Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For- mel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Rc eine der nachfolgenden Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs, deren Derivate, die an Stelle einer Carboxy- gruppe eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe enthalten, und deren Salze, insbesondere deren physio- logisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Salze, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologi- sche Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Her- stellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen ent- haltende Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.

In der obigen allgemeinen Formel bedeutet Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Cl3-Alkyl- oder Cl3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe, eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1~3-Alkyl- gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe, A eine C1~3-Alkylengruppe, B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methylen-, Carbo- nyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, in der der Al- kylteil durch eine Carboxygruppe mono- oder disubstituiert sein kann, Ra eine Rl-CO-C3~5-cycloalkylgruppe, in der R1 eine C1~3-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di- (C1~4-Al- kyl) -aminogruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder Cycloalke- nyleniminogruppe, die durch eine oder zwei Cl3-Alkylgruppen substituiert sein können, wobei ein Alkylsubstituent gleich- zeitig durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy- Cl~3-alkoxy-, Carboxy-C1~3-alkylamino-, N- (Cl3-Alkyl) -N- (carb- oxy-Cl~3-alkyl) -amino-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, N- (C13-Alkyl) -N- (carboxy-Cl3-alkyl) -aminocarbonyl-, Carboxy- C13-alkylaminocarbonylamino-, l- (C13-Alkyl) -3- (carboxy- C1~3-alkyl) -aminocarbonylamino-, 3- (Cl3-Alkyl) -3- (carboxy- Cl3-alkyl) -aminocarbonylamino- oder 1, 3-Di- (C1~3-alkyl) - 3- (carboxy-C1~3-alkyl) -aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann, eine durch eine Hydroxygruppe substituierte 4- bis 7-gliedri- ge Cycloalkyleniminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1~3-Alkylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist, eine Morpholino-, Piperazino-, N- (C1~3-Alkyl) -piperazino-, Pyrrolino-, 3,4-Dehydro-piperidino- oder Pyrrol-1-yl-Gruppe darstellt, eine RZ-CX-C3~5-cycloalkylgruppe, in der R2 eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substitu- ierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische 5- oder 6-glied- rige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Hete- roarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1~3-Alkylgruppe substi- tuierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält und der vorstehend erwähnte Alkylsubstituent durch eine Carboxy-, Carboxy- C1~3-alkoxy-, Carboxy-C1~3-alkylamino- oder N- (Cl3-Alkyl) - carboxy-C1~3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, und X ein Sauerstoffatom, eine C1-3-Alkylimino-, C1-3-Alkoxyimino-, Cl~3-Alkylhydraz ino-, Di- (C1~3-Alkyl) -hydrazino-, C24-Alkanoyl- hydrazino-, N- (Cl3-Alkyl) -C24-alkanoylhydrazino- oder C1~3-Al- kylidengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkanoylteil oder im Alkyl- und Alkanoylteil durch eine Carboxygruppe substitu- iert sein können, darstellen, eine durch eine Imidazol- oder Imidazolongruppe substituierte C1~3-Alkyl- oder C35-Cycloalkylgruppe, in denen der Imidazolring durch eine Phenyl- oder Carboxygruppe und durch eine oder zwei C1~3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C1~j-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und einer der vorstehend erwähnten Alkylsubstituenten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C2~4-Alkanoylamino-, C1~3-Alkylamino-, N- (C24-Alkanoyl) -Cl3-alkylamino- oder Di- (C1~3-Alkyl) - aminogruppe substituiert sein kann, und der Imidazolonring durch eine C1~3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxygrup pe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, Cz~4-A1- kanoylamino-, C1-3-Alkylamino-, N- (C24-Alkanoyl) -Cl3-al- kylamino- oder Di- (C1~3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, und zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazol- und Imida- zolonringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl oder Pyridinring ankondensiert sein kann, eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei Cl3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleich- zeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe substi- tuiert sein kann, eine Cl4-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkyl-Y1-C1-3-alkyl-, HOOC-C1-3-alkyl-Y1-C1-3-al- kyl-, Tetrazolyl-Cl3-alkyl-Y2-, R3NR4- oder R3NR4-Cl~3-alkyl- Gruppe und durch eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe sub- stituierte Isoxazolidinylcarbonylgruppe, durch eine Pyrro- linocarbonyl-, 3,4-Dehydro-piperidinocarbonyl-, Pyrrol-1-yl- carbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Cl3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (C1~3-Alkyl) -aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cyclo- alkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei bei den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei Cl3-Alkylgruppen substituiert und gleichzeitig jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent der vorstehend erwähnten C1~3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Cl~3-Alkyl) -aminocar- bonyl- oder Cycloalkyleniminocarbonylgruppen durch eine Carb- oxygruppe substituiert sein kann, und die verbleibenden Was- serstoffatome der C1~Q-Alkylgruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, in denen R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte Cl3-Alkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom, eine Cl~3-Alkyl-Yl-Cl~3-alkyl-Yz-, Carboxy-Cl3-alkyl-Yl-Cl3-alkyl-Y2-, Cl3-Alkyl-Y2- oder Carboxy-C1~3-alkyl-Y2-Gruppe oder R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff- atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, C1~3-Alkyl- oder Carboxy-C1~3-alkylgruppe substituierte 4- bis 7-glied- rige Cycloalkyleniminogruppe darstellen, in denen Y1 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -NH-CO- oder - NH-CO-NH-Gruppe und Y2 eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung oder eine Carbonyl-, Sulfonyl-, Imino- oder -NH-CO-Gruppe darstellen, wobei die Carbonylgruppe der -NH-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der R3NR4-Gruppe verknüpft ist, und die bei der Definition der Reste Y1 und Y2 vorkommenden Iminogruppen jeweils zusätzlich durch eine Cl3-Alkyl- oder Carboxy-Cl3-alkylgruppe substi- tuiert sein können, eine durch eine RSNR6-Gruppe substituierte Cl3-Alkyl- oder C35-Cycloalkylgruppe, in denen RS ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Pyridinylgruppe und R6 eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl- oder Carboxy-C1~3-al- kylcarbonylgruppe darstellen, ~ eine Cl~3-Alkylgruppe, die durch C24-Alkanoyl- oder CS~, -Cyclo- alkanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte C1~3-Alkylgruppe substituiert ist, Rb ein Wasserstoffatom oder eine C1~3-Alkylgruppe und Rc eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cl3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe.

Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähn- ten Carboxygruppen können au erdem durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter phy- siologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein oder die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähn- ten Amino- und Iminogruppen können au erdem durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N. M. Nielson et al. in International Journal of Pharmaceutics -U, 75-85 - (1987) beschrieben.

Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Al kohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1~6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3~9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1~3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein CS~e-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen falls durch eine Cl~3-Alkyl-, Phenyl-Cl~3-alkyl-, Phenyl- Cl3-alkoxycarbonyl- oder C26-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei Cl3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4~., -Cycloalkenol, ein C35-Alkenol, ein Phenyl -C3~5-alkenol, ein C3~5-Alkinol oder Phenyl- C3~5-alkinol mit der Ma gabe, da keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3~e-Cycloalkyl-C1~3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1~3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel Rd-CO-O- (ReCRf) -OH, in dem Rd eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- Cl3-alkylgruppe, Re ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und Rf ein Wasserstoffatom oder eine C1~3-Alkylgruppe darstellen, unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ gelade- nen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocar- bonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, C1~6-Alkylsulfo= nylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Tri- fluormethylsulfonylamino-, Cl6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-C1~6-alkylsulfonylaminocarbonylgruppe und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo ab- spaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl- gruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Cl3-Alkyl- oder Cl3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Benzoylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine C1~ls-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Pro- pionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3, 3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine C1-ls-Alkoxycarbonyl- oder Cl~s-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chlor- atome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxy- carbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycar- bonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycar- bonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbo- nyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexadecyloxy- carbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2, 2-Tri- chlorethylcarbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyl- oxy-, Butylcarbonyloxy-, tert. Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbo- nyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyl- oxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyl- oxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-C16-alkoxy- carbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbo- nyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionyl- gruppe, in der die Aminogruppe durch Cl~6-Alkyl- oder C37-Cyclo- alkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Cl3-Alkylsulfonyl- <BR> <BR> <BR> C24-alkoxycarbonyl-, Cl3-Alkoxy-C24-alkoxy-C24-alkoxycarbonyl-, Rd-CO-O- (RdCRf) -O-CO-, Cl~6-Alkyl-CO-NH- (RgCRh) -O-CO- oder Cl~6-Alkyl-CO-O- (RgCR,,) - (RgCRh) -O-CO-Gruppe, in denen Rd bis Rf wie vorstehend erwähnt definiert sind, Rg und Rh, die gleich oder verschieden sein können, Wasser- stoffatome oder C1~3-Alkylgruppen darstellen, zu verstehen.

Desweiteren schlie en die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert. Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.

Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel in der A eine C1~3-Alkylengruppe, B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methylen-, Carbo- nyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, in der der Al- kylteil durch eine Carboxygruppe mono- oder disubstituiert sein kann, Ra eine R1-CO-C3-5-cycloalkylgruppe, in der Rl eine Cl3-Alkoxy-, Amino-, C1~4-Alkylamino- oder Di- (Cl~4-Al- kyl) -aminogruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder Cycloalke- nylenyiminogruppe, die durch eine oder zwei C1~3-Alkylgruppe substituiert sein können, wobei ein Alkylsubstituent gleich- zeitig durch eine Hydroxy-, C1~3-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy- Cl3-alkoxy-, Carboxy-Cl3-alkylamino-, N- (C1~3-Alkyl) -N- (carb- oxy-Cl~3-alkyl) -amino-, Carboxy-C13-alkylaminocarbonyl-, N- (C1~3-Alkyl) -N-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Carboxy- C13-alkylaminocarbonylamino-, l- (C13-Alkyl) -3- (carboxy- Cl~3-alkyl) -aminocarbonylamino-, 3-(C1-3-Alkyl)-3-(carboxy- C1~3-alkyl) -aminocarbonylamino- oder 1, 3-Di- (C1~3-alkyl) - 3- (carboxy-C13-alkyl) -aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann, eine durch eine Hydroxygruppe substituierte 4- bis 7-gliedri ge Cycloalkyleniminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1~3-Alkylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist, eine Morpholino-, Piperazino-, N- (C1~3-Alkyl) -piperazino-, Pyrrolino-, 3,4-Dehydro-piperidino- oder Pyrrol-1-yl-Gruppe darstellt, eine R2-CX-C35-cycloalkylgruppe, in der R2 eine gegebenenfalls durch eine C1~3-Alkylgruppe substitu- ierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische 5- oder 6-glied- rige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Hete- roarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C1~3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1~3-Alkylgruppe substi- tuierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält und der vorstehend erwähnte Alkylsubstituent durch eine Carboxy-, Carboxy- C1~3-alkoxy-, Carboxy-Cl~3-alkylamino- oder N- (Cl~3-Alkyl) - carboxy-C1~3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, und X ein Sauerstoffatom, eine C1~3-Alkylimino-, C1~3-Alkoxyimino-, C1-3-Alkylhydrazino-, Di-(C1-3-Alkyl)-hydrazino-, C24-Alkanoyl- hydrazino-, N-(C1-3-Alkyl)-C2-4-alkanoylhydrazino- oder C1~3-Al- kylidengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkanoylteil oder im Alkyl- und Alkanoylteil durch eine Carboxygruppe substitu- iert sein können, darstellen, eine durch eine Imidazol- oder Imidazolongruppe substituierte Cl3-Alkyl- oder C3 5- Cycloalkylgruppe, in denen der Imidazolring durch eine Phenyl- oder Carboxygruppe und durch eine oder zwei C1~3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C1~3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und einer der vorstehend erwähnten Alkylsubstituenten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C2~4-Alkanoylamino-, C1~3-Alkylamino-, N- (CZ~4-Al- kanoyl) -C1~3-alkylamino- oder Di- (Cl3-Alkyl) -aminogruppe sub- stituiert sein kann, und ~ der Imidazolonring durch eine C1~3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxygrup- pe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C2-4-Al- kanoylamino-, C1-3-Alkylamino-, N- (C2~4-Alkanoyl) -Cl~3-al- kylamino- oder Di- (C1~3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, und zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazol- und Imida- zolonringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann, eine Imidazolidin-2, 4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei Cl3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleich- zeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe substi- tuiert sein kann, eine C1~4-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkyl-Y1-C1-3-alkyl-, HOOC-C1-3-alkyl-Y1-C1-3-al- kyl-, Tetrazolyl-C1-3-alkyl-Y2-, R3NR4- oder R. NR4-C1-, -alkyl-- Gruppe und durch eine gegebenenfalls durch eine C1~3-Alkylgruppe substi- tuierte Isoxazolidin-1-ylcarbonylgruppe, durch eine Pyrroli- nocarbonyl-, 2,3-Dehydro-piperidinocarbonyl-, Pyrrol-1-yl- carbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Cl3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (C1~3-Alkyl) -aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cyclo- alkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei bei den vorstehend erwähnten Gruppen der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C1~3-Alkylgruppen substituiert und gleichzeitig jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent der vorstehend erwähnten C1~j-Alkylaminocarbonyl-, Di- (C1~3-Alkyl) -aminocar- bonyl- oder Cycloalkyleniminocarbonylgruppen durch eine Carb oxygruppe substituiert sein kann, und die verbleibenden Was- serstoffatome der C1~9-Alkylgruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, in denen R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte Cl3-Alkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-Y1-C1-3-alkyl-Y2-, Carboxy-C1-3-alkyl-Y1-C1-3-alkyl-Y2-, C1-3-Alkyl-Y2- oder Carboxy-C13-alkyl-Y2-Gruppe oder R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff- atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-, C1~3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substituierte 4- bis 7-glied- rige Cycloalkyleniminogruppe darstellen, in denen Y1 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Sulfenyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -NH-CO- oder - NH-CO-NH-Gruppe und Y2 eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung oder eine Carbonyl-, Sulfonyl-, Imino- oder -NH-CO-Gruppe darstellen, wobei die Carbonylgruppe der -NH-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der R3NR4-Gruppe verknüpft ist, und die bei der Definition der Reste Y1 und Y2 vorkommenden Iminogruppen jeweils zusätzlich durch eine Cl~3-Alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe substi- tuiert sein können, eine durch eine RSNR6-Gruppe substituierte C1~3-Alkyl- oder C3~5-Cycloalkylgruppe, in denen Rg ein Wasserstoffatom, eine C13-Alkyl-, Cs7-Cycloalkyl-, Phenylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Pyridinylgruppe und R6 eine C1~3-Alkyl-, Carboxy-Cl~3-alkyl- oder Carboxy-Cl~3-al- kylcarbonylgruppe darstellen, eine C1~3-Alkylgruppe, die durch CZ~4-Alkanoyl- oder CS~, -Cyclo- alkanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte C1~3-Alkylgruppe substituiert ist, Rb ein Wasserstoffatom oder eine C1~3-Alkylgruppe und R eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine oder zwei C1~3-Alkylgruppen, durch eine oder zwei C1-8-Alkoxycarbonylgruppen substituiert sein kann, bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Carboxy-, Amino- und Iminogruppen au erdem durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For- mel Ia sind diejenigen, in denen A eine C1~3-Alkylengruppe, B ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Imino- oder N- (C, ~3-Al- kyl) -iminogruppe, in der der Alkylteil durch eine Carboxygrup- pe substituiert sein kann, Ra eine in 1-Stellung durch den Rl-CO-Rest substituierte C35-Cycloalkylgruppe, in der Rl eine C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1~4-Alkylamino- oder Di- (C, ~4-Al- kyl) -aminogruppe, in denen jeweils der Alkylteil durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei Cl3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei ein Alkylsubstituent gleichzei tig durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy- C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, N- (C1~3-Alkyl) -N- (carb- oxy-C1~3-alkyl) -amino-, Carboxy-C1~3-alkylaminocarbonyl-, N- (Cl3-Alkyl) -N-(carboxy-C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Carboxy- C1~3-alkylaminocarbonylamino-, 1- (Cl~3-Alkyl) -3- (carboxy- Cl3-alkyl) -aminocarbonylamino-, 3- (Cl3-Alkyl) -3- (carboxy- Cl3-alkyl) -aminocarbonylamino- oder l, 3-Di- (Cl3-alkyl) - ~ 3- (carboxy-Cl3-alkyl) -aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch eine C1~3-Alkylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist, eine Morpholino-, Piperazino-, N- (C1~3-Alkyl) -piperazino-, Pyrrolino-, 3,4-Dehydro-piperidino- oder Pyrrol-1-yl-Gruppe darstellt, eine in 1-Stellung durch den R2-CX-Rest substituierte C3~5-Cyc- loalkylgruppe, in der RZ eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substitu- ierte Phenyl-, Naphthyl- oder monocyclische 5- oder 6-glied- rige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Hete- roarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1~3-Alkylgruppe substi- tuierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält und der vorstehend erwähnte Alkylsubstituent durch eine Carboxy-, Carboxy- C13-alkoxy-, Carboxy-Cl3-alkylamino- oder N- (C1~3-Alkyl) - carboxy-C1~3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, und X ein Sauerstoffatom, eine Cl~3-Alkylimino-, Cl~3-Alkoxyimino- oder C1-3-Alkylidengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkoxy- teil durch eine Carboxygruppe substituiert sein können, dar- stellen, eine in 1-Stellung durch eine Imidazol- oder Imidazolongruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe, in denen der Imidazolring durch eine Phenyl- oder Carboxygruppe und durch eine oder zwei C1~3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C1~3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und einer der vorstehend erwähnten Alkylsubstituenten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C2-4-Alkanoylamino-, C1-3-Alkylamino-, N- (C24-Al- kanoyl) -Cl~3-alkylamino- oder Di- (Cl3-Alkyl) -aminogruppe sub- stituiert sein kann, und der Imidazolonring durch eine C1~3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei der Alkylsubstituent durch eine Carboxygrup pe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, Cz~4-A1- kanoylamino-, C1-3-Alkylamino-, N- (C2~4-Alkanoyl) -C1~3-al- kylamino- oder Di- (C1~3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, und zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazol- und Imida- zolonringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl oder Pyridinring ankondensiert sein kann, eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei Cl3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleich- ~ zeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe substi- tuiert sein kann, eine C1~-Alkylgruppe, die in 1-Stellung durch eine R3NR4- oder R3NR4-C1~3-alkyl-Gruppe und durch eine Pyrrolinocarbonyl-, 2,3-Dehydro-piperidinocarbo- nyl-, Imidazol-1-yl-carbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C1~3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (C1~3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Isoxazolidin-1-ylcarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloal- kyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei bei den vor- stehend erwähnten Gruppen der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert und gleichzeitig jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent der vorstehend erwähnten C1~3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (C1~3-Alkyl) -aminocar- bonyl- oder Cycloalkyleniminocarbonylgruppen durch eine Carb- oxygruppe substituiert sein kann, und die verbleibenden Was- serstoffatome der C1-4-Alkylgruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, in denen R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte Cl3-Alkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom, C1-3-Alkyl-Y2- oder Carboxy- C1~3-alkyl-Yz-Gruppe oder R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff- atom eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Carboxy-, Cl~3-Alkyl- oder Carboxy-C1~3-alkylgruppe substituierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe darstellen, in denen Y2 eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung oder eine Carbonyl-, Imino- oder -NH-CO-Gruppe darstellt, wobei die Carbonylgruppe der -NH-CO-Gruppe mit dem Stickstoffatom der R3NR4-Gruppe verknüpft ist, und die bei der Definition des Restes Y2 vor- kommende Iminogruppe zusätzlich durch eine C, ~3-Alkyl- ode Carboxy-C1~3-alkylgruppe substituiert sein können, eine in 1-Stellung durch eine RSNR6-Gruppe substituierte C1~3-A1- kyl- oder C35-Cycloalkylgruppe, in denen RS ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenylcarbonyl-, Phenylsulfonyl- oder Pyridinylgruppe und R6 eine C1~3-Alkyl-, Carboxy-C1~3-alkyl- oder Carboxy-C1-3-al- kylcarbonylgruppe darstellen, eine C, ~3-Alkylgruppe, die durch C24-Alkanoyl- oder CS~-Cyclo- alkanoylgruppe und durch eine durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom substituierte Cl3-Alkylgruppe substituiert ist, Rb eine C1~3-Alkylgruppe und Rc eine gegebenenfalls durch eine 2,2, 2-Trichlorethoxycarbo- nyl-, C1~e-Alkoxycarbonyl-, Acetoxymethyloxycarbonyl-, Ben- zyloxycarbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten, wobei der Benzoylteil durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Cl3-Alkyl- oder Cl3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder ver- schieden sein können, deren Cl3-Alkanolester, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen A eine Methylengruppe, B ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe, Ra eine in 1-Stellung durch den Rl-CO-Rest substituierte Cyclo- propylgruppe, in der R1 eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen jeweils der Methyl- oder Ethylteil durch eine Carboxy-, Carboxy-Cl3-alkoxy-, Carboxy-Cl3-alkylamino- oder N- (Cl3-Al- kyl) -carboxy-C1~3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, darstellt, eine in 1-Stellung durch den R2-CX-Rest substituierte Cyclo- propylgruppe, in der R2 eine gegebenenfalls durch eine C1~3-Alkylgruppe substitu- ierte Phenyl-, Pyridyl- Pyrazolylgruppe und X ein Sauerstoffatom, eine Cl3-Alkoxyimino- oder C1~3-Alkyli- dengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkoxyteil durch eine Carboxygruppe substituiert sind, darstellen, ~ eine in 1-Stellung durch eine Imidazolgruppe substituierte C1~z-Alkylgruppe, in der der Imidazolring durch eine Phenyl- oder Carboxygruppe und durch eine oder zwei C1~3-Alkylgruppen oder durch eine, zwei oder drei C1~j-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und einer der vorstehend erwähnten Alkylsubstitu- enten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, C24-Alkanoylamino-, C13-Alkyl- amino-, N- (C24-Alkanoyl) -C13-alkylamino- oder Di - (C1~3-Alkyl) - aminogruppe substituiert sein kann, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten Imidazolringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- oder Pyridinring ankondensiert sein kann, eine in 1-Stellung durch eine Benzimidazolon-1-yl-Gruppe sub- stituierte C1~2-Alkylgruppe, wobei der Imidazolonring durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe substituiert sein kann, darstellen, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die in 1-Stellung - durch eine R3NR4- oder R3NR4-Cl3-alkyl-Gruppe und durch eine Di- (C1~3-Alkyl) -aminocarbonylgruppe, durch eine Isoxazolidin-1-ylcarbonylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe, wobei bei den vorstehend er- wähnten Gruppen jeweils ein Alkylteil oder Alkylsubstituent durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, in denen R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C1~3-Alkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom, eine Cl3-Alkyl-Y2- oder Carboxy- Cl~3-alkyl-Yz-Gruppe oder R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff- atom eine gegebenfalls durch eine Carboxygruppe substitu- ierte 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe darstel- len, in denen Y2 eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung, eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C1~3-Alkylgruppe substitu- ierte Iminogruppe darstellt, eine in 1-Stellung durch eine RSNR6-Gruppe substituierte C12-Al- kylgruppe, in der RS eine Pyridinyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe und R6 eine C1~3-Alkyl- oder Carboxy-Cl3-alkylgruppe darstellen, eine durch eine in 3-Stellung durch ein Chloratom substitu- ierte n-Propylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Cyclopen- tylcarbonylgruppe substituiert ist, eine in 1-Stellung durch eine Cyclopentylaminogruppe substitu- ierte Cyclopropylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Carboxy-C1~3-alkylcarbonylgruppe substituiert ist, Rb eine Methylgruppe und R eine gegebenenfalls durch eine C1~g-Alkoxycarbonyl-, Acet- oxymethyloxycarbonyl-, 2,2, 2-Trichlorethoxycarbonyl-, Benzyl- oxycarbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten, insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen A eine Methylengruppe, B eine Iminogruppe, ~ Ra eine in 1-Stellung durch den Rl-CO-Rest substituierte Cyclo- propylgruppe, in der R1 eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, in denen jeweils der Methyl- oder Ethylteil durch eine Carboxy-, Carb oxy-Cl3-alkoxy-, Carboxy-Cl3-alkylamino- oder N- (C1~3-Alkyl) - carboxy-C1~3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, dar- stellt, eine in 1-Stellung durch den R2-CX-Rest substituierte Cyclo- propylgruppe, in der R2 eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substitu- ierte Phenyl-, Pyridyl- Pyrazolylgruppe und X ein Sauerstoffatom, eine Cl3-Alkoxyimino- oder Cl3-Alkyli- dengruppe, die jeweils im Alkyl- oder Alkoxyteil durch eine Carboxygruppe substituiert sind, darstellen, eine in 1-Stellung durch eine Imidazolgruppe substituierte Cl2-Alkylgruppe, in der der Imidazolring durch 1 bis 3 Methyl- gruppen substituiert sein kann oder durch zwei Methylgruppen und eine Ethylgruppe substituiert ist, wobei zusätzlich einer der vorstehend erwähnten Methyl- oder Ethylsubstituenten gleichzeitig durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die in 1-Stellung durch eine R3NR4- oder R3NR4-CH2-Gruppe und durch eine Di- (C1~3-Alkyl) -aminocarbonylgruppe, eine gegebe- nenfalls durch eine C1~3-Alkylgruppe substituierte Pyrroli- dinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe, wobei bei den vorstehend erwähnten Gruppen jeweils ein Alkylteil oder Al- kylsubstituent durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann, in denen ~ R3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte Cl3-Alkylgruppe und R4 eine C1~3-Alkyl-YZ- oder Carboxy-C1~3-alkyl-YZ-Gruppe dar- stellen, in denen YZ eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung, eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C1~3-Alkylgruppe substitu- ierte Iminogruppe darstellt, Rb eine Methylgruppe und R eine gegebenenfalls durch eine C1~8-Alkoxycarbonyl-, Acet- oxymethyloxycarbonyl-, 2,2, 2-Trichlorethoxycarbonyl-, Benzyl- oxycarbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Amidinogruppe bedeuten, wobei insbesondere diejenigen vorstehend erwähnten Verbindun- gen der allgemeinen Formel I bevorzugt sind, in denen der Rest Ra in 5-Stellung steht, - deren Cl3-Alkanolester, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (a) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl) cyclopropyl] -benzimidazol, (b) (E/Z) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [ (pyri- din-2-yl) - (carboxymethyloxyimino) methylen] cyclopropyl] - benzimidazol, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (c) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (2-carboxy-<BR> <BR> <BR> <BR> ethylamino) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benzimi- dazol, (d) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [1- [2- (2-carb- oxyethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]cyclopropyl]-benzimi- dazol, (e) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [2- (2-carboxy- <BR> <BR> <BR> ethyl) -4, 5-dimethyl-imidazol-1-yl-methyl] -benzimidazol <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (f) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (carboxy-<BR> <BR> <BR> <BR> methylamino) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benzimi- dazol und (g) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-methyl- carboxymethylcarbonylaminomethyl) -1-methyl-1- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl) -ethyl] -benzimidazol sowie deren Cl3-Alkanolester, deren N- (Cl~e-Alkoxycarbonyl) -, N-Benzyloxycarbonyl- und N-Benzoyl-amidine, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Erfindungsgemä erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren : a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Cyanogruppe darstellt : Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde- ten Verbindung der allgemeinen Formel in der Ra, Rb, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind, Z1 und Z2, die gleich oder verschieden sein können, gegebenen- falls durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substi- tuierte Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder Z1 und Z2, zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Al- kylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen be- deuten.

Die Cyclisierung wird zweckmä igerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glycol, Glycolmonomethyl- ether, Diethylenglycoldimethylether, Sulfolan, Dimethylform- amid, Tetralin oder in einem Überschu des zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II verwendeten Acylierungs- mittel, z. B. in dem entsprechenden Nitril, Anhydrid, Säureha- logenid, Ester oder Amid, beispielsweise bei Temperaturen zwi- schen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kon- densationsmittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Sul- furylchlorid, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansul- fonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essig- säure, Essigsäureanhydrid, N, N-Dicyclohexyl-carbodiimid oder gegebenenfalls auch in Gegenwart einer Base wie Kalium-ethylat oder Kalium-tert. butylat durchgeführt. Die Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.

Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in der Weise durchgeführt, da eine Verbindung der allgemeinen Formel II im Reaktionsgemisch durch Reduktion einer entsprechenden o-Ni- tro-verbindung gegebenenfalls in Gegenwart einer Carbonsäure der allgemeinen Formel HO-CO-A-B -Ar -CN (I I I), in der Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind, durch Acylie- rung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten ent- sprechenden Aminoverbindung hergestellt wird. b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine R2-CX'-C35-cycloalkylengruppe bedeutet, in der R2 wie eingangs erwähnt definiert ist und X'einen der für X ein- gangs erwähnten Iminoreste darstellt : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Rb, Rc, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und Ra'eine R2-CO-C3~5-cycloalkylengruppe darstellt, wobei R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel H2X' (V) , in der X'eine der für X eingangs erwähnten Iminoreste darstellt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me- thanol/Toluol, Ethanol, Isopropanol oder Xylol und zweckmä i- gerweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Mo- lekularsieb, Natriumsulfat oder Calciumchlorid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwi- schen 50 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine R2-CX"-C35-cycloalkylengruppe bedeutet, in der R2 wie eingangs erwähnt definiert ist und X"einen der für X ein- gangs erwähnten Alkylidenreste darstellt : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Rb, R, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und Ra'eine RZ-CO-C3~5-cycloalkylengruppe darstellt, wobei R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit einem Phosphon der allgemeinen Formel Z3-HX" (VI) in der X"einen der für X eingangs erwähnten Alkylidenreste und Z3 eine Triphenylphospono- oder Di- (C1~3-alkoxy) phosphonogruppe wie die Triethoxyphosphonogruppe darstellt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Schutzgas in einem Lö- sungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan, Di- ethylether oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base wie Kalium-tert. butylat, Natriumethylat oder Natriumhydrid bei Temperaturen zwischen -25 und 50°C, vorzugsweise bei Tempe- raturen zwischen -15° und der Raumtemperatur, durchgeführt. d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C1~3-Al- kylgruppen substituiert sein kann : ~ Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel in der Ra, Rb, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und Z4eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl- thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel H - R7NR8, (VIII) in der R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1~3-Alklylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen.

Die Umsetzung wird zweckmä igerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol,'retrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe- raturen zwischen 0 und 80°C, mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durch- geführt.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel VII erhält man bei- spielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbin- dung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tera- fluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetra- hydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Ni- trils mit Schwefelwasserstoff zweckmä igerweise in einem Lö- sungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschlie ender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid. e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Imidazolidin-2,4-dion-5-yl-Gruppe, die durch eine oder zwei C1~3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei gleichzeitig ein Alkylsubstituent durch eine Carboxy- oder Cl3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann : Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reationsgemisch gebilde- ten Verbindung der allgemeinen Formel in der Rb, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und R. a" eine Aminocarbonyaminogruppe, die in 3-Stellung durch eine C1~3-Alkoxycarbonyl-C1~3-alkylgruppe substituiert ist, bedeutet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me- thanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, durchgeführt. f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxyamidinogruppe darstellt : Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Formel in der Ra, Rb, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind, mit Hydroxylamin oder dessen Salzen.

Die Umsetzung wird zweckmä igerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan oder Dioxan/- Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt. g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Carboxygruppe enthält und R ; ; wie eingangs er- wähnt definiert ist oder Ra wie eingangs erwähnt definiert ist und R eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C1~3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe <BR> <BR> <BR> darstellt : - Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Rb, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und Ra'"und R'die für Ra und R eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Ma gabe besitzen, da Ra eine durch Hydrolyse, Behan- deln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und R wie eingangs erwähnt definiert ist oder R ; ; eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydroge- nolyse in eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C1~3-Alkylgruppen substituierte Amidino- gruppe überführbare Gruppe darstellt und Ra wie eingangs er- wähnt definiert ist, mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther- molyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der Ra eine Carboxygruppe enthält und Rc wie eingangs erwähnt definiert ist oder Ra wie eingangs erwähnt definiert ist und R ; ; eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C1~3-Alkylgruppen sub- stituierte Amidinogruppe darstellt.

Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei- spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl- gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti- tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl- silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmä iger- weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, welche zweckmä igerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmä igerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.

Die Hydrolyse wird zweckmä igerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Es- sigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lö- sungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Was- ser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siede- temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Enthält eine Verbindung der Formel XI beispielsweise die tert. Butyl- oder tert. Butyloxycarbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-To- luolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphos- phorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.

Enthält eine Verbindung der Formel XI beispielsweise die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Me- thanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethyl- ester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Tempera- turen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. h) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C1~8-Alk- oxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert ist : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in der Ra, Rb, Ar, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und R"eine Amidinogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der all- gemeinen Formel ZS - R9 (XII I), in der R9 eine Cl8-Alkoxycarbonylgruppe oder den Acylrest einer der eingangs erwähnten in vivo abspaltbaren Reste und ZS eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine p-Nitrophenylgruppe bedeuten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me- thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di- oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie- detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII, in der ZS eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ace- tonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Aceton/Wasser, Dimethyl- formamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natrimhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert. bu- tylat oder N-Ethyl-di. isopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.

Erhält man erfindungsgemä eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine (R3NR4) -Cl3-alkylgruppe enthält, in der mindestens einer der Reste R3 oder R4 ein Wasserstoffatom dar- stellt, so kann diese anschlie end mit einem entsprechenden Isocyanat oder Carbamoylhalogenid in eine entsprechende Harn- stoffverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine NHZ-C1~3-al- kylgruppe enthält, so kann diese anschlie end mit einem ent- <BR> <BR> <BR> sprechenden Acrylsäureester in eine entsprechende 2- (C1~3-Alk- oxycarbonyl) -ethyl-Verbindung der allgemeinen Formel I überge- führt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine (R3NR4) - Cl3-alkylgruppe enthält, in der R3 und R4 jeweils ein Wasser- stoffatom darstellen, so kann diese anschlie end mit einem entsprechenden Dihalogenalkan in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 zusammen mit dem da- zwischen liegenden Stickstoffatom eine entsprechende 4- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminogruppe darstellt, übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Ami- dinogruppe darstellt, so kann diese anschlie end durch Um- setzung mit einem Halogenessigsäurederivat sowie anschlie en- der Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Amidinoverbin- dung übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Hy- droxyamidinogruppe darstellt, so kann diese anschlie end mit- tels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Amidino- verbindung übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Carb- oxygruppe enthält, so kann diese anschlie end mittels Vereste- rung in einen entsprechenden Ester übergeführt werden.

Die anschlie ende Herstellung einer entsprechenden Harnstoff- verbindung der allgemeinen Formel I wird zweckmä igerweise mit einem entsprechenden Isocyanat oder Carbamoylchlorid vorzugs- weise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid und gegebe- nenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie - Triethylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei der Raumtemperatur, durchgeführt. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Die anschlie ende Herstellung einer entsprechenden 2- (C1~3-Alk- oxycarbonyl) -ethyl-Verbindung wird mit einem entsprechenden Acrylsäureester vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Metha- nol, Ethanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsge- misches, durchgeführt.

Die anschlie ende Herstellung einer entsprechenden 4- bis 7- gliedrigen Cycloalkylenimino-Verbindung der allgemeinen Formel I wird zweckmä igerweise mit einem entsprechenden Dihalogenal- kan vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Die anschlie ende Alkylierung wird zweckmä igerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Na- triumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer ter- tiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Me- thyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silber- karbonat oder Silberoxi. d bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmä igerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor- säure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhy- droxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigne- ten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan und die anschlie ende Decarboxylierung in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Tempera- turen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Die nachträgliche Veresterung wird mit einem entsprechenden Alkohol zweckmä igerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungs- mittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorben- zol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vor- zugsweise jedoch in einem Überschu des eingesetzten Alkohols, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl- chlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodi- imid/N-Hydroxysuccinimid, N, N'-Carbonyldiimidazol- oder N, N'-Thionyldiimidazol, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen- stoff oder Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester ge= gebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N, N-Dimethylamino-pyridin zweck- mä igerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs- <BR> <BR> <BR> weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, oder mit einem ent- sprechenden Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlo- rid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform- amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktions- beschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbo- nat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gege- benenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen- falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Ami- no-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umset- zung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert. Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyra- nylgruppe und als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy- benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschlie ende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wä - <BR> <BR> <BR> rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te- trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Na- triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwi- schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal- ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Ace- ton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegen- wart eines Oxidationsmittels wie Cer (IV) ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace- tonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugs- weise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert. Butyl- oder tert. Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl- amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be- handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- (triphenyl- <BR> <BR> <BR> phosphin) -palladium (O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Über- schusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtempe-- ratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin) -rhodium (I) - chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gege- benenfalls in Gegenwart einer Base wie 1, 4-Diazabicyclo- [2.2. 2] octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei- nen Formeln II bis XIII, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, desweit-e- ren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.

Die Chemie der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird beispielsweise von Jack Robinson in J. Chem. Soc. 1241, 744, die der Benzimidazole von Katritzky und Rees in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Oxford, Pergamon Press, 1984, von Schaumann in Hetarene III, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1993, beschrieben.

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Acylierung einer entsprechenden o-Diaminover- bindung mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel III, eine Verbindung der allgemeinen Formeln IV, VII, IX, X, XI und XII durch Cyclisierung einer entsprechenden substituierten Verbindung gemä Verfahren a) und erforderlichenfalls an- schlie ende Reduktion einer im Phenylteil vorhandenen Nitro- gruppe sowie anschlie ender Acylierung, Amidierung und/oder Halogenierung.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For- mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in"Topics in Stereochemistry ", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge- meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato- men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/- oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an- schlie end wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer- den können. - Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen- trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins- besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein- säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel- säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspa- raginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+) - oder (-) -Menthyl- oxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe- felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern- steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein- säure in Betracht.

Au erdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschlie end in ihre Salze mit anorganischen oder or- ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen- dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen.

Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ka- liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaf- ten auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rc eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenpro- dukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rc eine der eingangs erwähnten Amidinogruppen dar- stellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren und deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmako- logische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombo- tische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemm- wirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Uro- kinase Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.

Beispielsweise wurden die Verbindungen <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> A = 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl) cyclopropyl] -benzimidazol-hydrochlorid, B = (E/Z) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [ (pyri- din-2-yl) - (carboxymethyloxyimino) methylen] cyclopropyl] - benzimidazol-hydrochlorid, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C = 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (2-carboxy- ethylamino) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benzimi- dazol-hydrochlorid, D = 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [2- (2-carb- oxyethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]cyclopropyl]-benzimi- dazol-hydrochlorid, E = 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [2- (2-carboxy- ethyl)-4,5-dimethyl-imidazol-1-yl-methyl]-benzimidazol- hydrochlorid, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> F = 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (carboxy-<BR> <BR> <BR> <BR> methylamino) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benz- imidazol-hydrochlorid und <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> G = 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-methyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carboxymethylcarbonylaminomethyl) -1-methyl-1- (pyrrolidin-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-yl-carbonyl) -ethyl] -benzimidazol-dihydrochlorid auf ihre Wirkung auf die aPTT-Zeit-Verlängerung wie folgt untersucht : Material : -Plasma, aus humanem Citratblut, - PTT-Reagenz, Boehringer Mannheim (524298), - Calcium-Lösung (0.025 Mol/1), Behring Werke, Marburg (ORH 056/57), - Diethylbarbituratacetat-Puffer, Behring Werke, Mar- burg (ORWH 60/61), - Biomatic B10 Koagulometer, Desaga, Wiesloch.

Durchführung : Die Bestimmung der aPTT-Zeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Desaga.

Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen <BR> <BR> <BR> Testgefä en mit 0, 1 ml humanem Citrat-Plasma und 0, 1 ml PTT- Reagenz gegeben. Der Ansatz wurde für drei Minuten bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0. 1 ml Calcium-Lösung wurde die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe der Calcium-Lösung die Messung der Zeit bis zur Gerin- nung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden.

Gemä der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effektive Substanzkonzentration ermittelt, bei der die aPTT- Zeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde. - Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte : Substanz aPTT-Zeit (ED200 in MM) A 0. 12 B 0. 42 C 0. 31 D 0. 29 E 0. 29 F 0. 20 0. 17 Die erfindungsgemä hergestellten Verbindungen sind gut ver- träglich, da bei therapeutischen Dosen keine toxischen Neben- wirkungen beobachtet werden konnten.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo- tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tie- fen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT (C) A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen- embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlagan- falls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätz- lich sind die erfindungsgemä en Verbindungen zur antithrom- botischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinde- rung der Langzeitrestenose nach PT (C) A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen, z. B. bei der Behandlung der pulmonaren Fibrosis, geeignet.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmä igerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemä her gestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kom- bination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs- mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro- kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly- cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly- kol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fett- haltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Ge- mischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einar- beiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er- läutern : Beispiel 1 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (pyrrolidin-1-yl- carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid a. 1-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-1-cyclopropancarbonsäure - Zu 350 ml rauchender Salpetersäure werden bei -25°C portions- weise 50.0 g (0.21 Mol) 1- (4-Chlorphenyl) -1-cyclopropancarbon- säure gegeben. Die Lösung wird 15 Minuten bei -25°C gerührt und anschlie end auf Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 58.5 g (95 der Theorie), Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5) b. 1-(4-Methylamino-3-nitro-phenyl)-1-cyclopropancarbonsäure 20.0 g (0.083 Mol) 1- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -1-cyclopropan- carbonsäure und 100 ml Methylaminlösung (40%ig in H20) werden in einem Druckgefä fünf Stunden auf 80°C erhitzt. Der Inhalt wird zur Trockene eingedampft, in Wasser gelöst und mit Eises- sig angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 16.9 g (93 W der Theorie), Rf-Wert : 0.58 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> c. 4- [1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl] -2-nitro-N-me- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thvl-anilin <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2.4 g (0.01 Mol) 1- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -1-cyclopro- pancarbonsäure werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 3.2 g (0.01 Mol) O- (Benzotriazol-1-yl) - N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, 0.7 g (0.01 Mol) Pyrrolidin und 1. 1 g (0.01 Mol) N-Methyl-morpholin 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestil- liert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, mit Ether verrieben, abgesaugt und ge- trocknet.

Ausbeute : 1.8 g (61 -% der Theorie), Rf-Wert : 0.51 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) d. 4- [1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl] -2-amino-N-me- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thrl-anilin <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1.8 g (6.2 mMol) 4- [1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl] - 2-nitro-N-methyl-anilin werden in 40 ml Methanol und 40 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 0.4 g Palladium-auf Aktivkohle (10) 4 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. An- schlie end wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft.

Ausbeute : 1.6 g (100 % der Theorie), Rf-Wert : 0.26 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> e. 4- [1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl] -2- (4-cyanophe-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> nyl) am'nom hrl. rbonl~am ; ~no-N-methvl~-ani~l~i~~n~ <BR> <BR> <BR> <BR> Hergestellt analog Beispiel lc aus 4- [1- (Pyrrolidin-l-yl-car- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> bonyl) cyclopropyl] -2-amino-N-methyl-anilin, O- (Benzotriazol-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, 4-Cyano- phenylglycin und Triethylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 66 % der Theorie, Rf-Wert : 0.51 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) f. 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol <BR> <BR> <BR> 1.7 g (0.004 Mol) 4- [1- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl] - 2- (4-cyanophenyl) aminomethylcarbonylamino-N-methyl-anilin werden in 7 ml Eisessig 2 Stunden zum Rückflu erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird ge- trocknet, eingedampft und anschlie end an Kieselgel chromato- graphiert, wobei mit Methylenchlorid + 2 bis 3 % Methanol elu- iert wird.

Ausbeute : 1.0 g (62 % der Theorie), Rf-Wert : 0.49 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> g. 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)cyclopropyl]-benzimidazol-hydrochlorid 1.0 g (2.5 mMol) 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl- <BR> <BR> <BR> 5- [1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl] -benzimidazol wer- den in 50 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abde- stilliert, der Rückstand in 50 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 2.3 g (25 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 60 Stunden bei Raumtemperatur wird zur Trockene eingedampft. Der Rück- stand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylen- chlorid/Methanol (7 : 1) eluiert wird. - Ausbeute : 700 mg (62 % der Theorie), Rf-Wert : 0.61 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1) C24HZBN60 x HCl (416.54/453. 0) Massenspektrum : (M+H)+ = 417 Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (1) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (3-methyl-pi- peridin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl] -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 45 % der Theorie, Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1) C26H32N6O x HCl (444.59/481. 05) Massenspektrum : (M+H) + = 445 (2) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (piperidin- 1-yl-carbonyl) cyclopropyl] -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 57 % der Theorie, Rf-Wert : 0.23 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1) C25H3oN60 x HCl (430.56/467. 93) <BR> <BR> <BR> <BR> Massenspektrum : (M+H) + = 431<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (3) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (4-methyl-pi- perazin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl] -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 32 k der Theorie, Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak = 2 : 1 : 0.25) CzsHsiNO x HCl (445.58/482. 04) <BR> <BR> <BR> <BR> Massenspektrum : (M+H) + = 446 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (4) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (2,3-dihydro- indolin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl] -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 60 % der Theorie, Rf-Wert : 0.34 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1) CZBHZgN60 x HCl (464.58/501. 04) Massenspektrum : (M+H)+ = 465 (5) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- ( (2-ethoxy- <BR> <BR> <BR> carbonylethyl) -piperidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl] -benzimda zol-hydrochlorid Ausbeute : 85 % der Theorie, Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1) C30H38N603 x HCl (530.67/567. 13) Massenspektrum : (M+H)+ = 531 (6) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- ( (2-ethoxy- carbonylethyl) -pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropyl] -benzimi- dazol-hydrochlorid Ausbeute : 60 % der Theorie, C29H36N6O3 x HCl (516.64/553. 10) Massenspektrum : (M+H)'- 517 (M+2H)++ = 259 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [ (N- (2-eth- oxycarbonylethyl) -N-methyl-aminomethyl) -pyrrolidin-1-yl-car- bonyl] cyclopropyl] -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 65 % der Theorie, <BR> <BR> <BR> <BR> C31H41N7O3 x HCl (559. 72/ 596. 18)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Massenspektrum : (M+H) + = 560<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (M+2H) ++ = 280. 6 - (8) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [ (2-ethoxy- carbonylmethyloxymethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]cyclopro- pyl] -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 61 % der Theorie, Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2 + 1 % Eisessig) C29H36N64 X HCl (532.66/569. 11) Massenspektrum : (M+H)'- 533 (M+2H)++ = 267 Beispiel 2 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- (1-cyclopentylcar- bonyl-3-chlor-n-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid a. 4-E vclopentylcarbonvl) cvclopropvll-chlorbenzol ~ 2.4 g (0.1 Mol) Magnesiumspäne werden in 10 ml Ether suspen- diert. Nach Zugabe von einer Spatelspitze Jod werden 14.9 g (0. 1 Mol) Bromcyclopentan in 40 ml Ether langsam zugetropft, wobei am Anfang durch leichtes Erwärmen die Reaktion gestartet wird. Nach beendeter Zugabe wird noch 30 Minuten unter Rück- flu erhitzt. Anschlie end wird eine Lösung von 14.0 g (0.08 <BR> <BR> <BR> Mol) 1- (4-Chlorphenyl) -1-cyclopropancarbonitril in 75 ml Ether zugeben und weitere 3 Stunden unter Rückflu erhitzt. Die Re- aktionslösung wird auf Eiswasser gegossen, mit Salzsäure auf pH 3 gestellt und mit Ether extrahiert. Die organischen Ex- trakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (19 : 1 und 15 : 1) eluiert.

Ausbeute : 3.0 g (12 % der Theorie), Rf-Wert : 0.58 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 4 : 1) b. 4-[1-(Cyclopentylcarhonyl)cyclopropyl]-2-nitro-chlorbenzol <BR> <BR> <BR> Hergestellt analog Beispiel la aus 4- [1- (Cyclopentylcarbonyl) - cyclopropyl] -chlorbenzol und rauchender Salpetersäure.

Ausbeute : 87 % der Theorie, Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 9 : 1) c. 4- [1- (Cyclopentylcarbonyl) cyclopropyl] -2-nitro-N-methyl- anilin <BR> <BR> <BR> <BR> Hergestellt analog Beispiel lb aus 4- [1- (Cyclopentylcarbonyl) - cyclopropyl] -2-nitro-chlorbenzol und wä riger Methylaminlö- sung.

Ausbeute : 18 % der Theorie, Rf-Wert : 0.54 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1) d. 4- [1- (Cyclopentylcarbonyl) cyclopropyl] -2-amino-N-methyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> anil in <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2.3 g (7.9 mMol) 4- [1- (Cyclopentylcarbonyl) cyclopropyl] - 2-nitro-N-methyl-anilin werden in 125 ml Essigester und 25 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 1.0 g Raney-Nickel 1.5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Anschlie end wird vom- Katalysator abfiltriert und eingedampft.

Ausbeute : 2.0 g (98 % der Theorie), Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> e. 4- [1- (Cyclopentylcarbonyl) cyclopropyll-2- (4-cyanophenyl- aminomethylcarbonylamino)-N-methyl-anilin Hergestellt analog Beispiel lc aus 4- [1- (Cyclopentylcarbonyl) <BR> <BR> <BR> cyclopropyl] -2-amino-N-methyl-anilin, O- (Benzotriazol-1-yl) -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, 4-Cyano-phenyl- glycin und Triethylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 96 % der Theorie, Rf-Wert : 0.54 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> f. 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (cyclopentylcar bonyl)-cyclopropyl]-benzimidazol <BR> <BR> <BR> <BR> Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [1- (Cyclopentylcarbo-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> nyl) cyclopropyl] -2- (4-cyanophenyl-aminomethylcarbonylamino) - N-methyl-anilin in Eisessig.

Ausbeute : 53 % der Theorie, Rf-Wert : 0.46 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1) g. 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- (1-cyclopentyl- carbonvl-3-chlor-n-propvl) -benzimidazol-hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel lg aus 2- (4-Cyanophenylamino- <BR> <BR> <BR> methyl) -1-methyl-5- (1-cyclopentylcarbonyl-3-chlor-n-propyl) - benzimidazol und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.

Ausbeute : 61 der Theorie, C25H3oC1N50 x HC1 (452.00/488. 56) Massenspektrum : (M+H)'- 452/4 (Cl) ) Beispiel 3 (E/Z) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [ (pyridin- 3-yl)-(ethoxycarbonylmethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]- a. a. 1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl-benzol Zu 100 ml Butyllithium (1.6 M in Hexan) wird bei -40 bis -50°C eine Lösung von 21.4 g (0.135 Mol) 3-Brompyridin in 125 ml Ether zugetropft und danach noch 20 Minuten bei -40°C gerührt.

Anschlie end wird auf -60°C abgekühlt und eine Lösung von 20.1 g (0.14 Mol) 1-Phenyl-cyclopropan-carbonitril in 125 ml Ether zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktions- gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 5 Stunden gerührt. Die Suspension wird mit 20iger Salzsäure versetzt und 30 Minuten auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung wird mit 20%iger Natronlauge auf pH 8 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinig- ten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (9 : 1) eluiert wird.

Ausbeute : 14.0 g (46 % der Theorie), Rf-Wert : 0.27 (Aluminiumoxid ; Petrolether/Essigester = 9 : 1) b. 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-nitrobenzol Hergestellt analog Beispiel la aus 1- [ (Pyridin-3-yl) -carbo- nyl] cyclopropyl-benzol und rauchender Salpetersäure.

Ausbeute : 53.7 % der Theorie, Rf-Wert : 0.29 (Aluminiumoxid ; Petrolether/Essigester = 4 : 1) c. 4-[1-[(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-anilin <BR> <BR> <BR> Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4- [1- [ (Pyridin-3-yl) -car- bonyl] cyclopropyl] -nitrobenzol und Raney-Nickel in Essig- ester/Ethanol.

Ausbeute : 94 % der Theorie, Rf-Wert : 0.51 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1) d. 4- [l- [ (Pyridin-3-yl) -carbonyl] cyclopropyl] -trifluoracetyl- anilin 8.0 g (33.5 mMol) 4- [1- [ (Pyridin-3-yl) -carbonyl] cyclopropyl] - anilin werden in 100 ml Chlorbenzol gelöst und nach Zugabe von 15 ml Trifluoressigsäureanhydrid zwei Stunden bei 110°C ge- rührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand mit P- trolether/Ether (9 : 1) verrührt, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 10.0 g (88 % der Theorie), Rf-Wert : 0.54 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> e. 4- [l- [ (Pyridin-3-yl) -carbonyl] cyclopropyl) -2-nitro-tri- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> fluoracetrl anil~i~n 13 ml konz. Schwefelsäure und 16 ml 65%ige Salpetersäure wer- <BR> <BR> <BR> den bei -5°C portionsweise mit 1.7 g (5 mMol) 4- [l- [ (Pyridin-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-yl) -carbonyl] cyclopropyl] -trifluoracetylanilin versetzt.

Anschlie end wird noch 30 Minuten ohne Kühlung gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die orga- nischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rück- stand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylen- chlorid/Ethanol (50 : 1 und 25 : 1) eluiert. Die gewünschten Frak- tionen werden eingedampft, mit Ether/Petrolether verrieben, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 1.2 g (75 % der Theorie), Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> f. 4- [1- [ (Pyridin-3-yl) -carbonyl] cyclopropyl] -2-nitro-N-tri- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> fluoracetzl-N-methvl-anilin <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1.15 g (3.0 mMol) 4- [1- [ (Pyridin-3-yl) -carbonyl] cyclopropyl] - 2-nitro-trifluoracetylanilin werden in 50 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 2.0 g Kaliumcarbonat und 0.8 ml Methyliodid zwei Stunden unter Rückflu erhitzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essig- ester (1 : 1 und 1 : 4) eluiert wird.

Ausbeute : 0.88 g (75 % der Theorie), Rf-Wert : 0.38 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 1 : 1) g. 4- [l- [(Pyridin-3-yl)-carbonyl]cyclopropyl]-2-nitro-N-me- thyl-anilin <BR> <BR> <BR> 7.4 g (18.8 mMol) 4- [1- [ (Pyridin-3-yl) -carbonyl] cyclopropyl] - 2-nitro-N-trifluoracetyl-N-methyl-anilin werden in 200 ml 20%ige Kalilauge eine Stunde bei 30°C gerührt. Anschlie end wird mit Isopropanol verdünnt, die organische Phase abge- - trennt, mit 10.0 g Aluminiumoxid versetzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatogra- phiert, wobei mit Petrolether/Essigester (4 : 1 und 1 : 1) eluiert wird.

Ausbeute : 2.6 g (47 % der Theorie), <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 1 : 1)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> h. 4- [1- [ (Pyridin-3-yl) -carbonyl] cyclopropyl] -2-amino-N-me- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thvl-anilin Hergestellt analog Beispiel 2d aus 4- [1- [ (Pyridin-3-yl) -car- bonyl] cyclopropyl] -2-nitro-N-methyl-anilin und Raney-Nickel in Essigester/Ethanol.

Ausbeute : 98 % der Theorie, Rf-Wert : 0.51 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1) i. 4- [1- [ (Pyridin-3-yl) -carbonyl] cyclopropyl] -2- (4-cyano- phenyl) -aminomethylcarbonylamino-N-methyl-anilin <BR> <BR> <BR> Hergestellt analog Beispiel lc aus 4- [1- [ (Pyridin-3-yl) -car-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> bonyl] cyclopropyl] -2-amino-N-methyl-anilin, O- (Benzotriazol- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, 4-Cyano- phenylglycin und Triethylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 97 % der Theorie, <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.48 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> k. 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [ (pyridin-3-yl) - carbonyl]cyclopropyl]-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- (Pyridin-3-yl-carbonyl) - cyclopropyl-2- (4-cyanophenyl) -aminomethylcarbonylamino-N-me- thyl-anilin in Eisessig.

Ausbeute : 76 % der Theorie, Rf-Wert : 0.52 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1) l. (E/Z) -2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [ (pyridin- 3-yl)-(carboxymethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]benzimidaz ol <BR> <BR> <BR> <BR> 1.6 g (4.0 mMol) 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [1- [ (pyridin-3-yl) -carbonyl] cyclopropyl] -benzimidazol, 3.0 g (12 mMol) Carboxy-methoxylamin-hemihydrat, 0.84 ml Triethyl- amin, 12 g Molekularsieb 3A und 12 g Molekularsieb 4A werden in 80 ml Methanol und 40 ml Toluol 12 Stunden unter Rückflu erhitzt. Anschlie end wird vom Molekularsieb abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt, abgesaugt und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatogra- phiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig (25 : 1 : 0 und 8 : 2 : 0.2) eluiert wird.

Ausbeute : 0.9 g (48 '6 der Theorie), Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 8 : 2 : 0.2) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> m. (E/Z) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [ (pyri- din-3-yl) -(ethoxycarbonylmethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]- b. n. i mi d. ol -1-ycro. hl ori d Hergestellt analog Beispiel lg aus (E/Z) -2- (4-Cyanophenyl- aminomethyl) -1-methyl-5- [1- [ (pyridin-3-yl) - (ethoxycarbonyl- methyloxyimino) methylen] cyclopropyl] -benzimidazol und Salz- säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.

Ausbeute : 60 -'6 der Theorie, Rf-Wert : 0.28 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 8 : 2 : 0.2) C29H31N., O3 x HC1 (525.62/562. 09) - Massenspektrum : (M+H)+ = 526 Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten : (1) (E/Z) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [ (pyri- din-2-yl) -(ethoxycarbonylmethyloxyimino)methylen]cyclopropyl]- benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 52 % der Theorie, Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 8 : 2 : 0.2) C29H3, N703 x HCl (525.62/562. 09) Massenspektrum : (M+H)+ = 526 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2) (E/Z) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [phe- nyl- (ethoxycarbonylmethyloxyimino) methylen] cyclopropyl] -benz- imidazol-hydrochlorid Ausbeute : 18 % der Theorie, C3oH32N6O3 x HCl (524.63/561. 09) Massenspektrum : (M+H)+ = 525 (M-H+HCl) - = 559/61 (Cl) (3) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (1-methyl- pyrazol-5-yl-carbonyl) cyclopropyl] -benzimidazol-hydrochlorid <BR> <BR> <BR> Ausbeute : 10 der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C24H25N7O x HCl (427. 51/ 463. 97) Massenspektrum : (M+H) + = 428 (M+H+HCl)- = 464/6 (Cl) (4) (E/Z)-2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [ (1-me <BR> <BR> <BR> thyl-pyrazol-5-yl- (ethoxycarbonylmethyloxyimino) methylen] cyc- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> lopropyl] -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 80 % der Theorie, Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2 + l% Eisessig) C2gH32N803 x HCl (528.63/565. 08) Massenspektrum : (M+H)+ = 529 (5) (E/Z) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [phe- nyl-(3-ethoxycarbonyl-n-propyloxyimino)methylen]cyclopropyl] - benzimidazol-dihydrochlorid Ausbeute : 47 % der Theorie, Rf-Wert : 0. 06 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) C32H36N603 x 2 HC1 (552.69/625. 60) Massenspektrum : (M+H) + = 553 Beispiel 4 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (E/Z)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [ (pyridin- 2-yl) - (carboxymethyloxyimino) methylen] cyclopropyl] -benzimi- dazol-hydrochlorid <BR> <BR> <BR> <BR> 150 mg (E/Z) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl- - <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5- [1- [ (pyridin-2-yl- (ethoxycarbonylmethyloxyimino)methylen]- cyclopropyl] -benzimidazol-hydrochlorid und 2.5 ml 2N Natron- lauge werden in 10 ml Ethanol 5 Stunden bei Raumtemperatur ge- rührt. Der Alkohol wird abdestilliert und der Rückstand mit Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 46 % der Theorie, Rf-Wert : 0.10 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig = 8 : 2 : 0.1) C27H27N7O3 x HCl (497.58/534. 05) Massenspektrum : (M+H) + = 498 (M+Na) + - 520 Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [2- (2-carb- oxyethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]cyclopropyl]-benzimidazol- hydrochlorid Ausbeute : 94 % der Theorie, Rf-Wert : 0.57 (Reversed Phase RP 18 ; Methanol/5% Natriumchlo- ridlösung = 3 : 2) CZgH34N6O3 x HCl (502.62/539. 08) Massenspektrum : (M+H)+ = 503 (M+Na)+ = 525 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (2-carboxy- ethylamino) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benzimidazol- hydrochlorid Ausbeute : 98 % der Theorie, Rf-Wert : 0.73 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5% Natriumchlorid lösung = 1 : 2) C26H33N., O3 x HC1 (491.60/564. 54) Massenspektrum : (M+H)+ = 492 (M+2H)++ = 247 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (3) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (3-carboxy-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> propionylamino) -l- (ethoxycarbonyl) -ethyl] -benzimidazol-hydr-o chlorid Ausbeute : 98 % der Theorie, Rf-Wert : 0.70 (RP 8 ; Methanol/5% Natriumchloridlösung = 1 : 2) C2sH30N6Os x HCl (494.55/531. 05) Massenspektrum : (M+H)+ = 495 (2M+H) + = 989 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (4) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (carboxyme-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thylamino) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -methyl] -benzimidazol hydrochlorid Ausbeute : 87 % der Theorie, C24H29N., O3 x HCl (463.54/500. 04) Massenspektrum : (M+H) + = 464 (M+2H)+ = 232.6 (5) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [2- (2-carb- oxyethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]cyclopropyl]-benzimidazol - hydrochlorid Ausbeute : 94 % der Theorie, C27H32N6O3 x HCl (488.59/525. 05) Massenspektrum : (M+H) + = 489 (M+Na) + = 511 (6) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [l- (carboxyme- <BR> <BR> <BR> thylcarbonylamino) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -methyl] -benz imidazol-hydrochlorid Ausbeute : 49 % der Theorie, CZSH29N04 x HCl (491.55/528. 01) Massenspektrum : (M+H)+ = 492 (M+H+Na) ++ = 257. 7 (7) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (carboxyme-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thylcarbonylamino) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benz- imidazol-hydrochlorid Ausbeute : 92 % der Theorie, C26H31N7O4 x HCl (505.58/542. 04) Massenspektrum : (M+H)+ = 506 - (M+H+Na) ++ = 264.7 (8) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- (5-methyl-3- carboxymethyl-imidazolin-2,4-dion-5-yl) -benzimidazol-hydro- chlorid Ausbeute : 88 % der Theorie, C22H23N7O4 x HCl (449.47/485. 94) Massenspektrum : (M+H) - 450 (M+2Na) ++ = 247.7 (9) (E/Z) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [ (pyri <BR> <BR> <BR> din-3-yl) - (carboxymethyloxyimino) methylen] cyclopropyl] -benz- imidazol-hydrochlorid Ausbeute : 54 >6 der Theorie, C27H27N703 x HCl (497.56/534. 09) Massenspektrum : (M+H)'- 498 (M+Na)'- 520 (10) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [2- (N- (2- <BR> <BR> <BR> carboxyethyl) -N-methyl-aminomethyl) -pyrrolidin-1-yl-carbonyl] cyclopropyl] -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 100 % der Theorie, C29H3., N03 x HC1 (531.66/568. 12) Massenspektrum : (M+H) + = 532 (M-H) - = 530 (11) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [N- (2-carboxy- ethyl) -N- (2-pyridyl) -aminomethyl] -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 91 % der Theorie, C25H27N7O2 x HCl (457.54/493. 96) Massenspektrum : (M+H) + = 458 (12) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- (N-benzolsul- fonyl-N-carboxymethyl-aminomethyl) -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 84 % der Theorie, Cz5H26N604S x HC1 (506.59/543. 06) Massenspektrum : (M+H)+ = 507 (13) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [2- (2-carboxy <BR> <BR> <BR> ethyl) -benzimidazol-1-yl-methyl] -benzimidazol-hydrochlorid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Ausbeute : 76% der Theorie, C27H27N7O2 x HCl (481.56/518.05) <BR> <BR> <BR> Massenspektrum : (M+H) + = 482<BR> <BR> <BR> <BR> (M+2H) 2+ = 242 (M+Na)+ = 504 (M+H+Na) 2 - 2 5 3 (M-H+2Na) + = 526 (M+2Na) 2+ = 264 (14) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- (2-methyl- 4-carboxy-imidazol-1-yl-methyl) -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 61% der Theorie, C22H23N702 x HCl (417.47/453. 92) Massenspektrum : (M+H) + = 418 (15) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [3- (3-carboxy- <BR> <BR> <BR> n-propyl) -benzimidazol-2-on-1-yl-methyl] -benzimidazol-hydro- chlorid Ausbeute : 86% der Theorie, CZBHZ9N., O3 x HCl (511.59/548. 04) Massenspektrum : (M+H) + = 512 (M+Na)+ = 534 (M+H+Na) 2+ = 267. 7 (M+2Na) 2+ = 278.8 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (16) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [3- (2-carboxy-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ethyl) -imidazo [4, 5-b] pyridin-2-on-1-yl-methyl] -benzimidazol- hydrochlorid Ausbeute : 83% der Theorie, C26H26N8O3 x HCl (498.55/535) Massenspektrum : (M+H) + = 499 (M+Na) += 521 (M-H) - = 497 (2M-H) -= 995 (17) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [2- (2-carboxy- <BR> <BR> <BR> ethyl) -4, 5-dimethyl-imidazol-1-yl-methyl] -benzimidazol-hydro- chlorid Ausbeute : 68% der Theorie, <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.70 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5 Natriumchlorid lösung = 6 : 4) Cz5H29N., 02 x HCl (459.56/496. 01) Massenspektrum : (M+H)+ = 460 (M+Na)+ = 482 (M+H+Na) 2'- 2 41 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (18) (E/Z) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [phe- nyl- (carboxymethyloxyimino) methylen] cyclopropyl] -benzimidazol- dihydrochlorid Ausbeute : 70% der Theorie, C28H2gN603 x 2HC1 (496.57/569. 5) Massenspektrum : (M+H)+ = 497 (M-H) - = 495 (19) (E/Z) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [ (py- ridin-3-yl) - (carboxymethyliden) -methylen] cyclopropyl] -benz- imidazol-hydrochlorid Ausbeute : 37% der Theorie Rf-Wert : 0.45 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5% Natriumchlorid lösung = 6 : 4) C27H26N602 x HCl (466. 55/503. 0) Massenspektrum : (M+H) + = 467 (20) (E/Z) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [ (1-methyl-pyrazol-5-yl) - (carboxymethyloxyimino) methylen] - cyclopropyl] -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 30% der Theorie, <BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.25 (Reversed Phase RP 8 ; (5%ige Kochsalzlösung/Me-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thanol = 1 : 1) - C26HzeNeO3 x HCl (500.58/537. 03) Massenspektrum : (M+H)'- 501 (M-H) - = 499 (M+Cl)+ = 535/537 (Cl) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (21) (E/Z) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [phe- nyl- (3-carboxy-n-propyloxyimino) methylen] cyclopropyl] -benzimi- dazol-dihydrochlorid Ausbeute : 37 der Theorie, Rf-Wert : 0.35 (Reversed Phase RP 8 ; 5%ige Kochsalzlösung/Me- thanol = 3 : 2) C3oH32N6O3 x 2 HCl (524.64/597. 55) Massenspektrum : (M+H) + = 525 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispiel 5 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-aminomethyl]-benzimidazol-hydrochlorid a.5-(4-Ch]orphenyl')-imidazolidin-2,4-dion 15.0 g (0.11 Mol) 4-Chlorbenzaldehyd, 51.3 g (0.53 Mol) Ammo- niumcarbonat und 7.6 g (0.12 Mol) Kaliumcyanat werden in 150 ml Wasser und 150 ml Methanol 18 Stunden bei 55°C gerührt.

Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Ex- trakte werden getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 8.6 g (38 k der Theorie) , Schmelzpunkt : 215°C b. 5-(4-fhlor-3-nitro-phenyl)-imidazol-idin-2,4-dion Hergestellt analog Beispiel la aus 5- (4-Chlorphenyl) -imidazo- lidin-2,4-dion und rauchender Salpetersäure.

Ausbeute : 52 % der Theorie, Rf-Wert : 0.63 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) c.4-Chlor-3-nitro-phenylalanin-hydrochlorid 560 mg (2.2 mMol) 5- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -imidazolidin- 2,4-dion werden in 20 ml halbkonz. Salzsäure 24 Stunden zur Rückflu erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rück- stand in Wasser gelöst, vom Unlöslichen abfiltriert und ein- gedampft. Der Rückstand wird dreimal in Ethanol gelöst, zur Trockene eingedampft, mit Ether verrieben, abgesaugt und ge- trocknet.

Ausbeute : 380 mg (65 k der Theorie), Schmelzpunkt : 186°C d. 4-Chlor-3-nitro-N-tert.butyloxycarbonyl-phenylalanin 5.7 g (17.8 mMol) 4-Chlor-3-nitro-phenylalanin-hydrochlorid werden in 50 ml Dioxan und 25 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 5.5 ml (39.1 mMol) Triethylamin und 4.8 g (21.3 mMol) Di- tert. butyldicarbonat 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Anschlie end wird mit 0.5 M Kaliumhydrogensulfatlösung ver- dünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organi- schen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 6.3 g (100 % der Theorie), Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) e. 2- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -2-tert. butyloxycarbonylamino- <BR> <BR> <BR> 1 - -ethanon <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hergestellt analog Beispiel lc aus 4-Chlor-3-nitro-N-tert. bu-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> tyloxycarbonyl-phenylalanin, O- (Benzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'- tetramethyluroniumtetrafluoroborat, Pyrrolidin und N-Ethyl-di- isopropylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 68 % der Theorie, Schmelzpunkt : 203°C f. 2- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -2-tert. butyloxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> <BR> amino=1- (pvrrol idin-n-yl) -ethanon <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hergestellt analog Beispiel lb aus 2- (4-Chlor-3-nitro-phenyl ; <BR> <BR> <BR> <BR> 2-tert. butyloxycarbonylamino-1- (pyrrolidin-1-yl) -ethanon und Methylaminlösung.

Ausbeute : 76 % der Theorie, ~ <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.33 (Kieselgel ; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> g. 2- (4-Methylamino-3-amino-phenyl) -2-tert. butyloxycarbonyl- amino-1-pyrrolidin-1-yl-ethanon Hergestellt analog Beispiel ld aus 2- (4-Methylamino-3-nitro- phenyl) -2-tert. butyloxycarbonylamino-1- (pyrrolidin-1-yl) - ethanon und Palladium auf Aktivkohle in Methylenchlorid/Etha- nol.

Ausbeute : 100 % der Theorie, Rf-Wert : 0.12 (Kieselgel ; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1) h. 2- [4-Methylamino-3-(4-cyanophenylaminomethylcarbonylamino)- phenyl] -2-tert. butyloxycarbonylamino-1- (pyrrolidin-1-yl) - ethanon~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ Hergestellt analog Beispiel lc aus 2- (4-Methylamino-3-amino- <BR> <BR> <BR> phenyl) -2-tert. butyloxycarbonylamino-1- (pyrrolidin-1-yl) -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ethanon, O- (Benzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium- tetrafluoroborat, 4-Cyano-phenylglycin und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 100 % der Theorie, <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) - <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> i. 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-aminomethyl]-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel lf aus 2- [4-Methylamino-3- (4-cy- anophenylaminomethylcarbonylamino) -phenyl] -2-tert. butyloxy- carbonylamino-1- (pyrrolidin-1-yl) -ethanon in Eisessig.

Ausbeute : 30 k der Theorie, Rf-Wert : 0.19 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5) k. 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-aminomethyl]-benzimidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel lg aus 2- (4-Cyanophenylaminome- <BR> <BR> <BR> <BR> thyl) -1-methyl-5- [1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -aminomethyl] - benzimidazol und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.

Ausbeute : 27 % der Theorie, - C22H27N7O x HCl (405.50/441. 96) Massenspektrum : (M+H)+ = 406 Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (1) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (pyrrolidin-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-yl-carbonyl) -N-acetyl-aminomethyl] -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 29 % der Theorie, C24H29N7O2 x HCl (447.54/484. 54) Massenspektrum : (M+H)+ = 448 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [l- (pyrrolidin 1-yl-carbonyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -N-methyl-aminome- thyl] -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 74 % der Theorie, C28H37N703 x HCl (519.65/556. 11) Massenspektrum : (M+H) + = 520 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (3) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [l- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -aminomethyl] -benzimid- azol-hydrochlorid Ausbeute : 76 -6 der Theorie, C26H33N7O3 x HCl (491.59/528. 05) Massenspektrum : (M+H)+ = 492 (M+2H)++ = 246.7 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (4) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [l- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl) -N, N-di- (ethoxycarbonylmethyl) -aminomethyl] - benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 51 % der Theorie, CaoHasNs x HCl (577.68/614. 14) Massenspektrum : (M+H)+ = 578 (M+Na)'- 600 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (5) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl) -N- (ethoxycarbonylmethylcarbonyl) -aminomethyl] - benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 29 der Theorie, ~ C27H33N704 x HCl (519.60/556. 06) Massenspektrum : (M+H) + = 520 (M+2 H)"= 260. 7 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (6) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (pyrrolidin- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-yl-carbonyl) -N- (2-ethoxycarbonylethyl) -aminomethyl] -benz- imidazol-hydrochlorid Ausbeute : 84 s der Theorie, C27H35N7O3 x HCl (505.62/542. 62) Massenspektrum : (M+H) + = 506 (M+2H) ++ = 253.7 Beispiel 6 2- (4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-[N-(2-ethoxy- carbonylethyl) -amino] -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] - benzimidazol-hydrochlorid a. 5-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-5-methyl-imidazolidin-2,4-dion Zu 50 ml rauchender Salpetersäure werden bei -25°C bis -35°C <BR> <BR> <BR> <BR> portionsweise 10.0 g (4.45 mMol) 5- (4-Chlor-phenyl) -5-methyl imidazolidin-2,4-dion gegeben. Nach 45 Minuten bei -25 bis - 20°C wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 10.5 g (100 % der Theorie), Schmelzpunkt : 173-178°C Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel ; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1) b. 2-Amino-2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-propionsäure 10.5 g (0.044 Mol) 5- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -5-methyl-imida zolidin-2,4-dion werden in 200 ml Dioxan und 700 ml 6N Salz- säure 5 Tage unter Rückflu erhitzt. Die Lösung wird einge- dampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird eingedampft, mit Toluol versetzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 6.8 g (63 k d. Theorie), Rf-Wert : 0.24 (Reversed Phase RPB, 5ige Kochsalzlösung/Me- thanol = 1 : 1) c. 2-tert. Butyloxycarbonylamino-2- (4-chlor-3-nitro-phenyl) - pomionsäure Hergestellt analog Beispiel 5d aus 2-Amino-2- (4-chlor-3-nitro- phenyl) -propionsäure, Pyrokohlensäure-di-tert. butyldicarbonat und Triethylamin in Dioxan.

Ausbeute : 9.6 g (100 % d. Theorie), Rf-Wert : 0.31 (Reversed Phase RP8, 51 ? ige Kochsalzlösung/Metha- nol = 1 : 2) d. 2-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-2-tert. butyloxycarbonylamino- 1-(pyrrolidin-1-yl)-propanon Hergestellt analog Beispiel lc aus 2-tert. Butyloxycarbonyl- amino-2- (4-chlor-3-nitro-phenyl) -propionsäure, O- (Benzotria- <BR> <BR> <BR> zol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, Pyrro- lidin und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 94 % d. Theorie, Rf-Wert : 0.11 (Kieselgel ; Cyclohexan/Essigester = 1 : 1) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> e. 2- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -2-tert. butyloxycarbonyl- amino-1-(pyrrolidin-1-yl)-propanon Hergestellt analog Beispiel lb aus 2-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)- <BR> <BR> <BR> 2-tert. butyloxycarbonylamino-1- (pyrrolidin-1-yl) -propanon und Methylaminlösung in Dimethylformamid bei 160°C.

Rf-Wert : 0.79 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol = 9 : 1) f. 2- (4-Methylamino-3-amino-phenyl) -2-tert. butyloxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ami no-1 -pyrrolidin-1-yl-propanon Hergestellt analog Beispiel ld aus 2- (4-Methylamino-3-nitro- <BR> <BR> <BR> phenyl) -2-tert. butyloxycarbonylamino-1- (pyrrolidin-1-yl) -pro- panon und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.

Ausbeute : 100 % d. Theorie, - Rf-Wert : 0.63 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol = 9 : 1) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> g. 2- [4-Methylamino-3- (4-cyanophenylaminomethylcarbonylamino) -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phenyl] -2-tert. butyloxycarbonylamino-1- (pyrrolidin-1-yl) - propanon Hergestellt analog Beispiel lc aus 2- (4-Methylamino-3-amino- <BR> <BR> <BR> phenyl) -2-tert. butyloxycarbonylamino-1- (pyrrolidin-1-yl) -pro-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> panon, O- (Benzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluroniumte- trafluoroborat, 4-Cyano-phenylglycin und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 37 % der Theorie, Rf-Wert : 0.47 (Kieselgel ; Essigester) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> h. 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-tert. butyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxycarbonylamino) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benz- imidazol Hergestellt analog Beispiel lf aus 2- [4-Methylamino-3- (4-cy- anophenylaminomethylcarbonylamino) -phenyl] -2-tert. butyloxycar- bonylamino-l- (pyrrolidin-1-yl) -propanon und Eisessig.

Ausbeute : 60 % der Theorie, Rf-Wert : 0.37 (Kieselgel ; Essigester) i. 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1-amino-1- (pyr- rolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol 1.3 g (2.3 mMol) 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-tert. butyloxycarbonylamino) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) - ethyl] -benzimidazol werden in 20 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 40 ml halbkonz. Salzsäure zwei Stunden bei Raum- temperatur gerührt. Die Lösung wird mit Eis versetzt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und einge- dampft.

Ausbeute : 0. 9 g (98 % der Theorie), Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol = 9 : 1) k. 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [N- (2-ethoxy- carbonylethyl)-amino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] - benzimidazol 0.4 g (1.04 mMol) 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl- 5- [1-amino-1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benzimidazol werden in 10 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0.3 ml (2.7 mMol) Acrylsäureethylester 24 Stunden bei 95°C. gerührt.

Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol (20 : 1 und 4 : 1) eluiert wird.

Ausbeute : 0.16 g (31 % der Theorie), Rf-Wert : 0.26 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol = 9 : 1) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> l. 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [N- (2-ethoxy- carbonylethyl) -amino] -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] - benzimidaol -hrd~roc. hl or ; d Hergestellt analog Beispiel lg aus 2- (4-Cyanophenylamino- methyl) -l-methyl-5- [l- [N- (2-ethoxycarbonylethyl) -amino] - 1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benzimidazol und Salz- säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.

Ausbeute : 96 % der Theorie, C28H37N7O3 x HCl (519.65/556. 11) Massenspektrum : (M+H)+ = 520 (M+Na)+ = 542 Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen erhalten : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (1) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (3-ethoxycar- bonylpropionylamino)-1-ethoxycarbonyl-ethyl]-benzimidazol-hy - drochlorid Ausbeute : 69 % der Theorie, C27H34N6O5 x HCl (522.62/555. 08) Massenspektrum : (M+H)+ = 523 (M+H+Na)++ = 273 (2) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (ethoxycarbo <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> nylmethylcarbonylamino) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] - benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 95 % der Theorie, C28H35N7O4 x HCl (533.64/570. 10) Massenspektrum : (M+H) + = 534 (M+Na)+ = 556 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (3) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (3-ethoxy-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbonylpropionylamino) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] - benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 20 % der Theorie, C29H37N7O4 x HCl (547.66/584. 12) Massenspektrum : (M+H)+ = 548 (M+H+Na) ++ = 285.7 (4) 2- [4-Amidinophenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-aminomethyl]- 1-methyl-5- [1-dimethylamino-1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) - ethyl] -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 91 % der Theorie, C30H41N7O3 x HCl (547.71/584. 17) Massenspektrum : (M+H) + = 548 <BR> <BR> <BR> <BR> (M-H) - = 546 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (5) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (2-ethoxycar <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> bonylethylamino) -l- (dimethylaminocarbonyl) -ethyl] -benzimida- zol-hydrochlorid Ausbeute : 40 % der Theorie, <BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.60 (Reversed Phase RP 8 ; 5ige Kochsalzlösung/Me- thanol = 1/1) C26H35N703 x HCl (493.63/530. 08) Massenspektrum : (M+H) + = 494 (M-H+2HCl)- = 564/566/568 (Cl2) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (6) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (ethoxycarbo nylmethylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimid a- zol-hydrochlorid Ausbeute : 77 der Theorie, Rf-Wert : 0. 40 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1 + 1 % Eisessig) CZH35N., 03 x HCl (505.63/542. 08) Massenspektrum : (M+H) + = 506 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (2-ethoxycar <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> bonylethyl-amino) -1- (N-ethyl-N-methylaminocarbonyl) -ethyl] - benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 85 % der Theorie, RF-Wert: 0.44 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) C27H37N703 x HCl (507.64/544. 14) Massenspektrum : (M+H) + = 508 (M+C1)- = 542/4 (Cl) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (8) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (methoxycar-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> bonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol hydrochlorid Ausbeute : 99 % der Theorie, Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1 + 1 % Eisessig) C26H33N73 x HCl (491.60/528. 05) Massenspektrum : (M+H) + = 492 (M-H+HCl)- = 526/8 (Cl) (M-H+2HCl)- = 562/4/8 (Cl2) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (9) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N, N-bis (eth<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxycarbonylmethyl) amino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benz- imidazol-hydrochlorid Ausbeute : 65 % der Theorie, Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1 + 1 % Eisessig) C31H41N., Os x HC1 (591.72/628. 17) Massenspektrum : (M+H) + = 592 (M-H+HCl) - = 626/8 (Cl) (M-H+2HCl)- = 662/4/6 (Cl2) (10) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (ethoxycar- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> bonylmethylamino) -1- (isoxazolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benz- imidazol-hydrochlorid <BR> <BR> <BR> Ausbeute : 9 der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert: 0.50 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5%ige Kochsalzlö- sung = 3 : 2) CZ6H33N., 04 x HC1 (507.60/544. 05) Massenspektrum : (M+H) + = 508 (11) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(2-ethoxy- <BR> <BR> <BR> carbonyl-ethylamino) -1- (isoxazolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] - benzimidazol-hydrochlorid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (12) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (ethoxycar- bonylmethylamino) -l- (N-methyl-N-ethylaminocarbonyl) -ethyl] - benzimidazol-dihydrochlorid Ausbeute : 58% der Theorie, Rf-Wert : 0.70 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5%ige Kochsalzlö- sung = 3 : 2) C26H35N7O3 x 2 HCl (493.62/566. 52) Massenspektrum : (M+H)+ = 494 (M+HCl-H)- = 528/30 (Cl) (13) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- ( (N, N-di- (ethoxycarbonylmethyl) -amino) -l- (N-methyl-N-ethylaminocarbo- <BR> <BR> <BR> nyl) -ethyl] -benzimidazol-dihydrochlorid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Ausbeute : 30% der Theorie, Rf-Wert : 0.40 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5%ige Kochsalzlö sung = 3 : 2) CaoHaiNs x 2 HCl (579,71/652. 62) Massenspektrum : (M+H) + = 580 (M-H) - = 578 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (14) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (ethoxycar- bonylmethylamino) -l- (piperidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol- dihydrochlorid Ausbeute : 82% der Theorie, Rf-Wert: 0.60 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5%ige Kochsalzlö- sung = 3 : 2) C25H37N7O3 x 2 HCl (519.65/592. 75) Massenspektrum : (M+H) + = 520 (M-H+HCl) - = 534\6 (Cl) (M-H+2HCl)- = 590\2\4 (Cl2) - (15) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(ethoxycar- <BR> <BR> <BR> bonylmethylamino) -1- (diethylaminocarbonyl) -ethyl] -benzimida- zol-dihydrochlorid <BR> <BR> <BR> Ausbeute : 88 der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.60 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5%ige Kochsalzlö- sung = 3 : 2) C27H37N7O3 x 2 HCl (507.64/580. 56) Massenspektrum : (M+H)+ = 508 (M-H+2HCl)- = 578/580/582 (C12) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (16) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (ethoxycar- bonylmethyl-methylamino)-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl] benzimidazol-dihydrochlorid Ausbeute : 46 % der Theorie, Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1 + 1% Eisessig) CZBH3., N., O3 X 2 HCl (519.65/592. 56) Massenspektrum : (M+H)+ = 520 (M+Cl)- = 554/6 (Cl) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (17) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (tetrazol-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5-yl-methylamino) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benz- imidazol-dihydrochlorid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (18) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (3-ethoxy- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbonyl-propylamino) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] - benzimidazol-dihydrochlorid Ausbeute : 95% der Theorie, Rf-Wert : 0.50 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5%ige Kochsalzlö- sung = 1 : 1) C29H39N703 x 2 HCl (533.68/606. 58) Massenspektrum : (M+H)'- 534<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispiel 7 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [N-cyclopentyl- N-(3-ethoxycarbonylpropionyl)-amino]cyclopropyl]-benzimidazo l- <BR> <BR> <BR> hydrochlorid -- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> a. 4- ( (l-tert. Butyloxycarbonylamino) cyclopropyl) -2-nitro-N-me- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thrl-anilin 15.0 g (63.5 mMol) 4- ( (1-Carboxy) cyclopropyl) -2-nitro-N-me- thyl-anilin und 17.6 ml (127 mMol) Triethylamin werden in 250 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 8.3 g (76 mMol) Chlorameisensäureethylester versetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur werden 0.75 g Tetrabutylammoniumbromid zuge- geben. Anschlie end wird eine Lösung von 6.3 g (96 mMol) Na- triumazid in 20 ml Wasser zugetropft. Nach einer Stunde bei 0°C wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Essigester extra- hiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und einge- dampft. Der Rückstand wird in 200 ml tert. Butanol gelöst und zwei Stunden zum Rückflu erhitzt. Das Solvens wird einge- dampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert.

Ausbeute : 15.5 g (77 % der Theorie), Rf-Wert : 0.83 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> b. 4- ( (1-Amino) cyclopropyl) -2-nitro-N-methyl-anilin-hydro- - <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> chloric3 15.5 g (0.05 Mol) 4- [ (1-tert. Butyloxycarbonylamino) cyclopro- pyl] -2-nitro-N-methyl-anilin werden in 50 ml Ethanol und 50 ml ethanolischer Salzsäure gelöst und 7 Stunden bei Raumtempera- tur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 98 % der Theorie, Rf-Wert : 0.44 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5) c. 4- [N- (1-Cyclopentylamino) cyclopropyl] -2-nitro-N-methyl- anilin 12.0 g (0.05 Mol) 4- [ (1-Amino) cyclopropyl] -2-nitro-N-methyl- anilin-hydrochlorid werden in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 4.1 g (0.05 Mol) Cyclopentanon und 3.2 ml Eisessig unter Stickstoffatmosphäre portionsweise mit 13.6 g (0.064 Mol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Nach 16 Stun- den bei Raumtemperatur wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Ex- trakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Cyclohexan (1 : 1) eluiert.

Ausbeute : 10.8 g (80 % der Theorie Rf-Wert : 0.56 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> d. 4- [1- (N- (3-Ethoxycarbonylpropionyl) -N-cyclopentyl-amino) - cyclopropyl]-2-nitro-N-methyl-anilin <BR> <BR> <BR> <BR> 1.0 g (3.6 mMol) 4- [ (1-Cyclopentylamino) cyclopropyl] -2-nitro- N-methyl-anilin werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 0.45 g (4.4 mMol) Triethylamin mit 0.65 g (4.4 mMol) Bernsteinsäureethylesterchlorid versetzt und vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Essigester und Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt, die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester/Cyclo- hexan (1 : 1) eluiert wird.

Ausbeute : 1.3 g (90 % der Theorie), <BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.46 (Kieselgel ; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> e. 4- [1- (N- (3-Ethoxycarbonylpropionyl) -N-cyclopentyl-amino) - cyclopropyl]-2-amino-N-methyl-anilin <BR> <BR> <BR> <BR> Hergestellt analog Beispiel ld 4- [1- (N- (3-Ethoxycarbonylpro-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> pionyl) -N-cyclopentyl-amino) cyclopropyl] -2-nitro-N-methyl-ani- lin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlo- rid/Ethanol.

Ausbeute : 100 % der Theorie, Rf-Wert : 0.18 (Kieselgel ; Essigester/Cyclohexan = 1 : 1) f. 4- [l- (N- (3-Ethoxycarbonylpropionyl) -N-cyclopentyl-amino) - <BR> <BR> <BR> cyclopropyl] -2- (4-cyanophenyl) -aminomethylcarbonylamino-N-me-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> t-lrl -an i l i n <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hergestellt analog Beispiel lc 4- [1- (N- (3-Ethoxycarbonylpro-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> pionyl) -N-cyclopentyl-amino) cyclopropyl] -2-amino-N-methyl-ani <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> lin, 0- (Benzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetra- fluoroborat, 4-Cyano-phenylglycin und Triethylamin in Dime- thylformamid.

Ausbeute : 96 % der Theorie, Rf-Wert : 0.54 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> g. 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [N-cyclopentyl- N- (3-ethoyycarbonylpropionyl)-aminolc-yg1npropyl]-benzimida7:o l Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [l- (N-(3-Ethoxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> propionyl) -N-cyclopentyl-amino) cyclopropyl] -2- (4-cyanophenyl) aminomethylcarbonylamino-N-methyl-anilin in Eisessig.

Ausbeute : 52 % der Theorie, Rf-Wert : 0.81 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> h. 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [N-cyclopen- tyl-N- (3-ethoxycarbonylpropionyl) -amino] cyclopropyl] -benz- imidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2- (4-Cyanophenylaminome- thyl) -1-methyl-5- [1- [N-cyclopentyl-N- (3-ethoxycarbonylpro- pionyl) -amino] cyclopropyl] -benzimidazol und Salzsäure/Ammo- niumcarbonat in Ethanol.

Ausbeute : 36 % der Theorie, C30H38N603 x HCl (530.68/567. 14) Massenspektrum : (M+H) + = 531 Bai-gni3el a <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- (5-methyl-3-ethoxy- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbonylmethyl-imidazolin-2, 4-dion-5-yl) benzimidazol-hydro-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rhl cri d <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> a. 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl-S- [1- (ethoxycarbonyl <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methylaminocarbonylamino) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> bPnzimidazol 1.0 g (2.5 mMol) 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl- 5-[1-amino-1-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ethyl]-benzimidazol werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0.9 ml (7.9 mMol) Isocyanatoessigsäureethylester 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf Eiswasser ge- gossen, das kristalline Produkt abgesaugt und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Me- thylenchlorid/Ethanol/Ammoniak (20 : 1 : 0.01 und 10 : 1 : 0.01) elu- iert wird.

Rf-Wert : 0.77 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak = 9 : 1 : 0. 01) b. 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- (5-methyl-3-eth- <BR> <BR> <BR> oxycarbonylmethyl-imidazolin-2, 4-dion-5-yl) benzimidazol-hydro chlorid Hergestellt analog Beispiel 1g aus 2- (4-Cyanophenylaminome- <BR> <BR> <BR> thyl) -1-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylamino) -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benzimidazol und Salz- säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.

Ausbeute : 68 % der Theorie, C24H27N704 x HCl (477.52/513. 99) Massenspektrum : (M+H)+ = 478 Beispiel 9 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [N- (2-pyridyl) - N- (2-ethoxycarbonylethyl) -aminomethyl] -benzimidazol-hydro- chlorid a. 4- (2-tert. Butyloxycarbonylethyl) -2- (pyridylaminomethyl) - 2-nitro-whlorbenzol 13.4 g (0.053 Mol) 4-Chlor-3-nitro-benzylbromid und 11.8 g (0.053 Mol) 2-tert. Butyloxycarbonylethylamino-pyridin werden in 80 ml N-Ethyl-diisopropylamin 3 Stunden bei 90°C gerührt.

Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chro- matographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (8 : 2 und 7 : 3) eluiert wird.

Ausbeute : 8.2 g (40 % der Theorie), Rf-Wert : 0.64 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 8 : 2) b. 4- (2-tert. Butyloxycarbonylethyl) -2- (pyridylaminomethyl) - 2-nitro-N-methyl-anilin Hergestellt analog Beispiel lb aus 4 - (2-tert. Butyloxycar- bonylethyl) -2- (pyridylaminomethyl) -2-nitro-chlorbenzol und Methylaminlösung.

Ausbeute : 20 % der Theorie, Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) c. 4- (2-tert. Butyloxycarbonylethyl) -2- (pyridylaminomethyl) - -anilin 1.6 g (4 mMol) 4- (2-tert. Butyloxycarbonylethyl) -2-- (pyridyl- aminomethyl) -2-nitro-N-methyl-anilin werden in 200 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel mit 1 ml Hydrazin- hydrat versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chro- matographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (95 : 5) eluiert.

Ausbeute : 1.2 g (82 der Theorie), Rf-Wert : 0.33 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) d. 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl-5-LN- (2-pyridyl) - N-(2-ethoxycarbonylethyl)-aminomethyl]-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel lc aus 4- (2-tert. Butyloxycar- bonylethyl) -2- (pyridylaminomethyl) -2-amino-N-methyl-anilin, O- (Benzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetra- fluoroborat, 4-Cyano-phenylglycin in Tetrahydrofuran und Eis- essig.

Ausbeute : 72 % der Theorie, Rf-Wert : 0.36 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) e. 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[N- (2-pyridyl) - N- (2-ethoxycarbonylethyl) -aminomethyl] -benzimidazol-hydro- chlorid Hergestellt analog Beispiel 1g aus 4- [ (5- (2-tert. Butyloxycar- <BR> <BR> <BR> bonylethyl) -2-pyridylaminomethyl-1-methyl-benzimidazol-2-yl) - methylamino] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.

Ausbeute : 59 % der Theorie, C2., H31N., 02 x HCl (485.59/522. 1) Massenspektrum : (M+H) + = 486 Analog Beispiel 9 werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [N- (ethoxycarbo <BR> <BR> <BR> nylmethyl) -benzolsulfonylaminomethyl] -benzimidazol-hydrochlo- rid Ausbeute : 53 % der Theorie, - Cz., H3oN604S x HCl (534.64/571. 1) Massenspektrum : (M+H)+ = 535 (2) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- (N-methyl-phe- nylcarbonylaminomethyl)) -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 42 % der Theorie, CZSHZ6N60 x HCl (426.53/462. 96) Massenspektrum : (M+H)'- 427 Beispiel 10 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[(2-methyl-benz- imidazol-1-yl)methyl]-benzimidazol-hydrochlorid a. 1-(4-Chlor-3-nitrobenzyl)-2-methyl-benzimidazol - Hergestellt analog Beispiel 9a aus 2-Methyl-benzimidazol und 4-Chlor-3-nitrobenzylchlorid in Dimethylsulfoxid.

Ausbeute : 78% der Theorie, C15H12ClN3O2 (301.7) Massenspektrum : M+ = 301/303 b.l-(4-Methylamino-3-mt-rohenzy'l)-2-methyl-benzimida7.o1 Hergestellt analog Beispiel lb aus 1- (4-Chlor-3-nitrobenzyl) - 2-methyl-benzimidazol und Methylamin.

Ausbeute : 96% der Theorie, Rf-Wert : 0.56 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1) c. 1-(4-Methylamino-3-aminobenzyl)-2-methyl-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1- (4-Methylamino-3-nitro- benzyl) -2-methyl-benzimidazol und Wasserstoff/Raney-Nickel.

Ausbeute : 100% der Theorie, Rf-Wert : 0.34 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1) d. 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [ (2-methyl-benz- <BR> <BR> <BR> imida. ol -'1 -rl) met-hrl] -bn. i mi da2col <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Eine Mischung aus 1.94 g (11.0 mMol) N- (4-Cyanophenyl) -glycin und 1.78 g (11.0 mMol) Carbonyldiimidazol wird in 80 ml abso- lutem Tetrahydrofuran 15 Minuten unter Rückflu erhitzt. Nach <BR> <BR> <BR> Zugabe von 2.7 g (10.46 mMol) 1- (4-Methylamino-3-aminobenzyl) - 2-methyl-benzimidazol wird die Mischung weitere 16 Stunden unter Rückflu erhitzt. Anschlie end wird die Lösung zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 80 ml Eisessig ver- setzt und 1 Stunde unter Rückflu erhitzt. Danach wird erneut zur Trockene eingedampft, der so erhaltene Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt (ca. pH 10). Das dabei auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 4.1 g (96 der Theorie), Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1) C25H22N6 (406.5) <BR> <BR> <BR> Massenspektrum : M+ = 406<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> e. 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [ (2-methyl-ben imidazol-1-yl)methyl]-benzimidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel lg aus 2- (4-Cyanophenylaminome- thyl) -1-methyl-5- [ (2-methyl-benzimidazol-1-yl) methyl] -benz- imidazol Salzsäure/Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 59% der Theorie, C25H25N7 x HCl (423.5/459. 9) Massenspektrum : (M+H)+ = 424 (M+2H) 2+ = 217.7 Analog Beispiel 10 werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 2- (4-Amidinophenyloxymethyl) -1-methyl-5- [ (imidazol-1-yl) methyl] -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 30% der Theorie, CZOH2oN60 x HC1 (360.4/396. 9) Massenspektrum : (M+H)+ = 361 (M+2H) 2+ = 181 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (imidazol- 1-yl) -ethyl] -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 70% der Theorie, ~ CZ, H23N., x HC1 (373.46/410) Massenspektrum : (M+H)+ = 374 <BR> <BR> <BR> (M+2H) 2+ = 187. 6<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (3) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (2-ethyl- 4-methyl-imidazol-1-yl)-ethyl]-benzimidazol-dihydrochlorid Ausbeute : 18% der Theorie, CZQH29N., x 2HC1 (415.55/488. 46) <BR> <BR> Massenspektrum : (M+H)'- 416<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (M+2H) 2+ = 208.7 (4) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [ (2-ethyl-4-me-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thyl-imidazol-1-yl) -methyl] -benzimidazol-dihydrochlorid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Ausbeute : 36% der Theorie, C23H27N7 x 2HC1 (401.52/437. 97) Massenspektrum : (M+H)+ = 402 <BR> <BR> <BR> (M+2H) 2+ = 201. 7<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (5) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [N- (pyridin- 2-yl) -N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-dihydrochlorid Ausbeute : 78% der Theorie, C23Hz5N., x 2HC1 (399.5/435. 95) Massenspektrum : (M+H) + = 400 (M+2H) 2+ = 200.6 (6) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [ (2- (2-ethoxy- <BR> <BR> <BR> carbonyl-ethyl) -benzimidazol-1-yl) -methyl] -benzimidazol-dihy- drochlorid Ausbeute : 61% der Theorie, C29H31N02 x HCl (509.62/546. 07) Massenspektrum : (M+H) + = 510 (M+2H)2+ = 255.7 (M+H+Na) 2+ = 266.7 (7) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [ (imidazol- 1-yl) -methyl] -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 35% der Theorie, C2oH21N., x HC1 (359.44/395. 89) Massenspektrum : (M+H) + = 360 (M+2H) 2+ = 180. 6 (8) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [ (2- (2-acetyl- amino-ethyl) -4,5-dimethyl-imidazol-1-yl)-methyl]-benzimidazol- dihydrochlorid Ausbeute : 42% der Theorie, C26H32N8O x 2HC1 (472.6/545. 51) Massenspektrum : (M+H)+ = 473 (M+2H) 2+ = 237 (M+H+Na) 2+ = 248 (9) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [ (2- (2-aminocar- bonyl-ethyl) -4,5-dimethyl-imidazol-1-yl)-methyl)-benzimidazol- dihydrochlorid <BR> <BR> <BR> Ausbeute : 68% der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Cos0 x 2HC1 (458.6/531. 51) ~ Massenspektrum : (M+H)+ = 459 (M+2H) 2+ = 230 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (10) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [ (2-methyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-ethoxycarbonyl-imidazol-1-yl) -methyl] -benzimidazol-hydro- chlorid Ausbeute : 34% der Theorie, C24H27N702 x HCl (445.53/481. 98) Massenspektrum : (M+H) + = 446 (M+2H) 2+ = 223.5 <BR> <BR> <BR> (M+H+Na) 2+ = 234.5<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (11) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [ (3- (3-eth- oxycarbonyl-n-propyl) -benzimidazol-2-on-1-yl) -methyl] -benz- imidazol-hydrochlorid Ausbeute : 58% der Theorie, C30H33N703 x HCl (539.64/576. 09) Massenspektrum : (M+H)+ = 540 <BR> <BR> <BR> (M+H+Na) 2+ = 281.7<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (12) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [ (3- (2-eth--<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxycarbonyl-ethyl) -imidazo [4, 5-b] pyridin-2-on-1-yl) -methyl] - benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 29% der Theorie, C28H30N8O3 x HCl (526.6/563. 05) Massenspektrum : (M+H)+ = 527 (M+2H) 2+ = 264 (M+H+Na) 2+ = 275 (13) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [ (2-phenyl-imi- dazol-1-yl) -methyl] -benzimidazol-hydrochlorid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Ausbeute : 58 der Theorie, C26H25N7 x HCl (435.54/472) Massenspektrum : (M+H)'- 436 (M+Na)+ = 218.6 (14) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [ (4,5-dimethyl- 2- (2-ethoxycarbonylethyl) -imidazol-1-yl) -methyl] -benzimidazol- dihydrochlorid Ausbeute : 52% der Theorie, C27H33N7O2 x 2HCl (487.61/560. 52) Massenspektrum : (M+H) + = 488 (M+2H) 2+ = 244.6 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispiel 11 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (2-ethoxycarbo- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> nyl-azetidin-1-yl) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benz- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> . 1midazol -hydroshl orid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> a. 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (2-tert. butyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxycarbonyl-azetidin-1-yl) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ethyl1-beng-imidazo]~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 0.8 g (1.86 mMol) 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl- 5- [1-amino-1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benzimidazol und 1.65 g ( (5.5 mMol) 2,4-Dibrombuttersäure-tert. butylester werden in 5 ml Ethanol gelöst, mit 0.2 g (1.86 mMol) Natrium- carbonat versetzt und unter Stickstoff 30 Stunden bei 55°C gerührt. Nach Abkühlung wird vom wei en Niederschlag abfil- triert und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird einge- dampft, der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei als Elutionsmittel Essigester und Essigester/Ethanol/Am moniak (20 : 1 : 0.01) verwendet werden. Die gewünschten Fraktio- nen werden vereinigt und eingedampft.

Ausbeute : 0.44 g (44% der Theorie) als Diastereomerengemisch, C31H38N603 (542. 69) Massenspektrum : (M+H)+ = 543 b. 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-S- [1- (2-ethoxycar- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> bonyl-azetidin-1-yl) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benz- imidazol-hydr-nr-hlorid(D:iastereomerengemisch)~~~~~~~~~~~~~ ~ Hergestellt analog Beispiel lg aus 2- (4-Cyanophenylamino- <BR> <BR> <BR> methyl) -1-methyl-5- [1- (2-tert. butyloxycarbonyl-azetidin-1-yl) - 1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benzimidazol und Salz-' säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.

Ausbeute : 12 % der Theorie, C29H37N7O3 x HC1 (531.66/568. 12) Massenspektrum : (M+H) + - 532 (M+H+HCl)2+ = 568/70 (Cl) Beispiel 12 (E/Z) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [ (pyridin- 3-yl) -ethoxycarbonylmethyliden) -methylen] cyclopropyl] -benz- imidazol-hydrochlorid a. (E/Z) -2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [ (pyridin- 3-yl) -ethoxycarbonylmethyliden) -methylen] cyclopropyl] -benz- imidal 897 mg (4.0 mMol) Phosphonoessigsäure-triethylester werden unter Argon in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei -15°C werden 449 mg (4.0 mMol) Kalium-tert. butylat zugesetzt. Nach 30 Mi- nuten werden 815 mg (2.0 mMol) 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) - <BR> <BR> <BR> 1-methyl-5- [1- (pyridin-3-yl-carbonyl) cyclopropyl] -benzimidazol portionsweise zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur ge- rührt. Danach wird die Lösung noch 6 Stunden zum Rückflu er- hitzt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Natriumchlorid-Lö- sung versetzt und 3x mit Essigester extrahiert. Die vereinig- ten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und an Kieselgel chromatographiert, wobei als Elutionsmittel Di- chlormethan mit 5% Ethanol verwendet wird. Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt, der Rückstand wird mit Ether ver- rieben, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 365 mg (38% der Theorie). b. ( (E/Z) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -l-methyl-5- [l- [ (pyri<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> din-3-yl) -ethoxycarbonylmethyliden) -methylen] cyclopropyl] - benzimidazol-hydrochlorid <BR> <BR> <BR> Hergestellt analog Beispiel lg aus (E/Z) -2- (4-Cyanophenyl- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aminomethyl) -1-methyl-5- [1- [(pyridin-3-yl)-ethoxycarbonylme-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thyliden) -methylen] cyclopropyl] -benzimidazol und Salzsäure/Am moniumcarbonat in Ethanol.

Ausbeute : 58 06 der Theorie, C29H3oN602 x HCl (494.60/531. 05) Massenspektrum : (M+H) + = 495 Analog Beispiel 12 wird folgende Verbindung erhalten : (1) (E/Z) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [ (pyri din-2-yl) -ethoxycarbonylmethyliden) -methylen] -cyclopropyl] - benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 72 % der Theorie, C29H30N6O2 x HCl (494.60/531. 05) Massenspektrum : (M+H) + =495 Beispiel 13 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (2-carboxy-aze- tidin-1-yl) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benzimidazol- hydrochlorid (Diastereomerengemisch) 200 mg (0.35 mMol) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl- 5- [1- (2-ethoxycarbonyl-azetidin-1-yl) -1- (pyrrolidin-1-yl- carbonyl) -ethyl] -benzimidazol-hydrochlorid werden in 30 ml 6N Salzsäure gelöst und 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird unter Zusatz von Toluol eingedampft der Rückstand wird mit Aceton/Ether verrieben, abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 200 mg (>100 % der Theorie, enthält Ammoniumchlo- rid), C27H33N7O3 x HCl (503.62/540. 07) Massenspektrum : (M+H) + = 504 Analog Beispiel 13 werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (2-carboxy- ethylamino) -1- (dimethylaminocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol- hydrochlorid Ausbeute : 91% der Theorie, Rf-Wert : 0.75 (Reversed Phase ; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol = 1 : 1) C24H31N703 x HCl (465.56/502. 01) Massenspektrum : (M+H)+ = 466 (M-H+2HC1) - - 537/539 (C12) (2) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (carboxy- <BR> <BR> <BR> methylamino) -1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benzimidazol- dihydrochlorid Ausbeute : 70 % der Theorie, RF-Wert: 0.51 (Reversed Phase ; 5%ige Kochsalzlösung/Methanol = 3 : 2) C25H31N., 03 x 2 HCl (477.57/550. 48) Massenspektrum : (M+H) + = 478 (3) (E/Z) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- [ (pyri- din-2-yl) -carboxymethyliden) -methylen] -cyclopropyl] -benzimida- zol-hydrochlorid Ausbeute : 65 % der Theorie, Cz., H26N60z x HCl (466.55/503. 0) Massenspektrum : (M+H) + = 467 (M+Cl)+ = 501/503 (Cl) (4) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-methyl- carboxymethylcarbonylamino) -2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop- 2-yl] -benzimidazol-dihydrochlorid Ausbeute : 99 % der Theorie, <BR> <BR> <BR> Rf-Wert: 0.55 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5%ige Kochsalzlö- sung = 1 : 1) C28H35N7O4 x 2 HCl (533.64/606. 64) Massenspektrum : (M+H)+ = 534 (M-H) - = 532 (M-H+HCl) - = 568/70 (Cl) (5) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (2-carboxy- ethyl-amino) -l- (N-ethyl-N-methylaminocarbonyl) -ethyl] -benz- imidazol-dihydrochlorid Ausbeute : 75 % der der <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.54 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5%ige Kochsalzlö- sung = 1 : 1) Cz5H33N., O3 x 2 HC1 (479.59/552. 59) Massenspektrum : (M+H)+ = 480 Beispiel 14 2- [4-(N-Hexyloxycarbonylamidino)-phenylaminomethyl]-1-methyl- <BR> <BR> <BR> 5- [1- (2-ethoxycarbonylethylamino) -1- (dimethylaminocarbonyl) -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> et rl] -ben2imi~dazol~ 1.5 g (2.8 mMol) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl- <BR> <BR> <BR> 5- [1- (2-ethoxycarbonylethylamino) -1- (dimethylaminocarbonyl) - ethyl] -benzimidazol-hydrochlorid werden in 14 ml Wasser und <BR> <BR> <BR> 55 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 2. 0 g Kaliumcarbonat und<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1. 0 ml (6 mMol) Chlorameisensäurehexylester versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abzug des Solvens im Vakuum wird der Rückstand mit Kochsalzlösung versetzt und 3 x mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organi- schen Phasen werden mit wenig Wasser gewaschen, über Magne- siumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an <BR> <BR> <BR> Kieselgel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid plus 2 bis 7. 5% Ethanol eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden ver- einigt, eingedampft, in wenig Essigester gelöst und mit Pe- trolether versetzt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 0.8 g (43 % der Theorie), C33H47N7O5 (621.79) Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : (M+H)+ = 622 (M+Na)+ = 644 Rei qpi el 1 F <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-ethoxycarbo- nylmethylcarbonyl-methylamino) -2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop- p-yl] -henzi mida7. 0l -hydrochlor ; d a. 2- (4-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-2-methyl-propionsäuremethyl- <BR> <BR> <BR> ster <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Zu einer Lösung von 8. 1 ml Diisopropylamin (85 mMol) in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -78°C 35 ml einer 1.6 molaren Lö- sung von n-Butyllithium in Hexan (61 mMol) zugetropft. An- schlie end wird eine Lösung von 10.0 g (50 mMol) 2- (4-Chlor- phenyl) -propionsäuremethylester in 30 ml Tetrahydrofuran bei - 78°C zugetropft. In das Reaktionsgemisch wird anschlie end bei -20°C für 30 Minuten gasförmiges Formaldehyd eingeleitet.

Nach Zugabe von 5%iger Citronensäure und Eisessig wird mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 1N Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Cyclo- hexan/Essigester (19 : 1 ; 9 : 1 ; 4 : 1 ; 1 : 1 und 0 : 1) eluiert wird.

Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.

Ausbeute : 9.7 g (84% der Theorie) gelbes Öl, <BR> <BR> <BR> RF-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester 4 : 1)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> h. p- (4-Chlor-phenyl) -R-hvdroxv-2-methvl-propionqällre <BR> <BR> <BR> <BR> Hergestellt analog Beispiel 4 aus 2- (4-Chlor-phenyl) -3-hy- ~ droxy-2-methyl-propionsäuremethylester und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 83% der Theorie, RF-Wert: 0.55 (Kieselgel ; Essigester/Cyclohexan 2 : 1 + Eisessig) c. 2-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-2-methyl-3-nitrooxy-propionsäure Hergestellt analog Beispiel la aus 2- (4-Chlor-phenyl) -3-hydro- xy-2-methyl-propionsäure und Salpetersäure.

Ausbeute : 90% der Theorie, Schmelzpunkt : 129-132°C C1oHgClN207 (304.64) d. 2-(4-Chlor-3-nitro-phenyl)-2-methyl-3-hydroxy-propionsäure Hergestellt analog Beispiel 6 aus 2- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) - 3-nitrooxy-2-methyl-propionsäure und 6N Salzsäure in Dioxan. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 98 der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yoHioC1N05 (259. 65) ~ <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Massenspektrum : (M-H) - = 258/60 (Cl) (2M-H) - = 517/9 (C12) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> e. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3-nitro-phenyl] -2-methyl-3-hy- droxy-propionsäure Hergestellt analog Beispiel lb aus 2- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) - 3-hydroxy-2-methyl-propionsäure und N-Methyl-benzylamin.

Ausbeute : 81% der Theorie, ClgH2oC1N205 (344.37) <BR> <BR> <BR> Massenspektrum : M+ = 344<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> f. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3-nitro-phenyl] -2-methyl-3-hy- droxy-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on Hergestellt analog Beispiel lc aus 2- [4- (N-Benzyl-methyl- amino) -3-nitro-phenyl] -3-hydroxy-2-methyl-propionsäure und N-Methyl-benzylamin.

Ausbeute : 96% der Theorie, C22H27N3O4 (397.48) Massenspektrum : M'= 398 (M+Na)'- 420 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> g. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3-nitro-phenyl] -2-methyl-3-me- thansulfonyloxy-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on Eine Lösung von 1.2 g (3.0 mMol) 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) - 3-nitro-phenyl]-2-methyl-3-hydroxy-1-pyrrolidin-1-yl-propan- 1-on in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur mit 1.3 ml (9.3 mMol) Triethylamin versetzt. Anschlie end werden bei 2-5°C 0.27 ml (3.5 mMol) Methansulfonylchlorid zugetropft.

Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird der gebildete Nieder- schlag abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.

Ausbeute : 1.4 g (98 der Theorie) h. 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) -3-nitro-phenyl] -2-methyl-3-me- thylamino-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on Eine Lösung von 1.4 g (2.9 mMol) 2- [4- (N-Benzyl-methylamino) - 3-nitro-phenyl] -2-methyl-3-methansulfonyloxy-1-pyrrolidin- 1-yl-propan-1-on in 10 ml Dimethylformamid wird mit 20 ml - einer 40%igen wä rigen Methylaminlösung versetzt und 70 Minu- ten auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die or- ganischen Phasen werden mit Wasser und mit Kochsalzlösung ge- waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei als Elutionsmit- tel Essigester/Ethanol (10 : 1,9 : 1,4 : 1 + 1% konz. Ammoniak) verwendet wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.

Ausbeute : 740 mg (61% der Theorie), RF-Wert: 0.45 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol 9 : 1 + 1% konz. Ammoniak) i. 2- [4- (Benzyl-methylamino) -3-nitro-phenyl] -2-methyl- 3- (N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) -1-pyrrolidin- 1-yl-propan-1-on Hergestellt analog Beispiel 7d aus 2- [4- (N-Benzyl-methyl- amino) -3-nitro-phenyl] -2-methyl-3- methylamino-1-pyrrolidin- 1-yl-propan-1-on und Malonsäure-methylester-chlorid.

Ausbeute : 84% der Theorie, RF-Wert: 0.65 (Kieselgel; Essigester/Ethanol 9:1 + Ammoniak) <BR> <BR> <BR> C27H34N406 (510. 60) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Massenspektrum : (M-H) - = 509 (M+Na)+ = 533 j. 2- (4-Methylamino-3-amino-phenyl) -2-methyl-3- (N-methoxycar- <BR> <BR> <BR> bOnylmethvlcarbonvl-meehvlamino) -1-pyrrolidin-1-vl-propan-1-on Hergestellt analog Beispiel ld aus 2- [4- (N-Benzyl-methyl- amino) -3-nitro-phenyl] -2-methyl-3- (N-methoxycarbonylmethyl- carbonyl-methylamino)-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on und Was- serstoff/Palladium auf Aktivkohle.

Ausbeute : 100% der Theorie, RF-Wert: 0.40 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol 9 : 1 +1% konz.

Ammoniak) C20H30N4O4 (390.49) Massenspektrum : M+ = 390 k. 4- [2- (3- (N-Methoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino)) - - 2-methyl-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on-2-yl] -2- (4-cyano- phenyl)-aminomethylcarbonylamino-N-methyl-anilin Hergestellt analog Beispiel le aus 2-(4-Methylamino-3-amino- phenyl) -2-methyl-3- (N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-methyl- amino)-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on und 0- (Benzotriazol- 1-yl ? -N, N, N'N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, 4-Cyano- phenylglycin und Triethylamin in Dimethylformamid. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 95% der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> RF-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol 9 : 1 + 1% konz.

Ammoniak) l. 2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-ethoxycar- bonylmethylcarbonyl-methylamino) -2-(pyrrolidinocarbonyl-prop- 2-rl 1 -benzimi dazl Hergestellt analog Beispiel lf aus 4- [2- (3- (N-Methoxycarbo- <BR> <BR> <BR> nylmethylcarbonyl-methylamino)) -2-methyl-1-pyrrolidin-1-yl- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> propan-1-on-2-yl] -2- (4-cyanophenyl) -aminomethylcarbonylamino- N-methyl-anilin in Eisessig.

Ausbeute : 47 % der Theorie, Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol = 9 : 1) <BR> <BR> <BR> C29H34N604 (530. 63) ~ Massenspektrum : (M+H) + = 531 (M+Na) + = 553 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> m. 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-ethoxycar- bonylmethylcarbonyl-methylamino) -2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop 2-yl]-benzimidazol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel lg aus 2- (4-Cyanophenylaminome- <BR> <BR> <BR> thyl) -l-methyl-5- [l- (N-ethoxycarbonylmethylcarbonyl-meth <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> amino) -2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop-2-yl] -benzimidazol und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.

Ausbeute : 65 % der Theorie, Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1 + Eisessig) C3pH39N., O4 x HCl (561.69/598. 19) Massenspektrum : (M+H) + = 562 (M+C1) - - 596/8 (Cl) Analog Beispiel 15 werden folgende Verbindungen erhalten : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (1) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-methoxy- carbonylmethyl-methylamino) -2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop- 2-yl] -benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 89 % der Theorie, <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.35 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5Wige Kochsalzlö- sung = 3 : 2) C28H37N7O3 x HCl (519.66/556. 11) Massenspektrum : (M+H)+ = 520 (M-H+HCl) - = 554/6 (Cl) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-ethoxycar bonylmethylcarbonylamino) -2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop-2-yl] - benzimidazol-acetat Ausbeute : 45k der Theorie, Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2 + 1 W Essigester) C29H37N704 x CH3COOH (547.66/607. 71) Massenspektrum : (M+H)+ = 548 (M-H) - = 546 - (M-H+CH3COOH)- = 606 (3) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-ethoxy- carbonylmethylcarbonyl-methylamino) -2- (N-methyl-ethylamino- <BR> <BR> <BR> carbonyl) -prop-2-yl] -benzimidazol-hydrochlorid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (4) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-ethoxy- carbonylmethyl-methylamino) -2- (N-methyl-N-ethylaminocarbonyl) prop-2-yl] -benzimidazol-hydrochlorid (5) 2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(N-ethoxy- carbonylmethylcarbonyl-methylamino) -2- (piperidinocarbonyl) - prop-2-yl] -benzimidazol-hydrochlorid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (6) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-ethoxy- carbonylmethylsulfonyl-methylamino) -2- (piperidinocarbonyl) - <BR> <BR> <BR> prop-2-yl] -benzimidazol-hydrochlorid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-methoxy- carbonylmethylcarbonyl-methylamino) -2- (pyrrolidinocarbonyl) - prop-2-yl] -benzimidazol-acetat Ausbeute : 72% der Theorie, Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2 + 1 e Eisessig) C29H37N7O4 x CH3COOH (547.66/607. 71) Massenspektrum : (M+H)+ = 548 (M-H) - = 546 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (8) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (2-ethoxy- carbonyl-ethylcarbonylamino) -2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop- 2-yl] -benzimidazol-hydrochlorid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (9) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (ethoxycar- bonylmethylsulfonylamino) -2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop-2-yl] benzimidazol-hydrochlorid Ausbeute : 14 % der Theorie, Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 8 : 2) CZBH3., N., OSS x HC1 (583.65/620. 17) Massenspektrum : (M+H) + = 584 (M+Na)+ = 606 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (10) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (1H-tetra- zol-5-yl) -methylcarbonylamino) -2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop- 2-yl] -benzimidazol-hydrochlorid (11) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (ethoxycar- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> bonylmethylamino) -2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop-2-yl] -benzimi- dazol-dihydrochlorid Ausbeute : 40 % der Theorie, CzBH3., N, 03 x 2 HC1 (519.65/592. 56) Massenspektrum : (M+H)+ = 520 (M+Na)+ = 542 (M+HCOO)- = 564 (M+Cl) - = 554 Beispiel 16 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (carboxymethyl- amino) -l- (isoxazolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benzimidazol- hdrochlorid Hergestellt durch Hydrolyse von 2- (4-Amidinophenylaminome- thyl) -l-methyl-5- [l- (ethoxycarbonylmethylamino) -l- (isoxazoli- din-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benzimidazol-hydrochlorid mit Na- tronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 90 % der Theorie, <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.65 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5%ige Kochsalzlö sung = 3 : 2) C24H29N7O4 x HCl (479.54/515. 99) Massenspektrum : (M+H) + = 480 Analog Beispiel 16 werden folgende Verbindungen hergestellt : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (1) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (2-carboxy-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ethylamino) -1- (isoxazolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benzimida- zol-hydrochlorid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (carboxyme- thylamino) -l- (N-methyl-N-ethylaminocarbonyl) -ethyl] -benzimi- dazol-hydrochlorid <BR> <BR> <BR> Ausbeute : 93% der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.40 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5ige Kochsalzlö sung = 1 : 1) C24H31N7O3 x HCl (465.57/502. 02) Massenspektrum : (M+H) + = 466 (M+Cl-H)- = 500/2 (Cl) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (3) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-carboxy-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methyl-methylamino) -2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop-2-yl] -benz-~ imidazol-dihydrochlorid <BR> <BR> <BR> Ausbeute : 89 der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.57 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5%ige Kochsalzlö sung = 4 : 3) C2H35N., 03 x 2 HCl (505.63/578. 54) Massenspektrum : (M+H)'- 506 (M+2H) ++ = 253 (M+H+Na)++ = 264.5 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (4) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (carboxyme- thylcarbonylamino) -2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop-2-yl] -benz- imidazol-hydrochlorid Ausbeute : 90% der Theorie, <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.55 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5ige Kochsalzlö sung = 4 : 6) C27H33N, 0, x HCl (519.61/556. 06) Massenspektrum : (M+H)+ = 520 (M-H) - = 518 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (5) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-carboxy-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methyl-methylamino) -2- (N-ethyl-methylaminocarbonyl) -prop- - 2-yl] -benzimidazol-hydrochlorid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (6) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-carboxy- methylcarbonyl-methylamino) -2- (N-ethyl-methylaminocarbonyl) - <BR> <BR> <BR> prop-2-yl] -benzimidazol-hydrochlorid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-carboxy- methylcarbonyl-methylamino) -2- (piperidinocarbonyl) -prop-2-yl] benzimidazol-hydrochlorid (8) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-carboxy-<BR> methylsulfonyl-methylamino) -2- (piperidinocarbonyl) -prop-2-yl] benzimidazol-hydrochlorid <BR> <BR> (9) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (carboxyme-<BR> thylamino) -1- (piperidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol-hydro= chlorid Ausbeute : 81% der Theorie, Rf-Wert : 0.40 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5ige Kochsalzlö- sung = 1 : 1) C26H33N703 (491. 60/528.05) Massenspektrum : (M+H) + = 492 (M-H) - = 490 <BR> <BR> (10) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (2-carboxy-<BR> ethylcarbonylamino) -2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop-2-yl] -benz- imidazol-hydrochlorid (11) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (carboxy- methylsulfonylamino) -2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop-2-yl] -benz- imidazol-hydrochlorid <BR> <BR> (12) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (carboxy-<BR> methylamino) -1- (diethylaminocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol- hydrochlorid Ausbeute : 70% der Theorie, Rf-Wert : 0.50 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5%ige Kochsalzlö- sung = 1 : 1) C25H33N7O3 x HCl (479.59/516. 05) Massenspektrum : (M+H)+ = 480 (M-H) - = 478 (M-H+HCl) - = 514/516 (Cl) <BR> <BR> (13) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (carboxyme- thylamino) -2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop-2-yl] -benzimidazol-di hydrochlorid Ausbeute : 22 % der Theorie, Rf-Wert : 0.50 (Reversed Phase RP8 ; 5%ige Kochsalzlösung/Metha- nol = 1 : 1) C26H33N73 x 2 HCl (491. 60/564. 51) Massenspektrum : (M+H) + = 492 (M-H) - = 490 <BR> <BR> (14) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-carb-<BR> oxymethyl-methylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benz- imidazol-dihydrochlorid Rf-Wert : 0. 48 (Reversed Phase RP8 ; 5%ige Kochsalzlösung/Metha- nol = 3 : 2) C26H33N703 x 2 HC1 (491.60/564. 51) Massenspektrum : (M+H) + = 492 (M-H) - = 490 <BR> <BR> (15) 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (3-carboxy-<BR> propylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol-di- hydrochlorid Ausbeute : 82 % der Theorie, Rf-Wert : 0.73 ; (Reversed Phase ; 5%ige Natriumchloridlösung/Me- thanol = 1 : 1) C27H35N7O3 x 2 HCl (505.63/578. 54) Massenspektrum : (M+H)+ = 506 <BR> <BR> Beispiel 17 <BR> <BR> 2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] -1-methyl- - <BR> 5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) - ethyl]-benzimidazol Eine Suspension von 1.4 g (2.4 mMol) 2-(4-Amidinophenylamino- methyl) -1-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (pyrroli- <BR> dinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol-dihydrochlorid in 5 ml N-Ethyl-diisopropylamin und 2 ml Dimethylformamid wird mit 1. 5 g (6 mMol) Benzoesäure-4-nitrophenylester versetzt, wobei unter Erwärmung in eine klare Lösung entsteht. Nach 2 Stunden bei 120°C wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird nach Abkühlung in Dichlormethan gelöst und an Kieselgel gereinigt, wobei mit zunächst mit Dichlormethan, später mit Dichlormethan/Ethanol (50:1, 25 : 1, 18 : 1) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft, mit Wasser verrieben, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 0.7 g (49% der Theorie), Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1) C34H39N7O4 (609.73) Massenspektrum : (M+H) + - 610 (M+Na) + = 632 (M-H) - = 608 Analog den Beispielen 14 und 17 werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 2- [4- (N-n-Hexyloxycarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - <BR> <BR> <BR> <BR> 1-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbo nyl) -ethyl] -benzimidazol Ausbeute : 53% der Theorie, Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) <BR> <BR> <BR> <BR> C34H47N705 (633. 79) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Massenspektrum : (M+Na) + = 656 (M-H) - = 632 (2) 2- [4- (N-n-Octyloxycarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - 1-methyl-5- [1-(ethoxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbo nyl) -ethyl] -benzimidazol Ausbeute : 46% der Theorie, Rf-Wert : 0.43 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) CHO, (661. 84) Massenspektrum : (M+Na) + = 684 (M-H) - = 660 (3) 2- [4- (N-n-Hexyloxycarbonyl-amidino) -phenylaminomethyl) - <BR> <BR> <BR> <BR> 1-methyl-5-[1-(methoxycarbonylmethylamino) -l- (pyrrolidinocar bonyl) -ethyl] -benzimidazol (4) 2- [4-(N-n-Octyloxycarbonylamidino)-phenylaminomethyl]- <BR> <BR> <BR> l-methyl-5- [l- (methoxycarbonylmethylamino) -l- (pyrrolidinocar bonyl) ethyl] -benzimidazol Ausbeute : 32% der Theorie, Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) C35H49N7O5 (647.82) Massenspektrum : (M+Na)+ = 670 (M-H) - = 646 (5) 2- [4- (N-n-Hexyloxycarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - 1-methyl-5-[1-(N-ethoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) - <BR> <BR> <BR> 2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop-2-yl] -benzimidazol <BR> <BR> <BR> <BR> Ausbeute : 52s der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C3HsiNOs 689. 85) Massenspektrum : (M+H) + = 690 (M-H) - = 688) (M+Na)'= 712 (M+HCl-H)- = 724/26 (Cl) (6) 2- [4- (N-n-Octyloxycarbonyl-amidino) -phenylaminomethyl) - <BR> <BR> <BR> 1-methyl-5-[1-(N-ethoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) - <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop-2-yl] -benzimidazol (7) 2- [4- (N-n-Hexyloxycarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - <BR> <BR> <BR> 1-methyl-5- [1- (N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop-2-yl] -benzimidazol <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Ausbeute : 21% der Theorie, Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) C36H49N7O6 (675.83) Massenspektrum : (M+H) + = 676 (M+Na)'- 698 (M+HCl-H)- = 724/26 (Cl) (8) 2- [4- (N-n-Octyloxycarbonyl-amidino) -phenylaminomethyl) - <BR> <BR> 1-methyl-5- [1- (N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop-2-yl] -benzimidazol (9) 2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] -1-me- <BR> <BR> <BR> <BR> thyl-5- [1- (methoxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbo- nyl)-ethyl]-benzimidazol Ausbeute : 34% der Theorie.

Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1 + 1 W Ammoniak) <BR> <BR> <BR> <BR> C33H37N704 (595. 70) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Massenspektrum : (M-H) - = 594 (M+Na)'- 618 (10) 2- [4- (N-Isopropyloxycarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - <BR> <BR> <BR> <BR> 1-methyl-5- [1- (N-ethoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop-2-yl] -benzimidazol Ausbeute : 66% der Theorie, Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) C34H45N7O6 (647.77) Massenspektrum : (M+H)+ = 648 (M-H) - = 646 (M+Na) + = 670 (11) 2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] -1-me- <BR> <BR> <BR> <BR> thyl-5- [1- (N-ethoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) -2- (pyr rolidinocarbonyl) -prop-2-yl] -benzimidazol Ausbeute : 23% der Theorie, Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) C37H43N7O5 (665.79) Massenspektrum : (M+H)+ = 666 (M-H) - = 664 (M+Na) + = 688 (M+H+Cl)'- 700/2 (Cl) (12) 2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - <BR> <BR> <BR> <BR> 1-methyl-5- [1- (N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) - 2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop-2-yl] -benzimidazol Ausbeute : 67% der Theorie, Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) C36H41N7O5 (651.76) Massenspektrum : (M+H)+ = 652 (M-H) - = 650 (M+Na)+ = 674 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (13) 2- [4- (N-n-Butyloxycarbonylamidino) -phenylaminomethyl] -- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-methyl-5- [1- (N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) - 2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop-2-yl] -benzimidazol <BR> <BR> <BR> Ausbeute : 45% der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C34H45N76 647. 77) Massenspektrum : (M+H)+ = 648 (M-H) - = 646 (M+Na)'- 670 (M-H+HCl)- = 682/4 (Cl) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (14) 2- [4- (N-Ethyloxycarbonylamidino) -phenylaminomethyl] -1-me <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thyl-5- [1- (N-ethoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) -2- (pyr<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> rolidinocarbonyl) -prop-2-yl] -benzimidazol <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Ausbeute : 54% der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Rf-Wert : 0. 40 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) C33H43N7O6 (633.75) Massenspektrum : (M+H)+ = 634 (M-H) - = 632 (M+Na)+ = 656 (15) 2- [4- (N-Ethyloxycarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - <BR> <BR> <BR> 1-methyl-5- [1- (N-methoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) - 2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop-2-yl] -benzimidazol Ausbeute : 53% der Theorie, Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) C32H41N7O6 (619.72) Massenspektrum : (M+H) + = 620 (M-H) - = 618 (M+Na)+ = 642 (16) 2- [4- (N-Pyridin-3-yl-carbonylamidino) -phenylaminomethyl] 1-methyl-5- [1- (N-ethoxycarbonylmethylcarbonyl-methylamino) -<BR> 2- (pyrrolidinocarbonyl) -prop-2-yl] -benzimidazol <BR> Ausbeute : 16% der Theorie, Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) CaOs (666. 78) Massenspektrum : (M-H) - = 665 (M+Na) + = 689 (17) 2- [4- (N-n-Butyloxycarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - 1-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocar- bonyl) -ethyl] -benzimidazol Ausbeute : 52% der Theorie, Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) C32H43N7O5 (605.74) Massenspektrum : (M+H)+ = 606 (M+Na)+ = 628 (M-H) - = 604 <BR> <BR> (18) 2- [4- (N-Ethyloxycarbonylamidino) -phenylaminomethyl] -1-me <BR> thyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) ethyl] -benzimidazol Ausbeute : 30% der Theorie,<BR> Rf-Wert : 0.44 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) C30H39N7O5 (577.68) Massenspektrum : (M+H) + = 578 (M+Na)'- 600 (M-H) - = 576 (19) 2- [4- (N-Benzyloxycarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - 1-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbo nyl) -ethyl] -benzimidazol Ausbeute : 51% der Theorie, Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) C3sH41N7Os (639. 75) Massenspektrum : (M+Na)+ = 662 (M-H) - = 638 (20) 2- [4- (N-Pyridin-3-yl-carbonylamidino) -phenylaminomethyl] - 1-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbo- nyl) -ethyl] -benzimidazol Ausbeute : 84 % der Theorie, Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol = 4 : 1) C33H38N804 (610. 72) ~ Massenspektrum : (M+H)'- 611 (M-H) - = 609 (M-HC00) - - 611 (21) 2- [4- (N-Acetoxymethyloxycarbonylamidino) -phenylaminome- thyl] -1-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (pyrroli- dinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol Ausbeute : 42% der Theorie, Rf-Wert : 0.44 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) C31H39NO75 (621. 09) Massenspektrum : (M+Na) + = 644 (M-H) - = 620 (22) 2- [4- (N- (2,2, 2-Trichlorethyloxycarbonyl) -amidino) -phenyl- aminomethyl]-1-methyl-5-[1-(ethoxycarbonylmethylamino)-1-(py r- rolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol Ausbeute : 73% der Theorie, Rf-Wert : 0.54 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) C30H36Cl3N7O5 (681) Massenspektrum : M+ = 679/81/3 (C13) (M+Na)'- 702/4/6 (Cl3) (M-H)- = 678/80/2 (Cl3) Beispiel 18 2- [4-(N-n-Octyloxycarbonylamidino)-phenylaminomethyl]-1-me- thyl-5- [1- (carboxymethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] - benzimidazol Eine Lösung von 0.2 g (0.3 mMol) 2- [4- (N-n-Octyloxycarbonyl- amidino) -phenylaminomethyl] -1-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylme-<BR> thylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol in 3 ml Tetrahydrofuran und 2.5 ml Ethanol wird mit 1.1 ml 1N Natron- lauge versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und mit 1 ml 1N Salzsäure versetzt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur (pH 4) werden 2 Tropfen Ammoniak (33%ig) zugesetzt, wobei ein hellgelber Niederschlag ausfällt. Nach Absaugen des gebildeten Fest- stoffes wird das Filtrat mit 1 ml 1 N Salzsäure versetzt und unter Zusatz von Toluol eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 0.1 g (50% der Theorie), Rf-Wert : 0. 35 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5%ige Kochsalzlö- sung = 2 : 1) C34H47N70s (633. 79)<BR> Massenspektrum : (M+H) + - 634<BR> (M+H+Na) ++ = 328,5<BR> <BR> Beispiel 19 2- [4- (N-Hydroxyamidino) -phenylaminomethyl] -l-methyl-5- [1- (eth- oxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benz- imidazol Eine Suspension von 0.6 g (1,2 mMol) 2- (4-Cyanophenylaminome- thyl) -1-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -l- (pyrroli- dinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol in 50 ml Ethanol wird mit 0.47 g (7.8 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 0.35 g (3.5 mMol) Natriumcarbonat versetzt und 17 Stunden unter Rückflu erhitzt. Nach Abkühlung wird der Rückstand abfil- triert, das Filtrat wird eingedampft und in Wasser aufge- nommen. Nach zweifacher Extraktion mit Dichlormethan werden die vereinigten organischen Phasen getrocknet und eingedampft.

Das Rohprodukt wird an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlor- methan/Ethanol (19/1 und 7/1) eluiert wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft, mit Diisopropylether verrieben und getrocknet.

Ausbeute : 0.025 g (4% der Theorie), Rf-Wert : 0.68 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) CsN-A (521. 62)<BR> Massenspektrum : (M-H) - - 520 (M+Na)'- 544 <BR> <BR> 2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] -1-methyl- <BR> 5- [l- (isopropyloxycarbonylmethylamino) -l- (pyrrolidinocarbo- ~ nyl)-ethyl]-benzimidazol <BR> <BR> a. 4- (5-Methyl-1, 2,4-oxadiazol-3-yl) -phenylamino-essig-<BR> mällreethvlester <BR> Hergestellt analog Beispiel 9a aus 4- (5-Methyl-1, 2,4-oxa- diazol-3-yl) -anilin und Bromessigsäureethylester in N-Ethyl- diisopropylamin.

Ausbeute : 78 der Theorie, Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 1 : 1) <BR> <BR> Hergestellt analog Beispiel 4 aus 4- (5-Methyl-1, 2, 4-oxadiazol- <BR> 3-yl) -phenylamino-essigsäureethylester und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 75% der Theorie, Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) c. 2- [4- (5-Methyl-1, 2,4-oxadiazol-3-yl) -phenylaminomethyl] - 1-methyl-5-[1-amino- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -ethyl] -benz- imidaol Hergestellt analog Beispiel le/f aus 2-(4-Methylamino-3-amino- phenyl) -2-tert. butyloxycarbonyl-amino-1-pyrrolidin-1-yl-pro- <BR> panon, 4- (5-Methyl-1, 2,4-oxadiazol-3-yl) -phenylamino-essig- säure und Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran und an- schlie ender Behandlung mit Eisessig.

Ausbeute : 34% der Theorie, Rf-Wert : 0.10 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) d. 2- [4- (5-Methyl-1, 2,4-oxadiazol-3-yl) -phenylaminomethyl] -<BR> 1-methyl-5- [1- (isopropyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrro- lidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel 11 aus 2- [4- (5-Methyl-1, 2,4-oxa-<BR> diazol-3-yl) -phenylaminomethyl] -1-methyl-5- [1-amino-1- (pyrro-<BR> lidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol, Bromessigsäureisopro- ~ pylester und Kaliumcarbonat in Isopropanol/Methylenchlorid.

Ausbeute : 42% der Theorie, Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) <BR> <BR> e. 2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (isopropyloxy <BR> carbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimi-<BR> dazol-acPtat <BR> Hergestellt analog Beispiel ld aus 2- [4- (5-Methyl-1, 2,4-oxa-<BR> diazol-3-yl) -phenylaminomethyl] -1-methyl-5- [1- (isopropyloxy- <BR> carbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimi- dazol und Wasserstoff/Palladium (10% auf Aktivkohle) in Ethanol/Eisessig.

Ausbeute : 69% der Theorie, Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 7 : 3) f. 2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] -1-methyl 5- [1- (isopropyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbo- nyl)-ethyl]-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel 17 aus 2- (4-Amidinophenylamino- methyl) -1-methyl-5- [1- (isopropyloxycarbonylmethylamino) - 1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol-acetat und ~ Benzoesäure-4-nitrophenylester in N-Ethyl-diisopropylamin/- Dimethylformamid.

Ausbeute : 26% der Theorie, Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) C3sH41N., 04 (623.75) Massenspektrum : (M+Na) + - 646 (M-H) - = 622 Analog Beispiel 20 werden folgende Verbindungen hergestellt : (1) 2- [4-(N-Phenylcarbonylamidino)-phenylaminomethyl]-1-me- thyl-5- [l- (n-butyloxycarbonylmethylamino) -l- (pyrrolidinocarbo nyl) -ethyl] -benzimidazol (2) 2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] -1-me- thyl-5- [1- (2-phenylethyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrro- ~ lidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol (3) 2- [4- (N-n-Hexyloxycarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - 1-methyl-5- [1- (isopropyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrro- lidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol Ausbeute : 40 der Theorie,<BR> Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol - 9 : 1) C35H49N75 647. 82) Massenspektrum : (M+H)+ = 648 (M-H) - = 646 (M+Na) + = 670 (4) 2- [4- (N-n-Octyloxycarbonylamidino) -phenylaminomethyl] - 1-methyl-5-[1-(isopropyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrro- lidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol Ausbeute : 31 % der Theorie, Rf-Wert : 0. 48 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) C37H53N7O5 (675.88) Massenspektrum : (M+H)'- 674 (M+Na)+ = 698 (5) 2- [4- (N- (2,2, 2-Trichlorethyloxycarbonyl) -amidino) -phenyl- aminomethyl] -1-methyl-5- [1- (isopropyloxycarbonylmethylamino) - 1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol Ausbeute : 43 % der Theorie, Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1) C31H38Cl3N7O5 (695.05) Massenspektrum : (M-H) - = 692/694/696/698 (Cl3) <BR> <BR> (6) 2- [4- (N-Phenylcarbonylamidino) -phenylaminomethyl] -1-me- <BR> thyl-5- [l- (n-propyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocar- bonyl) -ethyl] -benzimidazol Ausbeute : 79 % der Theorie, Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol = 9 : 1) C3sH41N., 04 (623. 76) Massenspektrum : (M+H)+ = 624 (M-H) - = 622 (M+HCOO) - - 668 ~ (7) 2- [4-(N-n-Octyloxycarbonylamidino)-phenylaminomethyl]- 1-methyl-5- [1- (n-propyloxycarbonylmethylamino) -1- (pyrroli- dinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol Ausbeute : 53 W der Theorie, Rf-Wert : 0.39 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol = 9 : 1) C37H53N7O5 (675.88) Massenspektrum : (M+H)+ = 676 (M+Na) + = 698 (M-H) - = 674 <BR> <BR> 21 <BR> <BR> (R) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (carboxyme-<BR> thylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol-hydro- chlorid a. 2-Amino-2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-propionsaureethylester Eine Mischung von 28 g (0.11 Mol) 2-Amino-2- (4-chlor-3-nitro- phenyl) -propionsäure in 200 ml 5.6N ethanolischer Salzsäure wird 36 Stunden unter Rückflu erhitzt. Nach Abdampfen des ~ Lösungsmittels wird der Rückstand in 300 ml Essigester aufge- schlämmt und mit 300 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlö sung versetzt. Die organische Phase wird zweimal mit gesättig ter Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser gewa- schen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 21.1 g (68% der Theorie) hellbraunes Öl. b. (R) - (+) -2-Amino-2- (4-chlor-3-nitro-phenyl) -propionsäure- ethylester 17.33 g (63.6 mMol) 2-Amino-2- (4-chlor-3-nitro-phenyl) -pro- pionsäureethylester werden in 247 ml Isopropanol und 207 ml Methanol gelöst und mit 9.54 g (63.6 mMol) L- (+) -Weinsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100°C erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Die Lösung wird innerhalb von 3 Stunden auf 27°C abgekühlt, der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Anschlie end wird der gebildete Feststoff (21.5 g) in 400 ml Essigester ~ aufgeschlämmt und mit 400 ml gesättigter Natriumhydrogencar- bonatlösung versetzt. Nach Extraktion und Phasentrennung wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und ein gedampft. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 7.68 g (44. 4% der Theorie) hellgelben Öl,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (a] 2° - + 4. 38° (Essigester)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> HPLC-Analyse : ee-Wert >98. 6% c. (R)-(-)-2-Amino-2-(4-chlor-3-nitro-phenyl)-propionsäure Hergestellt analog Beispiel 4 aus (R) - (+) -2-Amino-2- (4-chlor- 3-nitro-phenyl) -propionsäureethylester und Natronlauge in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 63% der Theorie, [α]20 = - 59. 6° (Methanol/Wasser 1 : 1) d. (R) -2-tert. Butyloxycarbonylamino-2- (4-chlor-3-nitro- phenyl)-propionsäure Hergestellt analog Beispiel 5d aus (R) - (-) -2-Amino-2- (4-chlor 3-nitro-phenyl) -propionsäure und Pyrokohlensäure-di-tert. bu- tyldicarbonat und Triethylamin in Dioxan.

Ausbeute : 100% der Theorie, e. (R) -2-tert. Butyloxycarbonylamino-2- (4-methylamino-3-nitro- zhenrl i ror l näure Hergestellt analog Beispiel lb aus (R) -2-tert. Butyloxycarbo- nylamino-2- (4-chlor-3-nitro-phenyl) -propionsäure und Methyl- amin.

Ausbeute : 69% der Theorie. f. (R) -2- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -2-tert. butyloxycarbo- nylamino-1-pyrrolidino-propanon Hergestellt analog Beispiel lc aus (R) -2-tert. Butyloxycarbo- nylamino-2- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -propionsäure, Pyr- rolidin und Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 96% der Theorie.<BR> <BR> g. (R) -2-(4-Methylamino-3-amino-phenyl)-2-tert. butyloxycarbo- <BR> nylamino-l-pvrrolidino-propanon Hergestellt analog Beispiel lc aus (R) -2- (4-Methylamino-3-ni- tro-phenyl) -2-tert. butyloxycarbonylamino-1-pyrrolidino-propa- non und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methanol.

Ausbeute : 99% der Theorie.<BR> <BR> h. (R) -2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (N-tert. bu-<BR> tyloxycarbonylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benz- imidazol Hergestellt analog Beispiel lc/lf aus (R) -2- (4-Methylamino- 3-amino-phenyl) -2-tert. butyloxycarbonylamino-1-pyrrolidino- propanon, 4-Cyanophenylglycin, Carbonyldiimidazol in Tetra- hydrofuran und anschlie endem Ringschlu in Eisessig.

Ausbeute : 100% der Theorie. i. (R) -2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1-amino- 1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel 6i aus (R) -2- (4-Cyanophenylamino- methyl) -1-methyl-5- [1- (N-tert. butyloxycarbonylamino) -l- (pyr- rolidinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol und 6N Salzsäure in Dio xan. <BR> <P>Ausbeute : 76% der Theorie.<BR> <BR> k. (R) -2- (4-Cyanophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (ethoxycar- bonylmethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazo l Hergestellt analog Beispiel 6k aus (R) -2- (4-Cyanophenylamino- methyl) -1-methyl-5- [1-amino-1- (pyrrolidino-carbonyl) -ethyl] - benzimidazol und Jodessigsäureethylester/Kaliumcarbonat in Aceton.

Ausbeute : 75 der Theorie. l. (R) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (ethoxy- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbonylmethylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl] -benz- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> imida. ol -hdro. hlor' d Hergestellt analog Beispiel 1g aus (R) -2- (4-Cyanophenylamino- <BR> <BR> <BR> methyl) -1-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -1- (. pyrroli- dinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol und Salzsäure/Ammoniumcar- bonat in Ethanol.

Ausbeute : 95% der Theorie. m. (R) -2- (4-Amidinophenylaminomethyl) -1-methyl-5- [1- (carboxy- <BR> <BR> <BR> methylamino) -1- (pyrrolidinocarbonyl) -ethyl) -benzimidazol-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> hvdrochlorid Hergestellt analog Beispiel 4 aus (R) -2- (4-Amidinophenylamino- <BR> <BR> <BR> methyl) -1-methyl-5- [1- (ethoxycarbonylmethylamino) -l- (pyrroli- dinocarbonyl) -ethyl] -benzimidazol und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 100% der Theorie, C25H31N7O3 x 2HC1 (477.57/550. 5) Massenspektrum : (M+H)+ = 478 (M-H+HC1) - = 512/514 (Cl) (M-H+2HCl)- = 448/550/552 (C12) Beispiel 22 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung : Wirkstoff 75, 0 mg Mannitol 50,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10, 0 ml Herstellung : Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 23 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung : Wirkstoff 35,0 mg Mannitol 100,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml Herstellung : Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 2 4 Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50,0 mg (2) Milchzucker 98,0 mg (3) Maisstärke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg ~ (5) Magnesiumstearat 2, 0 mg 215,0 mg Herstellung : (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wä rigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge- mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepre t, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Durchmesser der Tabletten : 9 mm.

B iiPl 5 Tablette mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 350,0 mg (2) Milchzucker 136,0 mg (3) Maisstärke 80,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg (5) Magnesiumstearat 4, 0 mg 600,0 mg Herstellung : (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wä rigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge- mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepre t, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Durchmesser der Tabletten : 12 mm. z i Pl Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50,0 mg ~ (2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg (4) Magnesiumstearat 2, 0 m 160,0 mg Herstellung : (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Grö e 3 abgefüllt. n P1 7 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Kapseln mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung : ~ (1) Wirkstoff 350,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg (4) Magnesiumstearat 4, 0 mg 430,0 mg Herstellung : (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Grö e 0 abgefüllt.

Beispiel 2. R Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff 1 Zäpfchen enthält : Wirkstoff 100,0 mg Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600,0 mg - Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460,0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg 2 000,0 mg Herstellung : Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbi- tanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirk- substanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen aus- gegossen.