Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue LTB4 antagonisten bereitzustellen, die aufgrund ihrer LTB4 antagonistischen Eigenschaften vielfältige Anwendungsmöglìchkeiten auf therapeutischem Gebiet aufweisen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung Uberraschenderweise wurde gefunden, daB Sulfatgruppen-haltige Benzamidinderivate der allgemeinen Formel (I)

worin die Reste R1, R2, R3, Al, A2, zo, Zl, Z2, m und n die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, eine LTB4 antagonistische Wirkung aufweisen und erfindungsgemäß zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen Verwendung finden können, in denen LTB4 Antagonisten einen therapeutischen Nutzen entfalten konnen.

Gegenstand der Erfindung sind somit Sulfooxybenzamide der allgemeinen Formel 1 worin Z° fur eine Gruppe ausgewählt aus den Formeln -X1-(CH2)r-X2- und -CR4R5-, A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, C1-C8-Alkylgruppen, C2-C8-Alkenylgruppen, C1-C8- Haloalkylgruppen oder C-Cs-Alkoxygruppen substituierte 1,4-Phenylen-oder 1,3-Phenylengruppe stehen, Z'und Z2 jeweils unabhangig voneinander fur eine Gruppe der Formel -X3-(CH2)s-X4- oder eine Einfachbindung stehen, R1 für Wasserstoff, Hydroxy, -COO-C1-C8-Alkyl oder -COO-C1-C4-Alkyl-Phenyl steht, wobei in der vorstehend genannten Gruppe der Phenylring jeweils durch Cl-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein kann, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander fiir ein Wasserstoff oder Halogenatom, oder eine C1-C8-Alkyl, C1-C8-Haloalkyl, C1-C8-Alkoxy, Aryl, Aryloxy oder Aralkylgruppe, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen, X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander fur-0-,-S-,-NH-oder eine Einfachbindung stehen, X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O-, -S-, -NH- oder eine Einfachbindung stehen,

m und n jeweils unabhangig voneinander für 0 oder 1 stehen, und r und s jeweils unabhangig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.

Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin Z° fur eine Gruppe ausgewählt aus den Formeln -X1-(CH2)r-X2- und -CR4R5-, A1 und A2 jeweils unabhangig voneinander für eine gegebenenfalls durch eine Cl-C4- Alkylgruppe oder C2-C4-Alkenylgruppe substituierte 1,4-Phenylen oder 1,3- Phenylengruppe stehen, Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander fur eine Gruppe der Formel -X3-(CH2)s-X4- oder eine Einfachbindung stehen, R1 für Wasserstoff steht, R und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R4 und R5 jeweils unabhangig voneinander fur C1-C4-Alkyl stehen, X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander Rir-O-oder eine Einfachbindung stehen, X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander fiir-O-oder eine Einfachbindung stehen, m und n jeweils unabhangig voneinander fur 0 oder 1 stehen, und r und s jeweils unabhangig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel I, worin Z° fur eine Gruppe der Formel -CR4R5- steht,

Al und A2 jeweils unabhängig voneinander fur eine gegebenenfalls durch eine Ci-C4- Alkylgruppe oder C2-C4-Alkenylgruppe substituierte 1,4-Phenylen oder 1,3- Phenylengruppe stehen, vorzugsweise bedeutet A'1, 4-phenylen und A2 1, 3- Phenylen, Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander fur eine Gruppe der Formel -X3-(CH2)s-X4- stehen, vorzugsweise bedeuten <BR> <BR> <BR> Z'-O-CH2-und Z2-CH2-O-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R'fiir Wasserstoff steht, W und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R4 und R5 jeweils für Methyl stehen, X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander für-O-oder eine Einfachbindung stehen, m und n jeweils für 1 stehen, und s 1 bedeutet.

Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin Z° für eine Gruppe der Formel -X1-(CH2)r-X2-, A2 für eine durch eine C1-C4-Alkylgruppe oder C2-C4-Alkenylgruppe, substituierte 1,4--Phenylengruppe, vorzugsweise eine durch eine n-Propyl-oder Allylgruppe substituierte 1,4--Phenylengruppe steht, Z2 für eine Einfachbindung steht, R1 für Wasserstoff steht, Rw und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O- stehen, m für 0 steht, n fur I steht, und r 2 bedeutet.

Soweit nicht im einzelnen abweichende Angaben gemacht werden, werden die allgemeinen Definitionen im folgenden Sinn gebraucht:

Cl-C8-Alkyl und Cl-C4-Alkyl steht im allgemeinen fur einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit I bis 4 bzw. 8 Kohlenstoffatom (en), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom (en)-vorzugsweise Fluor-substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein konnen. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,1- Dimethylpropyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylproypyl, n-Hexyl, 1- Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, I, 1-Dimethylbutyl, 1,2- Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2,-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, l-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1, 2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1- methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl. Bevorzugt sind-sofern nicht anders angegeben- Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl ; Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, zl- Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder l, l-Dimethylethyl.

C7-C8-Alkenyl und C,-C4-Alkenyl steht im allgemeinen fur einen verzweigten oder unverzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 bzw. 8 Kohlenstoffatom (en), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom (en)-vorzugsweise Fluor- substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein konnen. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt : Vinyl, Allyl, Prop-1-enyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl und Octenyl. Bevorzugt sind- sofern nicht anders angegeben-Niederalkenylreste mit 2 bis 4 KoMenstoSatomen, wie Vinyl oder Allyl.

Die Gruppe -(CH2)r- bzw. -(CH2)s- bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte zweibindige Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom (en)-vorzugsweise Fluor-substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein konnen.

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenyl, wobei der Aromat mit einer oder mehreren Niederalkylgruppe (n), Niederalkenylgruppe (n), Trifluormethylgruppe (n), Cyanogruppe (n), Alkoxygruppe (n), Nitrogruppe (n), Aminogruppe (n) und/oder einem oder mehreren Halogenatom (en)- untereinander gleich oder verschieden-substituiert sein kann ; bevorzugter Arylrest ist ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, wobei als Substituenten Halogen-wie Fluor, Chlor oder Brom-sowie Hydroxyl bevorzugt sind.

Alkoxy steht im allgemeinen fur einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom (en). Bevorzugt ist ein Niederalkoxyrest mit I bis 3 Kohlenstoffatom (en).-Besonders bevorzugt ist die Methoxygruppe, Aryloxy steht im allgemeinen fUr einen uber einen Sauerstoff gebundenen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenoxy, wobei der Aromat mit einer oder mehreren Niederalkylgruppe (n), Niederalkenylgruppe (n), Trifluormethylgruppe (n), Cyanogruppe (n), Alko. xygruppe (n), Nitrogruppe (n), Aminogruppe (n) und/oder einem oder mehreren Halogenatom (en)-untereinander gleich oder verschieden-substituiert sein kann ; bevorzugter Arylrest ist ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, wobei als Substituenten Halogen-wie Fluor, Chlor oder Brom-sowie Hydroxyl bevorzugt sind.

Aralkyl steht im allgemeinen fur einen Ober eine Alkylengruppe gebundenen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenylalkyl, wobei der Aromat mit einer oder mehreren Niederalkylgruppe (n), Niederalkenylgruppe (n), Trifluormethylgruppe (n), Cyanogruppe (n), Alkoxygruppe (n), Nitrogruppe (n), Aminogruppe (n) und/oder einem oder mehreren Halogenatom (en)-untereinander gleich oder verschieden-substituiert sein kann ; bevorzugter Arylrest ist ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, wobei als Substituenten Halogen-wie Fluor, Chlor oder Brom-sowie Hydroxyl bevorzugt sind. Die Alkylengruppe ist in der Regel eine zweibindige Kohlenwasserstoffbrucke mit ! bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom (en)-vorzugsweise Fluor-substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein konnen.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind die der Formeln IA und IB,

(IB) Die Verbindungen IA und IB können iii vivo als Metaboliten einer entsprechenden LTB4- antagonistischen Verbindung mit einer freien Hydroxygruppen entstehen und weisen im Rezeptorbindungstest folgende Ki-Werte auf : Verbindung Ki [nM] IA 3,2 IB 40, 0

Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die LTB4-rezeptorantagonistischen Eigenschaften eine Rolle spielen. Hier sind insbesondere zu nennen: Arthritis, Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankungen, etwa chronische Bronchitis, Psoriasis, Colitis ulcerosa, durch nichtsteroidale Antiphlogistika induzierte Gastro-oder Enteropathie, cystische oder pulmonäre Fibrose, alzheimer-Krankheit, Schock, Reperfusionsschaden/lschamien wie Schlaganfall oder Herzinfarkt, Atherosklerose, Multiple Sklerose, autoimmunerkrankungen, maligne Neoplasien, Alveolitis.

Auch lassen sich mit den neuen Verbindungen Krankheiten oder Zustande behandeln, bei denen die Passage von Zellen aus dem Blut über das vaskuläre Endothelium in das Gewebe von Bedeutung ist (etwa Metastasis) oder Krankheiten und Zustande, bei denen die Kombination des LTB4 oder eines anderen Wirkstoffs (beispielsweise 12-HETE) mit dem LTB4-Rezeptor einen Einfluß auf die Zell-Proliferation hat (etwa chronische myelozytische Leukämie).

Die neuen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, etwa solchen, die fur dieselben Indikationen Verwendung finden, oder z, B. mit Antiallergika, Sekretolytika, ß2-Adrenergika, inhalativ anwendbaren Steroiden, Antihistaminika, PDE4 Hemmern, Peptido-leukotrien-antagonisten und/oder PAF- Antagonisten. Die Verabreichung kann topisch, oral, transdermal, nasal, parenteral oder inhalativ erfolgen.

Zur pharmakologischen und biochemischen Untersuchung der Wirkungsverhältnisse eigenen sich Tests, wie sie beispielsweise in der WO 93/16036, S. 15 bis 17-auf die hier inhaltlich Bezug genommen wird-dargestellt sind, Die therapeutische oder prophylaktische Dosis ist-außer von der Wirkungsstärke der einzelnen Verbindungen und dem Körpergewicht des Patienten-abhängig von der Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des Krankheitszustandes. Bei oraler Anwendung liegt die Dosis zwischen 10 und 500 mg, vorzugsweise zwischen 20 und 250 mg. Bei inhalativer Anwendung werden dem Patienten zwischen etwa 0,5 und 25, vorzugsweise zwischen etwa 2 und 20 mg Wirkstoffzugeführt.

Inhalationslösungen enthalten im allgemeinen zwischen etwa 0,5 und 5 % Wirkstoff. Die neuen Verbindungen können in üblichen Zubereitungen verabreicht werden, etwa als Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Losungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien Die nachstehenden Beispiele zeigen einige Möglichkeiten fur die Formulierung der Darreichungsformen :

Formulierungsbeispiele 1. Tabletten Zusammensetzung: Wirkstoff gemdb der Erfindung 20 Gew.-Teile Stearinsaure 6 Gew.-Teile Traubenzucker 474 Gew.-Teile Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 500 mg Gewicht verarbeitet.

Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.

2. Suppositorien Zusammensetzung: Wirkstoff gemdb der Erfindung 100 Gew.-Teile Laktose, gepulvert 45 Gew.-Teile Kakao-Butter 1555 Gew.-Teile Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.

3. Inhalationspulver Mikronisiertes Wirkstoffpulver (Verbindung der Formel I; Teilchengrö#e ca. 0,5 bis 7 11 m) werden in einer Menge von 5 mg gegebenenfalls unter Zusatz mikronisierter Lactose in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das Pulver wird aus üblichen Inhalationsgeraten, z. B. gemä# DE-A 33 45 722, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird, inhaliert.

Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach Methoden die an und fur sich aus dem Stand der Technik bekannt sind. So können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Art und Weise hergestellt werden, dass man die zum Beispiel aus den Internationalen Patentanmeldungen WO 97/21670 und WO 98/11062 bekannten Hydroxygruppen-haltige Benzamide der Formel I1

in der Z°, Al, A2, zl, Z2, Rl, R2, R3, m und n die oben angefuhrten Bedeutungen aufweisen, mit einem Schwefelsaurederivat der Formel III, HO3S-X (III) worin, eine durch einen Phenolsauerstoff substituierbare Austrittsgruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere Chlor bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart einer schwachen Base und eines Metalljodids umsetzt.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel 11 oder dessen Säureadditionssalz mit einem Schwefelsäurederivat der Formel UT, insbesondere Chlorsulfonsaure in einem inerten Verdünnungsmittel und in Gegenwart einer Base, oder in einem basischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Triethylamin oder Pyridin und in Gegenwart katalytischer Mengen eines Metalljodids, vorzugsweise eines Alkalimetalljoodids, insbesondere Kaliumjodid, bei einer Temperatur von-80 bis + 120 °C, vorzugsweise von-40 bis +100 °C, insbesondere von-10 bis + 80 °C umsetzt. Bei den genannten bevorzugten Bedingungen ist die Reaktion in der Regel in 2 bis 36 Stunden, vorzugsweise 4 bis 18 Stunden beendet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ausgehend von aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen u. a. nach den in den folgenden Beispielen beschriebenen Verfahren herstellbar. Verschiedenartige, andere Ausgestaltungen der Verfahren werden für den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich. Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, dass diese Beispiele und die diesen zugeordnete Beschreibung lediglich zum Zweck der Erlåuterung vorgesehen und nicht als Einschränkung der Erfindung anzusehen sind.

Beispiel 1 Benzenecarboximidamide, 4-[[3-[[4-[1-methyl-1-[4- (sulfooxy) phenyl] ethyl] phenoxy] methyl] phenyl] methoxy]-

7,54 g Benzenecarboximidamide, [[4-[[3-[[4-[1-(4-hydroxyphenyl)-1- methylethyl] phenoxy] methyl] phenyl] methoxy]-, monohydrochloride wurden in 200 ml Pyridin aufgenommen und mit 4,0 g Chlorsulfonsäure (langsam bei Raumtemperatur zugegeben) sowie einer Spur Kaliumjodid vesetzt. Die Mischung wurde 6 h bei 60°C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig auf Wasser gegeben, der Niederschlag abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute: 4,0 g (Fp. 284"C).

Beispiel 2 [1, 1'-Biphenyl]-4-carboximidamide, 3'-propyl-4'- [2- [3- (sulfooxy) phenoxy] ethoxy]- 2, 43 g [I, 1'-Biphenyl]-4-carboximidamide, 4'-[2-(3-hydroxyphenoxy)ethoxy]-3'-propyl-, monomethanesulfonate, 100 ml Pyridin und 0,1 g Kaliumjodid wurden zusammengegeben und unter Ruhren 1,5 g Chlorsulfonsäure langsam zugetropft. Die Mischung wurde 6 Stunden bei 50-60°C geruhrt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch auf I 1 Wasser gegeben, die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und 2x aus Dimethylformamid umkristallisiert. 1, 25 g weiße Kristalle. Fp. > 270°C.

Beispiele 3-1 Analog der Beispiele 1 und 2 werden folgende Verbindungen

aus den entsprechenden Phenolen hergestellt : Beispiel Nr. X R2 R 3 4-HO3SO- H n-C3H7 4 4-HO3SO-Phenyl H n-C3H7 5 4-HO3SO- 3-Phenyl n-C3H7 6 4-HO3SO- 2-n-C3H7 n-C3H7 7 4-(4-HO3SO-Phenoxy)- H n-C3H7 8 4-[1-(4-HO3SO-Phenyl)-1-methyl]-ethyl H n-C3H7 9 4-[1-(4-HO3SO-Phenyl)-1-methyl]-ethyl 2-n-C3H7 n-C3H7 10 3-HO3SO- 2-n-C3H7 n-C3H7 11 2-HO3SO- H n-C3H7 12 5-HO3SO- 2-n-C3H7 n-C3H7 13 3-HO3SO- 4-CH3-O- n-C3H7 14 3-HO3SO- H CH2=CH-CH2-