ESTEVE BIANCHINI ASUNCION (ES)
LENHARDT PADRO CARLOS E (ES)
SANS PITARCH ESTEVE (ES)
| EP0249176A2 | 1987-12-16 | |||
| EP0131174A1 | 1985-01-16 | |||
| EP0317484A2 | 1989-05-24 |
| 1. | R E I V I N D I C A C I O N E S Ureas asimétricas de fórmul a II donde R„ y R„ , iguales o distintos, significan un átomo de hidrógeno o una fracción estructural susceptible de estar enlazada a un átomo de nitrógeno, apta para for¬ mar parte de un anillo donde el nitrógeno es un eslabón y con la excepción que HNR? sea la 4etil2, 3dioxopi R3 peracina Procedimiento de preparación de ureas asi métricas de fórmula II donde R? y R„ , iguales o distintos, significan un átomo de hidrógeno o una fracción estructural susceptible de estar enlazada a un átomo de nitrógeno, apta para for¬ mar parte de un anillo donde el nitrógeno es un eslabón y con la excepción que HMR„ sea la 4eti12,3dioxopi R. |
| 2. | peracina, caracterizado por la reacción de un primer compuesto elegido dentro del grupo consistente en cloru¬ ro de carbonilo, difosgeno y un cloroformiato activo con un equivalente de un compuesto nitrogenado de fórmu l a IV HNR, ( IV) R, donde R? y R_ tienen la significación dada anteriormen¬ te y con un equivalente de un segundo compuesto elegido dentro del grupo formado por 4etil2,3dioxopiperacina y un derivado trimetilsilílico del mismo. |
| 3. | 3 Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque dicho primer compuesto reacciona en primer lugar con un compuesto nitrogenado de fórmula IV y posteriormente deviene la reacción con un equiva lente de dicho segundo compuesto. |
| 4. | Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque dicho primer compuesto reacciona en primer lugar con un equivalente de dicho segundo com¬ puesto y posteriormente deviene la reacción con un cora puesto nitrogenado de fórmula IV. |
| 5. | — Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto nitrogenado de fórmu¬ la IV es una imida cíclica de 5 ó 6 eslabones. |
| 6. | Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto nitrogenado de fórmu¬ la IV es una amida primaria o secundaria. |
| 7. | Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto nitrogenado de fórmu¬ la IV es el imidazol. 8. |
| 8. | Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque dicho cloroformiato activo es el cloroformiato de Msuccinimidilo. |
| 9. | Procedimiento de utilización de ureas así métricas de fórmula II donde R y R_ , iguales o distintos, significan un átomo de hidrógeno o una fracción estructural susceptible de estar enlazada a un átomo de nitrógeno, apta para for¬ mar parte de un anillo donde el nitrógeno es un eslabón y con la excepción que HNR_ sea la 4etil2, 3dioxopi I * R2 peracina , para la preparación de amidas de rivadas de l a 4etil2 , 3dioxopiperacina, de fórmula I , O o H, CH CN ~~ \ NC nNHR, (I) * <*• \ / 1 donde R.. representa una fracción estructural suscepti¬ ble de estar enlazada al grupo amino, caracterizado por la reacción de una urea de fórmula II con una amina pri¬ maria de fórmula III R1NH2 (III) donde R. tiene la significación antes indicada. |
| 10. | Procedimiento de utilización según la reivindicación 9, caracterizado porque en dicha amina primaria, R. es un radical sustituido en posición alfa, de una molécula de un ácido elegido dentro del grupo formado por el ácido fenilacético, un ácido 6(fenilace tamido)penicilánico y un ácido 7(fenilacetamido)cefa losporánico . 11. Procedimiento de utilización según la reivindicación 10, caracterizado porque dicha amina pri¬ maria es de fórmula XI donde X e Y indistintamente representan un átomo de hi¬ drógeno , un hidroxilo o un átomo de cloro y R. |
| 11. | , repre¬ senta un átomo de hidrógeno, un metoxilo o un formilami no. |
| 12. | Procedimiento de utilización según la reivindicación 10, caracterizado porque dicha amina pri¬ maria de fórmula XII donde X, Y y R tienen la significación dada anterior¬ mente y W es un átomo de cloro , metilo , acetiloximeti¬ lo , metoxilo , 5( 1metill , 2 , 3, 4tetrazolil )tiometilo , 2( 5metill , 3, 4tiadiazolil )tiometilo o CH 2.RC5 , siendo un grupo susceptible de ser introducido me¬ diante sustitución nucleofílica en el acetoxilo de 0 II CH20CCH3 . |
| 13. | Procedimiento de uti l ización según l a reivindicación 10 , caracterizado porque dicha amina pri¬ maria es de fórmula XIII donde X e Y tienen la especificación dada anteriormente 14. Procedimiento de utilización según la reivindicación 9, caracterizado porque dicha amina pri¬ maria es un aminoácido en donde la función ácido carbo xílico. se encuentra en forma de sal de amina terciaria, sal de amina secundaria, de amidina cíclica, de amidina lineal o de éster silílico. |
D E S C R I P C I Ó N
La invención se refiere a unas ureas asimétri¬ cas de fórmula II
donde R y R 3 , iguales o distintos, significan un átomo de hidrógeno o una fracción estructural susceptible de estar enlazada a un átomo de nitrógeno, apta para for¬ mar parte de un anillo donde el nitrógeno es un eslabón y con la excepción que HN-R sea la 4-etil-2,3-dioxopi-
I ~-
R 2 peracina, así como a un procedimiento para su preparación.
La invención también se refiere a un procedi¬ miento de utilización de dichas ureas asimétricas, para la preparación de amidas derivadas de la 4-etil-2,3-di- oxopiperacina, de fórmula I
o o
H„C-H„C-N N-C-NH-R, (I)
3 2 \ / 1
donde 1 representa una fracción estructural suscepti¬ ble de estar enlazada al grupo amino.
Los compuestos de fórmula I son de interés en su calidad de antibióticos betalactámicos o como in¬ termedios para la preparación de los mismos. Entre di¬ chos antibióticos se pueden citar la piperacilina y la cefoperazona.
La preparación de amidas de fórmula I ha sido descrita en la literatura técnica utilizando preferente¬ mente el cloruro de carbamoilo de fórmula V
Así en la solicitud de patente japonesa JP 57.118.571 se prepara el ( (4-etil-2,3-dioxo)-pipera- cin-l-il) carbonil cloruro (denominación específica del compuesto de fórmula V) mediante la reacción de la 4-etil-2,3-dioxopiperacina con cloruro de carbonilo (fosgeno). El compuesto de fórmula V puede hacerse reac- cionar directamente con un antibiótico beta lactámico con un grupo amino libre; tal es el caso, entre otros, de la patente alemana 2.600.880.
Otra posibilidad es hacerlo reaccionar con un aminoácido y posteriormente el compuesto resultante emplearlo en la acilación de un ácido 6—aminopeniciláni- co o 7-aminocefalosporánico, como por ejemplo la solici¬ tud de patente japonesa 77.151.187.
El compuesto de fórmula V se obtiene por reac¬ ción de la N-etildioxopiperacina sililada de fórmula VI
con fosgeno (C0C1 2 ).
No obstante, la notable inestabilidad del com¬ puesto de fórmula V obliga prácticamente a su manipula¬ ción "in situ" y, por tanto, a que el productor de las amidas de fórmula I disponga de una instalación indus¬ trial que permita el trabajo con el peligrosísimo fosge¬ no. Todo lo que antecede ha motivado que los interesa¬ dos en la fabricación de amidas de fórmula I hayan teni¬ do que recurrir a firmas especializadas en la utiliza- ción del fosgeno.
Con el objetivo de resolver la problemática mencionada, el propio solicitante aisló y caracterizó por primera vez la urea simétrica de fórmula VIII que constituye el objeto de la solicitud española núm. 8703260.
La urea de fórmula VIII permitía, sorprenden¬ temente, la acilación de aminas para rendir con excelen¬ te rendimiento las amidas de fórmula I. Por otra parte, la estabilidad de la urea de fórmula VIII permitía su transporte y almacenaje sin precauciones especiales.
No obstante, para la obtención del compuesto de fórmula VIII, para un equivalente de cloruro de car- bonilo, se precisan dos equivalentes de dioxopiperacina (compuesto cero), de los que uno es de difícil recupera- ción.
Trabajos posteriores efectuados por el solici¬ tante han permitido a ' islar una familia de ureas de fór¬ mula II, tal como han sido definidas anteriormente. El procedimiento de preparación de dichas ureas está carac-
terizado por la reacción de un primer compuesto elegido dentro del grupo consistente en cloruro de carbonilo, difosgeno y un cloroformiato activo con un equivalente de un compuesto nitrogenado de fórmula IV
HN-R,
(IV)
R-
donde R~ y R~ tienen la significación dada anteriormen¬ te y con un equivalente de un segundo compuesto elegido dentro del grupo formado por 4-etil-2,3-dioxopiρeracina y un derivado trimetilsilílico del mismo.
En dicho procedimiento, la reacción del pri¬ mer compuesto puede ser primero con un compuesto nitro¬ genado de fórmula IV y posteriormente con un equivalen¬ te del segundo compuesto, o bien en orden inverso.
La primera alternativa citada está representa¬ da por el itinerario A que se representa a continuación
A)
o R Cl - C - Cl NH
(VII) (IV)
o
If Cl - C - N - R„ (IX)
* 2 3
H _ - CH - CH. (X)
Urea de fórmula II
y la segunda alternativa está representada por el iti¬ nerario B, expuesto a continuación
B)
(VII) (X)
Urea de fórmula II
En general, el itinerario A es el más indica¬ do aunque ambos pueden conducir a la obtención de la urea de fórmula II con rendimientos virtualmente cuanti¬ tativos.
En definitiva, lo que se pretende es la doble sustitución del cloro o sustituyente activo unido al carbonilo por 2 compuestos nitrogenados de naturaleza diferente. Como ya se ha indicado, el fosgeno puede ser sustituido por algún derivado como el difosgeno o un cloroformiato activo, tal como el cloroformiato de N-succinimidilo.
Preferentemente el compuesto nitrogenado de fórmula IV es una imida cíclica de 5 ó 6 eslabones, una amida primaria o secundaria o el imidazol.
Por su parte el procedimiento de utilización
de dichas ureas asimétricas está caracterizado por la reacción de una urea de fórmula II con una amina prima¬ ria de fórmula III
R 1 -NH 2 (III)
donde R 1 tiene la significación antes indicada.
Efectivamente, estos nuevos compuestos tienen la sorprendente propiedad de que a pesar de su estabili¬ dad y, por tanto, su facilidad de manipulación son exce¬ lentes agentes acilantes de acuerdo al siguiente esque¬ ma de reacción:
H C-H C-N
(I) (IV)
Naturalmente la reactividad de la amina de fórmula III frente a las ureas de fórmula II será fun¬ ción de la naturaleza de los sustituyentes R„ y R„ .
En efecto, la reactividad de las ureas de fór¬ mula II aumentará en la medida que el par electrónico del nitrógeno unido a R„ y R» sea requerido (especial¬ mente por vía TT ) por los citados sustituyentes R„ y R_. Como ya se ha mencionado la familia de nuevas
ureas de fórmula II tiene la interesante propiedad de unir, en general, estabilidad y reactividad y, por tan¬ to, permitir la obtención de amidas de fórmula I con procedimientos más ventajosos que los normalmente utili- zados.
En efecto, el hecho de que las ureas de fórmu¬ la II sean aislables permite el correcto ajuste de can¬ tidades de las etapas de acilación y la posibilidad de que el reactivo acilante sea transportado y almacenado sin dificultad. Por otra parte, la economía del proceso queda salvaguardada por la posibilidad de recuperar el compuesto de fórmula IV (subproducto de reacción) y re- ciclarse en posteriores síntesis de las ureas de fórmu¬ la II. En relación al procedimiento de utilización de las ureas de fórmula II para la preparación de ami¬ das de fórmula I, cabe efectuar las siguientes conside¬ raciones :
1.- Normalmente se emplean disolventes orgáni- eos fácilmente anhidri icables tales como: cloruro de metileno, 1 , 2-dicloroetano , tolueno, acetona, acetato de etilo y otros. En algunos casos se han efectuado reacciones en medio acuoso si bien, en general, en este caso compite la acilación con la destrucción de la urea. 2.- El procedimiento permite el trabajo desde muy bajas temperaturas hasta la temperatura de reflujo del solvente empleado, sin embargo, por consideraciones de economía la temperatura se selecciona preferentemen¬ te entre -10 y +302C. 3.- Tras la fase de acilación la amida de fór¬ mula I se aisla mediante técnicas convencionales en tan¬ to que el subproducto. puede, en general,
recuperarse con facilidad.
La mayor utilidad de los compuestos de fórmu¬ la I, se produce cuando los mismos son derivados de pe¬ nicilinas y cefalosporinas o sus correspondientes inter¬ medios.
Para la obtención de una penicilina, la amina que reacciona con la urea de" fórmula II es una amina de fórmula XI
donde X e Y indistintamente representan un átomo de hidrógeno, un hidroxilo o un átomo de cloro y R. repre¬ senta un átomo de hidrógeno, un metoxilo o un formilami- no.
Para la obtención de una cefalosporina, la amina que reacciona con la urea de fórmula II es una amina de fórmula XII
donde X, Y y R 4 tienen la significación dada anterior¬ mente y W es un átomo de cloro, metilo, acetiloximetilo metoxilo, 5- (l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometilo, 2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil -tiometilo o -CH p -R,., sien¬ do R 5 un grupo susceptible de ser introducido mediante
sustitución nucleofílica en el acetoxilo de -CH2-0-C-CH3„
O Las penicilinas y cefalosporinas mencionadas pueden obtenerse, también, por reacción de las ureas de fórmula II con una amina de fórmula XIII
Y
donde X e Y tienen la significación dada anteriormente. El resultado de esta reacción es la obtención de compuestos de fórmula XIV
Los compuestos de fórmula XIV son valiosos intermedios toda vez que pueden reaccionar con un cloru- ro de ácido para dar lugar al correspondiente anhídrido mixto que se hace reaccionar con un ácido 6-aminopenici- lánico o con un ácido 7-aminocefalosporánico rindiendo las correspondientes penicilinas o cefalosporinas.
Obviamente las aminas de fórmulas XI, XII y XIII no son más que casos particulares de las aminas primarias de fórmula III; en tanto que el compuesto de fórmula XIV queda englobado entre las amidas de fórmula I.
En general, las aminas primarias de fórmula
III que se hacen reaccionar con las ureas asimétricas de fórmula II tienen estructura de aminoácidos y para proceder a su solubilización suele recurrirse a la for¬ mación de sales de amina a través del ácido carboxíli- co. Aminas terciarias y secundarias, como la trietila- mina y la dietilamina son apropiadas. Bases orgánicas apropiadas son las amidinas bicíclicas como el 1,8-dia- zabiciclo- (5.4.0) - undec-7-eno (DBU) o amidinas linea¬ les como la N,N,N' ,N'-tetra etilguanidina. Sin embargo, en general, los mejores resulta¬ dos se obtienen procediendo a la protección del ácido carboxílico a través de la sililación. Para la forma¬ ción de derivados silílicos son adecuados, entre otros, el hexametildisilazano, el tri etilclorosilano, el dime- tilclorosilano, la bisililurea (B.S.U.) y la bisililace- tamida.
Se describen seguidamente unos ejemplos de realización de la invención, los cuales, carecen de ca¬ rácter limitativo. En determinados ejemplos se hace mención a las figuras que acompañan la presente memoria. Estas figuras son-unas representaciones de espectros infrarro¬ jos referidas a unas coordenadas cartesianas en las que las abscisas corresponden a longitud de onda expresada en cm~ y las ordenadas corresponden a transmisión en porcentaje.
Fig. 1 se refiere a N-(4-etil-2,3-dioxopipe- racin)-N'-carbonilftalimida.
Fig. 2 se refiere a N-(4-etil-2,3-dioxopipe- racin)-N'-carbonilimidazol.
Fig. 3 se refiere a N-(difenilamino)-N'-car¬ bonil (4-etil-2,3-dioxo)-piperacina.
Fig. 4 se refiere a N-(benzosulfimidil)-N' - -carbón!l-(4-eti1-2,3-dioxo)-piperacina.
EJEMPLO 1 N-(4-etil-2,3-dioxopiperacin)-N'-carbonilftalimida
Sobre una solución en 30 mi de cloruro de e- tileno de 4.19 g de cloruro de carbamoílo de ftalimi- da (2.0 cmol) enfriada a -10 2 C se adiciona una solución en 10 mi de Cl CH 2 de (4-etil-2 , 3-dioxo)piperacina si- lilada (obtenida a partir de 2.84 g/2.0 cmol de dioxo¬ piperacina y 2.17 g /2.0 cmol de trimetilclorosilano en presencia de 2.02 g/2.0 cmol de trietilamina) . Se agita 2 horas a 20/25 9 C. Se elimina el disolvente a pre¬ sión reducida y se adicionan 50 mi de agua, previamente enfriados a 5 S C; se agita a esta temperatura durante 5 minutos. Se filtra y lava con 15 mi de agua y 15 mi de n-hexano. Resultan 5.8 g (92%) del compuesto del tí- tulo, cuyo espectro de infrarrojo queda reflejado en la figura 1.
EJEMPLO 2
N-(4-etil-2,3-dioxopiperacin)-N' -carbonilftalimida
A una suspensión de 3.06 g de ftalimida (2.08 cmol) en 30 mi de cloruro de metileno, enfriada a 10 9 C, se adicionan 3.12 rnl (2.09 cmol) de DBU, resultando ca¬ si instantáneamente solución total. Se enfría a -10--C y adiciona una solución de 4.25 g (2.08 cmol) de cloru¬ ro de carbamoílo de la (4-etil-2,3-dioxo)piperacina en 10 mi de cloruro de metileno. Se agita a 20/25 9 C duran¬ te 2 horas. Se elimina el disolvente a presión reducida y se prosigue según la técnica descrita en el ejemplo n 9 1. Resultan 5.8 g (89%) del compuesto del título.
EJEMPLO 3
N-(4-etil-2,3-dioxopiperacin)-N'-carbonilimidazol
Sobre una solución en 30 mi de cloruro de me¬ tileno de 2.61 g de cloruro de carbamoílo del imidazol (2.0 cmol) enfriada a —10 e C se adiciona una solución en 10 mi de cloruro de metileno de (4-etil-2,3-dioxo)pi- peracina sililada (obtenida a partir de 2.84 g/2.0 cmol de dioxopiperacina y 2.17 g / 2.0 cmol de TMCS en pre¬ sencia de 2.02 g/ 2.0 cmol de TEA). Se agita a 0---C du- rante 1 hora. Se diluye con 20 mi de cloruro de metile¬ no y filtra. Se lava con 20 mi de cloruro de metileno. Resultan 4.0 g (85%) del producto del título, cuyo es¬ pectro de infrarrojo queda reflejado en la figura 2.
EJEMPLO 4 N-(4-etil-2,3-dioxopiperacin)-N'-carbonilimídazol
A una solución de 0.71 g de Imidazol (1.05 cmol) en 30 mi de cloruro de metileno enfriada a -20 e C se adicionan 1.37 mi de TMCS (1.08 cmol) y 2.64 mi (1.11 cmol) de tributilamina. Se agita 1 hora a 0 9 C, resultando total solución a la que se adiciona una solu¬ ción de 2.15 g (1.05 cmol) de cloruro de carbamoílo de la (4-etil-2,3-dioxo)piperacina en 10 mi de cloruro de metileno. Se agita 30 minutos a 0 9 C y se prosigue según la técnica indicada en el ejemplo 3. Resultan 2.03 g (82%) del producto del título.
EJEMPLO 5
N-(difenilamino)-N'—carbonil—(4-etil-2,3-dioxo)-piper a- cina
Sobre una solución en 30 mi de cloruro de me- tíleño de 4.63 g de cloruro de carbamoílo de la difenil- amina (2.0 cmol) enfriada a -10 9 C se adiciona una solu-
ción en 10 mi de cloruro de metileno de (4-etil-2, 3-di- oxo)piperacina sililada (obtenida a partir de 2.84 g / 2.0 cmol de dioxopiperacina y 2.17 g / 2.0 cmol de TMCS en presencia de 2.02 g/2.0 cmol de TEA). Se agita 2 horas a 20/25 e C. Se elimina el disolvente a presión reducida y al residuo se le adicionan 60 mi de acetona. Se agita 5 minutos a temperatura ambiente y filtra el clorhidrato de trietilamina. Nuevamente se elimina el . disolvente a presión reducida y adicionan 60 mi de ace- tato de etilo. Se agita 5 minutos, filtra y lava con
12 mi de acetato de etilo. Se obtienen 6.1 g (90%) del producto del título, cuyo espectro de infrarrojo queda reflejado en la figura 3.
EJEMPLO 6 N-(difenilamino)-N'-carbonil-4-etil-2 ,3-dioxo)piperacina
A una solución de 2.79 g de difenilarnina (1.65 cmol) en 50 mi de cloruro de rnetileno enfriada a -10 9 C se adicionan 2.13 mi (1.69 cmol) de TMCS y 2.38 mi ( 1.7Í cmol) de trietilamina. Se agita 1 hora a 0 9 C resultando solución total a la que se adiciona una solu¬ ción de 3.37 g de cloruro de carbamoílo de la (4-etil- - ,3-dioxo)piperacina (1.65 cmol) en 15 mi de cloruro de metileno. Se agita 1 hora a 0 9 C y 1 hora a 20 9 C. Se elimina el disolvente a presión reducida y al residuo se le adicionan 50 mi de acetona. Se agita 5 minutos a temperatura ambiente y filtra el clorhidrato de trie¬ tilamina. Nuevamente se elimina el disolvente a presión reducida y adicionan 50 mi de acetato de etilo. Se agi¬ ta 5 minutos, filtra y lava con 10 mi de acetato de eti- lo. Se obtienen 5.0 g (90%) del producto del título.
EJEMPLO 7
N-(benzosulfimidil)-N'-carbonil-(4-etil-2,3-dioxo^pipe- raeina
A una suspensión de 3.84 g (2.1 cmol) de saca- riña en 65 mi de C1 ? CH„, enfriada a 10 2 C, se adicionan 3.12 mi (2.1 cmol) de DBU, resultando casi instantánea¬ mente solución total. Se enfría a -10 a C y adiciona una solución de 4.29 g (2.1 cmol) de cloruro de carbamoílo de la (4-etil-2,3-dioxo) piperacina en 10 mi de cloruro de metileno. Utilizando una técnica similar a la descri¬ ta en el ejemplo n s 2 resultan 6.27 g (85%) del compues¬ to del título, cuyo espectro de infrarrojo queda refle¬ jado en la figura 4.
EJEMPLO 8 N-(4-etil-2,3-dioxo piperacin)-N'-carbonil-metilacetami- da. (Preparación "in situ") '
A una solución de 0.52 g (0.70 cmol) de N-me- tilacetamida en 10 mi de cloruro de metileno, enfriada a -10 C, se le adicionan 0.92 mi (0,72 cmol) de TMCS y 1.02 rnl (0.74 cmol) de trietilamina. Se agita 1 hora a temperatura ambiente y se le adiciona una solución de 1.43 g de cloruro de carbamoílo de la (4-etil-2,3- -dioxo)piperacina en 5 rnl de cloruro de metileno. Se agita 1 hora a temperatura ambiente, resultando una so- lución del producto del título.
EJEMPLO 9
N-(4-etil-2,3-dioxopiperacin)-N' -carbonil-2-oxazolidino- na. Preparación "in situ"
Siguiendo el ejemplo 8 pero sustituyendo la N-metilacetamida por 0.61 g de 2-oxazolidinona (0.70
cmol) resulta una solución del producto del título.
EJEMPLO 10
N-(4-etil-2,3-dioxopiρeracin)-N'-carbonilsuccinimida. Preparación "in situ" Se adicionan 0.52 mi (0.35 cmol) de DBU a
0.35 g (0.35 cmol) de succini ida en 11 mi de cloruro de metileno, resultando total solución. Se enfría a - 10 9 C y se adiciona una solución de 0.72 g (0.35 cmol) de cloruro de carbamoílo de la (4-etil-2 ,3-dioxo)pipera- ciña en 10 mi de cloruro de metileno. Se agita 1 hora a temperatura ambiente resultando una solución del com¬ puesto del título.
EJEMPLO 11
Acido D(-)-alfa-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperacin-carboxa- mido)fenilacético
A una suspensión de 0.44 g (0.29 crnol) de D(-)-fenilglicina en 11 mi de 1 ,2-dicloroetano se le adicionan 0.91 mi (0.44 cmol) de hexametildisilazano y 0.01 g de imidazol. Se calienta a reflujo durante 3 horas obteniéndose solución que se enfría a 20 9 C. Se añaden 1.12 g (0.36 crnol) de N-(4-etil-2, 3-dioxopipera- cin)-N' -carbonilftalimida y agita 6 horas a 20 9 C.
Al sistema resultante se le adicionan sucesi¬ vamente 7 mi de agua y 3 mi de ácido clorhídrico 1 N. Se agita durante 90 minutos en el transcurso de los cua¬ les se produce la precipitación del producto del título que se filtra y lava con 3 mi de HC1 1 N y 15 mi de n- -hexano. Resultan 0.83 g (89%).
EJEMPLO 12
Acido D (-) -alfa- (4-etil-2 , 3-dioxo-l-piperacin-carboxami- do ) fenilacético
Siguiendo el ejemplo 11 pero sustituyendo la Urea asimétrica de la ftalamida por 1. 25 g ( 0.36 cmol ) de N- (benzosulfimidil ) -N ' -carbonil- (4-etil-2 , 3-dioxo ) - -piperacina resulta una suspensión cuyo análisis por HPLC detecta la formación del producto del título con un rendimiento virtualmente cuantitativo .
EJEMPLO 13
Acido D(-)alfa-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperacin-carboxami- do) fenilacético
Siguiendo el ejemplo 11 pero sustituyendo la urea asimétrica de la ftalamida por 0.85 g (0.36 cmol) de N-(4-etil-2,3-dioxopiperacin)-N' -carbonilimidazol resulta una solución cuyo análisis por HPLC detecta la formación del compuesto del título con un rendimiento virtualmente cuantitativo.
EJEMPLO 14 Acido D(-)-alfa-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperacin-carboxamí- do)-4-hidroxifenilacético
A una suspensión de 0.49 g (0.29 cmol) de D(-)-p-0H-fenilglicina en 11 mi de 1 ,2-dicloroetano se le adicionan 0.94 mi (0.45 cmol) de hexametildisilazano y 0.01 g de imidazol. Se calienta a reflujo durante 3 horas obteniéndose solución que se enfría a 20 2 C. Se añaden 1.12 g (0.36 cmol) de N-(4-etil-2,3-dioxopipera- cinJ-N'-carbonilftalimida y agita 6 horas a 20 9 C. La ftalimida, que precipita en el transcurso de la reac- ción, se filtra y lava con 6 mi de 1 , 2-dicloroetano.
Al filtrado resultante se le adiciona? sucesi¬ vamente 7 mi de agua y 3 mi de HCl 1 N. Se agita 1 hora a 0/5 9 C, filtra y lava con 4 mi de HCl 1 N y 10 mi de n-hexano, resultando 0.92 g (94%) del producto del títu- lo.
EJEMPLO 15
Acido D(-)-alfa-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperacin-carboxa- mido)-4 hidroxifenilacético
Siguiendo el ejemplo 14 pero sustituyendo la urea asimétrica de la ftalimida por la urea asimétrica de la sacarina, es decir por 1.26 g (0.36 cmol) de N- -(benzosulfimidil )-N' -carbonil-(4-eti1-2,3-dioxo)-pipe- racina resulta una solución cuyo análisis por HPLC de¬ tecta la formación del producto del título con un rendi- miento virtualmente cuantitat vo.
EJEMPLO 16
Acido D(-)-alfa-(4-etil-2 , 3-dioxo-l-piperacin-carboxami- do)-4— idroxifenilacético
Siguiendo el ejemplo 14 pero sustituyendo la urea asimétrica de la ftalimida por la urea asimétrica del imidazol, es decir por 0.85 g (0.36 cmol) de N-(4- -etil-2, 3-dioxopiperacin)-N' -carbonilimidazol disueltos en 15 rnl de dimetilacetamida, resulta una solución cuyo análisis por HPLC detecta la formación del producto del título con excelente rendimiento.
EJEMPLO 17
Acido ,D(-)-alfa-(4-etil-2 ,3-dioxo-l-piperacin-carboxami- do)-4-hidroxifenilacético
Siguiendo el ejemplo 14 pero sustituyendo la urea asimétrica de la ftalimida por la urea asimétrica
de la succinimida, es decir de la N-(4-etil-2,3-dioxo- piperacin)-N*-carbonilsuccinimida, preparada "in situ" según lo indicado en el ejemplo 10, resulta casi solu¬ ción cuyo análisis por HPLC detecta la formación del producto del título con excelente rendimiento.
EJEMPLO 18
Acido D(-)-alfa-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperacin-carboxa- mido)-4-hidroxifenilacético
Siguiendo el ejemplo 14 pero sustituyendo la urea asimétrica de la ftalimida por la urea asimétrica de N-metilacetamida, es decir de la N-(4-etil-2,3-dioxo- -piperacin)-N'-carbonil-rnetilacetamida, preparada "in situ" según lo indicado en el ejemplo 8, resulta solu¬ ción cuyo análisis por HPLC detecta la formación mayorí- taria del producto del título.
EJEMPLO 19
Acido D (-)-alfa-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperacin-carboxa- mído)-4-hidroxifenilacético
Siguiendo el ejemplo 14 pero sustituyendo la urea asimétrica de la ftalimida por la urea asimétrica de la 2-oxazolidinona, es decir de la N-(4-etil-2,3-di- oxopiperacin)-N' -carbonil-2—oxazolidinona, preparada "ín situ" según lo indicado en el ejemplo 9 (con canti¬ dades mitad) resulta masa de reacción cuyo análisis por HPLC detecta la presencia del producto del título.
EJEMPLO 20
Acido 6-(D(-)-alfa-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperacincarboxa- mido) fenilacetamido)penicilánico (Piperacilina acida)
A una suspensión de 2.30 g (0.66 cmol) de am- pícilina anhidra en 9 mi de cloruro de metileno se le
adicionan 2.1 mi (0.99 cmol) de hexametildisilazano. Tras refluir durante 3 horas se obtiene solución casi total a la que se adicionan 2.24 g (0.71 cmol) de N-(4- -etil-2,3-dioxopíperacin)-N'-carbonilftalimida y se re- fluye durante 2 horas. Resulta suspensión que se enfría a -10 2 C. Se adiciona una solución de 0.49 g de bicarbo¬ nato sódico en 7 mi de agua; resulta suspensión de la que se recupera por filtración la ftalimida liberada en el transcurso de la acilación. La solución orgánica resultante se reextrae con una solución de 0.49 g de bicarbonato sódico en 13 mi de agua. Se reúnen las fa¬ ses acuosas y en presencia de 16 mi de acetato de eti¬ lo se lleva a pH 1.0 con HCl 1 N. Se agita 90 minutos a 0/5 9 C, se filtra y lava con agua y acetato de etilo, resultando 3.04 g (89%) del producto del título.
EJEMPLO 21
Acido 6-(D(-)-alfa-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperaeincarboxa- mido) fenilacetamido) penicilánico (Piperacilina acida)
Siguiendo el ejemplo 20, pero sustituyendo el hexametildisilazano por 1.3 g (0.64 mol) de bisili¬ lurea resulta suspensión cuyo HPLC revela la presencia del producto del título.
EJEMPLO 22
Acido 6-(D(-)-al a-(4-etil-2 ,3-dioxo-l-piperaeincarbo- xamido) fenilacetamido) penicilánico (Piperacilina aci¬ da)
Siguiendo el ejemplo 20, pero sustituyendo la urea asimétrica de la ftalimida por la urea asimétri¬ ca de la sacarina, es decir por 2.49 g (0.71 cmol) de N-(benzosulfi idi1)-N'-carbonil-(4-eti1-2,3-dioxo)-pipe- racina resulta suspensión cuyo HPLC detecta presencia
del producto del título con rendimiento virtualmente cuantitativo.
EJEMPLO 23
Acido 6-(D(-)-alfa(4-etil-2,3-dioxo-l-piperacincarboxa- mido)fenilacetamido) penicilánico (Piperacilina acida)
Siguiendo el ejemplo 20, pero sustituyendo la urea asimétrica de la ftalimida por la urea asimétri¬ ca del imidazol, es decir por 1.68 g (0.71 cmol) de N- -(4-etil- ,3-dioxopiperacin)-N 1 -carbonilimidazol restal¬ ta masa de reacción cuyo HPLC detecta la formación del producto del título con excelente rendim ento.
EJEMPLO 24
Acido 7-(D(-)-alfa-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperacincarboxa- mido)-p-hidroxifenilacetamido)-3-( ( (1-metil-lH-tetra- zol-5-il)-tio) metil)-3-cefem-4-carboxílico (Cefoperazo- na)
A) Se suspenden 3.02 g del ácido D (-)-alfa ( ( " 4-etil-2,3-dioxo-l-piperacin)carboxamido)-p-hidroxife- nilacético (obtenido según lo indicado en el ejemplo 4) en 10 mi de dicloro etano y se enfría a 0 2 C.
Se le adicionan 1.26 mi de trietilamina y se agita durante 15 minutos a 0,+5 2 C resultando una suspen¬ sión blanca.
Se le adiciona 1.0 mi de disolución de 4-rne- til-piridina al 1% en diclorometano y el sistema se en¬ fría a -25, -30 2 C.
Se le adicionan 1.13 mi de cloruro de pivaloí- lo y la reacción de formación del anhídrido se completa por agitación durante 30 minutos a -15 C. La mezcla se enfría a -50, -55 9 C.
B) Se suspenden 3.03 g del ácido 7-alfa-amino- -3-( (l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio) rnetil-3-cefem-4-car- boxílico en 12.5 mi de diclorometano y se le adicionan 1,28 mi de N,N,N'N'-tetrametilguanid na. La mezcla de reacción se agita a 20-25 2 C durante 30 minutos obtenién¬ dose una disolución total.
C) Se gotea la disolución obtenida según B sobre el anhídrido mixto obtenido según el apartado A en 25 minutos a -45, -50 2 C. Finalizada la adición, la mezcla de reacción se agita 30 minutos a -40, -45 9 C y 50 horas a -20, -22 9 C.
El control por cromatografía HPLC permite de¬ tectar la formación del compuesto del título con un ren¬ dimiento superior al 90%.
EJEMPLO 25
A) Se suspenden 3.02 g del ácido D (-)-alfa- -(4-etil-2 ,3-dioxo-l-piperacin) carboxa ido -p-hidroxi- fenilacético (obtenido según lo indicado en el ejemplo 14) en 10 mi de una mezcla de dimetilacetamida y cloru¬ ro de metileno y se enfría a 0 S C.
Se le adicionan 1.26 mi de trietilamina y se agita durante 15 minutos a 0,+5 2 C resultando una suspen¬ sión blanca.
Se le adiciona 1.0 mi de disolución de 4-rne- til piridina al 1% en diclorometano y el sistema se en¬ fría a -25, -30 2 C. Se le adiciona 1.13 mi de cloruro de pivaloí- lo y la reacción de formación del anhídrido se completa por agitación durante 30 minutos a -15 9 C.
La mezcla se enfría a -50, -55 9 C.
B) Se suspenden 3.03 g del ácido 7-alfa-ami- no-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio) metil-3-cefem-4- -carboxílico en 12.5 mi de diclorometano y se le adicio¬ nan 1.28 mi de NjNj 'N' -tetrametilguanidina. La mezcla de reacción se agita a 20-25 9 C durante 30 minutos obte¬ niéndose una disolución total.
C) Se gotea la disolución obtenida según B sobre el anhídrido mixto obtenido según el apartado A en 60 minutos a -40/-50 2 C. Se agita 3 horas a -25/-30 2 C y 10 horas a -10/-15 9 C. Se obtiene una solución que con¬ tiene el producto del título con un rendimiento supe¬ rior al 90%.
EJEMPLO 26
Acido 7-(D(-)-alf -(4-etil-2,3-dioxo-l-piperacincarboxa- mido)-p-hidroxifenilacetamido.*-3-( ( (1-metil-lH-tetrazol- -5-il)-tio)metil)-3-cefem-4-carboxílico (Cefoperazona)
A una suspensión de 4.77 g de ácido 7-(D(-)- -alfa-amino-p-hidroxifenilacetamido)-3-( ( (1-metil-lH- -tetrazol-5-il)rnetil)-3-cefem-4-carboxílico en 15 mi de cloruro de metileno, se le añaden 1.6 g de 1,8-dia- zabiciclo-(5,4,0)-undec-7-eno (DBU) . Se agita durante 30 minutos a 15/25 2 C Posteriormente se adicionan 3,6 g de N-(4-etil-2,3-dioxopiperacin)-N' -carbonilftalimida y se agita a 20/25 2 C, hasta que el control cromatográ i- co indica la casi conversión total de la cefalosporina de partida en el compuesto del título.
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