4,13 3 496 gon i N w I S NN 23 \ j O-N p'H H 494,54 4,95 3 495 \C o-N 1 N O-N v I 24 <, s ; Nt6 482,54 2,72 8 483 , s : H ho Qui 25 H 463,52 2, 83 8 464 0 N H ho Z NIF / , O 26 yTsJ o 5oi, 56 4,41 3 502 0-N 6 y zon 0-N N N 27 s ^ 501 56 4 96 3 502 p NIV_ x'F ' H H HPLC-HPLC m/z Beispiel-Struktur MW Rt Methode/gef. Nr. Amino Instrument [M+H] H O' S. N I 28 b-1-5 475,53 2,66 8 476 N p N N 0-N N 0-N 0 H H 29 s Ns N@ 475, 53 2,70 8 476 tu o, s 0 NS w 30 N-492 00 4, 46 3 493 30 N,, i. I neo O S. O 3 b, N 0 F 495, 53 4, 44 3 496 N o-N bS. ber ru 554, 42 4,75 3 555 32 zizi 0 N N i I 33 O, V"5 475, 53 3,89 6 476 Ho N 496, 57 3, 65 5 497 34 H H" HPLC-HPLC m/z Struktur MW Rt Methodel gef. Nr. Instrument [M+H] H /N F Po 35 N+<O SH 496,52 4,30 3 497 35, nu HO N ON N 0 0 1 ir 496, 52 4,33 3 497 36 aN -N F N% H 0 N N N 529,58 2,68 8 530 Harz H O-N N 0-N N N 38 1 3"5 464,50 2,36 8 465 nain H H lui i N , 496,57 2,52 8 497 o S F lui /N 40 LT NtJS ° 516,58 4,19 3 517 'N s o-N HZN N N i H, NN N 496,57 3,59 5 497 41'N 0 H .. PLC-HPLC m/z Struktur MW Rt Methode/gef. Nr. [min] Instrument [M+H] 0 0 0-N N 42 J<3 s° 1 S 509,54 2,69 8 510 N. ON 0-N HO 43 zon 491, 53 3,98 3 492 6 N 1 H H N N 0 44 OSN-v _N 474, 54 4, 55 6 475 H H zizi N-9 0 45 N N 495,53 4,17 3 496 H Whizz F zu 46 v/N N s N -F 495, 53 4,49 3 496 if . N N Ic-2 N 1 475,52 2,63 8 476 i v °y , 48 X HiF 494, 54 4,87 3 495 H H F HPLC-HPLC m/z Beispiel-Struktur MW Rt Methode/gef. Nr. [min] Instrument [M+H] o o ) 9 o o, t 'N N 49 492, 00 4, 10 3 493 49 N 492, 00 4, 10 3 493 1 p-N O N-N I I. S N I N 495, 53 4, 18 3 496 50 o-N zozo - N N I, O I I T !) o <Y N ON H I' N N//NF 52 <, stX o 496,52 4,35 3 497 0" H H IN S, I 53 Q3<"J3 a N < 475,52 2,60 8 476 N p-N razz v v I/ X <54/3\NSN6 555, 61 4,64 6 556 O H H Weitere gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte, über die Position 5 verknüpfte 1,3,4-Oxadiazol-Derivate sind in Tabelle 3 aufgeführt : .. m/z gef HPLC-Rt HPLC Methode/ Nr. [M+H) [mtn] Instrument /\ 0 0/N I 0 55 0 494, 55 495 4,15 6 as N ^ cil3 0'i [ chia ON HC i H, C 0/N 56 °0 517, 61 518 4, 26 6 in N Nez " ? N/ I 0 57'474, 54 475... 4, 17 6 if H, C NEZ zizi zu N 58 =o 517,61 518 4, 35 6 y 0 Beispiel-Struktur MW m/z gef. HPLC-R, HPLC Methode/ Nr. [M+H] [min] Instrument J \ ) =" ou UL° 0/N I 0 59 Wlo 537, 62 538 4,3 6 las I N o "kurz i 60 N \ I 0 511, 00 511, 513 4, 31 6 (35CI, 37C1) y Ich, a /\ 1 0/N 61 1100 476,56 477 4,23 6 S=o Zon N 0'X cl cl 62"0 519, 63 520 4,38 6 r Il "Y 0< Beispiel-m/z gef. HPLC-R HPLC Methode/ Nr. [M+HI [rnin) Instrument oc R ''ole S=0 63 1 519, 63 520 4, 44 6 N, 9 N 0 N Se 0 C) _N zu I 0 64 1110 517,61 51S 4, 33 N ^ 0 N xi 65 t 475, 53 476 3, 66 6 0 cl Beisp'ol-m/z gef. HPLC-Rt HPLC Methode/ Nr. [M+H] [min] Instrument N 10 N i 0 66 554, 07 5541556 4, 48 6 mye ", q 0 o 0 zu zu 67 494, 55 495 4,20 6 nez N 0 F H, C zu liC N 0 68 ? 537. 62 538 4,37 6 NEO Beispiel-Struktur Myy mz gef. HPLC-Rt HPLC Methode/ Nr. [M+H] [min] Instrument Nez . t 0 S-0 I 69 N) ? 476, 56 477 4, 27 6 Y N 0 'cl, chu N 0 70 iso 474,54 475 4, 17 6 70 1 Po N 0 CH Nez NEZ N/ I 0 s o 71 475, 53 476 3, 60 6 zu 0 Belspiel-Struktur MW m/z gef. HPLC-Ñt HPLC Methode/ Nr. [M+H] [min] Instrument , c CN - N 0/N I 0 72 s o 537, 62 538 4, 35 6 zu N F N N UL 73 N O 475,53 476 3,69 6 y N 0 Cl3 Nez N/\ 0/N I 0 74 f 475, 53 476 3, 54 6 N ^ N Beispiel-Struktur MW m/z gef. HPLC-R HPLC Methode/ Nr. [M+H) [min] Instrument c/\ zu 0 0/N 554, 556 Y N r/o - y ? ' o N 0 NS=0 76 N 474,54 475 4, 13 6 nua N N foc foc 0/N I 0 77 J=0 519, 63 520 4, 43 6 I 0 CL3 Beispiel-Struktur mw miz gef. HPLC-RT HPLC Methode/ Nr. [M+H] [min] Instrument ''ole Nez xi I S 0 a' 0 (35Ci, 37CI) r/o a 0/N 0 494, 55 495 4, 2 6 Ko Rich, I fuzz - N zu / --0 80 . 476. 56 477 4,28 6 1 0 80 Is 476, 56 477 4, 28 6 Beispiel-Struktur MW mlz gef. HPLC-R, HPLC Methode/ Nr. [M+H) [min] Instrument nu zon \ 0/N I 0 g1 j 475, 53 476 3, 6 6 Y° erz zon N zon 0 82 °° < <. Y N 0 zu ) toc ri, c X 6 51761 519 4,29 6 KAN N Beispiel-StruktuS t Nr. [M+H] [min] Instrument N NUL N/ N 0 N/ I 0 54 ND 477,55 478 3, 77 6 N"zz", zu \ \ N- 0 N N 0 N'Y) s 85 476, 52 477 3,56 6 Neo N 0 0 \fizz 'cula 0 N 00 86 Nq 495, 54 496 3, 71 6 o f Beispiel-Struktur MW MZ 9ef. HPLC-Rt HPLC Methode/ Nr. [M+H] (min) Instrument il N N N/ 87 N\q3 475, 53 476 3,55 6 Y° nez N/ N I 0 N/0 512. 514 88 N\ ? 511, 99 (3551C2 ; 374CI) 3, 78 6 po asz N a' - O. N I 0 89 =0 475,53 476 3, 55 6 "Y N 0 Beispiel-Struktur MW mlz gef. HPLC-Rt HPLC Methode/ otruxuur MW ftt ! . . t Nr. IM+H] [min] Instrument roc Nla roc N I S--0 t ° 537,62 538 4,32 6 Chez O'x F zon Q ON 0 N 91 s o 476, 52 477 3,57 6 po I N/ Zu N N i 92 N 494, 55 495 4, 17 6 N CF Ck if Beispiel-Struktur MW m/z gef. HPLC-Rt HPLC Methode/ Nr. IM+HI [min] Instrument zon _N 0 93 WAXN 495,54 496 3,6 6 'Tl N CL3 F F P N 0 N / 94 N1Q 495,54 496 3,64 6 Ruz po nez NEZ nu /0 95 =0 477, 55 478 3, 71 6 Nez /\ N N 96 | =0 476, 56 477 4, 24 6 N ^ \ I N 0'X Beispiel-Struktur MW mh gef. HPLC-Ri HPLC Methode/ ., truMur MW Mtt t<... Nr. [M+H] [min] Instrument N h' \ 97 0 476, 52 477 3,51 6 0e N 0'x I NW /I 0 98 s o 511, 99 52. 514 3, 8 6 (35C1, 37C1) N a N 0 a Zu / tNxN 99 110 475,53 476 3, 48 6 ae Zu I Beispiel-mlz gef. HPLC-R, HPLC Methode/ Nr. Struktur MW M+H) [min] Instrument N OWN 0/N 100 o io=0 477,55 478 3, 8 6 Nez N 0 % CC %. 'cl,' _N _N 0/N I 0 512,514 101 \ j ° 511, 99 3, 87 6 zu CH /cl,- A' N ON 0/N 102 w I 0 495, 54 496 3, 54 6 t=° CHU achs F Beispiel-Struktur MW m/z gef. HPLC-R. HPLC Methode/ Nr. [M+H] [min] Instrument ou 0/N i o 103 Nl=o 495, 54 496 3, 64 6 N ^ "Y F HIC i N\Ç3 NEZ N r 104 '0 519, 63 520 4, 4 6 ß at 1 CM, N N N i 105 475, 53 476 3,55 6 N N Beispiel-Struktur MW m/z gef. HPLC-Ri HPLC Methode ! Nr. (M+H] [min] Instrument Ou _N 0 0/N I 0 106 0 477, 55 478 3, 71 6 "Y N ; O N ON 1 0/N 107 0 477, 55 478 3, 67 6 I N N 0 / ; N (fun NEZ xi / 108 90 478,53 479 3,67 6 zu 0 F% C Cht Beispiel-Struktur MW m= 9ef. HPLC-Rt HPLC Methodel Nr. [M+H] [min] Instrument zon N 0 0/N 109 -so l7qR 513. 515 (35CI, 37CI)' i ( N a zon stro "Y ? ' I 110 N\ ? 496, 52 497 3,60 6 y /\ N /N /I 0 =" : , T 9 Beispiel-miz gef. HPLC-Rt HPLC Methode/ Nr. Struktur MW M+H] [min] Instrument Q _r own CL° I 0 112 Ns'=o 495, 54 496 3,73 6 Nez F NEZ Wo zizi i/ 113 N\Kß 495,54 496 3,6 6 KA, N N =N ON UL." 0/N /I 0 114 aI _o 496, 52 497 3, 57 6 ZON N cet 0' F Beispiel-Struktur MW mZ gef. HPLC-R4 HPLC Methode/ Nr. [M+H] [min] Instrument N 0/N 115 Itss » ° 477,55 478 3, 61 6 N il N N 0 )" ? Tl -. : - N 0 N 0 N /0 - N 0/N » 7 =0 495,54 496 3,59 6 0 Beispiel-Struktur MW mZ 9ef. HPLC-Rt HPLC Methode/ Nr. [M+H] [min] Instrument N Q h' ON 0/N 0 118 47853 479 3,68 6 zu Y 'cl, N N NEZ i 119 0 475, 53 476 3, 5 6 v N N N v rN 120 JL 478. 53 479 3,64 6 f N CH,'' Beispiel-Struktur MW mlz gef. HPLC-R, HPLC Methode/ [M+H] [min] Instrument 0 0 to N \ I/0 0 121 477, 55 478 3, 66 6 neo H, CCH, N - N \ own O. A I 0 122 1 477. 55 478 3, 66 6 N 0 o Nez NEZ N/ 123 477, 55 478 3, 67 6 123 N CF Bei piel-Struktur MW m/z gef. HPLC-Rt HPLC Methode/ Nr. [M+H] [min] Instrument N 0 N N/ I S--0 I 124 N 495, 54 496 3, 60 6 y OC zon po N 0/N M 0 125 Nx 496, 52 497 3, 61 6 N, 9 N N N NEZ L l ° 126 N 476, 52 477 3, 51 6 N I N 011- Beispiel-Struktur MW m/z gef. HPLC-iRt HPLC Methode/ Nr. [M+Hl [minl Instrument N/-\ N \ 0/N / 5'12,514 127 1 35C1 37C (35CI, 37CI) N N a N N I 0 128/00 495, 54 496 3, 55 6 Yl N 0 F N Nez NEZ N 129 t'496, 52 497 3,56 6 N N 0'lI [' F Beispiel-Struktur MW m/z gef. HPLC-Rt HPLC Methode/ Nr. [M+H] [min] Instrument N nez zizi N/ N 10 3asPo 477, 66 476 3, 62 N) SUN OSCC i'CH- cl Beispiel 131 1-Methyl-N- {4- [ ( {3- [5- (2-pyridinyl)-1, 3,4-thiadiazol-2-yl] phenyl} sulfonyl) amino]- phenyl} cyclopropancarboxamid

MW 491,59 ; m/z gef. : 490 (ESI-neg.) HPLC-Rt : 4,03 min. (HPLC-Methode/Instrument : 5) 'H-NMR (400 MHz, DMSO) : 5 = 0,56-0,59 (m, 2 H), 1,01-1,06 (m, 2 H), 1,34 (s, 3 H), 7,04 (d, 2 H), 7,48 (d, 2 H), 7,63-7,65 (m, 1 H), 7,76 (t, 3H), 7,88 (d, 1H), 8,09 (dt, 1H), 8,26 (dt, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,44 (t, 1H), 8,75-8,77 (m, 1H), 10,10 (s, 1 H), 10,27 (s, 1 H).

Beispiel 132 N- (3- {5-[6-(Acetylamino)-2-pyridinyl]-1, 2,4-oxadiazol-3-yl} phenyl) sulfonyl]- amino} phenyl)-1-methylcyclopropancarboxamid In 50 ml THF werden 8.1 g (20.85 mmol) des Amidoxims aus Beispiel VII vorgelegt, dann 4.13 g (22.94 mmol) 2-Aminoacetylpicolinsäure (Beispiel IX) und 16.28 g (31.28 mmol) PyBOP zugegeben und schließlich 2.96 g (22.94 mmol) N, N- Diisopropylethylamin zugetropft. Der Ansatz wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt, dann das Reaktionsgemisch i. Vak. eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen und

nacheinander je einmal mit 1 N Salzsäure und ges. Kochsalz-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und i. Vak. eingeengt.

Der Rückstand (8.26 g) wird in 75 ml N, N-Dimethylformamid gelöst und 4 h bei 115°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 200 ml Ethylacetat zugegeben, lx mit 1 N Salzsäure, lx mit ges. Kochsalz-Lösung, 2x mit ges. Natriumhydrogencarbonat- Lösung und lx mit ges. Kochsalz-Lösung gewaschen. Dabei setzt in der organischen Phase eine Kristallisation ein. Die organische Phase wird daher 30 min. stehen gelassen, die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit Methanol nachgewaschen [1. Fraktion, Ausbeute : 5.04 g (23% d. Th.)]. Die Mutterlauge wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Durch Verrühren mit Dichlormethan erhält man zwei weitere Fraktionen kristallinen Produktes [Fraktion 2, Ausbeute : 3.5 g (16% d. Th.) ; Fraktion 3, Ausbeute : 1. 1 g (5% d. Th.)]. Die restliche Mutterlauge enthält weiteres Produkt, welches chromatographisch gereinigt werden kann [Ausbeute : 1.01 g (5% d. Th.)].

HPLC : Rt = 4.42 min (HPLC-Methode/Instrument 3) MW 550.59 ; m/z gef. : 551 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 5 = 11.00 (s, 1H) ; 10.41 (s, 1H) ; 9.18 (s, 1H) ; 8.40 (dd, 1H) ; 8.24 (d, 2H) ; 8.14-9.97 (m, 4H) ; 7.57 (t, 1H) ; 7.27 (d, 1H) ; 7.12 (t, 1H) ; 6.78 (d, 1H) ; 2.15 (s, 3H) ; 1.37 (s, 3H) ; 1.08-1.03 (m, 2H) ; 0.62-0.57 (m, 2H).

Beispiel 133 N- (3-{[(4-{5-[6-(Acetylamino)-2-pyridinyl]-1, 2,4-oxadiazol-3-yl} phenyl) sulfonyl]- amino} phenyl)-3-fluor-2, 2-dimethylpropanamid

In 100 ml THF werden 7.80 g (19.1 mmol) des Amidoxims aus Beispiel V vorgelegt, dann 3.78 g (21.0 mmol) 2-Aminoacetylpicolinsäure und 14.91 g (28.6 mmol) PyBOP zugegeben und schließlich 2.71 g (21.0 mmol) N, N-Diisopropylethylamin zugetropft. Der Ansatz wird 16 h bei 40°C gerührt, dann das Reaktionsgemisch i.

Vak. eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander je zweimal mit 1 N Salzsäure und ges. Kochsalz-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und i. Vak. eingeengt. Das Produkt wird durch Filtration an Kieselgel 60 mit Ethylacetat als Laufmittel gereinigt. Das so erhaltene Produkt (9.9 g) wird in 90 ml N, N-Dimethylformamid gelöst und 4 h bei 115°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt, 200 ml Ethylacetat zugegeben, lx mit 1 N Salzsäure, lx mit ges. Kochsalz-Lösung, 2x mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und lx mit ges. Kochsalz-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Löungsmittel entfernt. Beim Einengen bildet sich ein Niederschlag, worauf die Suspension mit Dichlormethan verdünnt wird, der Niederschlag abgetrennt und mit Dichlormethan nachgewaschen wird.

Ausbeute : 5.4 g (55% d. Th.) HPLC : Rt = 4.44 min (HPLC-Methode/Instrument 3) MW 552.58 ; m/z gef. : 553 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 5 = 10.99 (s, 1H) ; 10.43 (s, 1H) ; 9.36 (s, 1H) ; 8.40 (dd, 1H) ; 8.25 (d, 2H) ; 8.13-7.98 (m, 4H) ; 7.59 (t, 1H) ; 7.30 (d, 1H) ; 7.15 (t, 1H) ; 6.81 (d, 1H) ; 4.48 (d, 1H) ; 2.16 (s, 3H) ; 1.21 (s, 6H).

Beispiel 134 N- {3- [ ( {4- [5- (6-Amino-2-pyridinyl)-1, 2,4-oxadiazol-3-yl] phenyl} sulfonyl) amino]- phenyl}-1-methylcyclopropancarboxamid

15 g (28.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 132 werden in 370 ml Ethanol suspendiert und mit 279 ml (281.7 mmol) 1 N Natronlauge versetzt. Der Ansatz wird 5 h bei 45°C gerührt (Suspension löst sich leicht auf), anschließend wird das Gemisch im Eisbad mit 1 N Salzsäure auf pH = 5 eingestellt, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser sowie mit Ethanol gewaschen und 16 h im Hoch- vakuum bei 80°C getrocknet.

Ausbeute : 12 g (85,5% d. Th.) HPLC : Rt = 4.06 min (HPLC-Methode/Instrument 3) MW 490.54 ; m/z gef. : 491 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 10.40 (s, 1H) ; 9.15 (s, 1H) ; 8.21 (d, 2H) ; 7.96 (d, 2H) ; 7.68-7.43 (m, 3H) ; 7.25 (d, 1H) ; 7.10 (t, 1H) ; 6.76 (t, 2H) ; 6.56 (d, 2H) ; 1.36 (s, 3H) ; 1.08-1.03 (s, 2H) ; 0.62-0.57 (m, 2H).

Beispiel 135 N- {3- [ ( {4- [5- (6-Amino-2-pyridinyl)-1, 2,4-oxadiazol-3-yl] phenyl} sulfonyl) amino]- phenyl}-3-fluor-2, 2-dimethylpropanamid

19.3 g (34.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 133 werden in 290 ml eines Gemisches Wasser/konz. Salzsäure (1 : 1 v/v) aufgenommen und die Suspension 4 h bei 100°C gerührt. Anschließend wird die Suspension filtriert, der Filterkuchen zwischen ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Ethylacetat verrührt, die organische Phase abgetrennt, einrotiert und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt [Kieselgel 60, Laufmittel Toluol/Aceton (8 : 2 v/v)]. Um anhaftende Lösungsmittel-Rückstände zu entfernen, werden die sauberen Fraktionen vereinigt (6.8 g), in 130 ml 1 N Natronlauge bei 0°C gelöst (trübe Lösung) und diese Lösung mit 1 N Salzsäure auf pH = 5 angeäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute : 6.4 g (36 % d. Th.) HPLC : Rt = 4.09 min (HPLC-Methode/Instrument 3) MW 510.55 ; m/z gef. : 511 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : o = 10.42 (s, 1H) ; 9.33 (s, 1H) ; 8.21 (d, 2H) ; 7.97 (d, 2H) ; 7.64 (t, 1H) ; 7.53 (s, 1H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.27 (d, 1H) ; 7.12 (t, 1H) ; 6.78 (d, 1H) ; 6.73 (d, 1H) ; 6.57 (s, 2H) ; 4.48 (d, 2H) ; 1.21 (s, 6H).

Beispiel 136 (16- [3- (4- { [ (3- 1 [ (1-Methylcyclopropyl) carbonyl] amino} phenyl) amino] sulfonyl}- phenyl)-1, 2,4-oxadiazol-5-yl]-2-pyridinyl} amino) (oxo)-essigsäureethylester

Unter Argon werden 400 mg (0.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 134 in 12 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren 70 mg (0.09 mmol) Pyridin sowie 150 mg (1. 1 mmol) Oxalsäuremonoethylesterchlorid zugegeben. Die Lösung wird 30 min bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 25 ml pH 7-Puffer gegeben, die wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen je zweimal mit ges. Kochsalz-Lösung, Natrium- hydrogencarbonat-Lösung und ges. Kochsalz-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit Toluol/Ethylacetat (1 : 1 v/v) als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 349 mg (72% d. Th.) HPLC : Rt = 4.57 min (HPLC-Methode/Instrument 3) MW 590.61 ; m/z gef. : 591 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : o = 11.41 (s, 1H) ; 10.42 (s, 1H) ; 9.20 (s, 1H) ; 8.28- 8.16 (m, 6H) ; 8.00 (d, 1H) ; 7.60 (s, 1H) ; 7.28 (d, 1H) ; 7.13 (t, 1H) ; 6.79 (d, 1H) ; 4.32 (q, 2H) ; 1.37-1.29 (m, 6H) ; 1.08-1.03 (m, 2H) ; 0.63-0.58 (m, 2H).

Beispiel 137 ( {6-[3-(4-{[(3-{[(1-Methylcyclopropyl) carbonyl] amino} phenyl) amino] sulfonyl}- phenyl)-1, 2,4-oxadiazol-5-yl]-2-pyridinyl} amino) (oxo)-essigsäure

152 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 136 werden in 7.5 ml Dioxan aufgenommen und mit 0.75 ml (0.75 mmol) 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 1 N Salzsäure vorsichtig auf pH = 7 angesäuert und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC (CromSil C18,250x30 mm, Fluß 50 ml/min, Runtime 35 min, Detektion bei 254 nm, Gradient 10% Acetonitril @ 3 min-> 90% Acetonitril @ 31 min-> 90% Acetonitril @ 34 min-> 10% Acetonitril @ 34.01 min) gereinigt.

Ausbeute : 35 mg (24 % d. Th.) HPLC : Rt = 4.23 min (HPLC-Methode/Instrument 3) MW 562,56 ; m/z gef. : 563 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 6 = 11. 71 (s, 1H) ; 10.40 (s, 1H) ; 9.16 (s, 1H) ; 8.40 (d, 1H) ; 8.26 (d, 2H) ; 8.13 (t, 1H) ; 8.04-7.94 (m, 3H) ; 7.53 (s, 1H) ; 7.24 (d, 1H) ; 7.14 (t, 1H) ; 6.77 (d, 1H) ; 1.36 (s, 3H) ; 1.08-1.03 (m, 2H) ; 0.62-0.57 (m, 2H).

Beispiel 138 <BR> <BR> 1-Methyl-N-[3-( {[4-(5- {6-[(methylsulfonyl) amino]-2-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-3- yl) phenyl] sulfonyl} amino) phenyl] cyclopropancarboxamid

200 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 134 werden in 10 ml THF gelöst und unter Argon mit 0.5 ml (6.18 mmol) Pyridin sowie 90 mg (0.75 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Das Gemisch wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt, dann i. Vak. das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand in 5 ml Methanol aufgenommen, erneut i. Vak. eingeengt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (CromSil C18, 250x30 mm, Fluß 50 ml/min, Runtime 35 min, Detektion bei 254 nm, Gradient 10% Acetonitril @ 3 min-> 90% Acetonitril @ 31 min-> 90% Acetonitril @ 34 min-> 10% Acetonitril @ 34.01 min) gereinigt.

Ausbeute : 82 mg (30% d. Th.) HPLC : Rt = 4.30 min (HPLC-Methode/Instrument 3) MW 588.64 ; m/z gef. : 589 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 10.99 (br s, 1H) ; 10.48 (br s, 1H) ; 9. 36 (s, 1H) ; 8.25 (d, 1H) ; 8.09-7.96 (m, 4H) ; 7.59-7.57 (m, 1H) ; 7.33-7.11 (m, 6H) ; 6.81 (d, 1H) ; 4.43 (d, 2H) ; 3.48 (s, 3H) ; 1.27-1.14 (m, 6H).

Weitere gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte, über die Position 3 verknüpfte 1,2,4-Oxadiazol-Derivate sind in Tabelle 4 aufgeführt : Bgp. HPLC Bsp.-e.,. ., m/z HPLC Nr. Struktur MW g f Rt M ode Nr. gef.,., Methode zon zizi 592 593 2, 45 8 NaN 01, H H zon ozon v I N/ / O 140 H ösNN 604 605 2, 59 8 -O H H I 141 HoO4H'° 0 576 577 2,4 8 HO H H zon HO H H -N O 142 RSsNJaN9oH 508 509 2, 22 8 o HO H ZON I N f N>N 532 143 91 1 Nan ! H H 143 kJk, P J. !) ? 532 NY F C- 0, zu H N N SN'"-N 0 i y H H HPLC Bsp.-c.,.., m/z HPLC Struktur mw Rt Nr. gef. Methode [nun] v ( N/ 145 kJL (1) P 9 3 2 8 , S NAIN H H Ql. N 0 N N/ 146 H3C-N, 2 505 506 4, 38 3 H, S. \ / N N- [ H H 0, N N N 0 N N/ 4 0 H H-Ir \l OIN Han 148/0 0 535 nias 0 1 t fez zu N N- [ H H « y I 149 tN Xis p, (3 ° 561 562 4,05 3 HANN H H hie 0 H H y I 150 0 -N IN 610 611 4,59 3 et0 H ls 0 Nl NyF H H HELF Bsp.-e.,.. m/z HPLC Struktur mw Rt Nr. gef. Methode [mm] fYI N/ 151 t NJaN) tF 513 514 2,49 8 -F H H LU un HOOT _pu/ 152 N , 0 616 617 0 IV N H H own tBuO0C\1 /I O 153 672 673 4, 61 3 0 H H H ho zon I 154 492 493 2,79 8 N N H H"

Die in den Ausführungsbeispielen und Tabellen aufgeführten Verbindungen wurden unter Anwendung der im folgenden beschriebenen LC-MS-und HPLC-Verfahren charakterisiert : Methode 1 : Säule : Kromasil C18, L-R Temperatur : 30°C, Fluss = 0. 75 ml mit'', Eluent : A = 0.01 M HClO4, B = CH3CN, Gradient :-)-0. 5 min 98 % Au 4.5 min 10 % A # 6. 5 min 10 % A Methode 2 : Säule : Kromasil C18 60 x 2 mm, L-R Temperatur : 30°C, Fluss = 0.75 ml mit-, Eluent : A = 0.01 M H3P04, B = CH3CN, Gradient : # 0. 5 min 90 % A--> 4.5 min 10% Ao6. 5 min 10% A Methode 3 : Säule : Kromasil C18 60 x 2 mm, L-R Temperatur : 30°C, Fluss = 0.75 ml min~1, Eluent : A = 0.005 M HClO4, B = CH3CN, Gradient : o 0. 5 min 98 % A # 4. 5 min 10% Ao6. 5 min 10% A Methode 4 : Säule : Symmetry C18 2.1 x 150 mm, Säulenofen : 50°C, Fluss = 0.6 ml mit'', Eluent : A = 0.6 g 30 %-ige HCl / 1 Wasser, B = CH3CN, Gradient : 0.0 min 90 % A-> 4. 0 min 10 % A # 9 min 10 % A Methode 5 : LC-MS : MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ Säule : Symmetry C18 50 mm x 2.1 mm, 3.5 im, Temperatur : 40°C, Fluss = 0.5 ml mit'', Eluent A = CH3CN + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Gradient : 0.0 min 10 % A-> 4 min 90 % A # 6 min 90 % A

Methode 6 : LC-MS : MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ Säule : Symmetry C18 50 mm x 2.1 mm, 3.5 um, Temperatur : 40°C, Fluss = 0. 5 ml mit'', Eluent A = CH3CN + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0. 1 % Ameisensäure, Gradient : 0.0 min 10 % A--> 4 min 90 % A- 6 min 90 % A Methode 7 : LC-MS : MHZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZ Säule : Symmetry C18 50 mm x 2.1 mm, 3.5 um, Temperatur : 40°C, Fluss = 0. 5 ml mit'', Eluent A = CH3CN + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Gradient : 0.0 min 5 % A o 1 min 5 % A- 5 min 90 % A # 6 min 90 % A Methode 8 : Säule : Symmetry C18 2.1 x 150 mm, Säulenofen : 50°C, Fluss = 0.9 ml mit-, Eluent : A = 0.3 g 30 %-ige HCl / 1 Wasser, B = CH3CN, Gradient : 0.0 min 90 % A # 3. 0 min 10 % A # 6.0 min 10 % A Methode 9 : HP1100, Säule : LiChroCart 75-5 LiChrospher 100 RP-18. 5 um. Säulenofen : 40°C, Fluss = 2.5 ml mit'', Eluent : A = Wasser mit 0.05 % TFA, B = CH3CN mit 0.05 % TFA, Gradient : 0.0 min 90 % A # 0.05 min 90 % A # 5. 0 min 5 % A # 7. 0 min 5 % A # 7.05 min 90 % A # 8.0 min 90 % A