Les dérivés d'azacycloalcanes de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène, hydroxyle, un groupe C14 alkyle, C14 hydroxyalkyle, C4 7 cycloalkyle, C14 alkyloxy C1 4 alkyle, un groupe aminocarbonyle, un benzyle, un groupe hétérocycioalkyle ou hétéroaryle comprenant de 4 à 5 atomes de carbone et un hétéroatome, tel que t'azote, le soufre ou l'oxygène, le groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un hydroxyle, un groupe C1 4 alkyle ou un halogène ; R2, R3 et R4, qui peuvent tre égaux ou différents, représentent indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe C1 4 alkyle, un groupe C4 7 cycloalkyle, un groupe hydroxyle, un groupe aminocarbonyle, ou un groupe hétéroaryle comprenant de 4 à 5 atomes de carbone et un hétéroatome tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un groupe hydroxyle, un groupe C14 alkyle ou un halogène ; ou R1 et R2 forment ensemble un groupe C3 6 alkylène, un groupe C2 3 alkylène dioxy, un groupe C2 3 alkylène dithio,- (O2) S-C2 3 alkylene-S (O2)-ou un groupe -CH2NHC (O) CH2- ; ou R2 et R3 forment ensemble un groupe propylène ou butylène, un groupe Cl-3 alkylène dioxy, un groupe carbonyidioxy ou un 2-buténylène ;

ou R2 et R3 forment ensemble avec les atomes les portant un norbomane ou un 5-norbornène, ou une liaison pour donner une double liaison entre les atomes les portant, X étant un atome de carbone ; R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou, lorsque R6 représente un hydrogène, un groupe 1-indanyle ; R6 représente un groupe aromatique choisi parmi les groupes suivants : ou, lorsque R2 et R3 forment ensemble un groupe C1 3 alkylène dioxy ou carbonyidioxy, un benzyle éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un halogène ou un groupe C14 alkyle, ou R6 représente un hydrogène, lorsque R5 représente un groupe 1-indanyle ; R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C14 alkyle ; R8 représente un hydrogène, un acétyle, un benzoyle, un groupe Cl-4 alkyle, éventuellement substitué par un hydroxyle ; ou un groupe C atkyie phényte, éventuellement substitué sur le groupe alkyle par un hydroxyle, X représente un atome de carbone, d'azote, d'oxygène, de soufre ou un groupe sulfonyle, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, n est égal à 1ou 2 ; I est égal à 1 et m est égal à 0 lorsque X représente un atome d'azote ; I et m sont égaux à 0 lorsque X représente un atome de soufre, d'oxygène ou un sulfonyle ; ils sont égaux à 1 lorsque X représente un atome de carbone.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par : -Cx_y, une chaîne carbonée pouvant avoir de x à y atomes de carbone, -alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié ; par exemple, un groupe C14 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,

butyle, isobutyle et tertbutyle, le terme Cx y alkylène désignant un groupe Cx y alkyle divalent ; -Cx y alkényle, un groupe aliphatique, linéaire ou ramifié, comprenant de x à y atomes de carbone et 1 ou 2 insaturations éthyléniques, le terme Cx y alkénylène désignant un groupe Cx y alkényle divalent ; -cyclo Cx y alkyle, un radical cyclique comportant x à y atomes de carbone, -alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ; -atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; -hétéroaryle, un groupe pyrrolyle, pyridyle, thyényle, furyle, pyranyie, de préférence pyrrolyle ; et -hétérocycloalkyle, un groupe pyrrolidinyle, pipéridyle, tétrahydrofuranyle et tétrahydropyranyle, de préférence tétrahydrofuranyle.

Les composés de formule (I) peuvent former avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables des sels qui font partie de la invention.

Notamment, les composés pour lesquels R7 est un hydrogène peuvent former avec les bases des sels. Les sels de base préférés sont, dans ce cas, les sels de sodium et de calcium, qui sont tels que R7 représente un atome de sodium ou de calcium.

Les composés de formule (I) possèdent un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique, ils peuvent se présenter sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques qui font partie de l'invention.

Les composés préférés selon l'invention sont ceux pour lesquels : R2, R3 et R4, lorsqu'ils ne sont pas liés ensemble, représentent, indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un groupe C1 4 alkyle ou un groupe hydroxyle, et/ou les composés pour lesquels R8 représente un hydrogène.

Parmi ceux-ci, les composés pour lesquels R4 représentent un hydrogène sont particulièrement préférés et notamment ceux pour lesquels R5 représente un hydrogène.

D'autre part, les composés pour lesquels R6 représente un groupe aromatique autre qu'un benzyle, plus spécialement, un indanyle sont également préférés et notamment ceux comportant les groupes préférés ci-dessus mentionnés. Parmi ces derniers, R1 et R2 forment de préférence un groupe C3 6 alkylène, plus

spécialement C4 alkylène.

Les composés de formule (I) peuvent tre préparés selon le procédé représenté dans le schéma 1.

Schéma 1 R, 0 Rg 3 + R OR7 NH R9 II (ruz I (ici) 4 0 R6 3 N OR7 R,--\ Ju J. rD (R2) m X4 Rs ° I R 0 (I), R7 = C14 alkyle linéaire ou ramifié R4 O R6 Rs N OR7 2) X"NJ Rus O RJ. ° (1), R7 = H Selon ce procédé, on prépare les composés de formule (1), dans laquelle Y représente un oxygène et R7 représente un groupe C1 4 alkyie, en faisant réagir un composé de formule générale (II)

dans laquelle R1, R2, R3, R4, X, I, m et n sont définis comme dans la formule (I), avec un composé de formule générale (III) dans laquelle R7 représente un groupe Cr4 alkyle, R5 et R6 sont définis comme dans la formule (I) et Rg représente un atome d'halogène, tel que par exemple un chlore ou un brome, ou un groupe hydroxyle, dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane, en présence de triéthylamine et/ou d'un agent activateur de la fonction acide comme le chloroformiate d'isobutyle ou le carbonyidiimidazole.

Les composés de l'invention de formule (I), pour lesquels Y est un atome de soufre et R7 représente un groupe CI-4 alkyle, peuvent tre obtenus par réaction des composés (I), précédemment obtenus, avec un agent de thiation tel que le réactif de Lawesson.

Les composés de l'invention de formule (I), pour lesquels R7 est un atome d'hydrogène, peuvent tre obtenus par hydrolyse des composés (I), dans laquelle R7 représente un groupe Cr4 alkyle, selon des méthodes connues de I'homme du métier, par exemple de soude ou d'acide chlorhydrique.

Les composés de formule (il) peuvent tre préparés selon des procédés bien

connus de I'homme du métier, ou par des méthodes décrites dans la littérature, comme par exemple dans Boll. Chim. Farm., 121 (1), 16-26 (1982), dans J. Med.

Chem., 33,62-69 (1990) ou dans J. Heterocyl. Chem., 30,1357-59 (1993).

Les composés de formule (III) peuvent tre préparés selon des procédés décrits dans la littérature, comme par exemple dans J. Am. Chem. Soc., 90,3495-3502 (1968) ou dans J. Med. Chem., 36,2788-2797 (1993).

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois limiter t'étendue de la revendication. Les analyses confirment la structure des composés.

Exemple 1 Acide [R- (R*, S*)]-a- (2, 3-dihydro-1H-indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro [4.5] décane- 8-butanoique 1.1.- [R-(R*, S*)]-2-(2, 3-Dihydro-1 H-indén-1-yi) butanedioate de 1-éthyle et de 4- (1,1-diméthyléthyle).

À une solution de 49,5 ml (0,353 mole) de diisopropylamine dans 400 mi de tétrahydrofurane sec, on ajoute à-70°C, 141,5 mi (0,353 mole) d'une solution 2,5 M de n-butyllithium dans de I'hexane ; après 30 min, on ajoute une solution de 60 g (0,294 mole) de (S)-2,3-dihydro-1H-indène-1-acétate d'éthyle (obtenu selon la méthode décrite dans la demande W097/06155) dans 200 ml de tétrahydrofurane sec ; on agite 6-5'pendant 2,5 h, on refroidit à-70°C puis on ajoute 60,8 ml (0,411 mole) de bromoacétate de tertbutyle et on agite à température ambiante pendant 16 h ; on ajoute à 0°C 400 mi d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on agite pendant 15 min puis on extrait avec 2 fois 200 ml d'acétate d'éthyle ; les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium et évaporées à siccité. Après purification par distillation sous vide (155-160°C à 0,2 mm Hg), on obtient 76,4 g de [R-(R*, 5*) j-2-(2, 3-dihydro-1 H-indén-1-yl) butanedioate de 1-éthyle et de 4- (1,1-diméthyléthyle) sous forme d'une huile jaunâtre ; rapport diastéréoisomèrique (R*, S*) = 1/9. Rendement 82 %. Une solution de 54,3 g (0,17 mole) du produit précédent dans 450 mi de tétrahydrofurane est refroidie à-70°C ; on ajoute 420 mi (0,42 mole) d'une solution de sel de sodium de 1,1,1,3,3,3- hexaméthyidisilazane 1 M dans du tétrahydrofurane. On agite à température ambiante pendant 16 h, on refroidit à-70°C, on ajoute 500 mi de solution saturée de chlorure d'ammonium, on agite pendant 15 min puis on extrait avec 2 fois 150

ml d'acétate d'éthyle ; les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées avec du suifate de sodium et évaporées à siccité. Après purification par distillation sous vide (145-155°C à 0,2 mm Hg), on obtient 39 g de [R-(R*, S*)]-2-(2, 3-dihydro-1 H-indén-1-yl) butanedioate de 1-éthyle et de 4- (1,1-diméthyléthyle) sous forme d'une huile jaunâtre ; rapport diastéréoisomèrique (R*, S*) = 6/4. Rendement 72 %.

1.2.- [R- (R*, S*)]-2- (2, 3-Dihydro-1H-indén-1-yl) butanedioate de 1-éthyle.

À une solution de 39 g (0,122 mole) de [R- (R*, S*)]-2- (2, 3-dihydro-1H-indén-1- yl) butanedioate de 1-éthyle et de 4- (1, 1-diméthyléthyle) dans 600 ml de dichlorométhane on ajoute à 0°C, 111 ml (1,44 mole) d'acide trifluoroacétique ; on agite à température ambiante pendant 16 h puis on évapore à sec ; on obtient 32,47 g de [R- (R*, S*)]-2- (2, 3-dihydro-1H-indén-1-yl) butanedioate de 1-éthyle sous forme d'une huile rougeâtre. Rapport diastéréoisomèrique (R*, S*) = 6/4.

Rendement quantitatif.

1.3.- [R- (R*, S*)]-a- (2, 3-Dihydro-1H-indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro [4.5] décane-8- butanoate d'éthyle À une solution de 23,4 g (0,0735 mole) de [R-(R*, S*)]-2-(2, 3-dihydro-1 H-indén-1- yl) butanedioate de 1-éthyle dans 280 mi de dichlorométhane on ajoute à 0°C, 13 g (0,08 mole) de carbonyidiimidazole ; on agite à température ambiante pendant<BR> 1 h puis on ajoute une solution de 14,2 g (0,08 mole) de chlorhydrate de 8- azaspiro [4.5] décane et de 10,2 g (0,1 mole) de triéthyiamine dans 340 ml de dichlorométhane. On agite 16 h à température ambiante, on verse sur 400 mi d'eau froide ; on agite pendant 15 min puis on extrait avec 3 fois 150 mi d'acétate d'éthyle ; les phases organiques réunies sont lavées successivement avec 150 ml de solution saturée de hydrogénecarbonate de sodium, avec 150 ml d'une solution aqueuse à 5% d'acide citrique, puis avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium et évaporées à siccité. Après purification sur colonne de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane 1/9, on obtient 24,57 g de [R- (R*, S*)]-a- (2, 3-dihydro-1H-indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro [4.5] décane-8- butanoate d'éthyle sous forme d'une huile légèrement jaune ; rapport diastéréoisomèrique (R*, S*) = 6/4. Rendement 87 %.

1.4.-Acide [R-(R*, S*)]-a-(2, 3-dihydro-1 H-indén-1-yi)-y-oxo-8- azaspiro [4.5] décane-8-butanoique. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>À une solution de 20 g (0,0522 mole) de [R-(R*, S*)]-a-(2, 3-dihydro-1H-indén-1- yl)-y-oxo-8-azaspiro [4.5] décane-8-butanoate d'éthyle dans un mélange de 150 mi de tétrahydrofurane et 150 ml de méthanol, on ajoute une solution de 6,8 g (0,17 mole) d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau et on agite pendant 3 h à 60°C. Le mélange est concentré, on ajoute 200 ml d'eau, on lave la solution obtenue avec 2 fois 150 ml d'éther diéthylique, puis on acidifie à 0°C avec de I'acide chlorhydrique 6 M jusqu'à pH 2 et l'on extrait avec 2 fois 250 mi de dichlorométhane ; les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium et évaporées à sec. On obtient 16 g d'acide [R- (R*, S*)]-a- (2, 3-dihydro-1 H-indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro [4.5] décane-8- butanoïque sous forme d'une huile incolore ; rapport diastéréoisomèrique (R*, S*) = 6/4. Rendement 86 % ; on dissout 14 g (0,0295 mole) de cet acide dans 320 ml d'acétate d'éthyle, on refroidit à 0°C, puis on ajoute une solution de 3,57 g (0,0295 mole) de (R) (+)-a-méthylbenzylamine dans 25 mi d'acétate d'éthyle ; on agite à température ambiante pendant 16 h, on filtre le précipité formé, on I'agite <BR> <BR> <BR> dans 30 mi d'acétate d'éthyle, on le filtre puis on le sèche ; on obtient 7 g d'un<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> solide blanc de point de fusion 155-156 °C ; à une suspension de 7 g du solide précédent on ajoute 75 ml d'eau, on refroidit à 0°C et on acidifie avec de I'acide chlorhydrique 6 M jusqu'à pH 2 ; on agite pendant 15 min avec 170 ml d'éther diisopropylique, on décante la phase organique et l'on extrait la phase aqueuse avec 170 ml d'éther diisopropylique ; les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium puis évaporées à sec. On obtient 4,9 g d'acide [R- (R*, S*)]-a- (2, 3-dihydro-1H-indén-1-yl)-y-oxo-8- azaspiro [4.5] décane-8-butanoïque sous forme d'un solide blanc ; rapport <BR> <BR> <BR> diastéréoisomèrique (R*, S*) >99% Le produit fond à 137°C avec décomposition.

[a] p =-26° (c = 5%, éthanol) Exemple 2 [R- (R*, S*)]-a- (2, 3-Dihydro-1 H-indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro [4.5] décane-8- butanoate de calcium.

À une suspension de 4,5 g (0,0126 mole) d'acide [R- (R*, S*)]-a- (2, 3-dihydro-1 H- indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro [4.5] décane-8-butanoïque dans 225 ml d'eau, on ajoute 3 ml (0,04 mole) de solution d'hydroxyde d'ammonium à 25 %, on agite pendant 20 min puis on ajoute goutte à goutte, une solution de 1 g (0,009 mole)

de chlorure de calcium dans 25 mi d'eau ; on agite pendant 1,5 h, on filtre le précipité formé, on le lave avec de l'eau froide puis on le sèche sous vide. On obtient 4,2 g de [R- (R*, S*)]-a- (2, 3-dihydro-1H-indén-1-yl)-y-oxo-8- azaspiro [4.5] décane-8-butanoate de calcium sous forme d'un solide blanc ; rapport diastéréoisomèrique (R*, 99% Rendement 89 %. Point de fusion 231-233°C. [a] D =-8° (c = 2,5%, diméthylsulfoxide) Exemple 3 Acide [S- (S*, S*)]-a- (2, 3-dihydro-1H-indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro [4.5] décane- 8-butanolque.

Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1, en utilisant la (S) (-)-a-méthylbenzylamine comme réactif de dédoublement. L'acide [S- (S*, S*)]-a- (2, 3-dihydro-1 H-indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro [4.5] décane-8-butanoïque se présente comme un solide blanc qui fond à 144-146°C avec décomposition.

[a] p = +22° (c = 5%, Éthanol).

Exemple 4 Acide [R- (R*, R*)]-a- (2, 3-dihydro-1H-indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro [4.5] décane- 8-butanoïque.

Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans t'exempte 1, en utilisant le (R)-2,3-dihydro-1 H-indène-1-acétate d'éthyle comme produit de départ.

L'acide [R- (R*, R*)]-a- (2, 3-dihydro-1H-indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro [4.5] décane-8- butanoïque se présente comme un solide blanc qui fond à 139-141 °C. [ajp =- 19,2° (c = 5%, Éthanol).

Exemple 5 Acide [S- (S*, R*)]-a- (2, 3-dihydro-1H-indén-1-yl)-y-oxo-8-azaspiro [4.5] décane- 8-butanoique.

Ce composé a été préparé selon le procédé de l'exemple 4, en utilisant la (S) (-)- a-méthylbenzylamine comme réactif de dédoublement. L'acide [S- (S*, R*)]-a- décane-8-butanoïque se présente comme un solide blanc qui fond à 78-84°C. [a] p = +28° (c = 5%, Éthanol).

Exemple 6 Chlorhydrate de 1,4-dithia-8-azaspiro [4.5] décane.

6.1.-8- (Phénylméthyl)-1, 4-dithia-8-azaspiro [4.5] décane. <BR> <BR> <P>À une solution de 28,35 g (0,150 mole) de 1-benzyl-4-pipéridinone dans 600 ml<BR> de toluène, on ajoute 31,5 g (0,165 mole) d'acide p-toluènesulfonique<BR> monohydraté et 16,9 g (0,18 mole) d'éthanedithiol ; on chauffe au reflux dans un système Dean-Stark pendant 6 h, on évapore le solvant, on ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement avec 2 fois 100 ml de solution saturée de carbonate de sodium, avec de !'eau et avec de la saumure ; on sèche avec du sulfate de sodium puis on évapore à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, à 1'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/ hexane : 3/97. On obtient 17,1 g de 8-(phénylméthyl)-1,4-dithia-8- azaspiro [4.5] décane sous forme d'un solide blanc. Rendement 42 %. Point de fusion 51-53°C.

6.2.- Chlorhydrate de 1,4-dithia-8-azaspiro [4.5] décane.

À une solution de 1,6 g (0,006 mole) de 8-(phénylméthyl>1,4-dithia-8- azaspiro [4.5] décane dans 20 mi de dichloroéthane, on ajoute 0,74 ml (0,007 mole) de chloroformiate de 1-chloroéthyle ; on chauffe au reflux pendant 1,5 h, on refroidit à température ambiante, on ajoute 8 mi de soude 1 M, on décante la phase organique, on lave la phase aqueuse avec 25 ml de dichlorométhane, on sèche les phases organiques avec du sulfate de sodium puis on évapore à sec ; on dissout le résidu dans 35 mi de méthanol et l'on chauffe à 60°C pendant 40 min ; on évapore le solvant et le solide obtenu est trituré avec de t'éther diisopropylique ; on obtient ainsi 0,993 g de chlorhydrate de 1,4-dithia-8- azaspiro [4.5] décane sous forme d'un solide blanc. Rendement 78 %. Point de fusion >250°C.

Les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant avec leurs caractéristiques physiques sans toutefois limiter t'étendue de la protection. Ils ont pu tre préparés selon les procédés décrits ci-dessus.

Tableau Mu* ? X Ri R2 R3 R4 R5 Ret m n Y R7 F ("C) Config F=S%, Ethano 1 C- (CH2) 4- H H H <1 1 2 0 H' (R*. R*) 2 C- (CH2) 4- H H H LJ1 1 2 0 H 3 C- (CH2) 4- H H H I _ 2 O C2H5 90-92 (R', S*) nr 231-_St 4 C- (CH2) 4-H H H 9 1 1 2 0 Ca++) o 233R S*) l (c d 2, 5%) ! tn17 FR 5 C- (CH H H H H 3 1 1 2 O H 'g-26 230- 6 C- (CH2) 4- H H H 9 1 1 2 S íCa++), 232 .- d 144- 7 C-(CH2) 4-H H H/1 1 2 O H d (S', S')] +22 i 8 C- (CH2) 4-H H H 1 1 2 O H 142 (R', S')] O 9 C- (CH2) 4- H H H 1 1 2 0 H< ou Mu* N° X R3 R4 Rs R6 _ m n Y R7 F (°C) Config Éth a no 10 C- (CH2) 4- H H H Ph 1 2 0 H 67 (R-, S-)] or 1 1 C- (C H 2) 4-H H H Ph 1 2 O H d (R', S')] ou 12 C- (CH2) 4- H H H 1 2 0 H 139- [R-19,2 13 C- (CHZ) 4- H H H 1 2 0 H 78-84 [S +28 14 C CH3 CH3 H H H 1 2 0 H 154- (R-, R-)- 15 C CH3 CH3 H H H _ 1 1 2 O H 126 (R', S*)- 125 +17, 6 16 C CH3 CH3 H H H , H 175 (s, s= 2,5%) 17 C CH3 CH3 H H H 9 1 1 2 0 H 113- [R L. 18 C CH3 H H H H 1 1 2 O H 148 (R*, R') 19 C CH3 H H H H 1 1 2 O Ca++) » (R', S')- 20 C CH3 H H H H,, J 1 1 2 O H g6 (S [St)] +2$* , [ « lo° ? X Ri R2 R3 R4 R5 Rs) m n Y R7 F (°C) Config c=5%. Ethano I 21 C CH H H H H- ,,, 1 1 2 O Ca) » 38 R= S') l 22 C PU-CHEZ H H H H 1 1 2 O H 146 (R', S-)) nr i 23 C H H H H H _ 1 1 2 0 H (R'. S*) 24 C H H H H 1 1 2 O H 145 (R*, S*) 25 C H H H H H 1 1 2 O Na+ 197 (R', S-) 26 C CO-NH H H H H W 1 1 2 O H 165 (Rt, Rt) 27 C N H H H H 1 1 2 O H 133- (R', R*) N 137 28 C N H H H H W 3 1 1 2 O Ca++) » 208 (R*, S*)- N 30 C H H H H- O 122 (R-, S-)] mu" N° X R1 R2 R3 R4 R5 Re) m n Y R7 F (C) Config g Ethano 31 0--H H H 0 0 2 0 Na+ 210 (R', S)- 32 S--H H H H W 0 0 2 O H 148 (R', S*) . LY 33 SO, H H H % S 0 0 2 O Na+ >250 (R*, S*)- . rLr tt X aXC34 N CHg-H H H k 1 0 2 0 H 35 C H H H 1 1 1 O H 118846- (R*, R-)- 36 C H H H 1 1 1 O Na+ i >250 (R*. S*) .,--f 38 C H C H H., 1 1 1 O H$ (R*, S')- ] ! ! 00 39 C H H H H H k. 1 1 1 0 Na"." (R'. S*) 40 C H H H 1 1 1 O H (R'. S*) 41 C H OH OH H-t L 1 L LL Naf >250 (R', S') mu* N° X < R3 R4 R5 R6 _ m n Y R7 F (-C) Config p=5%, éthane 42 C- (CH2) 5- H H H .112 0H. (R'. S*) 134 43 C- (CH H H H 1 1 0 H 110- (R-, S-)- 44 C- (CH2) 4- H H H k111 0H (R'. R*) 144 45 C-O (CH2) 20- H H H 1 2 0 H 156- (R-, R')- 158 46 C-O (CH2) ZO- H H H 93 1 1 2 O Na >250 (R*, S-) 47 C-O (CH2) 20- H H H CJ) 112 0H' +26, 4* or 48 C-O (CH 0-H H H C112 0Na">250,-., v 49 C-S (CH2) 2S- H H H 1 1 2 0 H 121 (R', S') . 50 C-S (CH) S H H H _ 202 (S*, S*)] 51 C-S (CH H H H kJ1120H'-41. 6' ! ! H71 fR 52 C S02 (CH2) 2S02- H H H H s [alo° N X Ri R2 R3 R4 R5 Re) m n Y R7 F (°C) Config F25%, Ethano 0 )--1-14. 4 H -14, 4 54 C- (CH2) 4- H H OH 1 1 2 0 H 90 (C= 2. 5%) fS ! ! t) 911 55 C H C) i H 1 1 1 O Na+ 211 (rut, S*) 171- 56 C H _ H H l 1 1 1 O H 174 (R*, S*) d d 57 C- (CH2) 4-\ H H X H 1 1 2 O hi d4 (R* S*)]-74,4 57 C- (CH2) 4- 58 C H o H H 1 1 1 o Na+ (S) (C= / o 2,5%) o (1 59 C H r H < W 9 t 145 o 60 C H < H 1 1 1 0 H 107 (R, S)- oui fi 0 N 0 JA j -no 62 C- (CH2) 4- H H H \-= 1 1 2 0 H'..- (R'. R') mu' NO X R R2 R3 Ra Rs Rs I m n Y R F (°C) Config c=5%, Ethano 139- 63 C- (CH2) 4- H H H 1 1 2 O H42 (R', S')- r ß HX 64 C H H H 1 1 1 O H 56-58 (R*. S') N' /**) j* 157 66 C- (CH H H H 1 1 20 H' (R'. S*) 2) 4 146 67 t-(CF !) 4-\ H | H i H i Dans ce tableau :-d = décomposition -le symbole carbone-carbone représente la position d'une liaison -Ph représente un phényle * effectué dans du diméthylsulfoxide

Les composés de l'invention ont été testés dans différents essais biologiques.

Ils ont en particulier été soumis à un test d'activité hypoglycémiante chez le rat.

Cet essai est effectué sur des rats maintenus à jeun pendant 20 h. Les produits à tester sont administrés par voie orale ; des prélèvements de sang sont effectués à la queue 0,5 ; 1,2,3,5 et 7 h après administration du produit, selon la méthode décrite par H. OHNOTA dans The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 269, n° 2,489-495 (1994).

Les composés de l'invention réduisent de 30 à 40 % la glycémie basale à des doses comprises entre 0,1 et 10 mg/kg.

Ils ont égaiement été soumis à un test d'activité antihyperglycémiante chez la souris, selon la méthode décrite par R. S. HO et al. dans Arch. Int. Pharmacodyn. 237,98 (1979).

Cet essai est effectué sur des souris maintenues à jeun pendant 20 h. Les produits à tester sont administrés par voie orale 30 min avant !'administration d'une surcharge de glucose (1,5 g/kg). Les animaux sont sacrifiés par décapitation 30 min. après la surcharge de glucose et leur glycémie est déterminée comme précédemment.

Les Doses Effectives 50 (DE50) des composés de l'invention sont comprises entre 0,1 et 10 mg/kg. Dans cet essai le composé de référence KAD1229 possède une Dose Effective 50 de 1,5 mg/kg. <BR> <BR> <P>L'activité ín vivo des composés de la présente invention a été étudiée dans un modèle expérimentai d'inflammation plantaire chez le rat.

L'oedème inflammatoire de la patte de rat induit par l'injection intradermique de carraghénine (CAR) (1%, v/v) est réalisé et évalué selon la méthode de WINTER C. A., et RISLEY E. A. (Carrageenan-induced edema in the hindpaw of rats as an assay for anti-inflammatory drugs. Proc. Soc. Axp. Biol. Med, 19632,11,544-547).

Les composés de l'invention sont donnés oralement 1 heure avant l'injection de CAR. Une solution de CAR à 1% dans une solution saline est injectée par voie s. c. dans la partie sous-plantaire de la patte postérieure droite de rat.

Le volume de la réaction inflammatoire est mesuré par plethysmographie après 1,5 ; 3 et 4,5 heures de l'injection de CAR.

Les composés de l'invention à des doses comprises entre 0,5 et 10 mg/kg par voie orale, confère une inhibition durable de l'inflammation induite (entre 1,5 ; 3 et 4,5 heures après l'injection de CAR.) comprise entre 20 et 90 % par rapport au contrôle.

Les résultats montrent que les composés de l'invention présentent"in vivo"des propriétés hypo et antihyperglycémiantes, et antiinflammatoires. Ils peuvent donc tre utilisés dans le traitement de l'hyperglycémie, du diabète, de l'obésité et/ou de l'inflammation. Dans le cas de l'inflammation, il peuvent tre utilisés plus particulièrement dans les neuropathies du diabétique, les polyarthrites, les arthroses, les lombalgies, les douleurs traumatologiques, les inflammations dans le domaine ORL.

Les composés de l'invention peuvent tre présentés, en association avec tout excipient approprié, sous toute forme convenant à une administration par voie orale ou parentérale, par exemple, sous forme de comprimés, des gélules, des dragées, ou des solutions buvables ou injectables.

Les composés de l'invention peuvent tre administrés à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 100 mg chez I'adulte par voie orale, ou entre environ 0,1 et 100 mg par voie parentérale.