本发明属于生产决奈达隆中间体的技术领域， 具体为涉及新的苯并呋喃化 合物及其制备方法， 本发明还涉及上述化合物在制备决奈达隆中的 用途。

背景技术：

决奈达隆 (dronedarone hydrochloride), 化学名为 2-正丁基 -3-[4-(3-二正丁基 氨基丙氧基)苯甲酰基] -5-甲磺酰胺基苯并呋喃， 是由法国公司开发的极化抑制 剂， 临床主要用于治疗心率失常， 其结构和特征与心血管药胺碘酮类似， 因不 含碘， 其亲脂性较低， 它既保持了胺碘酮的疗效， 又没有胺碘酮的不良反应， 是胺碘酮的替代更新药物。 决奈达隆能有效降低心房纤颤或心房扑动患者 心血 管事件住院风险， 适用于心房颤动和心房扑动患者的心率控制、 维持窦性心律 和减慢室性心律。

随着社会进程的加快， 人们承受的压力越来越大， 我国心血管疾病患者的 数量也不断的增加。 因此开发决奈达隆将会带来较好的经济效益和 社会效益， 其化学结构式入下式所示：

( II )

合成决奈达隆的过程中'， 涉及到氨基的单取代过程， 即甲磺酰氯取代 2-正 丁基 _ ₃ _[ ₄ _(3_二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基] -5-氨基苯并呋喃中氨基上面的氢 原子，但是在合成过程中很难做到只发生单取 代， 因为氨基上面有两个氢原子， 因此会有部分双取代产物生成。 粗品经过纯化后得到单取代产物， 导致产品收 率降低， 生产成本增高。

发明内容：

本发明的目的就是针对上述存在的缺陷而提供 一种生产决奈达隆的中间体 -新的苯并呋喃化合物， 以及其制备方法， 还涉及上述化合物在制备决奈达隆 中的用途。 本发明的新 如下：

名称为： N-[2- (正丁基) -3-(4-[3- (二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基) -5- (苯并呋喃 基)] -N- (甲磺酰基)甲磺酰胺， 分子式： C _{32 6} N ₂ 0 ₇ S ₂ ， 分子量： 635g/mol， 元素 分析： (理论值) C60.54、 H7.30、 N4.41 , (实际值） C60.62、 H7.18、 N4.36, 外 观： 白色粉末状固体。

本发明涉及上述式 I化合物的制备方法，包括以下步骤：在非质� �溶剂中， 在室温至溶剂的回流温度， 在酸吸收剂三乙胺的存在下， 将 2- (正丁 基) -3-(4-[3- (二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基) -5-氨基苯并呋喃与过量的磺酰氯 或磺酸酐反应， 摩尔比为： 1 : (3-5), 得到 N-[2- (正丁基) -3-(4-[3- (二正丁基氨 基)丙氧基]苯甲酰基) -5- (苯并呋喃基)] -N- (甲磺酰基)甲磺酰胺。

其中， 所述的非质子溶剂为甲苯、 丙酮、 二氯甲垸、 氯仿、 四氯化碳、 氯乙垸、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯。

其中， 所述的磺酰氯或磺酸酐为甲磺酰氯或甲磺酸酐 。 其中， 优选为室温。

对本发明的得到的产物进行检测， 其核磁数据如下：

'HNMR(CDC1 ₃ )5:

7.70(m，2H), 7.17(m，lH)， 6.69(m,3H),6.39(m,lH),3.94(m,2H),2.82(m,6H),2.40 (m，2H),2.36(s,4H)， 1.62(m,2H), 1.39(m,4H), 1.33(m,6H), 0.96(m,9H)。

本发明还涉及所述式 I化合物用于制备 2-正丁基 -3-[4-(3-二正丁基氨基丙 氧基)苯甲酰基] -5-甲磺酰胺基苯并呋喃（式 II化合物），即决奈达隆的制备方法， 包括以下步骤：

在非质子溶剂中， 在室温至溶剂的回流温度， N-[2- (正丁基) -3-(4-[3- (二正 丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基) -5- (苯并呋喃基)] -N- (甲磺酰基)甲磺酰胺 (式 I化合 物)在碱性溶液中， 发生取代反应， 得到 2-正丁基 -3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基) 苯甲酰基] -5-甲磺酰胺基苯并呋喃 （式 II化合物)。

所采用的非质子溶剂为甲苯、 丙酮、 二氯甲垸、 氯仿、 四氯化碳、 二氯乙 烷、 N，N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯。

所述的温度优选为室温。

所述的碱性溶液为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙、 碳酸钠或碳酸钾的溶 液。

本发明的有益效果为： 本发明提供了一种新的苯并呋喃化合物， 并可以用 于制备决奈达隆， 用该化合物合成决奈达隆收率高， 可控性强、产品的纯度高， 可以达到 99.2%， 而且生产成本低， 可以实现高效、 经济地规模化生产决奈达 隆。 采用上述发明中的方法，有效提高了主原料的 利用率，收率达到 90%以上， 产品纯度达到 98%以上， 从而有效地降低了成本。

具体实施方式：

下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行 详细的说明。 以下的实施例 在于详细说明本发明， 而非限制本发明。

实施例 1

将 47.9克 2- (正丁基) -3-(4-[3- (二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基) -5-氨基苯并 呋喃加到 200毫升四氯化碳中， 加入 20.2克三乙胺。 室温搅拌条件下滴加 17.1 克甲磺酰氯 200毫升四氯化碳的溶液。该混合物继续室温搅 拌 10小时，然后侄! 入 500毫升水中， 静置分层， 有机相水洗， 然后加入无水硫酸钠干燥， 旋蒸干 溶剂四氯化碳， 得产品 （式 I化合物） 58.6克 （收率： 97.5%)。 HPLC检测纯 度为 98.3%。

1HNMR(CDC1 ₃ )6:

7.70(m,2H), 7.17(m,lH), 6.69(m,3H),6.39(m,lH),3.94(m,2H),2.82(m,6H),2.40 (m,2H),2.36(s,4H), 1.62(m,2H), 1.39(m,4H), 1.33(m,6H), 0.96(m,9H)。

实施例 2

将 47.9克 2- (正丁基) -3-(4-[3- (二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基) -5-氨基苯并 呋喃加到 400毫升二氯甲垸中， 加入 20.2克三乙胺。 升温至回流， 滴加 17.8 克甲磺酰氯 250毫升二氯甲烷的溶液。 滴加完毕， 回流反应 5小时， 冷却到室 温， 倒入 500毫升水中， 静置分层， 有机相水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液蒸干，得产品（式 I化合物） 60.1克。产率 98.6% ， HPLC检测纯度为 99.4%。 实施例 3

将实施例 1中的 12.1克产品溶解于 100毫升二氯乙烷中，搅拌状态下滴加 到 10%的氢氧化钠水溶液中。 滴加完成后室温继续搅拌 12小时， 蒸出二氯乙 烷， 倒入 200毫升四氢呋喃中， 静置分层， 有机相水洗， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 滤液蒸干， 得 1 L1 克 2-正丁基 -3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基] -5- 甲磺酰胺基苯并呋喃， 产率 92.3%， HPLC检测纯度为 98.1%。

'HNMR(CDC1 ₃ )S:

11.52(bs,lH),8.17(s,lH),7.79(D,J=8.5Hz,2H),7.29(m,3H),6.86(d ,J=8.5Hz,2H),4.15( m,2H),3.23(m,2H),3.02(m,5H),2.86(s,3H),2.38(m,2H),2.03(m,lH) ,1.76(m,6H),1.36 (m,6H),0.91(m,9H).

实施例 4

将实施例 1中的 12.1克产品溶解于 100毫升二氯甲垸中，搅拌状态下滴加 到 10%的碳酸钾水溶液中。 滴加完成后室温继续搅拌 12小时， 蒸出二氯甲垸， 倒入 200毫升四氢呋喃中， 静置分层， 有机相水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液蒸干， 得 11.1克 2-正丁基 -3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基] -5-甲磺 酰胺基苯并呋喃， 产率 92.8%， HPLC检测纯度为 98.7%。