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Title:
BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2011/095057
Kind Code:
A1
Abstract:
Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions and use thereof are disclosed. Benzimidazole derivatives represented by general formula (I) or their stereoisomers, pharmaceutically acceptable compositions and solvates thereof are specifically disclosed, in which R1, R2, R3, R4, R5 and n are defined as in the description. Pharmaceutical compositions containing these compounds, the preparation methods for these compounds and uses of these compounds in the preparation of medicaments for preventing and/or treating peptic ulcer, ulcerous hemorrhage and the diseases relevant to gastric acid are also disclosed.

Inventors:
HUANG ZHENHUA (CN)
ZHOU GUANGLIAN (CN)
Application Number:
PCT/CN2011/000181
Publication Date:
August 11, 2011
Filing Date:
January 31, 2011
Export Citation:
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Assignee:
KBP BIOSCIENCES CO LTD (CN)
HUANG ZHENHUA (CN)
ZHOU GUANGLIAN (CN)
International Classes:
C07D487/04; A61K31/4439; A61P1/04; C07D491/04; C07D513/04; C07D515/04
Foreign References:
JPS62145083A1987-06-29
JPH03161440A1991-07-11
GB2174988A1986-11-19
GB2082580A1982-03-10
CN1402721A2003-03-12
EP0401582B11994-07-20
US5661147A1997-08-26
US4255431A1981-03-10
EP0268956A21988-06-01
GB2174988A1986-11-19
Other References:
E. SURENDER ET AL.: "Synthesis and biological activity of 2-mercapto- IH-imidazo [4,5-f]quinoline derivatives.", PHOSPHORUS AND SULFUR AND THE RELATED ELEMENTS, vol. 35, no. 3-4, 1988, pages 267 - 271
V.R. RAO ET AL.: "Heterocyclic systems containing bridge head nitrogen atom: reaction of 5-mercapto-4H-imidazo[4,5-e] [2,1,3]benzothiadiazole and 5,6-diamino[2,1,3]benzothiazole with 3-(2-bromoacetyl)coumarins.", PHOSPHORUS, SULFUR AND SILICON AND THE RELATED ELEMENTS, vol. 179, no. 10, 2004, pages 2105 - 2111
S. G. FRIDMAN ET AL.: "Condensation of o-diamino derivatives of -methylbenzothiazole with carboxylic acids. II. Thiazolobenzimidazoles.", ZHURNAL BSHCHEI KHIMII, vol. 30, 1960, pages 1520 - 1526, XP009171623
ERIK RONNE ET AL.: "Synthetic routes to the carcinogen IQ and related 3H-imidazo[4,5-f]quinolines", ACTA CHEMICA SCANDINAVICA, vol. 48, no. 10, 1994, pages 823 - 830
I. G. IL'INA ET AL.: "Synthesis of some thionoimidazole structures of quinoline and indole series.", KHIMIYA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENII, vol. 8, 1973, pages 1112 - 1114, XP009171044
See also references of EP 2532665A4
Attorney, Agent or Firm:
CCPIT PATENT AND TRADEMARK LAW OFFICE (CN)
中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 (CN)
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Claims:
权利要求

1. 通式(I )所示的化合物,或其立体异构体、溶剂化物或药学上 可接受的盐:

其中,

R1 , R2、 R3和 R4分别独立的为氢原子、 C1-6烷基、 d_6烷氧基、

CL6烷氧基 d_6烷基、 d.6烷氧基 C1-6烷氧基、 代 ^烷基、 卤代 .6烷氧基、 d_6烷基氨基、 二 (d.6烷基)氨基、 d.6烷基羰基、 C,.6 烷基羰氧基、 d_6烷基氧羰基、 苯基、 苯基 d_6烷基、 苯基 d.6烷 氧基或苯基氧

R5代表式

R6和 R7分别独立的为氢原子、 卤素原子、 C 烷基、 烷氧 基、 d.6烷氧基 烷基、 d_6烷氧基 d_6烷氧基、 卤代 d_6烷基、 卤代 d_6烷氧基、 d.6烷基氨基、二 (C1-6烷基)氨基、羟基、羟基 C1-6 烷基、 羧基、 羧基 d.6烷基、 氨基、 氨基 .6烷基、 d.6烷基羰基、 d.6烷基羰氧基、 d.6烷基氧羰基、 氨基磺酰基、 氨基曱酰基或 C1-6 烷基氨基甲酰基,

环 A和环 B分别独立的为含有 1-3个氧原子、硫原子和 /或氮原 子的 5~7元单环, 且该单环任选被 1-4个 R8取代,

R8为氢原子、 卤素原子、 d.6烷基、 _6烷氧基、 烷氧基 d.6烷基、 d_6烷氧基 烷氧基、 代^^烷基、 代 C1-6烷氧基、 d.6烷基氨基、 二 (d_6烷基)氨基、 羟基、 羟基 d.6烷基、 羧基、 羧 基 ^.6烷基、氨基、氨基 d.6烷基、 d.6烷基羰基、 d_6烷基羰氧基、 C"烷基氧羰基、氨基磺酰基、 氨基曱酰基、 C 烷基氨基甲酰基或 C 烷基甲酰基氨基, 以及

R8不为卤素原子。

2. 根据权利要求 1所述的化合物, 或其立体异构体、 溶剂化物 或药学上可接受的盐, 其中,

R R2和 R3分别独立的为氢原子、 d-4烷基、 d_4烷氧基、 Ci.4 烷氧基 .4烷基、 d_4烷氧基 d_4烷氧基、 代 d_4烷基或 代 烷氧基;

R4

R5

R6和 R7分别独立的为氢原子、 氟原子、氯原子、 烷基、 C1-4 烷氧基、 C1-4烷氧基 d.4烷氧基、 氟代 d.4烷基、 氟代 C"烷氧基、

C "烷基氨基、 二 (C 烷基)氨基、 羟基、 羧基、 氨基、 氨基磺酰基、 氨基曱酰基或 d_4烷基氨基甲酰基,

环 A和环 B分别独立的为含有 1-2个氧原子、硫原子和 /或氮原 子的 5〜7元单环, 且该单环可任选被 1~2个 R8取代,

R8为氢原子、 氟原子、 氯原子、 d.4烷基、 C1-4烷氧基、 C" 烷氧基 C 4烷基、 烷氧基 d_4烷氧基、氟代 d.4烷基或氟代 d.4 烷氧基, 以及

3. 根据权利要求 2所述的化合物, 或其立体异构体、 溶剂化物 或药学上可接受的盐, 其中,

R1 , R2和 R3分别独立的为氢原子、 C1-4烷基、 d_4烷氧基、 Ci.4 烷氧基 -4烷基、 d.4烷氧基 C1-4烷氧基、 1¾代 C1-4烷基或 代 C" 烷氧基

R4为氢原

R5代表式 ;

R6和 R7分别独立的为氢原子;

环 A为含有 1个氧原子的 5元环。

4. 根椐权利要求 2所述的化合物, 或其立体异构体、 溶剂化物 或药学上可接受的盐, 其中,

R1为 d.4烷基或卤代 d.4烷基;

R2为 d_4烷氧基、 d.4烷氧基 d_4烷基、 C"烷氧基 C1-4烷氧 基或卤代(^.4烷氧基;

R3和 R4分别独立的为氢原子; R5

R6和 R7分别独立的为氢原子;

环 A为含 1个氧原子的 5元环。

5. 根据权利要求 2所述的化合物, 或其立体异构体、 溶剂化物 或药学上可接受的盐, 其中,

RK R2和 R3分别独立的为氢原子、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧 基、 甲氧基甲氧基、 2-甲氧基乙氧基、 3-甲氧基丙氧基、 乙氧甲氧基、 2-乙氧基乙氧基、 3-乙氧基丙氧基、 丙氧基甲氧基、 甲氧基曱基、 2- 曱氧基乙基、 3-甲氧基丙基、 乙氧基甲基、 2-乙氧基乙基、 3-乙氧基 丙基、 丙氧基甲基、 氟甲基、 二氟曱基、 三氟甲基、 氟曱氧基、 二 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 2,2-二氟乙氧基或 2,2,2-三氟乙氧基;

I8l000/110ZN3/X3d .S0S60/T10Z OAV

6. 根据权利要求 5所述的化合物, 或其立体异构体、 溶剂化物 或药学上可接受的盐, 其中,

R1, R2和 R3分别独立的为氢原子、 甲基、 乙基、 曱氧基、 乙氧 基、 甲氧基甲氧基、 2-曱氧基乙氧基、 3-甲氧基丙氧基、 乙氧基甲氧 基、 2-乙氧基乙氧基、 3-乙氧基丙氧基、 丙氧基曱氧基、 二氟甲基、 三氟甲基、 二氟曱氧基、 三氟曱氧基、 2,2-二氟乙氧基或 2,2,2-三氟 乙氧基;

7. 根据权利要求 6所述的化合物, 或其立体异构体、 溶剂化物 或药学上可接受的盐, 其中,

R1为氢原子、 甲基或甲氧基;

R2为甲氧基、 3-曱氧基丙氧基或 2,2,2-三氟乙氧基;

R3为氢原子、 曱基或曱氧基;

8. 根据权利要求 7所述的化合物, 或其立体异构体、 溶剂化物 或药学上可接受的盐, 其中,

R1为甲基或曱氧基;

R2为甲氧基、 3-曱氧基丙氧基或 2,2,2-三氟乙氧基;

R3为氢原子或甲基;

R4为氢原子; 以及

9. 根据权利要求 1所述的化合物, 或其立体异构体、 溶剂化物 或药学上可接受的盐, 其中所述化合物选自:

2-[[4-(3-曱氧基丙氧基) -3-曱基吡啶 -2-基】曱基亚磺酰基】 -6,7-二 氢 苯并呋喃【5,6-</]咪唑,

2-[(4-甲氧基 -3,5-二甲基吡啶 -2-基)甲基亚磺酰基】-6,7-二氢 -3 - 苯并呋喃 咪唑,

2- -甲基 -4-(222_三氟乙氧基)吡啶 -2-基】甲基亚磺酰基卜 67-二 氢 -3 苯并呋喃 [5,6- 咪唑,

2-【(3,4-二甲氧基吡啶 -2-基)甲基亚磺酰基 j-6,7-二氢 -3 -苯并呋 喃 [5,6- ^咪唑, 2-[[4-(3-甲氧基丙氧基) -3-甲基吡啶 -2-基】甲基亚磺酰基】-3,6-二 氢咪唑并 [4,5-^吲唑,

2-[[4-(3-甲氧基丙氧基) -3-甲基吡啶 -2-基】曱基亚磺酰基 ]-6,7-二 氢 -1 -[1,4】二氧六环并【2,3-/]苯并 [< J咪唑,

2-[[4-(3-曱氧基丙氧基)-3-甲基吡啶 -2-基]甲基亚磺酰 基】 - 1 5 -咪唑并 [5,4-/]苯并 [ 咪唑,

2-[(3,5-二甲基 -4-甲氧基吡啶 -2-基)甲基亚磺酰基卜; uy,5/y-咪唑 并 [5,4-/]苯并 [ 咪唑,

2-[[3-曱基 -4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶 -2-基】甲基亚磺酰 基卜 1 5 咪唑并 [4,5-/]苯并 [ 咪唑,

2-(3,4-二曱氧基吡啶 -2-基)曱基亚磺酰基 -lJ7,5 7-咪唑并 [5,4-/1 苯并 [rf]咪唑, 以及

6-[[4-(3-甲氧基丙氧基) -3-曱基吡啶 -2-基】曱基亚磺酰基 ]-1,5-二 氢-咪唑并【4,5-/]吲唑。

10. 根据权利要求 1所述的化合物, 或其药学上可接受的盐, 其 中该化合物具有下式

其中, R R2、 R3、 R4、 R5和 n具有权利要求 1中所定义的含 义。

11. 根据权利要求 10所述的化合物, 或其药学上可接受的盐, 其 中,

R R2和 R3分别独立的为氢原子、 d_4坑基、 d_4烷氧基、 C1-4 烷氧基 d.4烷基、 d.4烷氧基 d_4烷氧基、 卤代 d.4烷基或面代 d-4 烷氧基;

R4

R5

R6和 R7分别独立的为氢原子;

环 A为含有 1个氧原子的 5元环。

12. 根据权利要求 10所述的化合物, 或其药学上可接受的盐, 其 中,

R1为 烷基或 1¾代 d_4烷基;

112为 d.4烷氧基、 C1-4烷氧基 烷基、 d_4烷氧基 C1-4烷氧 基或卤代。"烷氧基;

R3和 R4 原子;

R5代表式 ;

R6和 R7分别独立的为氢原子;

环 A为含 1个氧原子的 5元环。

13. 根据权利要求 10所述的化合物, 其中该化合物是

(5)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基) -3-甲基 -2-吡啶基 1甲基】亚磺酰 基】 -6,7-二氢 -3 苯并呋喃并 [5,6-ί ]咪唑, 或

(7?)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基) -3-甲基 -2-吡啶基】甲基】亚磺酰 基卜 6,7-二氢 -3 苯并呋喃并 [5,6- 咪唑, 或

其药学上可接受的盐。

14. 药物组合物, 其包含有效量的权利要求 1 ~ 13任一项所述的 化合物, 或其立体异构体、 溶剂化物或药学上可接受的盐, 以及药 学上可接受的赋形剂。

15. 权利要求 任一项所述的化合物或其立体异构体、 溶剂 化物或药学上可接受的盐在制备药物中的应用, 其中所述药物用于 预防和 /或治疗消化性溃疡、 溃疡出血及与胃酸有关的疾病。

16. 制备权利要求 1 ~ 13任一项所述化合物的方法, 该方法包 括将 ( II )所示化合物与式 (m)所示化合物发生取代反应, 生成式(r) 所示化合物, 式( I,;)在间氯过氧苯曱酸条件下,得到式( I )所示化合 物,

其中, R R2、 R3、 R4、 R5和 n具有权利要求 1 ~ 13任一项中 所定义的含义。

17. 通式( I,)所示的化合物,或其立体异构体、溶剂化物或药学 上可接受的盐:

其中, R R2、 R3、 R4、 R5和 n具有权利要求 1中所定义的含 义。

18. 制备权利要求 10至 13任一项所述化合物的方法, 该方法包 括将通式( I,:)所示的化合物加入手性拆分试剂, 得到目标化合物。

19. 通式 ( II )所式的化合物, 或其立体异构体、 溶剂化物或药学 上可接受的盐:

HS— ( Π )

其中, R5具有权利要求 1中所定义的含义。

Description:
苯并咪唑衍生物及其药物组合物和应用 技术领域

本发明属于医药技术领域, 具体涉及苯并咪唑衍生物, 或其立 体异构体、 溶剂化物或药学上可接受的盐。 本发明还涉及含有这些 化合物的药物组合物、 制备这些化合物的方法以及这些化合物在制 备用于预防和 /或治疗消化性溃疡、 溃疡出血及与胃酸有关的疾病的 药物中的应用。 背景技术

消化系统疾病是常见的多发病之一, 其中消化性溃疡的发病率 约占总人口的 10% ~ 12%, 而胃酸是消化性溃疡的主要原因。 最初 的治疗方法主要是使用抗酸剂 (如碳酸氢钠、 氢氧化铝等) 中和胃 酸达到减轻症状的目的。 20世纪 70年代以后, 随着 ¾受体阻断剂、 质子泵抑制剂等胃酸分泌抑制剂的发现, 开创了消化性溃疡治疗的 新时代, 这些药物通过与位于壁细胞顶端膜构成的分泌 性微管和胞 浆内的管状泡上的 H+、 K+-ATP酶, 引起该酶不可逆性的抑制, 从 而有效的抑制胃酸分泌, 具有见效快、 溃疡愈合率高的特点, 大大 减低了外科手术率。

专利 US42554 物, 即奥美拉唑。

奥美拉唑是第一个上市的质子泵抑制剂, 凭借其独特的疗效, 在抗溃疡药物市场与 H 2 受体拮抗剂的竟争中, 逐步得到上风, 1996 年, 成为世界第一畅销药, 并连续几年位居首位。 继奥美拉唑后, 新的质子泵抑制剂不断问世, 先后上市的还有兰索拉唑、 泮托拉唑、 雷贝拉唑和埃索美拉唑。

专利 EP02689 物, 即雷贝拉唑。

雷贝拉唑 1997年在日本上市, 2001年在中国上市,其体外抗胃 酸分泌活性比奥美拉唑强 2 ~ 10倍, 疗效更迅速和显著。 雷贝拉唑 快速活化, 可在 5 分钟内达到最大抑酸效果, 但其作用持续时间短 于奥美拉唑。

GB2174988中公开

然而, 质子泵抑制剂类药物达到作用最强时间较长, 治疗剂量 下需要 3-5 天才能达到最大抑酸作用, 且这类药物可与其它药物发 生明显的相互作用, 药代动力学个体差异大。

因此, 开发一类起效快, 抑酸效果好, 与其它药物相互作用少, 个体差异小的质子泵抑制剂成为市场需要。 发明内容

本发明人经过大量的试验研究, 发现了一类质子泵抑制剂, 它 们具有良好的抑制胃酸分泌的效果。

一方面, 本发明提供通式 ( I ) 所示的化合物, 或其立体异构 体、 溶剂化物或药学上

其中, R R 2 、 R 3 和 R4分别独立的为氢原子、 _ 6 烷基、 d. 6 烷氧基、 C 1-6 烷氧基 C 1-6 烷基、 C 1-6 烷氧基 C 1-6 烷氧基、 卤代 d_ 6 烷基、 卤代 C 1-6 烷氧基、 C 1-6 烷基氨基、 二 (d_ 6 烷基)氨基、 C 1-6 烷 基羰基、 d. 6 烷基羰氧基、 C 1-6 烷基氧羰基、 苯基、 苯基 d_ 6 烷基、 苯基 C"烷氧基或苯基氧基;

R 5 代表式

R 6 和 R 7 分别独立的为氢原子、 卤素原子、 d_ 6 烷基、 烷氧 基、 d. 6 烷氧基 d. 6 烷基、 d. 6 烷氧基 d. 6 烷氧基、 卤代 d. 6 烷基、 卤代 _ 6 烷氧基、 d. 6 烷基氨基、二 (d_ 6 烷基)氨基、羟基、羟基 d_ 6 烷基、 羧基、 羧基 d. 6 烷基、 氨基、 氨基 d. 6 烷基、 d. 6 烷基羰基、

C 6 烷基羰氧基、 d. 6 烷基氧羰基、 氨基磺酰基、 氨基甲酰基或 d_ 6 烷基氨基甲酰基,

环 A和环 B分别独立的为含有 1-3个氧原子、硫原子和 /或氣原 子的 5〜7元单环, 且该单环可任选被 1〜4个 R 8 取代,

R 8 为氢原子、 卤素原子、 烷基、 d. 6 烷氧基、 d. 6 烷氧基 d. 6 烷基、 d_ 6 烷氧基 <^ 6 烷氧基、卤代 . 6 烷基、卤代 d. 6 烷氧基、 CM烷基氨基、 二 (d. 6 烷基)氨基、 羟基、 羟基 d. 6 烷基、 羧基、 羧 基 C"烷基、氨基、氨基 C 烷基、 C"烷基羰基、 C 1-6 烷基羰氧基、 . 6 烷基氧羰基、氨基磺酰基、 氨基甲酰基、 C "烷基氨基甲酰基或 烷基甲酰基氨基, 以及 n为 1或 2, 条件是, 环 条件是, 当环 R 8 不为卤素原子。

在该方面的一个实施方案中, 本发明化合物为通式( I )所示 的化合物, 或其立体异 溶剂化物或药学上可接受的盐:

其中, R R 2 和 R 3 分别独立的为氢原子、 d_ 4 烷基、 C 1-4 烷氧 基、 d. 4 烷氧基 d_ 4 烷基、 d- 4 烷氧基 d. 4 烷氧基、 卤代 d_ 4 烷基或 卤代 d. 4 烷氧基;

R 4 为氢原

代表式

R 6 和 R 7 分别独立的为氢原子、 氟原子、氯原子、 d. 4 烷基、 d_ 4 烷氧基、 d. 4 烷氧基 d. 4 烷氧基、 氟代 C"烷基、 氟代 C"烷氧基、

C"烷基氨基、 二 (C 烷基)氨基、 羟基、羧基、 氨基、 氨基磺酰基、 氨基甲酰基或 d_ 4 烷基氨基甲酰基,

环 A和环 B分别独立的为含有 1〜2个氧原子、硫原子和 /或氮原 子的 5~7元单环, 且该单环可任选被 1〜2个 R 8 取代,

R 8 为氢原子、 氟原子、 氯原子、 d. 4 烷基、 烷氧基、 d- 4 烷氧基 d.4烷基、 CL 4 烷氧基 d. 4 烷氧基、氟代 Ci.4烷基或氟代 _ 4 烷氧基, 以及

n为 1, 条件是, 环 A不能为 / , 条件是, 当环 A为^^ ^时, R 8 不为卤素原子。

在该方面的另一个实施方案中, 本发明化合物为通式 ( I )所 示的化合物, 或其立体异构体、 溶剂化物或药学上可接受的盐, 其 中,

R R 2 和 R 3 分别独立的为氢原子、 d_ 4 烷基、 c 1-4 烷氧基、 c,.4 烷氧基 c 1-4 烷基、 d- 4 烷氧基 c 1-4 烷氧基、 卤代 c 1-4 烷基或卤代 c 1-4 烷氧基;

R 4 为氢原子;

R 5

R 6 和 R 7 分别独立的为氢原子;

环 A为含有 1个氧原子的 5元环, 并且

n为 1。

在该方面的另一个实施方案中, 本发明化合物为通式 ( I )所 示的化合物, 或其立体异构体、 溶剂化物或药学上可接受的盐, 其 中,

R 1 为 d. 4 烷基或卤代 .4烷基;

R 2 为 d_ 4 烷氧基、 d_ 4 烷氧基 烷基、 .4烷氧基 .4烷氧 基或卤代。"烷氧基;

R 3 和 R 4 分别独立的为氢原子; R 5 代表式 R 7

R 6 和 R 7 分别独立的为氢原子;

环 A为含 1个氧原子的 5元环, 并且

n为 1。

在该方面的另一个实施方案中, 本发明化合物为通式( I ) 所 示的化合物, 或其立体 上可接受的盐:

其中, R 1 , R 2 和 R 3 分别独立的为氢原子、 曱基、 乙基、 曱氧基、 乙氧基、 曱氧基曱氧基、 2-曱氧基乙氧基、 3-甲氧基丙氧基、 乙氧甲 氧基、 2-乙氧基乙氧基、 3-乙氧基丙氧基、 丙氧基甲氧基、 曱氧基甲 基、 2-甲氧基乙基、 3-曱氧基丙基、 乙氧基甲基、 2-乙氧基乙基、 3- 乙氧基丙基、 丙氧基甲基、 氟曱基、 二氟甲基、 三氟甲基、 氟甲氧 基、 二氟曱氧基、 三氟曱氧基、 2,2-二氟乙氧基或 2,2,2-三氟乙氧基;

R 4 为氢原子;

I8l000/110ZN3/X3d .S0S60/T10Z OAV

n为 1。

在该方面的另一个实施方案中, 本发明化合物为通式( I ) 所 示的化合物, 或其立体异构体、 溶剂化物或药学上可接受的盐:

其中, R 1 , R 2 和 R 3 分别独立的为氢原子、 曱基、 乙基、 曱氧基、 乙氧基、 曱氧基甲氧基、 2-曱氧基乙氧基、 3-甲氧基丙氧基、 乙氧基 甲氧基、 2-乙氧基乙氧基、 3-乙氧基丙氧基、 丙氧基甲氧基、 二氟曱 基、 三氟甲基、 二氟曱氧基、 三氟曱氧基、 2,2-二氟乙氧基或 2,2,2- 三氟乙氧基;

R 4 为氢原子;

n为 1。

在该方面的另一个实施方案中, 本发明化合物为通式( I ) 所 示的化合物, 或其立体 可接受的盐:

其中, R 1 为氢原子、 曱基或曱氧基;

R 2 为曱氧基、 3-曱氧基丙氧基或 2 ,2,2-三氟乙氧基;

R 3 为氢原子、 甲基或曱氧基;

R 4 为氢原子; 以及

n为 1,

在该方面的另一个实施方案中, 本发明化合物为通式( I ) 所 示的化合物, 或其立体 或药学上可接受的盐:

其中, R 1 为甲基或曱氧基;

R 2 为曱氧基、 3-甲氧基丙氧基或 2,2,2-三氟乙氧基;

R 3 为氢原子或甲基;

在该方面的另一个 物具有下式结构:

其中,

R R 2 和 R 3 分别独立的为氢原子、 d. 4 烷基、 d. 4 烷氧基、 Ci.4 烷氧基 C 1-4 烷基、 d_ 4 烷氧基 d. 4 烷氧基、 代 "烷基或 代^^ 烷氧基;

R 4 为氢原

R 5 代表式 ;

R 6 和 R 7 分别独立的为氢原子;

环 A为含有 1个氧原子的 5元环, 并且

π为 1。

在该方面的另一个 物具有下式结构:

其中,

R 1 为 Ci.4烷基或卤代 .4烷基; R 2 为 d_ 4 烷氧基、 d_ 4 烷氧基 d. 4 烷基、 d. 4 烷氧基 烷氧 基或卤代 "烷氧基;

R 3 和 R 4 原子;

R 5 代表式 ;

R 6 和 R 7 分别独立的为氢原子;

环 A为含 1个氧原子的 5元环, 并且

π为 1。 ■■■

在该方面的另一个实施方案中, 本发明化合物是:

(5)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基) -3-甲基 - 2 -吡啶基 1甲基]亚磺酰 基】 -6,7-二氢 -3 苯并呋喃并 [5,6- 咪唑, 或

(R)-2- [ [ [4-(3-甲氧基丙氧基 )-3-曱基 - 2 -吡啶基】甲基]亚磺酰 基】 -6,7-二氢 -3 苯并呋喃并 [5,6-ύΤ]咪唑, 或

其药学上可接受的盐。 表 1. 本发明的部分化合物

本发明所述的术语" d_ 6 烷基表示直链、 支链或环状的含有 1-6 个碳原子的烷基, 如甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 2-曱基丁基、 新戊基、 1-乙基丙 基、 正己基、 异己基、 4-甲基戊基、 3-曱基戊基、 2-曱基戊基、 1-曱 基戊基、 3,3-二甲基丁基、 2,2-二曱基丁基、 1,1-二曱基丁基、 1,2-二 甲基丁基、 1,3-二曱基丁基、 2,3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 1-甲基 -2- 曱基丙基、 环丙基、 环丁基、 1-曱基环丁基、 环戊基、 环己基等。 相 应地,本发明所述的术语" d. 4 烷基"表示直链、支链或环状的含有 1-4 个碳原子的坑基, 如甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基和叔丁基。

本发明所述的术语" d. 6 烷氧基"指具有式 (d_ 6 烷基) -0-的一价 基团, 其中烷基如上文所定义。 有代表性的 d_ 6 烷氧基包括, 例 如, 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 仲丁氧 基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 正戊氧基、 新戊氧基、 正己氧基等。 相应地,本发明所述的术语 "d_ 4 烷氧基 "含有 1-4个碳原子的烷氧基, 如甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 仲丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基等。

本发明所述的术语"卤素原子"表示氟原子、 氯原子、 溴原子和 / 或碘原子。

本发明所述的术语 "卤代 d. 6 烷基和卤代 烷氧基"中的"卤 代"是指 d_ 6 烷基和 d— 6 烷氧基中的碳原子上的一个或者多个氢原 子 被卤素取代。

本发明所述的术语"含有 1-3 个氧原子、 硫原子和 /或氮原子的 5-7元单环 "的实例包括吡咯、 二氢吡咯、 吡咯烷、 咪唑、 4,5-二氢 咪唑、 咪唑烷、 吡唑、 4,5-二氢吡唑、 吡唑烷、 1,2,3-三唑、 1,2,4-三 唑、 呋喃、 四氢呋喃、 吡啶、哌啶、哒嗪、嘧啶、 吡嗪、哌嗪、 1,2,3- 三嗪、 1,2,4-三嗪、 1,3,5-三嗪、 2〃-吡喃、 3,4-二氢 吡喃、 4 吡 喃、 四氢吡喃、 1,4-二氧杂环己二烯、 1,4-二氧杂环己烷、 1,3-二氧杂 环己烷、 2#-1,2-嗯嗪、 4#-1,2-嗯嗪、 6 Γ-1,2-嗯嗪、 2 -1,3-噁嗪、 嗯嗪、 5,6-二氢 - ί ,3 -噁嗪、 6#-1,3-嗯嗪、 2 1,4-噁嗪、 4i -l,4-嗯嗪、 吗啉、 氧杂环庚烷、 氧杂环庚三烯、 氮杂环庚三烯、 1,4-二氮杂环庚三烯等。

本发明所述的术语 "含有 1-2个氧原子、 硫原子和 /或氮原子的 5-7元单环,,是指上述 "含有 1-3个氧原子、硫原子和 /或氮原子的 5~7 元单环"的实例中含有 1-2个选自氧原子、硫原子和 /或氮原子的 5~7 元单环的实例。

本发明所述的术语"有效量"是指当被给予有此 要的受试者 时, 本发明化合物足以实现所述疾病的预防和 /或治疗的量。

另一方面,本发明提供通式(I )所述化合物的制备方法,其包括 但不仅限于下列方法。

本发明化合物的制备方法包括将式(II)所示化 合物与式 (ΠΙ)所 示化合物发生取代反应, 生成式(I,)所示化合物, 式(1,)在间氯过 氧苯曱酸条件下, 得到式(I )所示化合物,

其中, R R 2 、 R 3 、 R 4 、 R和 n如前文所定义。 反应方程式如下:

反应步骤:

步骤 1: 式 (II-a)化合物的制备

将原料 (IV-a)溶于无水乙醇中, 加入乙基黄原酸钟, 搅拌, 除去 溶剂, 加入水和浓盐酸, 用乙酸乙酯萃取。 有机层合并后用水和盐 水洗涤, 干燥, 真空浓缩, 得式(II-a)化合物。

步驟 2 式( I,-a)化合物的制备

将式(II-a)化合物和 NaOH溶于丙酮和水中, 搅拌, 加入原料 ( m ) ,室温下搅拌,过滤,滤饼用丙酮和水,洗涤 干燥,得式( I,-a) 化合物。

步骤 3: 式(I -a)化合物的制备

将式(I,-a)化合物溶于二氯甲烷中, 搅拌, 加入间氯过氧苯甲 酸(w-CPBA),搅拌,反应。将反应混合物加入 饱和碳酸氢钠中, 用二氯甲烷萃取, 有机层合并后用盐水洗涤, 干燥, 真空浓缩, 柱 层析純化, 得式(I -a)化合物。

(2) 当 R 5 代表 R 6 时, 反应方程式如下:

反应步骤: 同制 合物时的反应步骤。

(3) 当 R 5 代表 时, 反应方程式如下:

反应步骤: 同制备式(I -a)化合物时的反应步骤。

环 、 环 B、 R R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 6 、 R 7 和 n如前文所定义。 以上反应方程式中的原料 (IV-a)、 (IV-b)、 (IV-c)均可经过购买或 者通过简单方法合成, 合成方法均为本领域人员所公知的。

再一方面, 本发明提供通式(I,)所示的化合物, 或其立体异构 体、 溶剂化物或药学上 ( j,)

其中, R R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 和 n如前文所定义。

再一方面,本发明提供通式( II )所示的化合物,或其立体异构体、 溶剂化物或药学上可接受的盐:

HS— R 5 (Π),

其中, R 5

其中, 排除

本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存 在, 其通过一个 或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。 各互变异构体及其混合 物都包括在本发明的范围内。 例如, 本发明式(1 )、 式( )或式(Π) 所 制备它们的过程中所用的中间体, 当所含有的 R 5

为咪唑环上电子的游离其可能会转化成其互 变

异 , 所以当制备了其中之一时, 相当于同时制备了 其另一个互变异构体。 例如, 当制备了式 (Π-b)时, 相当于同时制备 了式(II-c); 当制备了式(I,-b)时, 相当于同时制备了式(I,-c); 当 制备了式(I -b)时, 相当于同时也制备了式(I -c)。 所有涉及上述情 况的本发明化合物及其制备中间体, 视为等同, 均包含在本发明的 范围内。

本发明化合物的所有立体异构体均包括在本发 明中。 本发明化 合物含有手性原子或不对称中心, 由此产生的对映异构体包括在本 发明中。 本发明化合物含有环状结构, 由此产生的顺反异构体也包 括在本发明中。 由于碳碳单键的旋转或扭曲而产生的构象异构 体也 包括在冬发明中。

再一方面,本发明提供通式( I )所示的化合物对映异构体的制备 方法, 该方法包括, 将通式( )所示的化合物加入手性拆分试剂, 得到目标化合物。

所述的手性拆分试剂, 例如 D- (-) -酒石酸二乙酯、 L-(+)-酒石酸 二乙酯、 D- (-) -酒石酸二曱酯、 L-(+)-酒石酸二甲酯、 D-(+)-对甲基二 苯曱酰酒石酸、 L- (-) -对甲基二苯甲酰酒石酸、 D-(+)-二苯曱酰酒石 酸、 L-(-)-二苯曱酰酒石酸、 (lS ^ +l, 2-二苯基乙二胺、 (1 ,2 ?)-(+)-1,2-二苯基乙二胺、 D- (-) -酒石酸二异丙酯、 L-(+)-酒石酸 二异丙酯、 D-(+)-对曱基二苯甲酰酒石酸、 L- (-) -对甲基二苯曱酰酒 石酸、 D-(+)-二苯曱酰酒石酸、 L- (-) -二苯曱酰酒石酸、 D(+)-苹果酸、 (lS,2 ?)-(+)-2-氨基 -1,2-二苯基乙醇、 (1 ,25)-(-)-2-氨基 -1,2-二苯基乙 醇、 2,4-二氯代 -α-苯乙胺、 D-对曱氧基二苯甲酰酒石酸、 L-对曱氧 基二苯曱酰酒石酸、 R- (-) -邻氯扁桃酸、 S-(+)-邻氯扁桃酸、 R-联萘 酚、 S-联萘酚、 S-扁桃酸、 R-扁桃酸、 R-(+)-曱基苄胺、 S- (-) -苯乙胺、 右旋樟脑磺酸, D-樟脑磺酸、 L- (-)樟脑磺酸、 D-樟脑酸、 L-樟脑酸 等。

本发明化合物、 其立体异构体、 其药学上可接受的盐可以是溶 剂化合物形式。 在溶剂化合物是水合物的情况下, 水合作用可以在 制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的 吸湿性逐渐进行。

本发明化合物药学上可接受的盐无特别限制, 包括无机酸加成 盐、 有机酸加成盐、 氨基酸盐和金属盐。

对于式( I ) 所示的化合物的盐, 优选的盐是药学上可接受的 碱加成的盐, 例如锂盐、 钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐和铋盐。

对于式( Γ )所示的化合物的盐, 优选的盐是药学可接受的酸 加成的盐, 例如盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 磷酸盐、 氢溴酸盐、 氢 砩酸盐、 甲酸盐、 乙酸盐、 丙酸盐、 草酸盐、 丙二酸盐、 琥珀酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 乳酸盐、 苹果酸盐、 柠檬酸盐、 酒石酸盐、 甲磺酸盐、 乙磺酸盐、 ^^酸盐、 曱苯磺酸盐、 四氟硼酸盐、 精氨 酸盐、 天冬氨酸盐和谷氨酸盐;

本发明化合物通过特异性地抑制壁细胞顶端膜 构成的分泌性微 管和胞浆内的管状泡上的 H+、 K+-ATP酶, 引起该酶不可逆性的抑 制, 从而有效地抑制胃酸的分泌, 用于预防和 /或治疗消化性溃疡及 与胃酸有关的疾病, 例如胃炎、 胃溃疡、 十二指肠溃疡和反流性食 管炎、 卓-艾综合征等。

本发明化合物可提高胃内 pH值, 有助于血小板凝集和血浆凝 血功能所诱导的止血作用 ,避免凝血块在 pH<5.0的胃酸中迅速被消 化, 用于预防和 /或治疗消化性溃疡出血、 非甾体类抗炎药引起的急 性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生 、 全身麻醉或大手术 后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性 肺炎。

再一方面, 本发明提供上述通式(I )化合物, 或其立体异构体、 溶剂化物或药学上可接受的盐, 其用于预防和 /或治疗受试者中消化 性溃疡、 溃疡出血及与胃酸有关的疾病。

再一方面, 本发明提供一种预防和 /或治疗受试者中消化性溃 疡、 溃疡出血及与胃酸有关的疾病的方法, 该方法包括将预防和 /或 治疗有效量的上述通式(I )化合物, 或其立体异构体、 溶剂化物或 药学上可接受的盐给予所述受试者。

再一方面, 本发明提供上述通式(I )化合物, 或其立体异构体、 溶剂化物或药学上可接受的盐在制备药物中的 应用, 所述药物用于 预防和 /或治疗受试者中消化性溃疡、 溃疡出血及与胃酸有关的疾 病

再一方面, 本发明提供药物組合物, 其包含本发明的化合物, 或其立体异构体、 溶剂化物或药学上可接受的盐, 以及一种或多种 药学上可接受的赋形剂。

在该方面的一个实施方案中, 本发明的药物組合物除包含本发 明的化合物或其立体异构体、 溶剂化物或药学上可接受的盐外, 还 可以包含其它可用于治疗或预防消化性溃疡、 溃疡出血及与胃酸有 关的疾病的活性成分。 可用于本发明药物组合物中的所述其它活性 组分可以是:

1. 抗菌剂, 例如 β-内酰胺类抗生素, 如阿莫西林、 氨苄西林、 头孢噻吩、 头孢克洛或头孢克肟等; 大环内酯类, 如红霉素或克拉 霉素等; 四环素类, 如四环素或多西环素等; 4 )氨基糖苷类, 如庆 大霉素、 卡那霉素或阿米卡星等; 喹诺酮类, 如诺氟沙星、 环丙沙 星或依诺沙星等; 其它, 如甲硝唑、 呋喃妥因或氯審素等; 或, 包 含铋盐的制剂, 如酸式枸橼酸铋、 碱式水杨酸铋、 碱式碳酸铋、 碱 式硝酸铋或碱式没食子酸铋的制剂等。

2. 解酸剂, 如氢氧化铝、 氢氧化镁、 碳酸镁和铝酸镁等;

3. 安神剂, 如安定药, 包括二氨杂环庚三烯等;

4. 解痉剂, 如比他维林和胺苯戊酯等;

5. 抗胆碱能剂, 如氧苯环亚胺和盼脲等;

6. 局部麻醉剂, 如丁卡因和普鲁卡因等;

7. 非甾类消炎药, 如消炎痛、 阿司 2ί林和曱氧萘丙酸等;

8. 类固醇或亚硝酸盐消除剂, 如抗坏血酸和氨基磺酸等;

9. 其他胃溃疡治疗用药, 如 pirenzipine等;

10. 前列腺素药物, 如 16,16-二甲基 PGE2等;

11. 组胺 H 2 -拮抗剂, 例如曱腈咪胺等。

本发明药物组合物中可用的 "药学上可接受的赋形剂"可以是药 物制剂领域中任何常规的赋形剂。 特定赋形剂的选择将取决于用于 治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。 用于特定给药模式的 合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技 术人员的知识范围 内。 例如, 可以作为药学上可接受的赋形剂包括药学领域 常规的稀 释剂、 载体、 填充剂、 粘合剂、 湿润剂、 崩解剂、 吸收促进剂、 表 面活性剂、 吸附载体和润滑剂等。 必要时, 还可以在药物组合物中 加入香味剂、 防腐剂和甜味剂等。

本发明的药物组合物可以通过本领域中已知的 任意方式给 药, 例如, 可以经口服、 喷雾吸入、 直肠、 鼻腔、 阴道给药或局 部给药, 也可以通过肠胃外给药方式施用, 例如通过皮下、 静脉 内、 肌内、 腹膜内、 鞘内、 心室内、 胸骨内或颅内注射或输注给 药。 其中, 优选通过口服、 肌内、 腹膜内或静脉内注射方式给药。

用于口服给药时, 可制成常规的固体制剂, 如片剂、 胶嚢剂、 丸剂、 颗粒剂等; 也可制成口服液体制剂, 如口服溶液剂、 口服混 悬剂、 糖浆剂等。 制成口服制剂时, 可以加入适宜的填充剂、 粘合 剂、 崩解剂、 润滑剂等。

用于注射给药时, 可制成常规的注射液、 注射用无菌粉末与注 射用浓溶液。 制成注射剂时, 可采用现有制药领域中的常规方法生 产, 配制注射剂时, 可以不加入附加剂, 也可才艮据药物的性盾加入 适宜的附加剂。

无论用于人类医疗还是兽医学中, 本发明化合物口服给药的 日剂量为 1 ~ 3000 mg的通式( I )所示的化合物,优选为 5 ~ 2000 mg, 更优选为 5 ~ 1500 mg;注射给药的日剂量为 1 ~ 1500 mg的通式( I ) 所示的化合物, 更优选 5〜: 1000 m g 。 如果合适的话, 可以分多次单 剂量给予本发明的化合物或药物组合物, 以达到所需求的效果。 但是, 本领域的技术人员知道, 也可以, 根椐治疗对象的种类和 体重、 被治疗疾病的性质和严重程度、 药物制剂的类型和给药方 式, 以及给药周期或时间间隔, 不在上述剂量范围内给药。

本发明化合物与现有技术相比, 本发明化合物不受 CYP 2 C 19 酶 代谢的影响, 减少人群给药的差异性; 明显地抑制哺乳动物的胃酸 分泌, 无潜在毒副作用, 口服无胃肠道刺激性; 药物相互作用小, 安全有效, 可用于制备治疗和 /或预防消化道溃疡的药物, 药物起效 快, 药效强, 半衰期长, 抑酸效果稳定。. 具体实施方式 以下通过实验例和实施例进一步阐述本发明的 化合物的有益效 果和制备, 但不应将本发明理解为仅限于这些实验例和实 施例。 实施例 2-rf4-(3-甲氧基丙氧基) -3-甲基吡啶 -2-基〗甲基亚磺酰基 1-

6,7-二氢 -3H-苯并呋喃 i5.6- 咪唑 (化合物 1)的制备 步骤 1: 5-硝基 -2,3-二氢苯并呋喃的制

将 2,3-二氢苯并呋喃 (5 g, 41.6 mmol)溶于 35mL乙酸中, 逐滴 加入 1/4 HNO 3 (0.9mL, 45.4 mmol)。 反应开始时被加热到 70°C, 然 后将剩余的 HN0 3 加入。 半小时后将反应冷却, 加入到冰水中, 然 后用 Na 2 C0 3 中和。 水层用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层干燥、 真 空浓缩, 柱层析纯化, 得产物 (l g , 14.6% ) 。 步骤 2: 5-氨基 -2,3-二氢苯并呋喃的制备

将步骤 1所得产物 (1 g, 6.1 mmol) , Raney Ni( 0.1 g )和 MeOH(10 mL) 在室温和氢气压力为 50 PSI下氢化, 直到反应完毕。过滤除去 催化剂, 滤液经真空浓缩得产物 (800 m g , 97.2% )。 步骤 3: 5-乙 氢

将步骤 2所得产物( 5.2 g, 38.5 mmol )溶于 AcOH (20 mL) 和 Ac 2 0 (5 mL)中, 加热到 60 °C, 反应 12 小时, 浓缩得粗产物( 6 g, 步骤 4: 5-乙

将步骤 3所得产物(6.0 g, 33.9 mmol )溶于 AcOH (100 mL) 中, 加入 HN0 3 (1.9 mL, 47.5 mmol)。 反应混合物在室温下搅拌 1 小时, 然后加入到水水中。 水层用乙酸乙酯萃取。 有机层千燥、 浓 缩后, 柱层析纯化, 得产物(7.0 g, 93.3% ) 。 步骤 5: 5-氨

将步骤 4所得产物(7.0 g, 31.5 mmol )和 2 mol/L H 2 S0 4 溶液 ( 200 mL )加热回流 6 小时。然后将反应混合物冷却到 0 °C,过滤, 用水洗涤, 真空浓缩干燥, 得产物(4.0 g , 70% ) 。 步骤 6: 5,6-

将步驟 5所得产物( 2.5 g, 13.9 mmol )和 Pd/C (0.5 g)溶于 EtOH (50 mL), 在 Parr氢化装置中, 于室温和氢气压力为 50 PSI下氢化 12 小时。 过滤除去催化剂, 产物的乙醇溶液直接用于下步反应。

6-巯基 -7#-2,3-二氢苯并呋喃 [5,6- 咪唑的制备 s

将步骤 6所得产物( 2.1 g, 13.9 mmol )溶于无水乙醇( 50 mL )。 加入乙基黄原酸钟(3.3 g, 20.8 mmol ), 搅拌 5 小时。 除去溶剂, 加入水和浓盐酸, 将反应混合物的 pH调到 3, 用乙酸乙酯萃取。 有 机层合并后用水和盐水洗涤,干燥,真空浓缩 ,得产物(1.5 g, 56% ) 步骤 8: 2-[[4-(3-甲氧基丙氧基 )-3-甲基吡啶 -2-基】甲 ^充基卜6,7-二氢 -3 7- 苯并

将步骤 7所得产物( 1.5 g, 7.8 mmol )和 NaOH (0.78 g, 19.5 mmol) 溶于丙酮( 10 mL )和水( 10 raL ) 中, 搅拌, 加入 2- (氯甲基) -4-(3- 甲氧基丙氧基 )-3-甲基吡啶(1.79 g, 7.8 mmol 室温下搅拌 2 小时。 过滤, 滤饼用丙酮和水(V: v=l: 1 )洗涤, 干燥, 得产物 (1.6 g , 53.3% )。 步 9: 化合物 1的制备

将步骤 8所得产物( 1.6 g, 4.16 mmol )溶于二氯曱烷(20 mL ), 于 -78 °C搅拌,在 1小时内分三次加入间氯过氧苯曱酸 w-CPBA( 0.72 g, 4.16 mmol )。 搅袢 30分钟。 将反应混合物加入到饱和 NaHC0 3 中, 用二氯甲烷萃取, 有机层合并后用盐水洗涤, 干燥, 真空浓缩, 柱层析纯化, 得产物(1.6 g, 95.8% )。

1 H-NMR(CDC1 3 , 600 MHz): δ: 2.03(2Η, m), 2.14(3Η, s), 3.32(3Η, s), 3.25(2Η, t), 3.57(2Η, t), 4.08(2Η, t), 4.61(2Η, t), 4.72(1Η, d), 4.77(1Η, d), 6.73(2Η, m), 7.42(1Η, d), 8.30(1Η, d), 12.22(1Η, s)。 步 10: 化合物 1钠盐的制备

将步骤 9所得产物( 1.6 g, 4.0 mmol )加入到 0.1 mol/L NaOH 溶液中(20 mL )。 室温下搅拌 lh。用二氯曱烷稀释,饱和盐水洗涤, 干燥, 真空浓缩, 得产物(1.08 g, 63.5% ) 。

分子式: C 2() H 22 N 3 Na0 4 S; 分子量: 423.46; MS: 402(M+H + )

Ή-ΝΜ (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ: 1·95(2Η, m), 2.11(3H, s), 3.25(3H, s), 3.27(2H, t), 3.46(2H, t), 4.08(2H, t), 4.55(2H, t), 4.63(1H, d), 4.75(1H, d), 6.87(1H, s), 6.91(1H, d), 7.45(1H, t), 8.20(1H, d)。 实施例 2: 2-『(4-甲 -3,5-二甲基吡啶 -2-基)曱基亚磺酰基 6,7-二氢 -3 -苯并呋喃 [5.6-f1咪唑(化合物 2) 的制备 步骤 1〜7参照实施例 1步驟 1~7进行。 步驟 8: 2-[(4-甲氧基 -3,5-二甲基吡啶 -2-基)曱基硫基】 -6,7-二氢 -3 -苯并 呋喃 [5,

参照实施例 1步骤 8, 投 6-巯基 -7 -2,3-二氢苯并呋喃【5,6-ί1咪 唑(1.5g, 7.8 mmol ), NaOH (0.78 g, 19.5 mmol), 丙酮(10mL), 水 (10 mL), 2- (氯甲基) -4-甲氧基 -3,5-二曱基吡啶 (1.45 g, 7.8 mmol), 得产物(1.51g, 56.7%)。 步骤 9:

参照实施例 1步骤 9,投 2-[(4-甲氧基 -3,5-二甲基吡啶 -2-基)甲 基】 -6,7-二氢 苯并呋喃 [5,6- 咪唑(1.42g, 4.16 mmol), 二氯曱烷 ( 20 mL ), w-CPBA ( 0.72 g, 4.16 mmol ),得产物 ( 1.38 g, 92.9% ).

^- MRiDMSO, 600 MHz): δ 2.21(6H, s), 3.18(2H, t), 3.69(3H, s), 4.34(1H, d), 4.43(2H, t), 4.70(1H, d), 6.75(1H, s), 7.27(1H, s), 8.22(1H, s), 12.20 (1H, b)。 步骤 1

参照实施例 1步骤 10, 投 2-[(4-甲氧基 -3,5-二甲基吡唿 -2-基)甲基 亚磺酰基卜 6,7-二氢 -37-苯并呋喃 [5,6- 咪唑(1.43 g, 4.0 mmol), 0.1 mol/LNaOH溶液(20mL), 得产物 ( 1.0 g, 66.4%)。

分子式: C 18 H 18 N 3 Na0 3 S; 分子量: 379.41; MS: 358(M+H + ) 实施例 3: 2-『『3-甲基 -4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶 -2-基 1甲基亚磺酰基 1.

6,7-二氢 -3H-苯并呋喃 [5,6- 咪唑(化合物 3) 的制备 步骤 1〜7参照实施例 1步骤 1~7进行。

8: 2-[[3-曱基 -4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶 -2-基】甲基硫基】 -6,7-二氢 3 笨并呋喃 [5,6- 咪唑的制备

参照实施例 1步骤 8, 投 6-巯基 -7#-2,3-二氢苯并呋喃 [5,6-</1咪 唑(1.5g, 7.8 mmol ), NaOH (0.78 g, 19.5 mmol), 丙酮(10mL), 水 ( 10 mL ), 2- (氯甲基) -3-甲基 -4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(1.87g, 7.8 mmol ), 得产物 ( 1.63 g, 52.8% )。 步骤 9

参照实施例 1 步骤 9, 投 2-[[3-曱基 -4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶 -2- 基】曱基疏基] -6,7-二氢 -3H-苯并呋喃【5,6-ί ]咪唑(1.64 g, 4.16 mmol ), 二氯甲烷(20 mL ), m-CPBA ( 0.72 g, 4.16 mmol ), 得产物(1.55 g, 90.7% )。 步骤 1

参照实施例 1步骤 10, 投 2-[[3-甲基 -4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶 -2- 基]甲基亚磺酰基卜6,7-二氢 苯并呋喃 [5,6- 咪嗤( 1.65 g, 4.0 mmol ), 0.1 mol/L NaOH溶液 ( 20 mL ), 得产物 ( 1.1 g, 62.8% )。

分子式: C 18 H 15 F 3 N 3 Na0 3 S; 分子量: 433.38; MS: 412(M+H + ) 】11-匪 R(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ: 2.07 (3H, s), 3.18(2H, t), 4.43(2H, t), 4.88(2H, m), 6.74(1H, s), 7.05(1H, d), 7.26(1H, s), 8.35(1H, d)。 实施例 4: 2-『(3,4-二甲氧基吡啶 -2-基)甲基亚磺酰基 1-6,7-二氢- 3i -苯并呋喃【5,6- 咪唑(化合物 4 ) 的制备 步驟 1〜7参照实施例 1步骤 1~7进行。 步驟 8 : 2-【(3,4-二甲氧基吡啶 -2-基)曱基硫基】 -6,7-二氢 -3 苯并呋喃

[5,6-</]

参照实施例 1步骤 8, 投 6-巯基 -7#-2,3-二氢苯并呋喃 [5,6- 咪 唑(1.5 g, 7.8 mraol ), NaOH (0.78 g, 19.5 mmol), 丙酮(lO mL ), 水 ( 10 mL ), 2-氯甲基 -3,4-二曱氧基吡啶 ( 1.46 g, 7.8 mmol ), 得 产物 ( 1.61 g, 60.2% )。 步骤 9: 化合物 4的制备

参照实施例 1步骤 9,投 2-[(3,4-二曱氧基吡啶 -2-基)曱 ^克基】-6,7- 二氢 -3H-苯并呋喃 [5,6- 咪唑( 1.43 g, 4.16 mmol ),二氯甲烷( 20 mL ), w-CPBA ( 0.72 g, 4.16 mmol ), 得产物 ( 1.43 g, 95.4% )。

^-NMRiCDC^ , 600 MHz): δ 3.32(2H, t), 3.88(3H, s), 3.92(3H, s), 4.64(3H, m), 4.85(1H, d), 6.84(2H, m), 7.59(1H, s), 8.24(1H, d), 11.60 (1H, b)。 步骤 1

参照实施例 1步骤 10 ,投 2-[(3,4-二甲氧基吡啶 -2-基)甲^ L基] -6,7- 二氢 -3 -苯并呋喃 [5,6-< ]咪唑 ( 1.44 g, 4.0 mmol ), 0.1 mol/L NaOH 溶液 ( 20 mL ), 得产物 ( 0.98 g, 68.7% )。

分子式: C 17 H 16 N 3 Na0 4 S; 分子量: 381.38; MS: 360(M+H + ) 实施例 5: 2-『『4-(3-甲氧基丙氧基 )-3-甲基吡啶 -2-基 1甲基亚磺酰基

3,6-二氢咪唑并【4,5-d吲唑(化合物 5 ) 的制备 步骤 1: 5-氨

参照实施例 1步骤 6,投 5-硝基吲唑( 5.0 g, 30.7 mmol ), Pd/C (1.2 g), 得产物(2.6 g, 62.6% X 步骤 2: 5-乙

参照实施例 1步骤; 3, 投 5-氨基吲唑(5g, 37.6 mmol ), AcOH (20 mL) 和 Ac 2 0 (5 mL), 浓缩得粗产物直接用于下步反应。 步骤 3: 4-硝基 -5-乙酰氨基吲唑的制备

参照实施例 1步骤 4, 投 5-乙酰氨基吲唑(6 g, 34.2 mmol ), HN0 3 (2.0 mL, 48 mmol), 得产物(6.9 g, 91.7% ). 步骤 4: 4-硝基 -5-氨基吲唑的制备

参照实施例 1步骤 5 , 投 4-硝基 -5-乙酰氨基吲唑(6.9 g, 31.5 mmol ), 2 mol/L H 2 S0溶液 ( 200 mL ), 得产物 ( 4.0 g, 73.6% )。 步骤 5: 4,5-二氨基吲唑的制备

参照实施例 1步骤 6,投 4-硝基 -5-氨基吲唑( 2.5 g, 14.0 mmol ), Pd/C (0.25 g), 得产物(1.4 g, 65.5% )。 步骤 6: 2-

参照实施例 1步骤 7, 投 4,5-二氨基吲唑 ( 2.0 g, 13.5 mmol ), 乙基黄原酸钟(3.2 g, 20.2 mmol ), 得产物(1.5 g, 59.2% )。 步骤 7: 2-[[4-(3-甲氧基丙氧基 )-3-甲基吡啶 -2-基 1曱 基〗 -3,6-二氢咪唑 并 [4,5

参照实施例 1步骤 8, 投 2-巯基 -1 ^,6/ -咪唑 [4,5- 吲唑( 1.5 g, 7.9 mmol ), NaOH (0.78 g, 19.5 mmol), 2- (氯甲基) -4-(3-甲氧基丙 氧基) -3-甲基吡啶(1.8 g, 7.9 mmol ), 得产物( 1.8g, 59.4% )。

参照实施例 1步骤 9, 投 2-【[4-(3-甲氧基丙氧基 )-3-甲基吡啶 -2-基] 曱 基] -3,6-二氢咪唑并 [4,5- |吲唑( 1.8 g, 4.7 mmol ), w-CPBA( 0.81 g, 4.7 mmol ), 得产物 ( 1.7 g, 92.8% )。

分子式: Ci 9 H 21 N 5 0 3 S; 分子量: 399.47; MS: 400(1\1+^ 1H-NMR (CDC1 3 , 300 MHz): δ: 2.05(2H, m), 2.22(3H, s), 3.35(3H, s), 3.50(2H, t), 4.05(2H, t), 4.85 (2H, dd), 6.69(1H, d), 7.86(1H, d), 7.52(1H, d), 8.33(1H, d), 8.72(1H, s), 12.89(1H, br. s), 13.29(1H, br. s)。 实施例 6: 2-〖『4-(3-曱氧基丙氧基 )-3-甲基吡啶 -2-基〗曱基亚磺酰基 1-6,7- 二氢 -1H41.41二氧六环并 f2,3- 1苯并咪唑(化合物 6 ) 的制备 步骤 1: 6-乙酰氨基 -2,3-二氢苯并 [6】[1,4】二噁烷的制备

将 6-氨基 -2,3-二氢苯并 [W【1,4I二噁烷(9 g, 60 mmol )和乙酸 酐(150 mL) 室温搅拌 3小时。 加入冰中, 用二氯甲烷(300 mL) 萃取。 有机层干燥, 过滤, 真空浓缩, 得产物(10.6g, 91% ) 。 步骤 2: 6-乙酰氨基 -7-硝基 -2,3-二氢苯并 [6】【1,4】二嗯烷的制备

在 0 °C下,将步骤 1所得产物( 12.5 g, 65 mmol )溶于乙酸( 100 mL), 逐滴加入浓 HNO 3 (100 mL), 室温下搅拌 3 小时。 将反应混 合物加入到水水中, 加 NaOH溶液调 pH至 8-9, 用二氯甲烷萃取。 有机层干燥, 过滤, 真空浓缩, 得产物(13g, 84%) 。 步骤 3: 6-氨基 -7-硝基 -2,3-二氢苯并【W[1,41二嗯烷的制备

向步骤 2所得产物(13 g, 55 mmol) 中加入 2 mol/L H 2 S0 4 溶液(500 mL)。 搅拌回流 6 小时。 除去热源, 将反应混合物冷却 至 0°C。过滤, 用水洗涤, 干燥,真空浓缩,得产物(8.4 g , 79%)。 步骤 4: 6,7-二氨基 -2,3-二氢苯并 [W[l,4】二嗯烷的制备

将步骤 3所得产物(8.2g, 42 mmol )溶于无水甲醇(300 mL) 中, 在氢气压下加入 10%Pd/C(0.8g), 反应 18 小时。 过滤除去催 化剂, 将滤液减压浓缩。 用乙酸乙酯稀释, 用水洗涤, 干燥, 真空 浓縮, 得产物(5g, 72% ) 。 步骤 5: 7-

将步骤 4所得产物 (5g, 30 mmol )溶于无水曱醇( 300 mL ) 中。 加入乙基黄原酸钾(7.1 g, 45 mmol), 搅拌 5 小时。 除去溶剂, 加入水和浓盐酸, 将反应混合物的 pH调到 3, 用乙酸乙酯萃取。 有 机层合并后用水和盐水洗涤,干燥,真空浓缩 ,得产物( 4.3 g, 69% )。 步骤 6: 2-[[4-(3-曱氧基丙氧基 )-3-曱基吡啶 -2-基】曱基硫基】 -6,7-二氢 -1 -[

将步骤 5所得产物( 4.3 g, 20.7 mmol )和 NaOH (2.1 g, 51.8 mmol) 溶于丙酮( 20 mL )和水( 20 mL ) 中, 搅拌, 在 15-20 C下逐滴加 入 2- (氯曱基) -4-(3-曱氧基丙氧基 )-3-甲基吡啶(5.5 g, 20.7 mmol) 和水(20mL)的溶液, 在 25-30°C下过滤, 滤饼用丙酮和水(v: v =1: 1)洗涤, 干燥, 得产物 (5g, 60% ) 。 步骤 7: 化合物 6的制备

将步骤 6所得产物( 3 g, 7.5 mmol )溶于二氯甲烷( 200 mL ), 搅拌,于 -50 C下在 1.5小时内分三次加入间氯过氧苯甲酸 w-CPBA ( 1.2 g, 7.5 mmol )。将反应混合物加入到饱和 NaHC0 3 中, 用二氯 甲烷萃取, 有机层合并后用盐水洗涤, 干燥, 真空浓缩, 柱层析纯 化, 得产物(2.8 g, 89% ) 。 步

将步骤 7所得产物( 13 g, 55 mmol )加入到 0.1 mol/L NaOH 溶液中 (20 mL )。 室温下搅拌 1小时。 用二氯曱坑稀释, 饱和盐水 洗涤, 干燥, 真空浓缩, 制备 HPLC纯化, 得产物(0.5 g, 39% )。

分子式: C 2 。H 22 N 3 Na0 5 S; 分子量: 439.46; MS: 418(M+H + ) 1H-NMR (CDC1 3 , 400 MHz): δ: 2.08(2H, m), 2.19(3H, s), 3.36(3H, s), 3.55(2H, t), 4.10(2H, t), 4.30 (4H, t), 4.66(1H, d), 4.78(1H, d), 6.74(1H, d), 7.10(1H, s), 7.13(1H, s), 8.31(1H, d)。 实施例 7: 24【4-(3-甲氧基丙氧基 )-3-甲基吡啶 -2-基 1甲基亚磺酰 l f,5 -咪唑并【5,4-/1苯并 U l咪唑(化合物 7 )的制备 5,6-二硝 -1 苯并 [ 咪唑的制备

将苯并咪唑(5 g, 42.3 mmol )溶于 35mL乙酸中, 逐滴加入 1/4 浓 HNO 3 (0.9mL, 45.4 mmol). 反应开始时被加热到 70°C, 然 后将剩余的 HN0 3 加入。 半小时后将反应冷却, 加入到冰水中, 用 Na 2 C0 3 中和。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机 层干燥、真空浓缩, 柱层析纯化, 得产物(1.4 g, 15.7% ) 。 步骤 2: 5,6-二

将步骤 1所得产物( 2.5 g, 12 mmol )和 Pd/C (0.5 g)溶于 EtOH (50 mL), 在 Parr氢化装置中, 于室温和氢气压下反应, 直到反应 完毕。 过滤除去催化剂, 将滤液减压浓缩。 用乙酸乙酯稀释, 用水 洗涤, 干燥, 真空浓缩, 得产物(1.2 g, 66.7% ) 。 步骤 3: 2-巯 -1 咪唑并 [5,4- |苯 咪唑的制备

将步驟 2所得产物(2 g, 13.4 mmol )溶于无水乙醇(50 mL )。 加入乙基黄原酸钟(3.2 g, 20 mmol ), 搅拌 5 小时。 除去溶剂, 加 入水和浓盐酸, 将反应混合物的 pH调到 3, 用乙酸乙酯萃取。 有机 层合并后用水和盐水洗涤,干燥,真空浓缩, 得产物(1.4 g , 53.4% )。 步骤 4: 2-[[4-(3-甲氧基丙氧基 )-3-曱基吡啶 -2-基 I曱基硫基] -l , 5 /- 咪唑并 [5,4-/]苯并 [rf]

将步骤 3所得产物( 1.3 g, 6.8 mmol )和 NaOH (0.68 g, 17 mmol) 溶于丙酮(10 mL )和水(10 mL )中, 搅拌, 加入 2- (氯甲基) -4-(3- 甲氣基丙氧基 )-3-甲基吡啶(1.6 g, 6.8 mmol ) 0 室温下搅拌。 过滤, 滤饼用丙酮和水(V: v = l: 1 )洗涤,干燥,得产物(l. 4 g, 51.9% ) o

将步骤 4所得产物( 1.4 g, 3.65 mmol )溶于二氯甲烷( 20 mL ), 于 -78 C搅拌, 在 1 小时内分三次加入间氯过氧苯甲酸《ι-CPBA ( 0.63 g, 3.65 mmol ).将反应混合物加入到饱和 NaHC0 3 中, 用二 氯甲烷萃取, 有机层合并后用盐水洗涤, 干燥, 真空浓缩, 柱层析 纯化, 得产物(1.3 g, 90.6% ) 。

分子式: C 19 H 21 N 5 0 3 S; 分子量: 399.47; MS: 400(M+H + ) 'H-NMR (CDC1 3 , 500 MHz): δ: 1.98(2H, m), 2.17(3H, s) ,

3.25(3H, s), 3.48(2H, t), 4.10(2H, t), 4.53 (1H, d), 4.80(1H, d), 6.94(1H, d), 7.65(2H, s), 8.08(1H, s), 8.28(1H, d), 12.9(1H, s), 13.2(1H, s)。 实施例 8: 2-ίί3,5-二曱基 -4-甲氧基吡啶 -2-基)甲基亚磺酰基 1- 1 咪唑并 ί5,4- 1苯并 咪唑(化合物 8 )的制备 步骤 1~3参照实施例 7步骤 1~3进行。 步骤 4: 2-[(3,5-二甲基 -4-曱氧基吡啶 -2-基)甲基硫基】 -1 ,5//-咪唑并

[5,4-/]

参照实施例 7步骤 4, 投 2-巯基 -l#,5 -咪唑并 [5,4- 苯并 [| ]咪 唑(1.3 g, 6.8 mmol ), NaOH (0.68 g, 17 mmol), 2- (氯甲基) -4-甲 氧基 -3,5-二曱基吡啶(1.3 g, 6.8 mmol ), 得产物(1.5 g, 56.7% )。 步骤

参照实施例 7步骤 5,投 2-[(3,5-二甲基 -4-曱氧基吡啶 -2-基)甲基 硫基卜1 5 7-咪唑并【5,4- ]苯并 咪唑( 1.2 g, 3.65 mmol ), m-CPBA ( 0.63 g, 3.65 mmol ), 得产物( 1.2 g, 89.4% ) 。

分子式: C 17 H 17 N 5 0 2 S; 分子量: 355.41 MS: 356(M+H + ) 】H-匪 R (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ: 2.15(3H, s), 2.18(3H, s),

3.66(3H, s), 4.75(2H, dd), 7.58-7.89(2H, m), 8.10(1H, s), 8.29(1H, s), 12.40(1H, s), 13.30 (1H, br. s)。 实施例 9: 2-Γ【3-曱基 -4-(2,2,2-三氟乙氣基)吡啶 -2-基 1曱基亚磺酰 1- 1 5 咪唑并『5,4-/1苯并 /]咪唑(化合物 9 )的制备 步骤 1~3参照实施例 7步骤 1~3进行。 步骤 4 : 2- -甲基 - 4 -( 2 2 2 _三氟乙氧基)吡啶 -2-基】甲基硫基】 -1 咪唑 [5,4-/]苯并【 咪唑的制备

参照实施例 7步驟 4, 投 2-巯基 -1 5i -咪唑并 [5,4-/]苯并【 咪 唑(1.3 g, 6.8 mmol ), NaOH (0.68 g, 17 mmol), 2- (氯甲基) -3-甲 基 -4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶 ( 1.6 g, 6.8 mmol ), 得产物 ( 1.5 g, 54.9% )。 步骤 5: 化合物 9的制备

参照实施例 7步骤 5,投 2-[[3-甲基 -4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶 -2- 基】甲基硫基卜 1 5 -咪唑并 [5,4- ]苯并 [ 咪唑( 1.4 g, 3.65 mmol ), w-CPBA ( 0.63 g, 3.65 mmol ), 得产物 ( 1.3 g, 88.6% ) 。

分子式: C 17 H 14 F 3 N 5 0 2 S; 分子量: 409.39; MS: 410(M+H + ) ^-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ: 2.16(3H, s), 4.80(2H, dd), 4.91(2H, t), 7.05(1H, d), 7.60-7.79(2H, m), 8.25 (1H, d), 8.26(1H, s), 12.3 (1H, d), 13.3 (1H, m). 实施例 10: 2-〖f3,4-二甲氧基吡啶 -2-基)甲基亚磺酰基 - 咪唑并『5,4-/1苯并 /I咪唑(化合物 10 ) 的制备 步骤 1~3参照实施例 7步骤 1~3进行。 步骤 4: 2-[(3,4-二曱氧基吡啶 -2-基)曱基硫基卜 1 咪唑并 [5,4-/] 苯并

参照实施例 7步驟 4, 投 2-琉基 -1 ί,5 咪唑并 [5,4- ]苯并 [i J咪 ( 1.3 g, 6.8 mmol ), NaOH (0.68 g, 17 mmol), 2-氯曱基 -3,4-二 曱氧基吡啶(1.3 g, 6.8 mmol ), 得产物(1.5 g, 64.7% )。 步骤 5:

参照实施例 7 步驟 5, 投 2-(3,4-二甲氧基吡啶 -2-基)甲基硫基

-1 5 -咪唑并 [5,4-/]苯并 [< ]咪唑( 1.2 g, 3.65 mmol ), «-CPBA( 0.63 g, 3.65 mmol ), 得产物( 1.2 g, 94.6% ) 。

分子式: C 16 H 1S N 5 0 3 S; 分子量: 357.39 MS: 358(M+H + ) ^ NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ: 3.75(3H, s), 3.88(3H, s),

4.66(2H, dd), 7·09(1Η, s), 7.72(1H, s), 7.66(1H, s), 8.14(1H, s), 8.25(1H, s), 12.32(1H, s), 13.34(1H, br. s)„ 实施例 11: 6-『【4-(3-甲氧基丙氧基 )-3-甲基吡啶 -2-基 1甲基亚磺酰基

1,5-二氢-咪唑并【4,5- 1吲唑(化合物 11 )的制备

5,6-二硝基吲唑的制备

参照实施例 7步骤 1,投 6-硝基吲唑(5 g, 30.7 mmol ), 35mL 乙酸, 浓 HN0 3 (3.6 mL, 181.6 mmol), 得产物 ( 1.8 g, 28.6% ) 。 步骤 2: 5,6-二氨基吲唑的制备

参照实施例 7步骤 2, 投 5,6-二硝基吲唑(5.0g, 24.0 mmol ), 10%Pd/C(l g), 得产物(2.4 g, 66.7%)。 步骤 3: 6-巯基 -1 5#-咪唑并 [4,5-/1吲唑的制备

参照实施例 7步驟 3, 投 5,6-二氨基吲唑(2.4 g, 16.2 mmol), 乙基黄原酸钾(4.0 g, 25 mmol), 得产物 ( 1.9 g, 62.8%)。 步骤 4: 6-[【4-(3-甲氧基丙氧基 )-3-甲基吡啶 -2-基 1曱 «<基]-1,5-二氢-咪 唑 [4,5-/]吲唑的制备

参照实施例 7步骤 4,投 6-琉基 -1 5 咪唑并【4,5-/]吲唑( 1.3 g, 6.8 mmol), NaOH (0.68 g, 17 mmol), 2- (氯甲基) -4-(3-甲氧基丙氧 基) -3-甲基吡啶(1.6 g, 6.8 mmol), 得产物( 1.5g, 57.5%)。 步

参照实施例 7步骤 5, 投 6-[〖4-(3-曱氧基丙氧基 )-3-曱基吡啶 -2-基】 甲 felL基】 -1,5-二氢-咪唑并【4,5- ]吲唑( 1.5g, 3.9 mmol ), w-CPBA (0.63 g, 3.9 mmol), 得产物 ( 1.4 g, 92.5% )。

分子式: C 19 H 21 N s 0 3 S; 分子量: 399.47; MS: 400(M+H + )

'H-NMR CCDClj, 500 MHz): δ: 1.98(2H, m) , 2.17(3H, s), 3.25(3H, s), 3.49(2H, t), 4.09(2H, t), 4.71 (1H, d), 4.80(1H, d), 6.93(1H, d), 7.52(1H, s), 8.07(1H, s), 8.18(1H, s), 8.28(1H, d), 12.83(1H, s); 13.28(1H, s)。

通过上述方法, 还制备了如下化合物:

/3/:i O Ϊ8Ϊ000Π1£ z-sonozAV

实施例 12: CSV2-m4-i3-甲氧基丙氧基 )-3-甲基 -2-吡 1 ^ 1曱基 1- 亚磺酰基 1-6,7-二氢 -3 -苯并 5,6- 咪唑 (化合物 29)的制备

2-[[4-(3-甲氧基丙氧基) -3-甲基吡啶 -2-基]甲基硫基 ]-6,7-二氢 -3 苯 并呋喃 [5,6- 咪唑(实施例 1步骤 8所得化合物)( 48 g, 125 mmol )、 甲苯 (300 mL), D- (-) -酒石酸二乙酯 (32.3 mL, 188賴 ol )、 钛酸 四异丙酯(22.2 mL, 75 mmol)与去离子水(0.8 mL, 44 mmol ) 的混合物 55°C下搅拌 lh,冷至 10°C,加入 N,N-二异丙基乙基胺( 8.9 mL, 54 mmol ), 再将过氧化羟基异丙苯( 23.3 mL, 137 mmol ) 滴 到反应液中,搅拌 12h。氨水( 12.5% )萃取,水相用冰乙酸调 pH=8, 过滤、 水洗、 干燥、 重结晶产物 (14g, 28% ) 。 实施例 13: ί ?)-2-『『【4-(3-甲氧基丙氧基 3-甲基 -2-吡^〗甲基卜 亚磺酰基 1-6,7-二氢 -3i7-苯并呋喃并【5,6- ^咪唑(化合物 30 )的制备 用 CHIRALPAK AS-H作为分析柱(硅胶表面涂覆有直链淀粉- 三 {(S)-a-甲苯基氨基曱酸酯 }作为固定相); 流动相正己烷-乙醇-二 乙胺( 50: 50: 0.1 ) (v/v/v); 拆分化合物 1得到化合物 29和化合物 30。 实施例 14: 0?)-2-〖『『4-(3-曱氧基丙氧基 3-甲基 -2-吡 l甲基

亚磺酰基卜 6,7-二氢 苯并呋喃并【5,6 - 咪唑钠

(化合物 30的钠盐)的制备 步骤 1: 5-硝基 -2,3-二氢苯并呋喃的制

将 2,3-二氢苯并呋喃 ( 36 g, 0.3 mol )加到冰乙酸 ( 100 mL ) 中, 升温至 65。C, 再将浓硝酸(25 mL, 0.36 mol )滴到反应液中, 并控制反应液温度 65~75°C。 滴毕, 继续搅拌 0.5 h。 冷至室温, 过 滤、 水洗、 干燥得产物(22 g, 44.4% ) 。 步骤 2: 5-氨 -2,3-二氢苯并呋喃的制

将步骤 1所得产物 (15 g, 91 mmol), Pd/c ( 1.5 g )和无水乙醇 (50 mL) 的混合物在 50°C、 2 MPa氢气压力下反应 3 h。 过滤, 浓 缩得产物 ( 11.2g, 91.1% ) 。 室温下, 将乙酸酐(10.3 mL, 110 mmol)滴到步骤 2所得产物 (I2g, 89 mmol)与乙酸乙酯( 80 mL ) 的溶液中, 滴毕, 再加入 乙酸酐(19mL), 搅拌 0.5h。 再将浓硝酸(7.6 mL, 110 mmol)滴 到上述反应液中, 冷至室温, 过滤得固体。 将固体、 盐酸(20mL) 与无水乙醇(40mL) 的反应混合物回流 4 h, 冷至室温, 过滤、 水 洗、 干燥得产物 (9.8g, 61.3%)。 步 4: 2-巯基 -67-二氢 -3 -苯并呋喃 [5,6-<1咪唑的制备

将步骤 3所得产物(36g, 0.2 mol )> Pd/C ( 3.6 g )与无水乙醇 ( 100 mL)加到氢化反应釜中, 50。 ( 、 4MPa氢气压力下反应 2h, 过滤。

将滤液与乙基黄原酸钟 ( 35.2 g, 0.22 mol ) 的混合物回流 4 h。 冷至室温,过滤,依次用水洗、 乙醇洗、干燥得产物(34 g, 88.5%)。 步驟 5: 2-[[4-(3-甲氧基丙氧基 )-3-甲基 -2-吡啶基 1甲硫基 1-6,7-二氢 -3 苯并呋喃并 [5,6-<]咪唑的制备

将 2-氯曱基 -4-(3-甲氧基丙氧基 )-3-曱基吡啶盐酸盐( 26.6 g, 0.1 mol) 与无水甲醇(lOOmL) 的溶液滴到步骤 4所得产物(19.2 g, 0.1 mol), 氢氧化钠 (8 g, 0.2 mol) 与无水甲醇 ( lOOmL ) 的混合 物中, 滴毕, 继续搅拌 3h。 浓缩、 过滤、 水洗、 干燥、 重结晶得产 物(27g, 70.1% )。 步驟 6: (1?)-2-[[[4-(3-甲氡基丙氧基 )-3-甲基 -2-吡啶基】曱基】亚磺酰 基】 -

将步骤 5所得产物 ( 48 g, 125 mmol )、 甲苯 ( 300 mL ), L-(+)- 酒石酸二乙酯(32.3 mL, 188 mmol) 钛酸四异丙酯( 22.2 mL, 75 mmol) 与去离子水(0.8mL, 44 mmol ) 的混合物 55°C下搅拌 lh, 冷至 10'C, 加入 N,N-二异丙基乙基胺(8.9 mL, 54 mmol), 再将过 氧化羟基异丙苯( 23.3 mL, 137 mmol ) 滴到反应液中, 搅拌 12h。 氨水(12.5%)萃取, 7j相用冰乙酸调 pH=8, 过滤、 水洗、 干燥、 重结晶产物(14g, 28%)。 步骤 7: (?)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基 )-3-甲基 -2-吡啶基 I甲基】亚磺酰 基】 -6,7- ,6- 咪

40°C下,将步骤 6所得产物(10 g, 25 mmol )溶于乙腈( 50mL ) 中,再将氢氧化钠(2.1g, 47% )的水溶液滴加到上述溶液中。 滴毕, 搅拌 30min, 冷至室温, 继续搅拌 l h, 0。C下放置 2 h, 过滤, 乙醚 洗, 40°C下真空干燥得产物 (9.5 g , 90.0% )。

分子式: C 2 。H 22 N 3 Na0 4 S; 分子量: 423.46; MS: 402(M+H + ) ^H-NMRi^O MHz, DMSO-d 6 ): δ: 1·98(2Η, m), 2.15(3H, s), 3.18(2H, t), 3.25(3H, s), 3.48(2H, t), 4.09(2H, t), 4.37 (1H, d), 4.44(2H, t), 4.72(1H, d), 6.75(1H, s), 6.92(1H, d), 7.27(1H, s), 8.27(1H, d)。 实验例 l : 本发明化合物对幽门结扎大鼠的胃酸抑制作用

1. 实验材料

实验动物: 六周龄清洁级 Wistar大鼠, 雄性, 140 ~ 180g。 供试品: 本发明部分化合物, 其结构式和化学名称见表 1。 对比 化合物 81, 结构式见背景技术。 实验前, 用生理盐水将它们溶解。

2. 实验方法

各组大鼠禁食不禁水 48小时后, 乙醚麻醉大鼠, 在剑突下腹部 正中切口, 暴露胃壁。 在胃幽门下穿一线将幽门结扎, 立即经十二 指肠给药, 溶媒组给予生理盐水 2mL/k g , 供试品组分别给予相应供 试品 20mg/kg。 6小时后处死动物, 开腹靠近膈肌结扎食管, 取出全 胃, 洗净血迹, 倾出胃内容物, 用 pH试纸测胃酸酸度, 取出的胃 容物以 3000转 /分钟离心 10分钟。量取上清液体积,并取上清液 ImL 用 O.Olmol/L NaOH溶液滴定, 用酚酞做指示剂, 记录 NaOH体积, 计算胃液总 和总酸排出量。

胃液总酸度 (mmol/L)=耗去的 NaOH 溶液量 (mL)* O.Olmol L ( NaOH浓度) /ImL (上清液体积) *1000;

lh 总酸排出量(mmol/h ) =总酸度 (mmol L)*胃液量 (mL)/6 小 时 /1000。

3. 实验结果

实验结果用均数±标准差表示, 数据采用 t检验处理。 具体实验 结果见表 3。 表 3. 胃液总酸度和总酸排出量

动物 酸度 胃液体积 总酸度 总酸排出量 組別

(只) ( pH值) ( mL ) ( mmol/L ) (mmol/h) 溶媒组 3 2.0±1.00 4.50±0.46 104.37±10.58 0.0789±0.0147 化合物 1(钠盐)組 7 3.14±1.31 3.33±0.97 47.85±24.38 0.0276±0.0194 化合物 6(钠盐)組 6 1.82 10.28 103.16 0.0807 化合物 8組 6 1.71 6.10 120.92 0.1242

4. 结论

与溶媒组相比, 本发明化合物 1组的胃酸酸度 pH值显著升高, 胃液体积、 胃液总酸度、 总酸排出量降低或者显著降低, 说明本发 明化合物 1对于幽门结扎大鼠的胃酸分泌具有显著的抑 作用。 化 合物 6组和化合物 8組对幽门结扎大鼠的胃酸分泌无抑制作用。

5. 参照实验例 1, 本发明化合物分别给药 30 mg/kg, 溶媒組给 予等体积溶媒 (2mL/kg)。 实验结果如下表 4 表 4. 胃液总酸度和总酸排出量

动物 胃液上清

酸度 胃液体积 总酸度 总酸排出量 组别 (只) 液

( P H值) (mL) ( mmol L ) (mmol/h) 体积 (mL)

溶媒组 6 1.42±1.02 4.75±2.28 4.28±2.42 103.02±10.93 0.0751±0.0441 化合物 1(钠盐)組 5 3.90±1.60 ΔΔ 3.60±0.88 2.92±0.71 28.98±7.22 ΔΔ 0.0141±0.0051 ΔΔ 化合物 29组 6 3.75±1.13 ΔΔ 3.43±1.11 2.70±1.04 37.85±1 1 ΔΔ 0.0178±0.0100 ΔΔ

6.08±0.92

化合物 30(钠盐)组 6 3.60±1.30 2.87±1.17 17.21±9.34 ΔΔ 0.0076±0.0033 ΔΔ

*

与溶媒组比较: ΔΔ Ρ<0.01;化合物 29 30组与化合物 1组比较: * * Ρ<0.01, 结论: 本发明化合物 1 29 30可显著增大幽门结扎大鼠的胃 液 pH值, 显著降低胃液总酸度及总酸排出量, 且化合物 30在降低 胃液总 和总酸排出量方面好于化合物 29

6. 参照实验例 1, 本发明化合物、 对比化合物 81分别给药 20 mg/kg, 溶媒组给予等体积溶媒 (2mL/kg)。 实验结果如下表 5 胃液总酸度

組别 动物(只) 总«_ ( mmol/L ) 溶媒組 5 94.46±19.20

化合物 1(钠盐)组 5 54.52±13.87

对比化合物 81组 5 71.27±16.51 结论: 本发明化合物 1可显著增大幽门结扎大鼠的总酸度, 与 对比化合物 81组相比, 具有显著差异。 实验例 2: 本发明化合物对反流性食管炎大鼠的作用实验

1、 实验方法 Wistar大鼠, 雌雄各半, 禁食不禁水 26h。 随机 分为化合物 1组, 化合物 6组, 对比化合物 81组, 模型组, 每組 6 只。 乙醚麻醉, 开腹, 结扎幽门, 并结扎腺胃和瘤胃之间的部分。 结扎后, 立刻十二指肠给药, 供试品组分别给予相应供试品 20mg/kg, 模型组给予等体积溶媒, 关腹。 放回禁食笼中, 禁食禁水 5h后, 气栓法处死动物, 将胃和食管一并取出, 用 1%曱醒食管内 部固定 1小时后, 观察食管损伤情况。

2、 食管炎指数观察

用食管炎症损伤面积占总食管面积比作为食管 炎指数。 无损伤 者记为 0分,损伤面积为 1 ~ 25%者记为 1分,损伤面积为 25 ~ 50% 者记为 2分, 损伤面积为 50 ~ 75%者记为 3分, 损伤面积超过 75% 者或者穿孔记为 4分。

3、 分析方法及结果

实验结果用均数 ±标准差表示, 食管炎指数作 Mann-Whitney U 检验。

表 6. 食管炎指数

M 动物数量(只) 食管炎指数 模型組 6 3.17±1.60 化合物 1(钠盐)组 6 0.00±0.00** 化合物 6(钠盐)组 6 3.00±1.27 对比化合物 81组 6 0.83±1.60 注: 与模型组比较, **P<0.01。 表 7. 不同给药组的损伤情况

性 食管损

組别 标记 损伤情况

别 伤评分

食管壁大面积出血, 损伤面 双前 雌 4

积>75%

食管壁大面积出血, 损伤面 双后 雌 4

积>75%

模型組 左前后 雌 4 食管穿孔

食管壁大面积出血, 损伤面 双前 雄 4

积>75%

双后 雄 3 溃疡性出血, 损伤面积<75% 左前后. 雄 0 正常

通 雄 0 正常

白 雄 0 正常

化合物 1(钠盐)組 左前 雄 0 正常

( 20mg/k ) 通 雄 0 正常

白 雄 0 正常

左前 雄 0 正常

右前 雌 0 正常

左后 0 正常

对比化合物 81组 右后 雌 1 溃疡性出血, 损伤面积<25%

( 20mg/k ) 右前 雄 4 食管穿孔

左后 雄 0 正常

右后 雄 0 正常

头 雌 4 食管穿孔 背 2 溃瘍性出血, 损伤面积<50% 尾 1 溃疡性出血, 损伤面积<25% 化合物 6(钠盐)組

头 雄 3 溃疡性出血, 损伤面积<75% ( 20mg/k )

背 雄 4 食管穿孔

食管壁大面积出血, 损伤面 尾 雄 4

积>75% 4、 结论

本发明化合物 1 组与模型组比较, 可以显著性降低食管炎指数 ( P<0.01 ), 说明本发明化合物 1对食管具有很好的保护作用; 对比 化合物 81组、 本发明化合物 6组与模型组比较, P>0.05, 无统计学 意义, 说明对比化合物 81、 本发明化合物 6对反流性食管炎大鼠食 管无保护作用。 实验例 3: 本发明化合物的大鼠体内药代动力学实验

1. 实验材料

受试动物: 雄性 Wistar大鼠, 6只 /化合物, 体重 180-220 g。 购自山东大学, 合格证号: SCXK (鲁) 20090001。

供试品: 本发明化合物 1、 化合物 29和化合物 30, 各自根据上 述实施例的方法制备; 实验前, 用生理盐水溶解。

2. 实验方法

给药: 化合物 1、 化合物 29、 化合物 30静脉推注给药 (I.V ), 给药剂量为 5 mg/kg, 给药体积 2 mL/kg; 化合物 1、 化合物 29、 化 合物 30灌胃给药(RO ), 给药剂量为 5 mg/kg, 给药体积 2 mL/kg。 给药前禁食不禁水 12小时, 给药后 4小时给食。

采血: 0小时, 0.083小时, 0.25小时, 0.5小时, 1小时, 2小 时, 4小时, 8小时, 24小时,每个时间点采取 150 左右全血, 4°C 条件下在低温高速离心机中 8 000rpm离心 6分钟, 分离血浆,血浆 于 -80 °C冰箱冻存。

血浆样品分析: 化合物 1、 化合物 29、 化合物 30: 取 50 L血 浆, 加入 120 内标液 (Tolbutamide, 5 ng/mL MeOH溶液), 1500 转 /分钟涡旋 2分钟, 然后 14000转 /分钟离心 5分钟, 取上清液, 使 用 LC-MS/MS分析。 计算公式: 绝对生物利用度 F% = [AUCJiNF ( PO)* Dose ( iv) /

[AUCjiNF (iv) *Dose (PO )

3. 实验结果

实验结果见表 8和表 9。 表 8. 本发明化合物的大鼠 PK评价结果(P.O )

剂量 AUC inf Cmax Tmax CL 化合物 # F%

(mg/kg) (ng/mL/h) (ng/mL) (h) (L/kg/h) 化合物 1(钠盐) 5 676.867 1863.333 0.083-0.25 26.201

化合物 29 5 1738.366 5776.667 0.083 49.161 3.22567 化合物 30(钠盐) 5 1263.547 3253.333 0.083-0.25 39.282 5.00967 表 9. 本发明化合物的大鼠 PK评价结果(I.V )

剂量 CL Vss Tl/2 化合物 #

(mg/kg) (L/kg/h) (L/kg) (h) 化合物 1(钠盐) 5 1.950 0.255 0.172 化合物 29 5 1.281 0.289 0.223 化合物 30(钠盐) 5 1.591 0.394 0.275 其中, AUC INF 代表药时曲线下面积。 →∞ ; C max 代表血药峰浓度; T max 代表血药达峰时间; F%代表绝对生物利用度; CL代表清除率; Vss代表表观分布容积; T 1/2 代表半衰期。

4. 结论

由表 8和表 9结果可知, 本发明化合物 1、 29、 30具有良好的 体内药代动力学性质。 制剂实施例: 本发明化合物肠溶片的制备

片芯处方:

名称 处方 1 处方 2 处方 3 处方 4 处方 5 化合物 30钠盐

10g 10g 10g 10g 10g (按 C 2 nH 23 N 3 0 4 S计)

氧化镁 5.0g lOg 30g 50g 70 g 淀粉 20g 15g 35g

甘露醇 35g 35g 35g 15g 交联羧甲基纤维素钠 15g

交联聚维酮 (XL-10 ) 15 15g 5g

5% ( w/w ) 聚维酮 K30

42g 45g 51g 58g 60g 无水乙醇溶液

交联聚维酮( XL-10 ) (外

10g 15g 20g 加)

硬脂酸镁 1% 1% 1% 1% 1% 制成 1000片 1000片 1000片 1000片 1000片 隔离衣处方:

组分 质量百分比 胃溶型薄膜包衣预混剂 ( 17B68966 ) 7.5%

乙醇 77.9%

纯化水 14.6%

肠溶衣处方:

组分 质量百分比 肠溶型薄膜包衣预混剂 (940680000 ) 7.6%

乙醇 92.4%

制备方法:

( 1 )取化合物 30钠盐及甘露醇分别粉碎, 过筛, 备用;

( 2 )按处方称取上述粉碎的化合物 30钠盐和氧化镁, 混合后 过筛;

(3)按处方称取甘露醇和交联聚维酮( XL-10 )或交联羧甲基纤 维素钠, 混合均匀, 加入 5% (w/w)聚维酮 K30的无水乙醇溶液, 制软材, 制湿颗粒;

(4)湿颗粒干燥;

(5)整粒;

(6)总混, 加入硬脂酸镁和交联聚维酮 (XL-10), 混合均匀; ( 7 )半成品检验;

(8)压片;

(9) 片芯干燥;

(10) 包隔离衣;

(11) 包肠溶衣;

( 12 )成品千燥、 包装。