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Title:
BENZENE DERIVATIVES WITH A HETEROCYCLIC GROUP
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1997/005124
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention concerns benzene derivatives of the formula (I) in which n is 0, 1, or 2, X is nitro or amino, Z is a direct bond or optionally substituted alkylene, Y is vinyl or a group of the formula C2H4-Q in which Q is hydroxy or a group which can be split off under alkaline reaction conditions, R1 and R2 are hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogen, nitro, amino, hydroxysulphonyl or a group Z-SOn-Y in which n, Z and Y are as defined above and Het is a heterocyclic ring. Such benzene derivatives are suitable for use in the production of dyes.

Inventors:
HAGEN HELMUT (DE)
PATSCH MANFRED (DE)
WALTHER BERND-PETER (DE)
ZAMPONI ANDREA (DE)
Application Number:
PCT/EP1996/003224
Publication Date:
February 13, 1997
Filing Date:
July 22, 1996
Export Citation:
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Assignee:
BASF AG (DE)
HAGEN HELMUT (DE)
PATSCH MANFRED (DE)
WALTHER BERND PETER (DE)
ZAMPONI ANDREA (DE)
International Classes:
C07D271/06; C07D285/08; C09B62/503; (IPC1-7): C07D271/06; C07D285/08
Foreign References:
EP0037465A21981-10-14
DE2009421A11971-09-16
Other References:
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 72, no. 3, 19 January 1970, Columbus, Ohio, US; abstract no. 12645p, I.A. MAZUR ET AL.: "Synthesis of 2,3-dihydro and 2,3,5,6-tetrahydro derivatives of imidazo[2,1-b]thiazole" page 334; XP002016606
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Claims:
Patentansprüche
1. Benzolderivate der Formel I in der n 0, 1 oder 2, X Nitro oder Amino, eine direkte Bindung oder CιC6Alkylen, das durch 1 oder 2 Sauerstoff oder Schwefelatome in Ether¬ funktion oder 1 oder 2 nicht benachbarte Imino, CιC4Alkylimino oder CιC4Alkanoyliminogruppen unterbrochen sein kann, Y Vinyl oder einen Rest der Formel C2H4Q, worin Q für Hydroxy oder eine unter alkalischen Reaktions bedingungen abspaltbare Gruppe steht, Ri und R2 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, CιC4Alkyl, CιC4Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxysulfonyl oder einen Rest der Formel ZS(0)nY, worin n, Z und Y jeweils die oben¬ genannte Bedeutung besitzen, und Het den Rest eines 5 oder 6gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ringes, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauer¬ stoff, Schwefel und Stickstoff, aufweist, bedeu¬ ten.
2. Benzolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n 0 oder 2 bedeutet.
3. Benzolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z CιC4Alkylen, das durch ein Sauerstoffatom in Etherfunktion unterbrochen sein kann, bedeutet.
4. Benzolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y 2Hydroxyethyl bedeutet.
5. Benzolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und R2 Wasser stoff bedeutet.
6. Benzolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Het sich von 1,2,4Oxadiazol, 1,3,4Oxadiazol,1 2,4Thiadiazol oder 1, 3, 4Thiadiazol ableitet.
7. Benzolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Het 1, 2,4Oxadiazol3,5diyl bedeutet.
8. Benzolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ri Wasserstoff, Nitro, Amino, Hydroxysulfonyl oder einen Rest der Formel S(0)nC2H4OH, worin für n 0 oder 2 steht, und R2 Wasserstoff bedeuten.
9. Benzolderivate nach Anspruch 1, die der Formel Ia oder Ib gehorchen, worin n 0 oder 2, X Nitro odr Amino, Z CιC4Alkylen und Ri Wasserstoff, Nitro, Amino, Hydroxysulfonyl oder einen Rest der Formel S(0)nC2H4OH, worin n für 0 oder 2 steht, be deuten und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt.
Description:
Benzolderivate mit einem heterocyclischen Rest

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzolderivate der Formel I

R2

in der

n 0, 1 oder 2,

X Nitro oder Amino,

Z eine direkte Bindung oder Cι-C 6 -Alkylen, das durch 1 oder 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome in Etherfunktion oder 1 oder 2 nicht benachbarte Imino-, Cι-C 4 -Alkyl- imino- oder Cι-C 4 -Alkanoyliminogruppen unterbrochen sein kann,

Y Vinyl oder einen Rest der Formel C 2 H 4 -Q, worin Q für Hydroxy oder eine unter alkalischen Reaktions- bedingungen abspaltbare Gruppe steht,

R 1 und R 2 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff,

Cι-C 4 -Alkyl, Cχ-C 4 -Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxysulfonyl oder einen Rest der Formel Z-S(0) n -Y, worin n, Z und Y jeweils die obengenannte Bedeutung besitzen, und

Het den Rest eines 5- oder βgliedrigen aromatischen hetero¬ cyclischen Ringes, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, aufweist, bedeuten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, neue Benzolderivate mit einem heterocyclischen Rest bereitzustellen, die weiterhin über eine Thioether-, Sulfoxid- oder Sulfonylgruppierung ver¬ fügen. Die neuen Benzolderivate sollten sich in vorteilhafter Weise zur Herstellung von Farbstoffen eignen.

Demgemäß wurden die eingangs näher bezeichneten Benzolderivate der Formel I gefunden.

Alle in der obengenannten Formel auftretenden Alkyl- und Alkylen- gruppen können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.

Reste R 1 und R 2 sind z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Iso- propoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Fluor, Chlor oder Brom.

Reste Z sind z.B. CH 2 , (CH 2 ) 2 , (CH 2 ) 3 , (CH 2 ) 4 , (CH 2 ) 5 , (CH 2 ) 6< CH(CH 3 )CH 2 , CH(CH 3 )CH(CH 3 ) , (CH 2 ) 2 0(CH 2 ) 2 , (CH 2 ) 3 0(CH 2 ) 2 ,

(CH 2 ) 2 0(CH 2 ) 2 0(CH 2 ) 2 , (CH 2 ) 2 S(CH 2 ) 2 , (CH 2 ) 3 S (CH 2 ) 2 , (CH 2 ) 2 S(CH 2 ) 2 S(CH 2 ) , (CH 2 ) 2 NH (CH 2 ) 2 , (CH 2 ) 3 NH(CH 2 ) 2 ,

(CH 2 ) 2 NH(CH 2 ) 2 NH(CH 2 ) 2 ,

(CH 2 ) 2 N(CH 2 ) 2 , (CH 2 ) 3 N(CH 2 ) 2 , (CH 2 ) 2 N(CH 2 ) 2 N(CH 2 ) 2 ,

CH 3 CH 3 CH 3 CH 3

(CH 2 ) 2 N(CH 2 ) 2 , (CH 2 ) 3 N(CH 2 ) 2 , (CH 2 ) 2 N(CH 2 ) 2 N(CH 2 ) 2 ,

CHO CHO CHO CHO

(CH 2 ) 2 N(CH 2 ) 2 , (CH 2 ) 3 N(CH 2 ) 2 oder (CH 2 ) 2 N(CH 2 ) 2 N(CH 2 ) 2 ,

CH 3 CIO CH 3 CIO CH 3 C IO CH 3 CIO

Der Rest Q steht für Hydroxy oder für eine unter alkalischen Reaktionsbedingungen abspaltbare Gruppe. Solche Gruppen sind z.B. Chlor, Brom, Cχ-C 4 -Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, OS0 3 H, SS0 3 H, 0P(0) (0H) 2 , Cι-C 4 -Alkylsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy, Cι-C 4 -Alkanoyloxy, Cι-C 4 -Dialkylamino oder ein Rest der Formel

Ll

® / / / Q -, θ >^^ CONH 2 Θ

— N — L 2 An , An L 3

wobei L 1 , L 2 und L 3 unabhängig voneinander jeweils die Bedeutung von Cχ-C 4 -Alkyl oder Benzyl und AnΘ jeweils die Bedeutung eines Äquivalents eines Anions besitzen. Als Anionen können dabei z.B. Fluorid, Chlorid, Bromid, lodid, Mono-, Di- oder Trichloracetat, Methansulfonat, Benzolsulfonat oder 2- oder 4-Methylbenzol¬ sulfonat in Betracht kommen.

Het bedeutet den Rest eines 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ringes, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, aufweist.

Geeignete heterocyclische Grundkörper, die Substituenten tragen können, von denen sich die Reste Het ableiten, sind z.B. Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyrazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, 1, 2, 4-Triazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1, 3, 4-Oxadiazol, 1, 2, 4-Thiadiazol, 1, 3,4-Thiadiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin oder Pyrazin.

Geeignete Substituenten für die heterocyclischen Grundkörper sind beispielsweise Cχ-C 4 -Alkyl, Phenyl, Halogen, Cyano, Carboxyl oder Cι-C 4 -Alkoxycarbonyl.

Hervorzuheben sind dabei 5-gliedrige Heterocyclen, insbesondere solche, die 3 Heteroatome aufweisen. Besonders zu nennen sind 1,2,4-Oxadiazol, 1, 3, 4-Oxadiazol, 1,2,4-Thiadiazol oder 1, 3,4-Thiadiazol.

Bevorzugt sind Benzolderivate der Formel I, in der n 0 oder 2 bedeutet.

Weiterhin bevorzugt sind Benzolderivate der Formel I, in der Z Cι-C 4 -Alkylen, das durch ein Sauerstoffatom in Etherfunktion unterbrochen sein kann, bedeutet.

Weiterhin bevorzugt sind Benzolderivate der Formel I, in der Y 2-Hydroxyethyl bedeutet.

Weiterhin bevorzugt sind Benzolderivate der Formel I, in der R 1 die obengenannte Bedeutung besitzt und R 2 Wasserstoff bedeutet.

Weiterhin bevorzugt sind Benzolderivate der Formel I, in der Het 1,2,4-Oxadiazol-3,5-diyl bedeutet.

Besonders bevorzugt sind Benzolderivate der Formel I, in der R 1 Wasserstoff, Nitro, Amino, Hydroxysulfonyl oder einen Rest der Formel S(0) n C 2 H 4 OH, worin für n 0 oder 2 steht, und R 2 Wasserstoff bedeutet.

Daneben werden Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen die Substituenten aus einer Kombination der oben aufgeführten bevor¬ zugten Substituenten ausgewählt sind.

Von besonderem technischen Interesse sind Benzolderivate der Formel Ia oder Ib

worin n 0 oder 2, X Nitro oder Amino, Z Cι-C 4 -Alkylen und

R i Wasserstoff, Nitro, Amino, Hydroxysulfonyl oder einen Rest der Formel S(0) n C 2 H 4 OH, worin n für 0 oder 2 steht, bedeuten und Y die obengenannte Bedeutung besitzt, wobei 2-Hydroxyethyl besonders zu nennen ist.

Die neuen Benzolderivate der Formel I können auf an sich bekann¬ ten Wegen hergestellt werden. Beispielsweise kann man dabei von solchen Zwischenprodukten ausgehen, die geeignet sind, den Heterocyclus, der dem Rest Het zugrundeliegt, aufzubauen.

Dies wird im folgenden für den Fall näher erläutert, in dem Het sich von 1,2,4-Oxadiazol ableitet.

Beispielsweise kann man ein Nitril der Formel II

NC-Z-S ( 0 ) n -Y (II) ,

in der n, Y und Z jeweils die obengenannte Bedeutung besitzen, mit Hydroxylamin umsetzen und das resultierende Amidoxim der Formel III

NOH

II

H 2 N-C-Z-S(0) n -Y (III),

in der n, Y und Z jeweils die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem Isatosäureanhydrid der Formel IV

0

in der R 1 und R 2 jeweils die obengenannte Bedeutung besitzen, zur Reaktion bringen. Man gelangt so zu Benzolderivaten der Formel lc

in der n, R 1 , R 2 , Y und Z jeweils die obengenannte Bedeutung besitzen.

Es ist aber auch möglich, Benzoylhalogenide der Formel VI

COHal (VI), N0 2

in der R 1 und R 2 jeweils die obengenannte Bedeutung besitzen und Hai Chlor oder Brom bedeutet, mit dem Oxim eines Halogencarbon- säureamids der Formel VII

NOH

Hal-Z-C-NH 2 (VII),

in der Hai und Z jeweils die obengenannte Bedeutung besitzen, umzusetzen und das resultierende Oxadiazol der Formel VIII

R 2

in der Hai , R 1 , R 2 und Z j eweils die obengenannte Bedeutung besitzen, mit Mercaptoethanol reagieren zu lassen . Man erhält auf diese Weise ein Benzolderivat der Formel Id

R 2

in der R 1 , R 2 und Z j eweils die obengenannte Bedeutung besitzen .

Weiterhin kann man auch ein Benzamidoxim der Formel IX

J&

in der Ri und R 2 jeweils die obengenannte Bedeutung besitzen, mit einem Halogencarbonsäurehalogenid der Formel X

Hal-Z-COHal (X) ,

in der Hai und Z jeweils die obengenannte Bedeutung besitzen, zur Reaktion bringen und das resultierende Oxadiazol der Formel XI

Z-Hal (XI) ,

in der Hai, R 1 , R 2 und Z jeweils die obengenannte Bedeutung besitzen, mit Mercaptoethanol umsetzen, wobei man zu einem Benzolderivat der Formel le

R 2

gelangt, in der R 1 , R 2 und Z jeweils die obengenannte Bedeutung besitzen.

Gegebenenfalls kann man anschließend in den Benzolderivaten der Formel Id und le in beliebiger Reihenfolge und auf an sich bekanntem Wege die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduzieren, das Schwefelatom zur Sulfoxid- oder Sulfonylgruppe oxidieren und die 2-Hydroxyethylgruppe in die Vinylgruppe oder die Gruppierung C 2 H 4 Q, worin Q für eine unter alkalischen Reaktionsbedingungen abspaltbare Gruppe steht, überführen.

Bei Umsetzung des Nitrils II kann man selbstverständlich von solchen Nitrilen II, die über eine Thioethergruppe (n = 0), eine Sulfoxidgruppe (n = 1) oder eine Sulfonylgruppe (n = 2) verfügen, ausgehen.

Bei den Nitrilen mit n = 0 und n = 1 kann dann die Oxidation des Schwefelatoms gegebenenfalls zu einem späteren Zeitpunkt in der Reaktionsfolge vorgenommen werden.

Dies gilt sinngemäß auch für den Rest Y im Nitril II, d.h. man kann von Edukten ausgehen, die einen Vinyl- oder 2-Hydroxyethyl- rest oder den Rest C 2 H 4 Q aufweisen, worin Q für eine unter alkalischen Reaktionsbedingungen abspaltbare Gruppe steht.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1 8

a. 3- [ (2-Hydroxyethylthio)methyl] -5- (3' -nitrophenyl) -1,2,4- oxadiazol

0 2 N

Ein Gemisch aus 132 g (0,55 mmol) 3-Chlormethyl-5- (3' -nitro¬ phenyl) -1, 2, 4-oxadiazol (zugänglich durch Umsetzung von 3-Nitrobenzoylchlorid mit Chloracetamidoxim) , 39,0 ml (0,56 mol) Mercaptoethanol und 80 ml Triethylamin in 700 ml l-Methoxy-propan-2-ol wurde 4 h auf 100°C erhitzt und nach dem Abkühlen auf Eiswasser gegeben. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40°C getrocknet. Ausbeute 142 g (91,8 % d.Th.), schwach gelbes Pulver, Schmp. 80°C.

i H-NMR ([D 6 ]DMSO): δ = 2,70 (t, 2H, SCH 2 CH 2 OH) , 3,60 (br. t, 2H, CH 2 OH) , 3,99 (s, 2H, SCH 2 -Oxadiazol) , 4,88 (br. s, IH, OH), 7,94 (t, IH, 5'-H), 8,50-8,60 (m, 2H, 4'-H, 6'-H), 8,75 (s, IH, 2'H) .

b. 3- [ (2-Hydroxyethylsulfonyl)methyl] -5- (3' -nitrophenyl) -1,2,4- oxadiazol

140 g (0,50 mol) der unter a. beschriebenen Verbindung in 1 1 Wasser wurden mit 40 ml Eisessig, 20 g Natriumacetat und 1 g Natriumwolframat-dihydrat versetzt und anschließend bei einer Temperatur von 70 bis 80°C innerhalb von 2 h 115 ml (1,13 mol) 30 gew. -%iges wässriges Wasserstoffperoxid zuge¬ tropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 2 h bei 90°C nach- gerührt. Der nach dem Abkühlen ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute 105 g (67,0% d. Th.), schwach gelbes Pulver, Schmp. 111 bis 113°C.

! H-NMR ([D 6 ]DMSO): δ = 3.54 (t, 2H, S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 3,91 (q, 2H, CH 2 OH) , 5,00 (S, 2H, S0 2 CH 2 -Oxadiazol) , 5,33 (t, IH, OH), 7,97 (t, IH, 5'-H), 8,50-8,60 (m, 2H, 4'-H, 6'-H), 8,80 (s, IH, 2'H) .

c. 5- (3' -Aminophenyl) -3- [ (2-hydroxyethylsulfonyl)methyl] -1,2,4- oxadiazol

H 2 N

In 110 ml (127 mmol) einer 15 gew. -%igen Lösung von Titan- trichlorid in 10 gew.-%iger Salzsäure wurden 6,10 g

(19,5 mmol) der unter b. beschriebenen Verbindung eingetragen und das Reaktionsgemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Vom verbliebenen Niederschlag wurde abfiltriert, die Mutterlauge mit Natronlauge alkalisch gestellt und der dabei ausgefallene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Anschließend wurde der Niederschlag mit 10 ml Tetrahydrofuran digeriert und vom un¬ löslichen Rückstand abfiltriert. Das Filtrat wurde unter ver¬ mindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand unter vermindertem Druck bei 50°C getrocknet. Ausbeute 1,40 g (25,3 % d.Th.), ockerfarbenes Pulver, Schmp. 144 bis 145°C.

iH-NMR ([D 6 ]DMSO): δ = 3,51 (t, 2H, S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 3,88 (q, 2H, CH 2 OH) , 4,89 (s, 2H, S0 2 CH 2 -Oxadiazol) , 5,30 (t, IH, OH), 5,60 (br. s, 2H, NH 2 ) , 6,86 (d, IH, 4'-H), 7,22-7,28 (m, 2H, 5'-H, 6' -H) , 7,32 (s, IH, 2' -H) .

Beispiel 2

a. 3- [2-Hydroxyethylthio)methyl] -5- (4' -nitrophenyl) -1,2,4- oxadiazol

X

Ein Gemisch aus 120 g (0,50 mol) 3-Chlormethyl-5- (4' -nitro¬ phenyl) -1,2, 4-oxadiazol (zugänglich durch Umsetzung von 4-Nitrobenzoylchlorid mit Chloracetamidoxim) , 35,0 ml (0,50 mol) Mercaptoethanol und 80 ml Triethylamin in 700 ml 1-Methoxy-propan-2-ol wurde 4 h auf 100°C erhitzt und nach dem Abkühlen auf Eiswasser gegeben. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und unter

vermindertem Druck bei 50°C getrocknet. Ausbeute 131 g (93,1 % d. Th.), schwach gelbe Kristalle.

i H-NMR ([D 6 ]DMSO): δ = 2,70 (t, 2H, SCH 2 CH 2 OH) , 3,59 (br. t, 2H, CH 2 OH) , 3,98 (s, 2H, SCH 2 -Oxadiazol) , 4,88 (br. s, IH, OH), 8,34 (d, 2H, 2'-H, 6'-H), 8,44 (d, 2H, 3'-H, 5'-H) .

b. 3- [ (2-Hydroxyethylsulfonyl)methyl] -5- (4' -nitrophenyl) -1,2,4' oxadiazol

127 g (0,45 mol) der unter a. beschriebenen Verbindung in

1 1 Wasser wurden mit 40 ml Eisessig, 20 g Natriumacetat und 1 g Natriumwolframat-dihydrat versetzt und anschließend bei einer Temperatur von 70 bis 80°C innerhalb von 2 h 102 ml (1,00 mol) 30 gew.-%iges wässriges Wasserstoffperoxid zuge- tropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 2 h bei 90°C nach¬ gerührt. Der nach dem Abkühlen ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute 98,2 g (69,7 % d.Th.), schwach gelbe Kristalle, Schmp. 145°C-

i H-NMR ( [D 6 ]DMSO) : δ = 3,53 (t, 2H, S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 3,90 (q, 2H, CH 2 OH) , 4,98 (s, 2H, S0 2 CH 2 -Oxadiazol) , 5,32 (t, IH, OH) , 8,37 (d, 2H, 2' -H, 6'-H) , 8,47 (d, 2H, 3' -H, 5'-H) .

c. 5- (4' -Aminophenyl) -3- [ (2 -hydroxyethylsulf onyl) methyl] -1,2,4- oxadiazol

O C

95 g (0,30 mol) der unter b. beschriebenen Verbindung wurden in 1 1 Tetrahydrofuran gelöst und unter Zusatz von 5 g

10 gew. -%igem Palladium auf Kohle unter Normaldruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnähme hydriert. Es wurde vom

Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute 80,0 g (95.1 % d.Th.), gelbes Pulver, Schmp. 150 bis 152°C.

i H-NMR ([D 6 ]DMSO): δ = 3,53 (t, 2H, S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 3,90 (br . t, 2H, CH 2 OH) , 4,84 (s, 2H, S0 2 CH 2 - Oxadiazol ) , 5,30 (br. s, IH, OH), 6,95 (d, 2H, 3'-H, 5'-H), 7,91 (d, 2H, 2'-H, 6'-H) .

Beispiel 3

a. 3- (2-Hydroxyethylsulfonyl)propionsäurenitril

NC-C 2 H 4 S0 2 C 2 H 4 OH

328 g (2,50 mol) 3- [ (2-Hydroxyethyl)thio]propionsäurenitril in 500 ml Wasser wurden mit 10 ml Eisessig, 2 g Natriumacetat und 2 g Natriumwolframat-dihydrat versetzt und anschließend bei einer Temperatur von 60 bis 70°C innerhalb von 4 h 520 ml (5,09 mol) 30 gew.-%iges wässriges Wasserstoffperoxid zuge¬ tropft. Um den angegebenen Temperaturbereich zu halten, mußte zeitweise mit Eiswasser gekühlt werden. Nach dem Abkühlen wurde überschüssiges Wasserstoffperoxid mit Natriumdithionit vernichtet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde mit 200 ml Aceton digeriert und vom Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Es fielen 405 g eines zähflüssigen Öls mit einem Reingehalt an 3- (2-Hydroxyethylsulfonyl)propionsäurenitril von 86,4% an (85,8% d. Th.) .

IH-NMR ([D 6 ]DMSO): δ = 2,98 (t, 2H, CH. 2 CN) , 3,32 (t, 2H, S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 3,49 (t, 2H, S0 2 CH 2 CH 2 CN) , 3,78 (br. t, 2H, CH 2 OH) , 5,22 (br. s, IH, OH).

(siehe auch EP-A 639 562) .

b. 3- (2-Hydroxyethylsulfonyl)propionamidoxim

NOH

H 2 N-C-C 2 H 4 S0 2 C 2 H 4 OH Zu einer Lösung von 163 g (1,00 mol) der unter a. beschriebe¬ nen Verbindung und 69,5 g (1,00 mol) Hydroxylammoniumchlorid in 1 1 Methanol wurden 190 ml (1,00 mol) einer 30 gew.-%igen Lösung von Natriummethanolat in Methanol getropft. Das Reak¬ tionsgemisch wurde 6 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abgesaugt und unter vermindertem Druck bei 50°C getrocknet. Es wurden 151 g eines hellbraunen mikrokristallinen Pulvers mit einem Gehalt an

3- (2-Hydroxyethylsulfonyl)propionamidoxim von 71,4 % erhalten (55,0 % d.Th.) .

i H-NMR ([D 6 ]DMSO): δ = 2,45 (t, 2H, CH 2 C(NH 2 )=NOH) , 3,22-3,38 (m, 4H, CH 2 S0 2 CH 2 ), 3,80 (br. t, 2H, CH 2 OH) , 5,26 (br. s, IH, CH 2 OH) , 5,56 (br. s, 2H, NH 2 ) , 9,02 (br. s, IH, N-OH) .

c. 5- (2' -Aminophenyl) -3- [2- (2-hydroxyethylsulfonyl) ethyl] -1,2,4- oxadiazol

In eine auf 50°C erwärmte Lösung von 98,1 g (0,50 mol) der unter b. beschriebenen Verbindung in 1 1 1-Methoxypropan-2-ol wurden 81,6 g (0,50 mol) Isatosäureanhydrid langsam eingetra¬ gen und das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Gasentwick- lung 6 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert, der verbliebene Rückstand mit Isopropanol überschichtet und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Ausbeute 76,8 g (51,7% d. Th.), beiges Pulver, Schmp. 118 bis 119°C.

iH-NMR ([D 6 ]DMSO): δ = 3,25 (t, 2H, CH 2 -Oxadiazol) , 3,35 (t, 2H, S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 3,63 (t, 2H, S0 2 2 CH 2 -Oxadiazol) , 3,77 (q. 2H, CH 2 OH) , 5,19 (t, IH, OH), 6,65 (t, IH, 5' -H) , 6,87 (br. s, 2H, NH 2 ), 6,90 (d, IH, 3'-H), 7,30 (t, IH, 4'-H), 7,76 (d, IH, 6'-H).

MS (EI) : m/z (M + ) = 297.

Beispiel 4

a. 5- (Chlormethyl) -3- (4' -chlor-3' -nitrophenyl) -1,2,4-oxadiazol

N0 2

Zu einer Lösung von 323 g (1,50 mol) 4-Chlor-3-nitrobenzamid- oxim und 130 ml (1,61 mol) Pyridin in 2 1 Dioxan wurden

127 ml (1,60 mol) Chloracetylchlorid getropft. Das Reaktions¬ gemisch wurde anschließend 4 h zum Rückfluß erhitzt und nach

dem Abkühlen in 3 1 Eiswasser eingerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute 300 g (73,0% d. Th.), schwach gelbes Pulver, Schmp. 55 bis 56°C.

I H-NMR ([D 6 ]DMSO): δ = 5,23 (s, 2H, CH 2 C1) , 8,00 (d, IH, 5'-H), 8,28 (d, IH, 6'-H), 8,61 (s, IH, 2'-H).

b. 5- [ (2-Hydroxyethylthio)methyl] -3- [4' - (2-hydroxyethyl-thio) - 3' -nitrophenyl] -1,2, 4-oxadiazol

N0 2

Zu einer Lösung von 164 g (0,60 mol) der unter a. beschriebe- nen Verbindung und 210 ml Triethylamin in 1 1 1-Methoxy- propan-2-ol wurden 105 ml (1,50 mol) Mercaptoethanol ge¬ tropft. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 6 h zum Rück¬ fluß erhitzt und nach dem Abkühlen in 1,5 1 Eiswasser einge¬ rührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute 170 g (79,3% d. Th.), gelbes Pulver, Schmp. 106 bis 107°C.

iH-NMR ([D 6 ]DMSO): δ = 2,77 (t, 2H, CH 2 SCH 2 CH 2 OH) , 3,25 (t, 2H, Aryl-SCH 2 CH 2 OH) , 3,61 (q, 2H, CH 2 SCH 2 CH 2 OH) , 3,73

(q, 2H, Aryl-SCH 2 CH 2 OH) , 4,24 (s, 2H, Oxadiazol-CH 2 S) , 4,91 (t, IH, CH 2 SCH 2 CH 2 OH) , 5,15 (t, IH, Aryl-SCH 2 CH 2 OH) , 7,87 (d, IH, 5'-H), 8,21 (d, IH, 6'-H), 8,67 (s, IH, 2'-H).

c. 5- [ (2-Hydroxyethylsulfonyl)methyl] -3- [4' - (2-hydroxyethyl- sulfonyl) -3' -nitrophenyl] -1,2,4-oxadiazol

143 g (0.40 mol) der unter b. beschriebenen Verbindung in 1 1 Wasser wurden mit 30 ml Eisessig, 20 g Natriumacetat und 2 g Natriumwolframat-dihydrat versetzt und bei einer Temperatur von 80°C innerhalb von 2 h 150 ml (1,47 mol) 30 gew.-%iges wässriges Wasserstoffperoxid zugetropft.

Anschließend wurde zum Rückfluß erhitzt, innerhalb von 2 h weitere 150 ml (1,47 mol) 30 gew. -%iges wässriges Wasser¬ stoffperoxid zugetropft und 3 h unter Rückfluß nachgerührt. Der nach dem Abkühlen ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50°C getrocknet. Ausbeute 104 g (61,7 % d.Th.), schwach gelbe Kristalle, Schmp. 126°C.

i H-NMR ([D 6 ]DMSO): δ = 3,58 (t, 2H, CH 2 S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 3,79-3,92 (m, 6H, Aryl-S0 2 CH 2 CH 2 OH, CH 2 S0 2 CH 2 CH 2 OH, Aryl-S0 2 -CH 2 CH 2 OH) , 5,06 (br. s, IH, Aryl-S0 2 CH 2 CH 2 0ü) , 5,31 (s, 2H, Oxadiazol- CH 2 S0 2 ), 5,37 (br. s, IH, CH 2 S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 8,31 (d, IH, 5'-H), 8,53 (d, IH, 6'-H), 8,63 (s, IH, 2'-H).

3- [3' -Amino-4' - (2-hydroxyethylsulfonyl)phenyl] -5- [ (2-hydroxy- ethylsulfonyl)methyl] -1,2, 4-oxadiazol

NH 2

In 1,4 1 (1,62 mol) einer 15 gew. -%igen Lösung von Titan¬ trichlorid in 10 gew.-%iger Salzsäure wurden 105 g (0,25 mol) der unter c. beschriebenen Verbindung eingetragen und das Reaktionsgemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Nieder¬ schlag wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 90,3 g als Hydrochlorid (84,4 % d.Th.), hellbraune Kristalle, Schmp. 157°C (Zers.).

Um die freie Base zu erhalten, wurde das Produkt in Wasser suspendiert und mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Der Niederschlag wurde abgesaugt und aus Methanol um¬ kristallisiert.

Analyse: ber. C 39,9 H 4,4 N 10,7 0 28,6 S 16,4 gef. C 39,7 H 4,4 N 10,7 0 28,2 S 16,4 MS (ESI): m/z (M+H + ) = 392. iH-NMR ([D 6 ]DMS0): δ = 3,44 (t, 2H, Aryl-S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 3,58 (t, 2H, CH 2 S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 3,69 (q, 2H, Aryl-S0 2 CH 2 CH 2 OH) . 3,88

(q, 2H, CH 2 S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 4,89 (t, IH, Aryl-S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 5,26 (s, 2H, Oxadiazol-CH 2 S0 2 ) , 5,35 (t, IH, CH 2 S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 6,39 (br. s, 2H, NH 2 ), 7,27 (d, IH, 6'-H), 7,61 (s, IH, 2'-H), 7,66 (d, IH, 5'-H).

Beispiel 5

a. 3- (2-Hydroxyethylthio)propionamidoxim

NOH

H 2 N-C-C 2 H 4 SC 2 H 4 OH

Zu einer Lösung von 131 g (1,00 mol) 3- (2-Hydroxyethyl- thio)propionsäurenitril und 69,5 g (1,00 mol) Hydroxyl- ammoniumchlorid in 1 1 Methanol wurden 190 ml (1,00 mol) einer 30 gew. -%igen Lösung von Natriummethanolat in Methanol getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein¬ geengt. Es fielen 152 g eines zähflüssigen Öls mit einem Reingehalt an 3- (2-Hydroxyethylthio)propionamidoxim von 82,4 % an (76,3 % d. Th.) .

i H-NMR (tD 6 ]DMSO): δ = 2,20 (t, 2H, CH 2 C(NH 2 )=NOH) , 2,57 (t, 2H, S0 2 CH 2 ), 2,68 (t, 2H, S0 2 CH 2 ), 3,52 (br. t, 2H, CH 2 OH) , 4,79 (br. s, IH, CH 2 OH) , 5,40 (br. s, 2H, NH 2 ) , 8,81 (br. s, IH, N-OH) .

b. 5- (2' -Aminophenyl) -3- [2- (2-hydroxyethylthio)ethyl] -1,2,4- oxadiazol

In eine auf 50°C erwärmte Lösung von 82,1 g (0,50 mol) der unter a. beschriebenen Verbindung in 1 1 1-Methoxypropan-2-ol wurden 81,6 g (0,50 mol) Isatosäureanhydrid langsam ein¬ getragen und das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Gas¬ entwicklung 6 h zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Isopropanol überschichtet. Der Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 80,9 g (61,0 % d.Th.) beiges Pulver.

i H-NMR ([D 6 ]DMSO) : δ = 2,95 (t, 2H, CH 2 - Oxadiazol ) , 2,70 (t, 2H, S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 3,01 (t, 2H, S0 2 CH 2 CH 2 -Oxadiazol , 3,47 (q, 2H, CH 2 OH) , 4,74 (t, IH, OH) , 6,62 (t, IH, 5' -H) , 6,85 (br.s., 2H, NH 2 ) , 6,92 (d, IH, 3'-H) , 7,22 (t, IH, 4'-H) , 7,71 (d, IH, 6' -H) .

c. 5- (2' -Aminophenyl) -3- [2- (2-hydroxyethylsulfonyl)ethyl] - 1,2,4-oxadiazol

79,7 g (0,30 mol) der unter b. beschriebenen Verbindung in

150 ml 30 gew. -%iger Schwefelsäure wurden mit 0,5 g Natrium¬ wolframat-dihydrat versetzt. Anschließend wurde bei einer Temperatur von 60 bis 70°C innerhalb von 2 h 65 ml (0,64 mol) 30 gew. -%iges wässriges Wasserstoffperoxid zugetropft. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf 500 g Eis gegeben und mit verdünnter Natronlauge neutral gestellt. Der Nieder¬ schlag wurde abgesaugt und dreimal mit je 80 ml Methanol gewaschen. Ausbeute 72,8 g (81,6 % d. Th.), beiges Pulver, Schmp. 118 bis 110°C.

iH-NMR ([D 6 ]DMSO) : δ = 3,25 (t, 2H, CH 2 - Oxadiazol ) , 3,35 (t, 2H, S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 3,63 (t, 2H, S0 2 2 CH 2 -Oxadiazol) , 3,77 (q, 2H, CH 2 OH) , 5,19 (t, IH, Ol) , 6,65 (t, IH, 5' -H) , 6,87 (br. s, 2H, NH 2 ) , 6,90 (d, IH, 3' -H) , 7,30 (t, IH, 4' -H) , 7,76 (d, IH, 6' -H) .

MS (EI) : m/z (M + > = 297.

Beispiel 6

a. 3- (4'-Chlor-3' -nitrophenyl) -5-vinyl-l, 2, 4-oxadiazol

N0 2

Zu einer Lösung von 151 g (0,70 mol) 4-Chlor-3-nitrobenz- amidoxim und 60 ml (0,74 mol) Pyridin in 1,5 1 Dioxan wurden 58 ml (0,71 mol) Acrylsäurechlorid zugetropft und das Reak¬ tionsgemisch anschließend 12 h zum Rücken erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Dioxanphase von unlöslichen Bestandteilen

abdekantiert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 1,5 1 Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen, aus Methanol umkristallisiert und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute 130 g (74,0 % d.Th.), schwach gelbes Pulver, Schmp. 86-88°C.

i H-NMR ([D 6 ]DMSO): d = 6,24 (d, IH, cis-CH=CH 2 ) , 6,66 (d, IH, trans-CH=CH 2 ) , 7,02 (dd, IH, CH=CH 2 ) , 8,03 (d, IH, 5'-H), 8,32 (d, IH, 6'-H), 8,64 (s, IH, 2'-H).

5- [ (2-Hydroxy-ethylmercapto) -ethyl] -3- [4'- (2-hydroxy-ethyl- mercapto)-3' -nitrophenyl] -1,2, 4-oxadiazol

Zu einer Lösung von 126 g (0,50 mol) des unter a. hergestell¬ ten 3- (4'-Chlor-3'-nitrophenyl)-5-vinyl-l,2,4-oxadiazol und 5 ml (0,05 mol) Piperidin in 800 ml l-Methoxy-propan-2-ol wurden 35 ml (0,50 mol) Mercaptoethanol getropft und das

Reaktionsgemisch 6 h bei 50°C gerührt. Anschließend wurden weitere 35 ml (0,50 mol) Mercaptoethanol sowie 70 ml (0,50 mol) Triethylamin zugetropft und das Reaktionsgemisch 10 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in

1 1 Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser und Methanol gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute 153 g (82,4 % d.Th.), gelbes Pulver, Schmp. 85-88°C.

IH-NMR ([D 6 ]DMSO) : d = 2,67 (t, 2H, CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 OH) , 3,06 (t, 2H, CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 OH) , 3,24 (t, 2H, Aryl-SCH 2 CH 2 OH) , 3,35 (t, 2H, CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 OH) , 3,59 (br. t, 2H, CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 OH) , 3,74 (br. t, 2H, Aryl-SCH 2 CH 2 OH) , 4,87 (br. s, IH, CH 2 SCH 2 CH 2 OH) , 5,16 (br. s, IH, Aryl-SCH 2 CH 2 OH) , 7,84

(d, IH, 5'-H) , 8,18 (d, IH, 6'-H), 8,64 (s, IH, 2'-H) .

c . 5- [ ( 2-Hydroxy-ethylsulfonyl ) -ethyl ] - 3- [4 ' - ( 2 -hydroxyethyl¬ sulf onyl ) - 3 ' -ni trophenyl ] - 1 , 2 , 4-oxadiazol

N0 2 149 g (0,40 mol) des unter b. hergestellten 5- [ (2-Hydroxy- ethylmercapto) -ethyl] -3- [4' - (2-hydroxy-ethylmercapto) -3' - nitrophenyl] -1,2,4-oxadiazol in 1 1 Wasser wurden mit 50 ml Eisessig, 20 g Natriumacetat und 2 g Natriumwolframat- dihydrat versetzt. Bei einer Temperatur von 80°C wurde inner- halb von 2 h 130 ml (1,27 mol) einer 30 gew. -%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung zugetropft. Anschließend wurde zum Rückfluß erhitzt, innerhalb von 2 h weitere 130 ml (1,27 mol) einer 30 gew.-%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung zuge¬ tropft und 3 h zum Rückfluß erhitzt. Der nach dem Abkühlen ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen, aus n-Butanol umkristallisiert und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Ausbeute 126 g (72,3 % d.Th.), schwach gelbe Kristalle, Schmp. 140-142°C.

iH-NMR ([D 6 ]DMSO): δ = 3,38 (t, 2H, CH 2 CH 2 S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 3,57 (t, 2H, CH 2 CH 2 S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 3,77 (t, 2H, CH 2 CH 2 S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 3,81-3,87 (m, 6H, Aryl-S0 2 CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH 2 S0 2 CH 2 CH 2 OH, Aryl-S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 5,05 (br.s, IH, Aryl-S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 5,25 (br.s, IH, CH 2 CH 2 S0 2 CH 2 CH 2 OH) , 8,30 (d, IH, 5'-H), 8,50 (d, IH, 6'-H), 8,59 (s, IH, 2'-H).

d. 3- [3' -Amino-4' - (2-hydroxy-ethylsulfonyl)phenyl] -5- [ (hydroxy¬ ethylsulfonyl) -ethyl] -1,2,4-oxadiazol

NH 2

43,5 g (0,10 mol) 5- [ (2-Hydroxy-ethylsulfonyl) -ethyl] - 3- [4' - (2-hydroxy-ethylsulfonyl) -3' -nitrophenyl] -1,2,4- oxadiazol (unter c. hergestellt) in 300 ml 1-Methoxy- propan-2-ol wurden auf 60°C erwärmt, 800 ml Wasser zugegeben und im Verlauf von 3 h insgesamt 25 g Eisenmehl eingetragen. Dabei wurde der pH-Wert durch Zudosierung von Eisessig bei 3,5 bis 4,0 gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktions-

gemisch abfiltriert und das Lösungsmittel aus der Mutterlauge im Vakuum abdestilliert. Der dabei verbliebene Rückstand wurde mit Methanol aufgerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, aus n-Butanol umkristallisiert und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Ausbeute 22 g (54,3 % d.Th.), hellbraunes Pulver, Schmp. 208-210°C (Zers.).

MS (ESI): m/z ÜM-H] + ) = 404, ([M+CI] + ) = 440,