BENZOPYRIMIDIN‐4(3H)‐ONES AS PI3K INHIBITORS  CROSS‐REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS  [0001] This application claims priority to U.S. Provisional  Application No. 63/416,025, filed on  October 14, 2022, the contents of which are incorpor ated herein by reference in its entirety for  all purposes.  BACKGROUND OF THE INVENTION  [0002] Phosphatidylinositol lipids (PIs) and their various ph osphorylated subspecies are second  messengers involved in a wide array of cellular vesi cle trafficking and signal transduction  processes. Phosphoinositide 3’ kinases (PI3Ks) are a  family of enzymes responsible for  phosphorylation of the 3’ hydroxyl position of the� �inositol ring of PIs. PI3Ks are subdivided into  3 classes according to their structure and substrates . Class II PI3Ks (PI3K‐C2α, PI3K‐C2β, PI3K‐ C2γ) and Class III PI3Ks (vps34) are monomeric enzy mes primarily associated with endocytosis  and autophagy (Posor et al., Biochim Biophys Acta 20 15, 1851, 794; Backer, Biochem J. 2016,  473, 2251). The Class I PI3Ks are heterodimeric, con sisting of a catalytic kinase subunit (p110α,  β, γ, δ) and one of several regulatory subunits  that determine binding partners and subcellular  localization. Class I PI3Ks are activated upon intera ction with receptor tyrosine kinases (RTKs),  Ras‐related GTPases, G‐protein coupled receptors, a nd/or related adaptor proteins, and in  their active form convert phosphatidylinositol 4,5‐di phosphate (PIP2) to phosphatidyl 3,4,5‐ triphosphate (PIP3) (Fruman et al., Cell 2017, 170,  605).  [0003] High local concentrations of PIP3 promote the recruit ment and activation of downstream  signaling partners, including AKT and mTOR. Activation  of the AKT/mTOR pathways are  implicated in several growth‐related roles and patho logies including glucose regulation, cell  survival, angiogenesis, and proliferation (Porta et al ., Front Oncol. 2014, 4, 1), indicating a role  for Class I PI3Ks as a critical upstream regulator  of these functions.   [0004] Class I PI3Ks are further subdivided into 4 isoforms  (α, β, γ, and δ) based on the identity of  their catalytic (p110α, p110β, p110γ, or p110δ) a nd regulatory (p85α or its various splice  variants, p85β, p55γ, or p101) subunits, giving ris e to distinct roles in cellular physiology  (Vanhaesebroeck et al., J Mol Med (Berl). 2016, 94,� �5). PI3Kγ and PI3Kδ are mostly expressed in  leukocytes and play an important role in pro‐inflam matory pathways (Hawkins et. al.,  Biochimica et Biophysica Acta 2015, 1851, 882; Okkenh aug et al., Science 2002, 297, 1031; Ali  et al., Nature 2004, 431, 1007). PI3Kα and β are� �more ubiquitously expressed and share similar     

but not identical roles. For example, PI3Kα has  a nonredundant role in angiogenesis (Soler et  al., J Exp Med. 2013, 210, 1937), while PI3Kβ is  known to serve a specific function in platelet  aggregation (Liu et. al., Nat Rev Drug Discov. 2009,  8, 627; Jackson et al., Nat Med. 2005, 11,  507).  [0005] Elevation or constitutive activation of the PI3K path way is one of the most frequent events  in human cancers. The PI3K pathway is overactivated  through a variety of mechanisms,  including activating mutation of PI3K isoforms, up‐r egulation of PI3K isoforms, loss or  inactivation of the tumor suppressor PTEN, or hyperac tivation of tyrosine kinase growth factor  receptors or other upstream signaling partners (Yang  et al., Mol Cancer 2019, 18, 1). Mutations  in the gene coding for PI3Kα or mutations which le ad to upregulation of PI3Kα have been  found to occur in many human cancers such as lung,� �stomach, endometrial, ovarian, bladder,  breast, colon, brain, prostate, and skin cancers (Gon calves et al., N Eng J Med. 2018, 379,2052).  In particular, PIK3CA, the gene encoding the p110α  subunit of PI3Kα, is frequently mutated or  amplified in a variety of tumor types. Missense muta tions occur in all domains of p110α, but  cluster in two ‘hot spots’, the most common bein g E542K and E545K in the helical domain, and  H1047R in the kinase domain. Helical domain mutations  reduce inhibition of p110α by p85 or  facilitate direct interaction of p110α with insulin  receptor substrate 1 (IRS1)37, whereas kinase  domain mutations increase interaction of p110α with  lipid membranes, concomitantly  upregulating signaling events. (Thorpe et al., Nat Re v Cancer 2015, 15, 7).   [0006] The development of inhibitors for the PI3K pathway h as been challenging due to the  inability to achieve dosing sufficient for tumor supp ression without adverse events. To date  PI3K inhibitors in the clinic (alpelisib, buparlisib,� �copanlisib, duvelisib, idelalisib, pictilisib,  taselisib, and others) have caused dose‐dependent ad verse events such as hyperglycemia,  rash, fatigue, diarrhea, etc. (Jiang et al., Mol Bio l Rep. 2020, 47, 4587) which are known on‐ target toxicities. Hyperglycemia is a result of the  body not producing enough insulin or  aberrant utilization. The pancreas regulates insulin r elease in response to changes in blood  glucose levels, resulting in either glucose uptake by  muscle and fat cells when insulin levels are  high or gluconeogenesis by the liver when insulin le vels are low. Tissue cellular response to  insulin requires PI3K signaling through the ubiquitous ly expressed p110α sub‐unit. As a result,  pan‐PI3K inhibition of the target disrupts glucose  metabolism in tissues, leading to insulin  resistance (Hopkins et al., Nature 2018, 560, 499).  To mitigate adverse events, selective PI3K  isoform inhibitors were developed. The severity of th e adverse event is dependent on the      select isoform, for example PI3Kα inhibitors are ass ociated with hyperglycemia and rash due to  the p110α sub‐unit role in insulin response (Rugo� �et al., The Breast 2022, 61, 156). Similarly,  use of a selective PI3Kδ inhibitor (idelalisib), whe re the p110δ sub‐unit is highly expressed in  immune cells, causes severe diarrhea and colitis. Inh ibition with a dual inhibitor (taselisib), a  potent PI3Kδ inhibitor possessing modest PI3Kα inhib ition led to gastrointestinal (GI) side  effects, but a highly selective and potent PI3Kδ in hibitor (umbralisib) reported no GI related  adverse events (Gadkar et al., CPT Pharmacometrics Sy st Pharmacol. 2021, 11, 616). Such  amelioration of adverse events with highly isoform se lective and potent inhibitors  demonstrates that a strategy to mitigate toxicity by� �developing mutant selective isoform  inhibitors is promising for decreasing the severity o f toxicity. Furthermore, selective inhibition  of the mutant PI3Kα isoform over wild type may sup press cancer signaling while having  minimal effect on PI3K signaling in healthy cells be aring just wild type PI3Kα, leading to a  reduction in the toxicities associated with nonselecti ve PI3K inhibition (Castel et al., Nat Cancer  2021 2, 587).  [0007] There is currently an interest in developing PI3K in hibitors for cancer therapy (WO  2023/081209, WO 2023/078401, WO 2023/060262, WO 2023/0 56407, WO 2021/202964, WO  2023/159155).  However, there is a continued need fo r novel potent and selective PI3K  inhibitors, either as single agents or as combination  therapies, in the treatment of cancer.  SUMMARY OF THE INVENTION  [0008] An aspect of the invention is a compound of Formula  (1)  or a solvate, enantiomer, diastereomer, tautomer, poly morph or isotope‐labeled compound  thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof ,       wherein:  R ₁  is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or he teroaryl, where each of the alkyl, cycloalkyl,  heterocyclyl, aryl or heteroaryl is unsubstituted or  substituted, with the proviso that R ₁  is not   R ₂  is H, C ₁ ‐C ₄  alkyl, C ₃ ‐C ₇  cycloalkyl, CF ₃ , CH ₂ F or CF ₂ H, and where R ₂  is not H, the carbon atom  attached to R ₂  is a chiral center and exists as a (R)‐ a nd (S)‐racemic mixture or as either the (R)‐  or (S)‐ enantiomer;   R ₃  is H or C ₁ ‐C ₄  alkyl;  R ₅  is H, C ₁ ‐C ₄  alkyl, C ₃ ‐C ₇  cycloalkyl, heteroaryl, CF ₃ , CH ₂ F or CF ₂ H;  R ₆  is H, C ₁ ‐C ₄  alkyl, C ₃ ‐C ₇  cycloalkyl, halogen, CN, CF ₃ , OCF ₃ , CH ₂ F or CF ₂ H;   each R ₇  is independently H, C ₁ ‐C ₄  alkyl, C ₃ ‐C ₇  cycloalkyl, halogen, CN, CF ₃ , OCF ₃ , CH ₂ F or CF ₂ H;   R ₄  is  ‐O‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ;  ‐S‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ;  ‐S(O)‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ;  ‐S(O) ₂ ‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; or  ‐(NR ₉ )‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ,  wherein:  each of L ₁ , L ₂ , L ₃ , L ₆  and L ₇  is independently (CHR ₁₀ ), (CHR ₁₀ ‐O), (CHR ₁₀ ‐S), (C ₃ ‐C ₇  cycloalkyl),    (CH ₂ ) _1‐4  or a bond;   L ₄  is C=O, C=S or a bond;  L ₅  is NR ₁₀ , S, O or a bond;   R ₈  is H, C(=O)R ₁₁ , C(=O)NR ₁₁ R ₁₂ , NR ₁₁ R ₁₂ , C(=O)OR ₁₁ , C ₁ ‐C ₆  alkyl, C ₁ ‐C ₆  fluoroalkyl, cycloalkyl,  heterocyclyl, aryl or heteroaryl, where each of the  C ₁ ‐C ₆  alkyl, C ₁ ‐C ₆  fluoroalkyl, cycloalkyl,     

heterocyclyl, aryl or heteroaryl is unsubstituted o r substituted; or alternatively when NR ₉  is  present, R ₈  and R ₉  together with the attached nitrogen atom may fo rm a substituted or  unsubstituted ring.  In an exemplary embodiment, the� �ring is 4‐ to 7‐ membered substituted or  unsubstituted non‐aromatic heterocyclic ring containin g (in addition to the nitrogen atom) 0, 1  or 2 heteroatoms which may be N, O, S or Si, with  the proviso that if the ring size is 4 or 5, th e  number of additional heteroatoms will be 0 or 1 and  if the ring size is from 6 to 7, the number  of additional heteroatoms will be 0, 1 or 2, where� �if the ring is substituted, the substituents  include, but are not limited to, one or more of CH ₃ , F, Cl, CF ₃ , CF ₂ H, CH ₂ F, OCH ₃ , cyclopropyl,  CH ₂ CF ₃ , an oxetane ring, or COR _a  where R _a  is C ₁ ‐C ₄  alkyl, O‐C ₁ ‐C ₄  alkyl, or NR _b R _c  where R _b  and R _c   are independently H or C ₁ ‐C ₄  alkyl;  each of R ₉  and R ₁₀  is independently H or C ₁ ‐C ₄  alkyl (such as CH ₃ , CH ₂ CH ₃  or CH(CH ₃ ) ₂ ), where  the C ₁ ‐C ₄  alkyl is unsubstituted or substituted;   each of R ₁₁  and R ₁₂  is independently H, C ₁ ‐C ₆  alkyl, C ₁ ‐C ₆  fluoroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl,  aryl or heteroaryl, where each of the C ₁ ‐C ₆  alkyl, C ₁ ‐C ₆  fluoroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl  or heteroaryl is unsubstituted or substituted; or alt ernatively, R ₁₁  and R ₁₂  together with the  attached nitrogen atom may form a substituted or uns ubstituted ring.  In an exemplary  embodiment, the ring is 4‐ to 7‐ membered substi tuted or unsubstituted non‐aromatic  heterocyclic ring containing (in addition to the nitr ogen atom) 0, 1 or 2 heteroatoms which  may be N, O, S or Si, with the proviso that if t he ring size is 4 or 5, the number of additional  heteroatoms will be 0 or 1 and if the ring size i s from 6 to 7, the number of additional  heteroatoms will be 0, 1 or 2, where if the ring  is substituted, the substituents include, but are  not limited to, one or more of CH ₃ , F, Cl, CF ₃ , CF ₂ H, CH ₂ F, OCH ₃ , cyclopropyl, CH ₂ CF ₃ , an oxetane  ring, or COR _a  where R _a  is C ₁ ‐C ₄  alkyl, O‐C ₁ ‐C ₄  alkyl, or NR _b R _c  where R _b  and R _c  are independently  H or C ₁ ‐C ₄  alkyl;   R ₁₃  is H, C ₁ ‐C ₄  alkyl or C ₃ ‐C ₇  cycloalkyl; and  R ₁₄  is H, C ₁ ‐C ₄  alkyl, C ₃ ‐C ₇  cycloalkyl, halogen, CN, CF ₃ , OCF ₃ , CH ₂ F or CF ₂ H;  or R ₄  is   a non‐aromatic N‐linked heterocyclic ring , where the heterocyclic ring is substituted  or unsubstituted, optionally contains one or more add itional ring atoms selected from N, O, Si  and S, and is optionally part of a bridged, fused  or spiro ring system.  In particular      embodiments, the N‐linked heterocyclyl ring is a su bstituted or unsubstituted aziridine,  azetidine, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pipe razine, morpholine, thiomorpholine,  piperidine, indoline, tetrahydroquinoline, decahydroquino line, 2‐oxa‐7‐azaspiro[3.5]nonane, 1,  4‐dioxa‐7‐azaspiro[4.4]nonane or 2‐azaadamantane.� � [0009] In an exemplary embodiment, R ₄  is ‐NR ₉ ‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ , where L ₁  to L ₇ , R ₈  and R ₉  are  as defined.   [00010] In an exemplary embodiment, R ₄  is ‐O‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ , where L ₁  to L ₇  and R ₈  are as  defined.  [00011] In an exemplary embodiment, R ₄  is ‐S‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; ‐S(O)‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; or             ‐S(O) ₂ ‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ , where L ₁  to L ₇  and R ₈  are as defined.  [00012] In an exemplary embodiment, R ₈  is a 6‐membered aryl ring; or is a 5‐ t o 6‐ membered  heteroaryl ring containing from 1‐3 nitrogen atoms;� �or is a non‐aromatic 3‐ to 7‐ membered  carbocycle; or is a non‐aromatic 3‐ to 7‐ memb ered heterocycle containing from 1 to 3  heteroatoms selected from N, O, S and Si with the  proviso that if the ring size is 4 or 5 then the� � number of heteroatoms will be 1 or 2 and if the r ing size is 6 or 7 the number heteroatoms will  be 1, 2 or 3; or is a C ₁ ‐C ₆  alkyl group, where the aryl ring, the heteroary l ring, the carbocycle,  the heterocycle and the C ₁ ‐C ₆  alkyl group are unsubstituted or substituted wit h one or more of  CH ₃ , F, Cl, CF ₃ , CF ₂ H, CH ₂ F, OCH ₃ , ‐CH ₂ CF ₃ , cyclopropyl, ‐CN, N(CH ₃ ) ₂ , an oxetane ring, a phenyl  or phenoxy group optionally substituted with from 1  to 3 halogens (F, Cl or Br) or CH ₃  groups,  or COR _a  where R _a  is C ₁ ‐C ₄ alkyl, O‐C ₁ ‐C ₄  alkyl or NR _b R _c , where R _b  and R _c  are independently H or  C ₁ ‐C ₄  alkyl.  [00013] In an exemplary embodiment, R ₄  is  [00014]   where R _d  is H or CH ₃  and R _e  is CH ₃ , C ₃ ‐C ₆  cycloalkyl, a six‐membered aromatic  or heteroaromatic ring containing from 0, 1 or 2 ni trogen atoms which may be optionally  substituted with CH ₃ , F, Cl, CF ₃ , CF ₂ H, CH ₂ F, OCH ₃ , cyclopropyl, CN or N(CH ₃ ) ₂ , or R _d  and R _e   together with the attached nitrogen atom may form a� �4‐ to 7‐ membered non‐aromatic  heterocycle containing from 1 to 2 heteroatoms which� �may be either N or O, with the proviso  that if the ring size is 4 or 5 the number of he teroatoms will be 1 and if the ring size is from  6 to  7, the number of heteroatoms will be 1 or 2, where  the ring is unsubstituted or is substituted     

with one or more that includes, but is not limit ed to, CH ₃ , F, Cl, CF ₃ , CF ₂ H, CH ₂ F, OCH ₃ ,  cyclopropyl, CH ₂ CF ₃ , an oxetane ring, or COR _a  where R _a  is C ₁ ‐C ₄  alkyl, O‐C ₁ ‐C ₄  alkyl, or NR _b R _c   where R _b  and R _c  are independently H or C ₁ ‐C ₄  alkyl.  [00015] In an exemplary embodiment, R ₄  is a N‐linked non‐aromatic heterocyclyl rin g ,  where the heterocyclyl ring is substituted or unsubst ituted, optionally contains one or more  additional atoms selected from N, O, Si and S, and� �is optionally part of a bridged, fused or spiro  ring system.  In particular embodiments, the N‐link ed heterocyclyl ring is azetidine, pyrrolidine,  imidazoline, imidazolidine, piperazine, morpholine, thio morpholine, piperidine, indoline,  tetrahydroquinoline, decahydroquinoline, 2‐oxa‐7‐aza spiro[3.5]nonane, 1,3,8‐triazaspiro[4.5]‐ decan‐4‐one, 1, 4‐dioxa‐7‐azaspiro[4.4]nonane.  [00016] In an exemplary embodiment, the N‐linked non‐aroma tic heterocyclyl ring is substituted or  unsubstituted, optionally contains one or more additio nal atoms selected from N, O, Si and S,  and is not part of a bridged, fused or spiro ring� �system.  [00017] In an exemplary embodiment, the N‐linked non‐aroma tic heterocyclyl ring is substituted or  unsubstituted, optionally contains one or more additio nal atoms selected from N, O, Si and S,  and is part of a bridged, fused or spiro ring syst em.  [00018] In an exemplary embodiment, the N‐linked non‐aroma tic heterocyclyl ring is substituted or  unsubstituted, does not contain additional atoms selec ted from N, O, Si and S, and is not part  of a bridged, fused or spiro ring system.  [00019] In an exemplary embodiment, the N‐linked non‐aroma tic heterocyclyl ring is substituted or  unsubstituted, does not contain additional atoms selec ted from N, O, Si and S, and is part of a  bridged, fused or spiro ring system.  [00020] In an exemplary embodiment, the N‐linked non‐aroma tic heterocyclyl ring is substituted or  unsubstituted, contains at least one sulfur ring atom , and is not part of a bridged, fused or  spiro ring system.  [00021] In an exemplary embodiment, the N‐linked non‐aroma tic heterocyclyl ring is substituted or  unsubstituted, contains at least one sulfur ring atom , and is part of a bridged, fused or spiro  ring system.     

[00022] In an exemplary embodiment, the N‐linked non‐aroma tic heterocyclyl ring is substituted or  unsubstituted, contains at least one oxygen ring atom , and is not part of a bridged, fused or  spiro ring system.  [00023] In an exemplary embodiment, the N‐linked non‐aroma tic heterocyclyl ring is substituted or  unsubstituted, contains at least one oxygen ring atom , and is part of a bridged, fused or spiro  ring system.  [00024] In an exemplary embodiment, the N‐linked non‐aroma tic heterocyclyl ring is substituted or  unsubstituted, contains at least one additional nitrog en ring atom, and is not part of a bridged,  fused or spiro ring system.  [00025] In an exemplary embodiment, the N‐linked non‐aroma tic heterocyclyl ring is substituted or  unsubstituted, contains at least one additional nitrog en ring atom, and is part of a bridged,  fused or spiro ring system.  [00026] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F.  [00027] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₃  is H.  [00028] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₅  is CH ₃ .  [00029] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₆  is CH ₃ .  [00030] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), each R ₇  is independently H  or F.  [00031] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₂ , R ₅  and R ₆  are CH ₃ .  [00032] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, aryl or  heteroaryl, where each of the heterocyclyl, aryl or  heteroaryl is unsubstituted or substituted.  [00033] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted.  [00034] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted.  [00035] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl, where the  heteroaryl is unsubstituted or substituted.  [00036] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; and R ₃  is H.     

[00037] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; and R ₃  is H.  [00038] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl, where the  heteroaryl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; and R ₃  is H.  [00039] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; and each R ₇  is  independently H or F.  [00040] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; and each R ₇  is independently H or F.  [00041] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl, where the  heteroaryl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; and each R ₇  is  independently H or F.  [00042] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; each R ₇  is  independently H or F; and R ₅  is CH ₃ .  [00043] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; each R ₇  is independently H or F; and R ₅   is CH ₃ .  [00044] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl, where the  heteroaryl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; each R ₇  is independently H  or F; and R ₅  is CH ₃ .  [00045] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; and R ₄  is ‐O‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐ L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ .  [00046] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; and R ₄  is ‐S‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐ L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ .  [00047] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; and R ₄  is ‐S(O)‐L ₁ ‐L ₂ ‐ L ₃ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ .     

[00048] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; and R ₄  is ‐S(O) ₂ ‐L ₁ ‐L ₂ ‐ L ₃ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ .  [00049] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; and R ₄  is ‐(NR ₉ )‐L ₁ ‐L ₂ ‐ L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ .  [00050] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; and R ₄  is ‐O‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ .  [00051] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; and R ₄  is ‐S‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ .  [00052] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; and R ₄  is ‐S(O)‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ .  [00053] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; and R ₄  is ‐S(O) ₂ ‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ .  [00054] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; and R ₄  is ‐(NR ₉ )‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ .  [00055] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl, where the  heteroaryl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; and R ₄  is ‐O‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐ L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ .  [00056] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl, where the  heteroaryl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; and R ₄  is ‐S‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐ L ₇ ‐R ₈ .  [00057] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl, where the  heteroaryl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; and R ₄  is ‐S(O)‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐ L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ .  [00058] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl, where the  heteroaryl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; and R ₄  is ‐S(O) ₂ ‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐ L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ .     

[00059] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl, where the  heteroaryl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; and R ₄  is ‐(NR ₉ )‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐ L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ .  [00060] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐O‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐ L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; and each R ₇  is independently H or F.  [00061] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H, R ₄  is ‐S‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐ L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈  and each R ₇  is independently H or F.  [00062] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S(O)‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐ L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; and each R ₇  is independently H or F.  [00063] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S(O) ₂ ‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐ L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; and each R ₇  is independently H or F.  [00064] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐(NR ₉ )‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐ L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; and each R ₇  is independently H or F.  [00065] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐O‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; and each  R ₇  is independently H or F.  [00066] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; and each  R ₇  is independently H or F.  [00067] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S(O)‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; and each  R ₇  is independently H or F.  [00068] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S(O) ₂ ‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; and each  R ₇  is independently H or F.     

[00069] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐(NR ₉ )‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; and  each R ₇  is independently H or F.  [00070] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl, where the  heteroaryl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐O‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐ R ₈ ; and each R ₇  is independently H or F.  [00071] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl, where the  heteroaryl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐ R ₈ ; and each R ₇  is independently H or F.  [00072] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl, where the  heteroaryl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S(O)‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐ R ₈ ; and each R ₇  is independently H or F.  [00073] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl, where the  heteroaryl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S(O) ₂ ‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐ R ₈ ; and each R ₇  is independently H or F.  [00074] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl, where the  heteroaryl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐(NR ₉ )‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐ L ₇ ‐R ₈ ; and each R ₇  is independently H or F.  [00075] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐O‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐ L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is independently H or F; and R ₅  is CH ₃ .  [00076] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐ L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is independently H or F; and R ₅  is CH ₃ .  [00077] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S(O)‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐ L ₅ ‐ L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is independently H or F; and R ₅  is CH ₃ .  [00078] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S(O) ₂ ‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐ L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is independently H or F; and R ₅  is CH ₃ .     

[00079] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐(NR ₉ )‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐ L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is independently H or F; and R ₅  is CH ₃ .  [00080] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐O‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is  independently H or F; and R ₅  is CH ₃ .  [00081] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is  independently H or F; and R ₅  is CH ₃ .  [00082] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S(O)‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐ L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is  independently H or F; and R ₅  is CH ₃ .  [00083] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S(O) ₂ ‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is  independently H or F; and R ₅  is CH ₃ .  [00084] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐(NR ₉ )‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇   is independently H or F; and R ₅  is CH ₃ .  [00085] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl, where the  heteroaryl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐O‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐ R ₈ ; each R ₇  is independently H or F; and R ₅  is CH ₃ .  [00086] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl, where the  heteroaryl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐ R ₈ ; each R ₇  is independently H or F; and R ₅  is CH ₃ .  [00087] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl, where the  heteroaryl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S(O)‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐ R ₈ ; each R ₇  is independently H or F; and R ₅  is CH ₃ .  [00088] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl, where the  heteroaryl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S(O) ₂ ‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐ R ₈ ; each R ₇  is independently H or F; and R ₅  is CH ₃ .     

[00089] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl, where the  heteroaryl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐(NR ₉ )‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐ L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is independently H or F; and R ₅  is CH ₃ .  [00090] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐O‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐ L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; R ₇  is H; R ₅  is CH ₃ ; and R ₆  is CH ₃ .  [00091] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐ L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is independently H or F; R ₅  is CH ₃ ; and R ₆  is CH ₃ .  [00092] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S(O)‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐ L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is independently H or F; R ₅  is CH ₃ ; and R ₆  is CH ₃ .  [00093] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S(O) ₂ ‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐ L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is independently H or F; R ₅  is CH ₃ ; and R ₆  is CH ₃ .  [00094] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heterocyclyl, where  the heterocyclyl is unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐(NR ₉ )‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐ L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is independently H or F; R ₅  is CH ₃ ; and R ₆  is CH ₃ .  [00095] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐O‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is  independently H or F; R ₅  is CH ₃ ; and R ₆  is CH ₃ .  [00096] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is  independently H or F; R ₅  is CH ₃ ; and R ₆  is CH ₃ .  [00097] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S(O)‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is  independently H or F; R ₅  is CH ₃ ; and R ₆  is CH ₃ .  [00098] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S(O) ₂ ‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is  independently H or F; R ₅  is CH ₃ ; and R ₆  is CH ₃ .      [00099] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is aryl, where the aryl is  unsubstituted or substituted, R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐(NR ₉ )‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ , each R ₇   is independently H or F, R ₅  is CH ₃  and R ₆  is CH ₃ .  [000100] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl,  where the heteroaryl is unsubstituted or substituted,� �R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐O‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐ L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is independently H or F; R ₅  is CH ₃ ; and R ₆  is CH ₃ .  [000101] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl,  where the heteroaryl is unsubstituted or substituted,� �R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐ L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is independently H or F; R ₅  is CH ₃ ; and R ₆  is CH ₃ .  [000102] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl,  where the heteroaryl is unsubstituted or substituted,� �R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S(O)‐L ₁ ‐L ₂ ‐ L ₃ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is independently H or F; R ₅  is CH ₃ ; and R ₆  is CH ₃ .  [000103] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl,  where the heteroaryl is unsubstituted or substituted,� �R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐S(O) ₂ ‐L ₁ ‐L ₂ ‐ L ₃ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is independently H or F; R ₅  is CH ₃ ; and R ₆  is CH ₃ .  [000104] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (1), R ₁  is heteroaryl,  where the heteroaryl is unsubstituted or substituted,� �R ₂  is CH ₃  or CH ₂ F; R ₃  is H; R ₄  is ‐(NR ₉ )‐L ₁ ‐ L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ ; each R ₇  is independently H or F; R ₅  is CH ₃ ; and R ₆  is CH ₃ .  [000105] In an exemplary embodiment, the compound of Formula  (1) is a compound of  Formula (2)      or a solvate, enantiomer, diastereomer, tautomer, poly morph or isotope‐labeled compound,  or a pharmaceutically acceptable salt thereof,   wherein:  each of X ₁ , X ₂  and X ₃  is independently N, CH or substituted C, wher e at least one of X ₁ , X ₂  and X ₃   is N;   R ₄  is ‐NR ₉ ‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ , where L ₁  to L ₇ , R ₈  and R ₉  are as defined in the compound of  Formula (1);   R ₇  is as defined in the compound of Formula (1) , and   the carbon marked with * is a chiral center and ex ists as a (R)‐ and (S)‐racemic mixture or as  either the (R)‐ or (S)‐ enantiomer.  [000106] In an exemplary embodiment, the compound of Formula  (1) is a compound of  Formula (3)  or a solvate, enantiomer, diastereomer, tautomer, poly morph or isotope‐labeled compound,  or a pharmaceutically acceptable salt thereof,   wherein:  each of X ₁ , X ₂  and X ₃  is independently N, CH or substituted C, wher e at least one of X ₁ , X ₂  and X ₃   is N;       R ₄  is ‐NR ₉ ‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ , where L ₁  to L ₇ , R ₈  and R ₉  are as defined in the compound of  Formula (1);   the carbon marked with * is a chiral center and ex ists as a (R)‐ and (S)‐racemic mixture or as  either the (R)‐ or (S)‐ enantiomer; and  the listing of substituents within brackets for a gi ven compound indicates individual  compounds containing one of each of the substituents.   [000107] In an exemplary embodiment, the compound of Formula  (1) is a compound of  Formula (4)                                                    or a solvate, enantiomer, diastereomer, tautomer, poly morph or isotope‐labeled compound,  or a pharmaceutically acceptable salt thereof,   wherein:  R ₁  is a substituted or unsubstituted heterocyclyl,  aryl or heteroaryl, wherein the heterocyclyl,  aryl or heteroaryl ring directly attached to the nit rogen atom linked to the asymmetric center  attached to the benzopyrimidin‐4(3H)‐one moiety con tains a carboxylic acid substituent at the  ortho position to the point of attachment;  R ₄  and R ₇  are as defined in the compound of Formula (1 ); and   the carbon marked with * is a chiral center and ex ists as a (R)‐ and (S)‐racemic mixture or as  either the (R)‐ or (S)‐ enantiomer.  [000108] In an exemplary embodiment, the compound of Formula  (1) is a compound of  Formula (5)     

                  or a solvate, enantiomer, diastereomer, tautomer, poly morph or isotope‐labeled compound,  or a pharmaceutically acceptable salt thereof,   wherein:  R ₁  is a substituted or unsubstituted heterocyclyl,  aryl or heteroaryl, wherein the heterocyclyl,  aryl or heteroaryl ring directly attached to the nit rogen atom linked to the asymmetric center  attached to the benzopyrimidin‐4(3H)‐one moiety con tains a carboxylic acid substituent at the  ortho position to the point of attachment;  R ₄  is as defined in the compound of Formula (1);� �  the carbon marked with * is a chiral center and ex ists as a (R)‐ and (S)‐racemic mixture or as  either the (R)‐ or (S)‐ enantiomer; and  the listing of substituents within brackets for a gi ven compound indicates individual  compounds containing one of each of the substituents.   [000109] In an exemplary embodiment, the compound of Formula  (1) is a compound of  Formula (6)     

                          or a solvate, enantiomer, diastereomer, tautomer, poly morph or isotope‐labeled compound,  or a pharmaceutically acceptable salt thereof,   wherein:  the carbon marked with * is a chiral center and ex ists as a (R)‐ and (S)‐racemic mixture or as  either the (R)‐ or (S)‐ enantiomer;   the listing of substituents within brackets for a gi ven compound indicates individual  compounds containing one of each of the substituents;   R ₁  is selected from     

and R ₄  is selected from  [000110] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (4) or Formula (5), R ₁  is  substituted or unsubstituted heteroaryl.     

[000111] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (4) or Formula (5), R ₁  is  substituted or unsubstituted heteroaryl and R ₄  is ‐O‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ .  [000112] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (3), R ₁  is substituted or  unsubstituted heteroaryl and R ₄  is ‐(NR ₉ )‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ .  [000113] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (4) or Formula (5), R ₁  is  substituted or unsubstituted aryl.  [000114] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (4) or Formula (5), R ₁  is  substituted or unsubstituted aryl and R ₄  is ‐O‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ .  [000115] In an exemplary embodiment of the compound of Formul a (4) or Formula (5), R ₁  is  substituted or unsubstituted aryl and R ₄  is ‐(NR ₉ )‐L ₁ ‐L ₂ ‐L ₃ ‐L ₄ ‐L ₅ ‐L ₆ ‐L ₇ ‐R ₈ .  [000116] An aspect of the invention is a pharmaceutical compo sition comprising any  compound of the invention as described herein (such  as a compound of Formula (1), (2), (3),  (4), (5), (6), (7) or (8)) or a solvate, enantiomer , diastereomer, tautomer, polymorph or isotope‐ labeled compound thereof, or a pharmaceutically accept able salt thereof, and a  pharmaceutically acceptable carrier.  [000117] In an exemplary embodiment, the pharmaceutical composi tion comprising any  compound of the invention as described herein or a  solvate, enantiomer, diastereomer,  tautomer, polymorph or isotope‐labeled compound there of, or a pharmaceutically acceptable  salt thereof further comprises one or more anti‐can cer agents.  [000118] Another aspect of the invention is a method of trea ting a disease in which PI3K  activity is implicated in a subject in need of such  treatment, the method comprising  administering to the subject a therapeutically effecti ve amount of any compound of the  invention as described herein (such as a compound of  Formula (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7) or  (8)) or a solvate, enantiomer, diastereomer, tautomer,  polymorph or isotope‐labeled  compound thereof, or a pharmaceutically acceptable sal t thereof.  [000119] In an exemplary embodiment, the disease to be treate d is cancer.  In a particular  embodiment, the disease is a cancer bearing a PI3Kα  H1047 mutation (such as H1047R).  DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION  [000120] The term "at risk for" as used herein, refers to a  medical condition or set of  medical conditions exhibited by a patient which may  predispose the patient to a particular     

disease or affliction. For example, these condition s may result from influences that include, but  are not limited to, behavioral, emotional, chemical,  biochemical, or environmental influences.  [000121] The term "effective amount" as used herein, refers t o a particular amount of a  pharmaceutical composition comprising a therapeutic age nt that achieves a clinically beneficial  result (i.e., for example, a reduction of symptoms).� �Toxicity and therapeutic efficacy of such  compositions can be determined by standard pharmaceuti cal procedures in cell cultures or  experimental animals, e.g., for determining the LD ₅₀  (the dose lethal to 50% of the population)  and the ED ₅₀  (the dose therapeutically effective in 50% of� �the population). The dose ratio  between toxic and therapeutic effects is the therapeu tic index, which can be expressed as the  ratio LD ₅₀ / ED ₅₀ . Compounds that exhibit large therapeutic indic es are preferred. The data  obtained from these cell culture assays and additiona l animal studies can be used in  formulating a range of dosages for human use. The d osages of such compounds lie preferably  within a range of circulating concentrations that inc lude the ED ₅₀  with little or no toxicity. The  dosage varies within this range depending upon the d osage form employed, the sensitivity of  the patient, and the route of administration.  [000122] The term "symptom" as used herein, refers to any su bjective or objective evidence  of disease or physical disturbance observed by the p atient. For example, subjective evidence is  usually based upon patient self‐reporting and may i nclude, but is not limited to, pain,  headache, visual disturbances, nausea and/or vomiting.� �Alternatively, objective evidence is  usually a result of medical testing including, but n ot limited to, body temperature, complete  blood count, lipid panels, thyroid panels, blood pres sure, heart rate, electrocardiogram, tissue  body imaging scans and other medical testing results.    [000123] The term "disease" as used herein, refers to any im pairment of the normal state of  the living animal or one of its parts that interrup ts or modifies the performance of the vital  functions. Typically manifested by distinguishing signs  and symptoms, a disease is usually a  response to i) environmental factors (such as malnutr ition, industrial hazards, or climate); ii)  specific infective agents (such as worms, bacteria, o r viruses); iii) inherent defects of the  organism (such as genetic anomalies); and/or iv) comb inations of these factors.  [000124] The terms "reduce", "inhibit", "diminish", "suppress",� �"decrease", "prevent" and  grammatical equivalents thereof (including "lower", "sm aller", etc.) when used in reference to  the expression of any symptom in an untreated subjec t relative to a treated subject, indicate  that the quantity and/or magnitude of the symptoms i n the treated subject is lower than in the     

untreated subject by any amount that is recognized  as clinically relevant by any medically  trained personnel. In one embodiment, the quantity an d/or magnitude of the symptoms in the  treated subject is at least 10% lower than, at leas t 25% lower than, at least 50% lower than, at  least 75% lower than, and/or at least 90% lower tha n the quantity and/or magnitude of the  symptoms in the untreated subject.  [000125] The term "inhibitory compound" as used herein, refers  to any compound capable  of interacting with (i.e., for example, attaching, bi nding, etc.) to a binding partner under  conditions such that the binding partner becomes unre sponsive to its natural ligands.  Inhibitory compounds may include, but are not limited  to, small organic molecules, antibodies,  and proteins/peptides.  [000126] The term "attached" as used herein, refers to any i nteraction between a medium  (or carrier) and a drug. Attachment may be reversibl e or irreversible. Such attachment  includes, but is not limited to, covalent bonding, i onic bonding, Van der Waals forces or  friction, and the like. A drug is attached to a me dium (or carrier) if it is impregnated,  incorporated, coated, in suspension with, in solution� �with, mixed with, etc.  [000127] The term "drug" or "compound" as used herein, refers  to any pharmacologically  active substance capable of being administered which  achieves a desired effect. Drugs or  compounds can be synthetic or naturally occurring, no n‐peptide, proteins or peptides,  oligonucleotides or nucleotides, polysaccharides, or su gars.  [000128] The term "administered" or "administering" as used he rein, refers to any method  of providing a composition to a patient such that t he composition has its intended effect on  the patient. An exemplary method of administering is� �by a direct mechanism such as, local  tissue administration (i.e., for example, extravascular  administration, such as subcutaneous,  intramuscular, or intraperitoneal), intravenous, oral i ngestion, transdermal patch, topical,  inhalation, suppository, etc.  [000129] The term "patient" as used herein, is a human or a nimal and needs not be  hospitalized. For example, out‐patients and persons  in nursing homes are "patients." A patient  may be a human or non‐human animal of any age an d therefore includes both adults and  juveniles (i.e., children).  It is not intended that  the term "patient" connote a need for medical  treatment.  Therefore, a patient may voluntarily be  subject to experimentation, whether  clinical or in support of basic science studies.     

[000130] The term “subject” as used herein, refers to, bu t is not limited to, humans (e.g., a  male or female of any age group, e.g., a pediatric� �subject (e.g., infant, child, adolescent) or  adult subject (e.g., young adult, middle‐aged adult� �or senior adult)) and/or other primates  (e.g., monkeys); non‐human mammals, such as cows, p igs, horses, sheep, mice, goats, cats,  dogs; and/or birds, such as chickens, ducks and/or g eese.  [000131] The term "affinity" as used herein, refers to any a ttractive force between  substances or particles that causes them to enter in to and remain in chemical combination. For  example, an inhibitor compound that has a high affin ity for a receptor will provide greater  efficacy in preventing the receptor from interacting  with its natural ligands, than an inhibitor  with a low affinity.  [000132] The term "derived from" as used herein, refers to t he source of a compound or  sequence. In one respect, a compound or sequence may  be derived from an organism or  particular species. In another respect, a compound or  sequence may be derived from a larger  complex or sequence.  [000133] The term "test compound" as used herein, refers to  any compound or molecule  considered a candidate as an inhibitory compound.  [000134] The term "combination therapy" as used herein refers� �to refers to  a dosing regimen of two or more different therapeuti cally active agents during a period of  time, wherein the therapeutically active agents are a dministered together or separately.  In  one embodiment the combination therapy is a non‐fix ed combination.  [000135] The term "non‐fixed combination" as used herein ref ers to two or more different  therapeutic agents that are formulated as separate co mpositions or dosages such that they  may be administered separately to a subject in need� �thereof either simultaneously or  sequentially with variable intervening time limits.  [000136] The term "synergy" or "synergistic" as used herein r efers to the phenomenon  where the combination of two therapeutic agents of a  combination therapy is greater in terms  of measured results than the sum of the effect of  each agent when administered alone.   [000137] The term "in vivo" as used herein refers to an eve nt that takes place in a subject's  body.  [000138] The term "in vitro" as used herein refers to an ev ent that takes places outside of a  subject's body.      

[000139] The term "protein" as used herein, refers to any of  numerous naturally occurring  extremely complex substances (such as an enzyme or a ntibody) that contain amino acid  residues joined by peptide bonds, and which include  carbon, hydrogen, nitrogen, oxygen, and  typically sulfur. In general, a protein comprises ami no acids having an order of magnitude  within the hundreds.  [000140] The term "peptide" as used herein, refers to any of  various amides that are derived  from two or more amino acids by combination of the� �amino group of one acid with the  carboxyl group of another and are usually obtained b y partial hydrolysis of proteins. In general,  a peptide comprises amino acids having an order of  magnitude with the tens.  [000141] The term "pharmaceutically acceptable" or "pharmacologi cally acceptable" as used  herein, refers to molecular entities and compositions� �that do not produce adverse, allergic, or  other untoward reactions when administered to an anim al or a human.  [000142] The term, "pharmaceutically acceptable carrier" as use d herein, includes any and  all solvents, or a dispersion medium including, but  not limited to, water, ethanol, a polyol (such  as, for example, glycerol, propylene glycol, and liqu id polyethylene glycol, and the like),  suitable mixtures thereof, vegetable oils, coatings, i sotonic and absorption delaying agents,  liposome, commercially available cleansers, and the li ke. Supplementary bioactive ingredients  also can be incorporated into such carriers.  [000143] The term "pharmaceutically acceptable salt" as used h erein, refers to a salt that  does not adversely impact the biological activity and  properties of the compound and is  suitable for use in contact with the tissues of sub jects without undue toxicity, irritation and/or  allergic response and the like.  Pharmaceutically acc eptable salts include those derived from  suitable inorganic acids, organic acids and bases, an d include hydrochloric acid, hydrobromic  acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, ac etic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid,  citric acid, succinic acid, malonic acid, ascorbic ac id, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid,  benzenesulfonic acid, p‐toluenesulfonic acid, benzoic� �acid, naphthalene sulfonic acid, lactic  acid, succinic acid, oxalic acid, stearic acid, and  the like.  In some instances, pharmaceutically  acceptable salts are obtained by reacting a compound� �having acidic group described herein  with a base to form a salt such as an ammonium sa lt, an alkali metal salt (e.g., a sodium or a  potassium salt), an alkaline earth metal salt (e.g.,� �a calcium or a magnesium salt), a salt formed  from an organic base, and an amino acid salt. Pharm aceutically acceptable salts derived from  appropriate bases include alkali metals, alkaline eart h metals, and ammonium and quaternary     

ammonium compounds.  Specific metals include, but  are not limited to, sodium, lithium,  potassium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, man ganese, aluminum, and the like.  Organic bases from which salts may be prepared inclu de, for example, primary, secondary, and  tertiary amines.  [000144] The term "prodrug" as used herein, refers to a comp ound that is transformed in  vivo to yield a disclosed compound or a pharmaceutic ally acceptable form of the compound.  A  prodrug may be inactive when administered to a subje ct, but is converted in vivo to an active  compound.  In various instances, a prodrug has impro ved physicochemical properties (such as  bioavailability) and/or delivery properties over the p arent compound.  Prodrugs are typically  designed to enhance pharmaceutically and/or pharmacokin etically based properties associated  with the parent compound.  The prodrug compound ofte n offers advantages of solubility,  tissue compatibility or delayed release in subject. � �Prodrugs include compounds wherein a  hydroxy, amino, or mercapto group is bonded to any  group that, when the prodrug is  administered to a subject, cleaves to form a free h ydroxy, free amino, or free mercapto group,  respectively.  Prodrugs are well known to be prepare d from carboxylic acids in the form of, for  example, carboxylate esters or thioesters.  [000145] The term, "purified" or "isolated" as used herein, m ay refer to a composition (such  as, for example, a peptide composition) that has bee n subjected to treatment (e.g.,  fractionation) to remove various other components, and  which composition substantially  retains its expressed biological activity.  [000146] The term "sample" as used herein, includes, for exam ple, environmental and  biological samples. Environmental samples include mater ial from the environment such as soil  and water. Biological samples include animal (e.g., h uman), fluids (e.g., blood, plasma, and  serum), solids (e.g., stool), tissue, liquid foods (e .g., milk), and solid foods (e.g., vegetables). For  example, a pulmonary sample may be collected by bron choalveolar lavage (BAL) which  comprises fluid and cells derived from lung tissues.� �A biological sample may comprise a cell,  tissue extract, body fluid, chromosomes or extrachromo somal elements isolated from a cell,  genomic DNA (in solution or bound to a solid suppor t such as for Southern blot analysis), RNA  (in solution or bound to a solid support such as f or Northern blot analysis), cDNA (in solution or  bound to a solid support) and the like.   [000147] The term "biologically active" as used herein, refers  to any molecule having  structural, regulatory or biochemical functions. For e xample, biological activity may be     

determined, for example, by restoration of wild‐t ype growth in cells lacking protein activity.  Cells lacking protein activity may be produced by ma ny methods (i.e., for example, point  mutation and frame‐shift mutation). Complementation i s achieved by transfecting cells which  lack protein activity with an expression vector which  expresses the protein, a derivative  thereof, or a portion thereof.  [000148] The term "label" or "detectable label" as used herei n, refers to any composition  detectable by spectroscopic, photochemical, biochemical,  immunochemical, electrical, optical  or chemical means. Such labels include biotin for st aining with labeled streptavidin conjugate,  magnetic beads (e.g., Dynabeads ^® ), fluorescent dyes (e.g., fluorescein, Texas Re d ^® , rhodamine,  green fluorescent protein, and the like), radiolabels� �(e.g.,  ³ H,  ¹²⁵ I,  ³⁵ S,  ¹⁴ C, or  ³² P), enzymes (e.g.,  horse radish peroxidase, alkaline phosphatase and othe rs commonly used in an ELISA), and  calorimetric labels such as colloidal gold or colored  glass or plastic (e.g., polystyrene,  polypropylene, latex, etc.) beads. Patents teaching th e use of such labels include, but are not  limited to, U.S. Patent Nos. 3,817,837; 3,850,752; 3, 939,350; 3,996,345; 4,277,437; 4,275,149;  and 4,366,241 (all herein incorporated by reference i n their entireties). The labels  contemplated in the present invention may be detected  by conventional methods. For  example, radiolabels may be detected using photographi c film or scintillation counters,  fluorescent markers may be detected using a photodete ctor to detect emitted light. Enzymatic  labels are typically detected by providing the enzyme  with a substrate and detecting, the  reaction product produced by the action of the enzym e on the substrate, and calorimetric  labels are detected by simply visualizing the colored  label.  [000149] The term "conjugate" as used herein, refers to any  compound that has been  formed by the joining of two or more moieties.  [000150] A "moiety" or "group" as used herein, is any type  of molecular arrangement  designated by formula, chemical name, or structure. W ithin the context of certain  embodiments, a conjugate comprises one or more moieti es or chemical groups. This means  that the formula of the moiety is substituted at so me position in order to be joined and be a  part of the molecular arrangement of the conjugate.  Although moieties may be directly  covalently joined, it is not intended that the joini ng of two or more moieties must be directly  to each other. A linking group, a crosslinking group , or a joining group refers to any molecular  arrangement that will connect moieties by covalent bo nds such as, but not limited to, one or  more amide group(s). Additionally, although the conjug ate may be unsubstituted, the     

conjugate may have a variety of additional substit uents connected to the linking groups and/or  connected to the moieties.  [000151] A "polymer" or "polymer group" as used herein, refer s to a chemical species or  group composed of repeatedly linked moieties. Within  certain embodiments, it is preferred  that the number of repeating moieties is 3 or more� �or greater than 10. The linked moieties may  be identical in structure or may vary in their moie ty structures. A "monomeric polymer" or  "homopolymer" is a polymer that contains the same re peating, asymmetric subunit. A  "copolymer" is a polymer derived from two or more t ypes of monomeric species (i.e., two or  more different chemical asymmetric subunits). "Block c opolymers" are polymers comprised of  two or more species of polymer subunits linked by c ovalent bonds.  [000152] The term "substituted" as used herein, refers to at� �least one hydrogen atom of a  molecular arrangement that is replaced with a non‐h ydrogen substituent. The number of  substituents present depends on the number of hydroge n atoms available for replacement and  includes replacement of more than one hydrogen atom  bound to a single atom (such as in the  case of a carbon atom or a silicon atom which may� �be available for mono‐, di‐ or tri‐ substitution or in the case of a nitrogen atom whic h may be available for mono‐, di‐ or tri‐ substitution or in the case of an oxygen atom or a  sulfur atom which may be available for  mono‐substitution). In the case of an oxo substitue nt ("=O"), two hydrogen atoms are replaced  (which provides, for example, ‐(CH ₂ )‐C(=O)‐CH ₃  as a substituent when the two hydrogen atoms� � of the middle carbon atom of ‐CH ₂ ‐CH ₂ ‐CH ₃  are replaced). When substituted, one or more of   the groups below are "substituents." Substituents incl ude, but are not limited to, halogen (e.g.,  F, Cl, Br, I), hydroxy (OH), oxo, cyano (CN), nitro  (NO ₂ ), amino, alkylamino, dialkylamino,  branched or unbranched alkyl (e.g., methyl, ethyl, pr opyl, isopropyl, sec‐butyl, etc.), cycloalkyl  (e.g., cyclopropyl), fluoroalkyl (e.g., CF ₃ , CF ₂ H, CH ₂ F, CH ₂ CF ₃ , CH ₂ CF ₂ H, CHFCHF ₂ , CF ₂ CH ₂ F,  CF ₂ CF ₃ , CF ₂ CH ₃ , CF(CH ₃ ) ₂ , CH ₂ CH ₂ CF ₃ , CF ₂ CH ₂ CF ₃ , CF ₂ CF ₂ CF ₃ , etc.) or more generally, haloalkyl  (e.g., CH ₂ Cl, CH(CH ₃ )Br, etc.), O‐alkyl (alkoxy) (e.g., OCH ₃ , OCH ₂ CH ₃ , OCH(CH ₃ ) ₂ , etc.),                  O‐cycloalkyl (e.g., O‐cyclopropyl), O‐haloalkyl (e .g., OCF ₂ H, OCH ₂ F, OCF ₃ , OCH ₂ CF ₃ , OCH ₂ CF ₂ H,  OCHFCHF ₂ , OCF ₂ CH ₂ F, OCF ₂ CF ₃ , OCF ₂ CH ₃ , OCF(CH ₃ ) ₂ , OCH ₂ CH ₂ CF ₃ , OCF ₂ CH ₂ CF ₃ , OCF ₂ CF ₂ CF ₃  or  OCH ₂ Cl), O‐aryl (e.g., O‐phenyl), O‐heteroaryl,� �O‐heterocyclyl, thioalkyl (e.g., S‐CH ₃ ),  hydroxyalkyl (e.g., CH ₂ OH), alkyl ether (e.g., CH ₂ OCH ₃ ), alkynyl (e.g., ‐C≡CR _f ), alkenyl (e.g.,            ‐CR _f =CR _f R _g ), aryl (e.g., phenyl), arylalkyl (e.g., CH ₂ Ph), heteroaryl (e.g., pyridyl or any 5‐ or  6‐  membered heteroaryl ring), heteroarylalkyl (e.g., CH ₂ ‐pyridine), heterocyclyl, heterocycloalkyl     

and as well as, ‐NR _f R _g , ‐NR _f C(=O)R _g , ‐NR _f C(=O)NR _f NR _g , ‐NR _f C(=O)OR _f SO ₂ R _g , ‐C(=O)R _f , ‐C(=O)OR _f ,    ‐OR _f , ‐C(=O)NR _f R _g , ‐OC(=O)NR _f R _g , ‐SR _f , ‐SOR _f , ‐S(=O) ₂ R _f , ‐OS(=O) ₂ R _f  and ‐S(=O)OR _f , where each R _f   and R _g  may be the same or different and are indepen dently, hydrogen, alkyl (e.g., CH ₃ ),  substituted alkyl, haloalkyl, aryl, substituted aryl,  arylalkyl, substituted arylalkyl, heterocyclyl,  substituted heterocyclyl, heterocycloalkyl, substituted  heterocycloalkyl, heteroaryl or  substituted heteroaryl.  In addition, the above subst ituents may be further substituted with  one or more substituents as defined above, such that  a substituent may constitute, for  example, a substituted alkyl, a substituted aryl, a  substituted arylalkyl, a substituted  heterocyclyl, or a substituted heterocycloalkyl.  [000153] The term "unsubstituted" as used herein, refers to a ny compound that does not  contain extra substituents attached to the compound.   For example, an unsubstituted  compound refers to the chemical makeup of the compou nd without added substituents (e.g.,  no non‐hydrogen substituents).  For example, unsubst ituted proline is a proline amino acid  even though the amino group of proline may be consi dered as disubstituted with alkyl groups.  [000154] The term “bond” as used herein in describing a  substituent with atoms on both  sides, refers to the absence of that substituent. Fo r example, in the 4‐atom sequence A‐B‐C‐D,  when B and C are both listed as being bonds, the  result is the 2‐atom sequence A‐D. If only B is   listed as being a bond, the result is the 3‐atom� �sequence A‐C‐D.  [000155] The term "alkyl" as used herein, refers to any stra ight chain or branched, non‐cyclic  or cyclic, unsaturated or saturated aliphatic hydrocar bon containing from 1 to 10 carbon  atoms, while the term "lower alkyl" has the same me aning as alkyl but contains from 1 to 3  carbon atoms. The term "higher alkyl" has the same  meaning as alkyl but contains from 4 to 10  carbon atoms. Representative saturated straight chain  alkyls include, but are not limited to,  methyl, ethyl, n‐propyl, n‐butyl, n‐pentyl, n‐h exyl, n‐heptyl, n‐octyl, n‐nonyl, and the like,� �while  saturated branched alkyls include, but are not limite d to, isopropyl, sec‐butyl, isobutyl, tert‐ butyl, isopentyl, and the like. As used herein, a m ethyl substituent may be depicted as “CH ₃ ” or  “Me” or as a terminal bond with no indication o f specific atoms.  [000156] The term "cycloalkyl" as used herein, refers to satu rated and unsaturated cyclic  alkyls. Representative saturated cyclic alkyls include,  but are not limited to, C ₃ ‐C ₁₄  (such as C ₃ ‐ C ₇ ) cycloalkyls, such as cyclopropyl, cyclobutyl,  cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl,  cyclododecyl, and the like; while unsaturated cyclic  alkyls include, but are not limited to,     

cyclobutenyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl, cyclohe xadiene, and the like. Cyclic alkyls are  also referred to herein as "homocycles" or "homocycli c rings".   [000157] The term "bicyclic compounds" as used herein, encompa sses "bridged"  compounds, "fused" compounds and "spiro" compounds as� �described.  [000158] The term "spiro" or "spirocyclic" as used herein, re fers to chemical structures  having at least two rings sharing one common atom.  The rings may be cycloalkyl, heterocyclyl  or a combination thereof, and may include one or mo re aryl or heteroaryl rings. Examples  include, but are not limited to, spirocyclic cyclopro panes, spirocyclic aziridines, spirocyclic  cyclobutanes, spirocyclic azetidines, spirocyclic oxetan es, spirocyclic cyclopentanes, spirocyclic  pyrrolidines, spirocyclic 1,3‐dioxolanes, spirocyclic  dioxanes, spirocyclic oxathiolanes,  spirocyclic thiazolidines, spirocyclic cyclohexanes, spi rocyclic piperidines and spirocyclic  piperizines, where the other ring is cycloalkyl (e.g. , cyclobutane, cyclopentane or cyclohexane)  or heterocyclyl (e.g., piperidine, tetrahydropyran, tet rahydrofuran, azetidine or pyrrolidine).   Exemplary embodiments include, but are not limited to , 1,4‐dioxaspiro[4.5]decane, 1,4‐dioxa‐ 8‐azaspiro[4.5]decane, 2‐azaspiro[4.4]nonane, 2‐azas piro[4.4]nonane, 2,7‐ diazaspiro[4.4]nonane, 3‐azaspiro[5.5]undecane, 3,9‐di azaspiro[5.5]undecane, 6‐ azaspiro[3.4]octane, 6‐azaspiro[2.5]octane, 1,3‐dihydr ospiro[indene‐2,3'‐pyrrolidine] and 3,4‐ dihydro‐2H‐spiro[naphthalene‐1,4'‐piperidine].  [000159] The term "bridged" as used herein, refers to a comp ound containing two  nonadjacent atoms common to two rings. Exemplary embo diments include, but are not limited  to, norbornane, bicyclo[1.1.1]pentane, bicyclo[2.2.1]hept ane, 1,4‐diazabicyclo[2.2.2]octane,  3,8‐diazabicyclo[3.2.1]octane, 3‐azabicyclo[3.2.1]octan e, bicyclo[3.2.1]octane,  3,6‐ diazabicyclo[3.1.1]heptane, 3,6‐diazabicyclo[2.2.1]heptan e, and other bridged piperazines and  bridged piperidines.  [000160] The term “fused” as used herein, refers to polyc yclic ring systems in which any two  adjacent rings have two, and only two, adjacent atom s in common (ortho‐fused) and polycyclic  ring systems in which a ring contains two, and only  two, adjacent atoms in common with each  of two or more rings of a contiguous series of ort ho‐fused rings (ortho‐ and peri‐fused). An  exemplary embodiment is pentalene and dibenzoxepine (o rtho‐fused) and pyrene (ortho‐ and  peri‐fused). Ortho‐fused systems have “n” commo n sides and “2n” common atoms while peri‐ fused systems have “n” common sides and less tha n “2n” atoms in common. Other exemplary  fused systems include, but are not limited to, fused  cyclopropyl rings, fused aziridine rings,     

fused cyclobutane rings, fused azetidine rings, fus ed cyclopentane rings, fused pyrrolidine  rings, fused cyclohexane rings, fused piperidine rings , fused tetrahydropyran rings and fused  piperazine rings, where each of these rings may be  fused to an identical or different ring, such  a pyrrolidine ring fused to another pyrrolidine ring� �(e.g., octahydropyrrolo[3,4‐c]pyrrole) or to  a cyclohexane ring (e.g., octahydro‐1H‐indole or o ctahydro‐1H‐isoindole). Other examples  include fused aryl or heteroaryl rings, such as a p yridine ring fused with a cycloalkyl ring (e.g.,  cyclopentane or cyclohexane) or with a heterocyclyl r ing (e.g., tetrahydrofuran or  tetrahydropyran).  [000161] The term "aromatic" or "aryl" as used herein, refers  to any aromatic carbocyclic  (i.e., all of the ring atoms are carbon) substituent  such as, but not limited to, phenyl (from  benzene), tolyl (from toluene), xylyl (from xylene) o r multi‐ring systems (e.g., naphthyl (from  naphthalene) and anthracenyl (from anthracene).  [000162] The term "arylalkyl" or “aralkyl” as used herein,  refers to any alkyl having at least  one alkyl hydrogen atom replaced with an aryl moiety  such as, but not limited to, benzyl, ‐ (CH ₂ ) ₂ phenyl, ‐(CH ₂ ) ₃ phenyl, ‐CH(phenyl) ₂ , and the like.  [000163] The term "halogen" as used herein, refers to any fl uoro, chloro, bromo, or iodo  moiety.  [000164] The term "haloalkyl" as used herein, refers to any  alkyl where at least one  hydrogen atom (and including all hydrogen atoms) has� �been replaced with a halogen atom,  such as, for example, trifluoromethyl, dichloromethyl,� �difluoromethyl, monofluoromethyl,  monobromomethyl, 1,1,1‐trifluoroethyl and the like.  [000165] The term "heteroaromatic" or "heteroaryl" as used her ein, refers to any aromatic  heterocyclic ring of 5 to 10 or more members and h aving at least one heteroatom selected  from nitrogen, oxygen or sulfur, and containing at l east 1 carbon atom, including, but not  limited to, both mono‐ and bicyclic‐ ring systems . The heteroaryl ring may be attached as a  substituent via a ring heteroatom or a carbon atom.� �Representative heteroaromatics include,  but are not limited to, furan, benzofuran, thiophene,  benzothiophene, pyrrole, indole,  isoindole, 7‐azaindole, 4‐azaindole, 5‐azaindole,  6‐azaindole, 7‐azaindazole, pyridine,  quinoline, isoquinoline, oxazole, isoxazole, benzoxazole , pyrazole, imidazole, benzimidazole,  thiazole, benzothiazole, isothiazole, 1,2,4‐triazole,  1,2,3‐triazole, tetrazole, 1,2,5‐oxadiazole,  1,2,3‐oxadiazole, 1,3,4‐thiadiazole, pyridazine, pyri midine, pyrazine, 1,2,4‐triazine, 1,3,5‐ triazine, cinnoline, phthalazine, quinazoline, 1,8‐nap hthylpyridine, pyrido[3,2‐d]pyrimidine,     

pyrido[4,3‐d]pyrimidine, pyrido[3,4‐b]pyrazine, pyr ido[2,3‐b]pyrazine, pteridine, triazolo‐ pyridines and the like.  [000166] The term "heteroarylalkyl" as used herein, means any� �alkyl having at least one alkyl  hydrogen atom replaced with a heteroaryl moiety, such  as ‐CH ₂ pyridinyl, ‐CH ₂ pyrimidinyl, and  the like.  [000167] The term "heterocycle" or “heterocyclyl” or "heter ocyclic ring" as used herein,  refers to a nonaromatic ring which is either saturat ed or unsaturated and which contains 1 or  more heteroatoms independently selected from nitrogen,� �oxygen, sulfur and silicon, wherein  each of the nitrogen and sulfur heteroatoms may be  in an oxidized state, and each of the  nitrogen and silicon heteroatoms is substituted or un substituted and the nitrogen heteroatoms  may be optionally quaternized, and includes bicyclic  rings in which any of the above  heterocycles are fused to an aryl or heteroaryl ring . The heterocyclic ring may be attached as a  substituent via a ring heteroatom or a carbon atom.� �In various embodiments, heterocycles may  contain 3 to 14 or more ring atoms (such as 3‐  to 7‐membered monocyclic rings or 7‐ to 10‐ membered bicyclic rings) and include, but are not li mited to, 2H‐azirine, azetidine, 2,3‐ dihydroazete, 1,3‐diazetidine, 2H‐oxete, thietane, 2 H‐thiete, azetidin‐2‐one, morpholine,  thiomorpholine, pyrrolidinone, pyrrolidinine, 2‐pyrroli ne, 3‐pyrroline, pyrazolidine, 2‐ pyrazoline, 2‐imidazoline, imidazolidine, piperidine,  piperazine, pyridin‐2‐ones (such as 2‐ pyridone and 1‐methyl‐2‐pyridone), ethylene oxide� �(oxirane), ethylene imine (aziridine),  ethylene sulfide (thiirane), oxetane, propylene oxide,� �1,3‐dioxolane, 1,2‐oxathiolane, 1,3‐ oxathiolane, sulfolane, 2,4‐thiazolidinedione, succinim ide, 2‐oxazolidone, dioxane, hydantoin,  valerolactam, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 2H‐pyra n, 4H‐pyran, thiane, 2H‐thiopyran,  1,3‐dithiane, 1,4‐dithiane, 1,3,5‐trithiane, pyrrol izidine, 1,4,5,6‐ tetrahydrocyclopenta[b]pyrrole, tetrahydropyridine, tetrah ydropyrimidine,  tetrahydrothiophene, tetrahydrothiopyran, indoline, isoin doline, decahydroisoquinoline,  decahydroquinoline, 1,2,3,4‐tetrahydroquinoline, 1,2‐d ihydroquinoline, 2H‐ benzo[e][1,3]oxazine, 2H‐benzo[b][1,4]oxazine, quinolin� ��2(1H)‐one, isoquinolin‐1(2H)‐one,  quinuclidine, 1‐azaadamantane, 2‐azaadamantane, 2,3� �dihydroazepine, 2,5‐dihydroazepine,  oxepane, azonane, spiro[cyclobutane‐1,3’‐indole], 1 ‐oxaspiro[4,5]decane, 1,6‐ dioxaspiro[3,4]octane, 2‐oxa‐7‐azaspiro[3,5]nonane,  1,4‐dioxa‐7‐azaspiro[4,4]nonane, 1,3‐ diazaspiro[4,4]non‐2‐en‐4‐one, 2,9‐diazaspiro[5,5 ]undecan‐1‐one, 8‐azaspiro[4,5]decane‐7,9‐ dione, 1,4‐dithia‐7‐azaspiro[4,4]nonane, and the l ike.     

[000168] The term "heterocycloalkyl" as used herein, refers to  any alkyl having at least one  alkyl hydrogen atom replaced with a heterocycle, such  as ‐CH ₂ morpholinyl, and the like.   [000169] The term "alkylamino" as used herein, means at least  one alkyl moiety attached  through a nitrogen bridge (i.e., ‐N‐(alkyl) _n ), where n = 1 or 2, such as alkylamino or  dialkylamino) including, but not limited to, methylami no, ethylamino, dimethylamino,  diethylamino, and the like.  [000170] The term "alkyloxy" or “alkoxy”, as used herein,� �means any alkyl moiety attached  through an oxygen bridge (i.e., ‐O‐alkyl) such as , but not limited to, methoxy, ethoxy, and the  like.  [000171] The term "thioalkyl" as used herein, means any alkyl  moiety attached through a  sulfur bridge (i.e., ‐S‐alkyl) such as, but not  limited to, methylthio, ethylthio, and the like.  [000172] The term "alkenyl" as used herein, refers to an unb ranched or branched  hydrocarbon chain having one or more carbon‐carbon  double bonds therein and may also be  referred to as an "unsaturated alkyl". The double bo nd of an alkenyl group can be  unconjugated or conjugated to another unsaturated grou p. Suitable alkenyl groups include,  but are not limited to vinyl, allyl, butenyl, penten yl, hexenyl, butadienyl, pentadienyl,  hexadienyl, 2‐ethylhexenyl, 2‐propyl‐2‐butenyl, 4 ‐(2‐methyl‐3‐butene)‐pentenyl. An alkenyl  group can be unsubstituted or substituted with one o r two suitable substituents.  [000173] The term "alkynyl" as used herein, refers to unbranc hed or branched hydrocarbon  chain having one or more carbon‐carbon triple bonds  therein and may also be referred to as an  "unsaturated alkyl". The triple bond of an alkynyl g roup can be unconjugated or conjugated to  another unsaturated group. Suitable alkynyl groups inc lude, but are not limited to ethynyl,  propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, methylpropynyl, 4 ‐methyl‐1‐butynyl, 4‐propyl‐2‐ pentynyl‐, and 4‐butyl‐2‐hexynyl. An alkynyl gr oup can be unsubstituted or substituted with  one or two suitable substituents.  [000174] As used herein, “reactive groups” refer to nucleo philes, electrophiles, or radically  active groups, i.e., groups that react in the presen ce of radicals. A nucleophile is a moiety that  forms a chemical bond to its reaction partner (the  electrophile) by donating both bonding  electrons. Electrophiles accept these electrons. Nucleo philes may take part in nucleophilic  substitution, whereby a nucleophile becomes attracted  to a full or partial positive charge on an  element and displaces the group it is bonded to. Al ternatively, nucleophiles may take part in     

substitution of carbonyl group. Carboxylic acids ar e often made electrophilic by creating  succinyl esters and reacting these esters with aminoa lkyls to form amides. Other common  nucleophilic groups are thiolalkyls, hydroxylalkyls, pr imary and secondary amines, and carbon  nucleophiles such as enols and alkyl metal complexes.  Other preferred methods of ligating  proteins, oligosaccharides and cells using reactive gr oups are disclosed (Lemieux et al., Trends  in Biotechnology 1998, 16, 506, incorporated herein b y reference in its entirety). In yet another  preferred method, one provides reactive groups for th e Staudinger ligation, i.e., "click  chemistry" with an azide comprising moiety and alkyny l reactive groups to form triazoles.  Michael additions of a carbon nucleophile enolate wit h an electrophilic carbonyl, or the Schiff  base formation of a nucleophilic primary or secondary  amine with an aldehyde or ketone may  also be utilized. Other methods of bioconjugation are  provided (Hang et al. Accounts of  Chemical Research 2001, 34, 727, and Kiick et al. P roc Natl Acad Sci US.A. 2002, 99, 19, both of  which are incorporated by reference in its entirety).   [000175] The term "biocompatible" as used herein, refers to a ny material that does not illicit  a substantial detrimental response in the host. There  is always concern when a foreign object  is introduced into a living body that the object wi ll induce an immune reaction, such as an  inflammatory response that will have negative effects� �on the host. In the context of this  invention, biocompatibility is evaluated according to  the application for which it was designed:  for example, a bandage is regarded as biocompatible  with the skin, whereas an implanted  medical device is regarded as biocompatible with the� �internal tissues of the body. Preferably,  biocompatible materials include, but are not limited  to, biodegradable and biostable materials.  A substantial detrimental response has not occurred i f an implant comprising the material is in  close association to its implant site within the hos t animal and the response is better than a  tissue response recognized and established as suitable  from materials provided in an ASTM.  ASTM subcommittee F04.16 on Biocompatibility Test Meth ods has developed biocompatibility  standards for medical and surgical materials and devi ces which includes E1262‐88, F612‐20,  F719‐20e1, F720‐17, F748‐16, F749‐20, F750‐20,  F756‐17; F763‐04, F813‐20, F895‐11, F981‐04,   F1027‐86, F1408‐20a, F1439‐03, F1877‐16, F1903� �18, F1904‐14, F1983‐14, F1984‐99, F2147‐ 01, F2148‐18, F2382‐18, F2808‐17, F1288‐19 and� �F2909‐19, each of which is incorporated  herein by reference. For example, materials that are� �to be used in contact with the blood  stream must be composed of materials that meet hemoc ompatibility standards. One of these  tests is for damage to red blood cells, which can  result in hemolysis that is, rupturing of the     

cells, as described in F756‐17 Standard Practice� �for Assessment of Hemolytic Properties of  Materials.  [000176] As used herein, a "bioactive substance" refers to an y of a variety of chemical  moieties and that binds with a biomolecule such as,� �but not limited to, peptides, proteins,  enzymes, receptors, substrates, lipids, antibodies, ant igens, and nucleic acids. In certain  preferred embodiments, the bioactive substance is a b iomolecule but it is not intended that  the bioactive substance be limited to biomolecules. I n other preferred embodiments, the  bioactive substances provide hydrophobic, hydrophilic,  or electrostatic interactions, such as  polycarboxylic acids that are anionic at physiological  pH. In other preferred embodiment, the  alkaline growth factors (with isoelectric point above� �7) are retained via favorable electrostatic  interactions by the polycarboxylates, and subsequently� �released in a controlled and sustained  manner.  [000177] “Cancer” is a term used for a physiological cond ition in mammals that is typically  characterized by unregulated cell growth. Examples of� �cancer include, but are not limited to,  carcinoma, lymphoma, leukemia, blastoma, and sarcoma.  More particular examples of such  cancers include squamous cell carcinoma, small cell l ung cancer, non‐small cell lung cancer  (NSCLC), glioma, Hodgkin's lymphoma, non‐Hodgkin's ly mphoma, acute myeloid leukemia  (AML), multiple myeloma, gastrointestinal cancer, renal  cell carcinoma, renal cancer (e.g.,  advanced renal cell carcinoma), ovarian cancer, liver� �cancer, lymphoblastic leukemia,  lymphocytic leukemia, colorectal cancer, endometrial ca ncer, kidney cancer, prostate cancer,  thyroid cancer, melanoma, chondrosarcoma, neuroblastoma,  pancreatic cancer, glioblastoma  multiforme, cervical cancer, brain cancer, stomach can cer, urothelial carcinoma (including local  advanced or metastatic urothelial carcinoma), bladder  cancer, hepatoma, breast cancer and  head and neck cancer.  [000178] The term “stereoisomer” refers to compounds that  have the same atomic  connectivity but different atomic arrangement in space . Stereoisomers include cis‐trans  isomers, E and Z isomers, enantiomers, diastereomers  and atropisomers. In the context of the  present invention, the term “enantiomerically pure”  is understood to mean that the compound  in question with respect to the absolute configuratio n of the chiral center is present in an  enantiomeric excess of more than 95%, preferably more  than 97%.   [000179] The present disclosure contemplates all such compounds , including cis and trans  isomers, (‐)‐ and (+)‐enantiomers, (R)‐ and (S )‐enantiomers, diastereomers isomers, (D)‐    

isomers, (L)‐isomers, atropisomers, tautomers and  racemic and other mixtures thereof, such as  enantiomers or diastereomeric enriched mixtures, all o f which are within the scope of the  present disclosure.  Insofar as compounds of the inv ention as defined herein may exist in  optically active or racemic forms by virtue of one  or more asymmetric carbon atoms, the  invention includes in its definition any such optical ly active or racemic form. The synthesis of  optically active compounds may be carried out by sta ndard techniques of organic chemistry  well known in the art such as, for example, by syn thesis from optically active starting materials  or by resolution of a racemic compound. Similarly, t he enantiomeric or diastereomeric purity  of a compound may be evaluated using standard labora tory techniques.  [000180] The pharmaceutical compositions of the invention can  take any suitable form for  the desired route of administration. Where the compos ition is to be administered orally, any  suitable orally deliverable dosage form can be used,� �including without limitation water, glycols,  oils, alcohols, and the like in the case of oral l iquid preparations such as suspensions, syrups,  elixirs, emulsions, and solutions; or solid carriers  such as starches, sugars, kaolin, diluents,  lubricants, binders, disintegrating agents, and the li ke in the case of powders, pills, capsules,  and tablets. Because of their ease in administration,  tablets and capsules represent the most  advantageous oral dosage unit forms. Injectable compos itions or intravenous infusions are also  provided in the form of solutions, suspensions, and  emulsions. For parenteral compositions,  the carrier usually comprises sterile water and possi bly other ingredients to aid solubility.  Injectable solutions may be prepared in which the ca rrier comprises a saline solution, a glucose  solution, or a mixture of a saline and a glucose s olution. Suitable oils include, for example,  peanut oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, so ybean oil, synthetic glycerol esters of long  chain fatty acids, and mixtures of these and other  oils. In compositions suitable for  percutaneous administration, the carrier optionally com prises a penetration enhancing agent  and/or a suitable wetting agent, optionally combined  with suitable additives as needed, where  the additives may facilitate administration of the co mposition to the skin and/or may facilitate  preparation of the compositions to be delivered. Thes e compositions may be administered in  various ways, e.g., as a transdermal patch or as an  ointment.  Acid or base addition salts of the  compounds of the invention are typically more suitabl e in the preparation of aqueous  compositions due to their increased water solubility  over the corresponding neutral form of  the compounds.     

[000181] The pharmaceutical compositions of the invention may  comprise one or more of a  filler, diluent, adjuvant, vehicle, or other excipient  to facilitate storage and/or administration of  the active ingredients contained therein.  [000182] In an exemplary embodiment, a pharmaceutical compositi on according to the  present invention may contain one or more additional� �therapeutic agents, for example, to  increase efficacy or to decrease undesired side effec ts. In a particular embodiment, the  pharmaceutical composition further contains one or mor e additional therapeutic agents useful  to treat or inhibit a disease mediated directly or  indirectly by PI3K. Examples of such agents  include, without limitation, agents to treat or inhib it cancer, Huntington’s disease, cystic  fibrosis, liver fibrosis, renal fibrosis, pulmonary fi brosis, skin fibrosis, rheumatoid arthritis,  diabetes, or heart failure.  [000183] In a specific embodiment, the additional therapeutic  agent to be included is an  anti‐cancer agent. Examples of an anti‐cancer agen t include, but are not limited to, DNA‐ damaging cytotoxic drugs, alkylating agents such as c yclophosphamide, dacarbazine, and  cisplatin; anti‐metabolites such as methotrexate, mer captopurine, thioguanine, fluorouracil,  and cytarabine; plant alkaloids such as vinblastine a nd paclitaxel; antitumor antibiotics such as  doxorubicin, bleomycin and mitomycin; hormones/antihormo nes such as prednisone,  tamoxifen, and flutamide; other types of anticancer a gents such as asparaginase, rituximab,  trastuzumab, imatinib, retinoic acid, and derivatives,� �colony stimulating factors, amifostine,  camptothecin, topotecan, thalidomide analogs such as l enalidomide, and proteasome  inhibitors such as Velcade.  [000184] In another embodiment, the present invention provides� �a method of inhibiting or  treating diseases arising from abnormal cell prolifera tion and/or differentiation in a subject in  need thereof, comprising administering to the subject� �a therapeutically effective amount of  one or more compounds according to the present inven tion. In one embodiment, the method  of inhibiting or treating disease comprises administer ing to a subject in need thereof, a  composition comprising an effective amount of one or� �more compounds of the invention and a  pharmaceutically acceptable carrier.  The composition  to be administered may further contain  a therapeutic agent such as an anti‐cancer agent.    [000185] The compounds of the invention are defined herein by  their chemical structures  and/or chemical names and are generally listed accord ing to the IUPAC or CAS nomenclature  system.  Abbreviations that are well known to one o f ordinary skill in the art may be used.     

When a compound is referred to by both a chemica l structure and a chemical name, and the  chemical structure and chemical name conflict, the ch emical structure is intended to be  determinative of the compound’s identity.  [000186] The present invention includes compounds labeled with� �various radioactive or  nonradioactive isotopes. Examples of atomic isotopes m ay include, but are not limited to,  deuterium ( ² H), tritium ( ³ H), iodine‐125 ( ¹²⁵ I), carbon‐14 ( ¹⁴ C), nitrogen‐15 ( ¹⁵ N), sulfur‐35 ( ³⁵ S)  and chlorine‐36 ( ³⁶ Cl).  In an exemplary embodiment, one or more� �hydrogen atoms in a  compound of the invention can be replaced by deuteri um.  In various embodiments, a  compound of the invention includes at least one deut erium atom, or two or more deuterium  atoms, or three or more deuterium atoms, etc.  As  described herein, compounds of the  invention may also be radiolabeled with a radioactive  isotope such as tritium ( ³ H), iodine‐125  ( ¹²⁵ I), and carbon‐14 ( ¹⁴ C).  A radiolabeled compound is useful as a t herapeutic or prophylactic  agent, provides a reagent for research such as for  an assay, and/or provides a diagnostic agent  for techniques such as in vivo imaging.  Synthetic  methods for incorporating isotopes into  organic compounds are well known in the art.  [000187] In an embodiment of the invention, a compound of th e invention as defined herein  (such as a compound of any one of Formula (1), (2) , (3), (4), (5), (6), (7) or (8)) or a  pharmaceutically‐acceptable salt thereof, exists as a  single enantiomer being in an  enantiomeric excess (% ee) of ≥ 95%, such as ≥� �98%, such as ≥ 99%.   [000188] In an embodiment of the invention, a pharmaceutical  composition comprises a  compound of the invention as defined herein (such as  a compound of Formula I) or a  pharmaceutically‐acceptable salt thereof, where the c ompound exists as a single enantiomer  being in an enantiomeric excess (% ee) of ≥ 95%,� �such as ≥ 98%, such as ≥ 99%.  [000189] In an exemplary embodiment of the invention, the dis ease or disorder to be  treated by the compounds of the invention is selecte d from congenital lipomatous overgrowth,  vascular malformations, epidermal naevi, scoliosis/skele tal and spinal syndrome (CLOVES),  mosaic tissue overgrowth syndromes, venous malformation s and brain malformations  associated with severe epilepsy or PIK3CA‐related ov ergrowth syndrome (PROS) (Keppler‐ Noreuil et al., Am J Med Genet A. 2015, 167A, 287;  Kurek et al. Am. J. Hum. Genet. 2012, 90,  1108).  [000190] In an exemplary embodiment of the invention, the can cer to be treated is a cancer  bearing a PI3K H1047 mutation (such as H1047R) (Thor pe et al., Nat Rev Cancer 2015, 15, 7).     

[000191] The compounds of the invention (such as  a compound  of any one of Formula (1),  (2), (3), (4), (5), (6), (7) or (8)) are typically� �PI3Kα H1047R mutant‐selective inhibitors that  exhibit greater selectivity for the H1047R mutation o ver the wild‐type.  As such, the  compounds may decrease the amount of phosphorylated A KT (pAKT) and decrease  proliferation selectively in PI3Kα H1047R mutant cell  lines, preferably across several tumor  types.  [000192] A PI3K H1047R mutant selective inhibitor of the inve ntion (such as defined by  Formula (1) through Formula (6)) dosed in combination  with a selective estrogen receptor  degrader (SERD) such as, but not limited to, fulvest rant, elacestrant, camizestrant or  vepdegestrant may exhibit a combination benefit leadin g to tumor regression in ER+ / PI3K  H1047R mutant tumors such as, but not limited to, t he breast cancer xenograft model T47D, at  doses where little or no regression would be observe d with either single agent.   [000193] A PI3K H1047R mutant selective inhibitor of the inve ntion (such as  a compound of  any one of Formula (1), (2), (3), (4), (5), (6), ( 7) or (8)) dosed in combination with a HER2  inhibitor such as, but not limited to, tucatinib or� �trastuzumab may exhibit a combination  benefit leading to tumor regression in ER‐ / HER2+  / PI3K H1047R mutant tumors such as, but  not limited to, the breast cancer xenograft model HC C1954, at doses where little or no  regression would be observed with either single agent .  [000194] Compounds of Formula (1) of the present invention we re generally prepared  according to the synthetic route identified in Scheme  1:     

  Scheme 1  [000195] Beginning from aminobenzoic acids 1 that are generall y known or available  commercially (such as from BLD Pharmatech Ltd.), inte rmediate quinazoline‐2,4‐diones 2 were  generated under cyclization conditions. In an exemplar y embodiment when R ₅  = H,  quinazoline‐2,4‐diones 2 were synthesized from amin obenzoic acids 1 by the treatment of 1  with urea at elevated temperatures. In exemplary embo diments when R ₅  = alkyl, cyclization of  1 was effected via a 2‐step process consisting of� �first an amide coupling with an alkylamine and  HATU, followed by treatment of the intermediate produ cts with triphosgene. Chlorination of  diones 2 furnished chlorobenzopyrimidinones of general� �structure 3. In an exemplary  embodiment, chlorination was achieved by refluxing 2  in POCl ₃  followed by neutralization with  aqueous base. Intermediates of general structure 4 we re then generated by S _N Ar substitutions  upon chlorobenzopyrimidinones 3. In exemplary embodimen ts, treatment of intermediates 3  with an amine, an amine hydrochloride salt, an alcoh ol, or a thiol (depending on whether R ₄  is  desired to be an N‐link, O‐link, or S‐link, re spectively), in some embodiments with the addition  of an appropriate base (e.g., but not limited to, D IEA, K ₂ CO ₃ , or NaH), in an appropriate solvent  (e.g., but not limited to, ACN, NMP, or DMF) at ro om temperature or, in some embodiments,     

at elevated temperature (up to 140 °C), yielded  benzopyrimidin‐4(3H)‐ones of general  structure 4. Ketone derivatives of the general struct ure 5 were generated from 4 by  carbonylation utilizing the halogen functional group o f 4. In some exemplary embodiments, the  bromine substituent of 4 was replaced with an acetyl  group by treatment with tributyl(1‐ ethoxyvinyl)tin and a catalytic palladium species (e.g ., but not limited to, Pd(PPh ₃ ) ₄  or  PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ ) at elevated temperature, followed by hydrolysi s with aqueous HCl, to yield  ketones 5. Intermediates 5 with R ₂  = H were also generated by formylation of 4� �through a  variety of known methods (e.g., but not limited to,� �palladium‐catalyzed carbonylation in the  presence of H ₂  (Klaus, et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45 , 154), or cyanation followed by  DIBAL reduction). Intermediates 5 served as a platfor m for further expansion into diverse R ₂   substitutions (e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fl uoromethyl, alkyls, etc.) through a variety  of known techniques (including, but not limited to,  the methods described in Prakash, et al., J.  Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393; Zhao, et al., Org.  Lett. 2011, 13, 5342; Reichel, et al., Angew.  Chem. Int. Ed. 2020, 59, 12268; etc.). Alcohol inter mediates of general structure 6 were  prepared by reduction of ketones 5. In an exemplary� �embodiment, the reduction was  performed by the treatment of 5 with NaBH ₄  in MeOH. The conversion of 6 to arylamines o f  general structures 8 and 9 was accomplished via a n umber of different substitution reactions.  In some exemplary embodiments, alcohols 6 were conver ted to amines 9 via Mitsunobu  conditions including PPh ₃ , DBAD, and intermediates 7 when Rz = H. In  other exemplary  embodiments, subtitution of 6 by Mitsunobu conditions� �with intermediates 7 when R _z  = 2‐ nitrophenylsulfonyl or 2,4‐dinitrophenylsulfonyl yielde d sulfonamide intermediates 8. In other  exemplary embodiments, alcohols 6 were converted first  to the corresponding  methanesulfonates via treatment with Ms ₂ O or MsCl and an amine base (e.g., but not l imited  to, Et ₃ N or DIEA), or the corresponding bromides via  treatment with PBr ₃ , followed by  treatment with amines 7, to furnish benzyl amines 9.  Sulfonamides of general structure 8 were  converted to secondary amines 9 via known desulfonyla tion protocols. In an exemplary  embodiment, treatment of compounds of the general str ucture 8 with potassium  thiophenolate and K ₂ CO ₃  afforded amines 9. Intermediates 9 with R ₄  = thioalkyl or  thio(hetero)aryl were further expanded to the correspo nding sulfinyl or sulfonyl compounds  via known oxidation methods (e.g., but not limited t o, treatment with mCPBA or potassium  peroxymonosulfate). Ester intermediates 9 were converte d to the corresponding carboxylic  acids of general structure 10 via known de‐esterifi cation protocols. In some exemplary  embodiments when R _w  = Me, de‐esterification was achieved via tre atment with a metal     

hydroxide (e.g., but not limited to, LiOH or NaOH ), to yield carboxylic acids of general structure  10. In other exemplary embodiments, intermediates 9 ( when R _w  = tert‐butyl) were de‐ esterified by their treatment with an appropriate aci d (e.g., but not limited to, TFA, or HCl in  1,4‐dioxane or water) to afford carboxylic acids 10 . Separation of racemic mixtures of 10 via  known chiral HPLC chromatographic techniques (e.g., bu t not limited to, use of DAICEL  Chiralpak columns) afforded enantiomerically enriched c ompounds of general structures 11  and 12.    Scheme 2  [000196] An alternate mode of synthesis leading to intermediat es 9 is depicted in Scheme 2.  Conversion of ketones 5 or alcohols 6 to amines of� �general structure 13 was accomplished via  known reductive amination or substitution reactions. � �Conversion of amines 13 to  intermediates 9 was accomplished via palladium‐ or  copper‐catalyzed couplings or S _N Ar  reactions with 14.   [000197] The following compounds of Formula (7) represent vari ous embodiments of the  present invention where R ₄  has been varied as shown, and each of X ₁ , X ₂  and X ₃  is  independently N, CH or substituted C, where at least  one of X ₁ , X ₂  and X ₃  is N.  The carbon  atom marked with * is a chiral center and exists a s a (R)‐ and (S)‐racemic mixture or as either  (R)‐ or (S)‐ enantiomer.  The listing of substit uents within brackets (in Formula (7) or for a list ed  embodiment of R ₄ ) indicates individual compounds containing one  of each of the substituents.   Where present in embodiments of R ₄ , each R _h  and each R _i  are independently selected from H,  CH ₃ , c‐Pr, c‐Bu, CF ₃  and OH; and each “A” is selected from O,  S, S(O) and S(O) ₂ .  All chiral  centers in the below R ₄  structures that are not specified, exist as a  (R)‐ and (S)‐racemic mixture  or as either (R)‐ or (S)‐ enantiomer.       

or a solvate, enantiomer, diastereomer, tautomer, poly morph or isotope‐labeled compound,  or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where    R ₄  is selected from:          or R ₄  is selected from the following:     

.  [000198] The following compounds of Formula (8) represent vari ous embodiments of the  present invention where R ₄  and R ₁ ' have been varied as shown.  The carbon atom  marked with  * is a chiral center and exists as a (R)‐ and ( S)‐racemic mixture or as either (R)‐ or (S)‐  enantiomer.  The listing of substituents within brack ets (in Formula (8) or for a listed  embodiment of R ₄  or R ₁ ') indicates individual compounds containing one� �of each of the  substituents.  Where present in embodiments of R ₄  and R ₁ ', each X is independently N or CH;  each X _a  is independently O or CH ₂ ; each X _b  is independently O, CH ₂  or N _k N _m ; each R _h  and each      R _i  are independently selected from H, CH ₃ , c‐Pr, c‐Bu, CF ₃  and OH; each R _j  is independently  selected from CF ₃ , CH ₂ CF ₃ , CH ₂ CF ₂ H, OCH ₃ , OCF ₃ , OCH ₂ CF _3,  Oc‐Pr, aryl, heteroaryl, COCH ₃  and  CO ₂ CH ₃ ; each R _k  and R _m  is CH ₃ , CH ₂ CH ₃ , CH ₂ CH ₂ CH ₃ , CH ₂ CH ₂ OH, CH ₂ CH ₂ N(CH ₃ ) ₂ , COCH ₃ ; and  each “A” is selected from O, S, S(O) and S(O) ₂ .  All chiral centers in the below R ₄  structures that  are not specified, exist as a (R)‐ and (S)‐racem ic mixture or as either (R)‐ or (S)‐ enantiomer.     or a solvate, enantiomer, diastereomer, tautomer, poly morph or isotope‐labeled compound,  or a pharmaceutically acceptable salt thereof,   where R ₄  is selected from:               



     

     

;  and R _1’  is selected from      Experimental  [000199] All commercially available solvents and reagents were� �used as received. All  ¹ H  NMR spectra were recorded using a Bruker Avance III� �HD 300 MHz or Bruker Avance III HD 400  MHz. MS samples were analyzed on a Shimadzu LCMS‐2 020 mass spectrometer with  electrospray ionization operating in positive and nega tive ion mode. Samples were introduced  into the mass spectrometer using chromatography. All  final products had a purity of ≥ 90 %,  unless specified otherwise in the experimental details . HPLC purity was measured on a  Shimadzu Acquity HPLC system.  [000200] The following represents acronyms used in the experim ental section for well‐ known chemical solvents, reagents, parameters and tech niques:  1H NMR: proton nuclear magnetic resonance spectroscopy   ACN: acetonitrile  AcOH: acetic acid  c‐Bu: cyclobutyl  c‐Pr: cyclopropyl  CeCl ₃ : cerium (III) chloride  CH ₂ Cl ₂ : dichloromethane  CHCl ₃ : chloroform  Cs ₂ CO ₃ : cesium carbonate  DBAD: di‐tert‐butyl azodicarboxylate  DCM: dichloromethane  DIBAL: diisobutylaluminum hydride  DIEA: N,N‐diisopropylethylamine  DMF: N,N‐dimethylformamide  DMSO: dimethyl sulfoxide  DTAD: di‐tert‐butyl azodicarboxylate  EA: ethyl acetate     

ee: enantiomeric excess  Et ₂ O: diethyl ether  Et ₃ N: triethylamine  EtOAc: ethyl acetate  EtOH: ethanol  FA: formic acid  H ₂ O: water  h: hours  HATU: 1‐[Bis(dimethylamino)methylene]‐1H‐1,2,3‐tria zolo[4,5‐b]pyridinium 3‐oxide  hexafluorophosphate  HCl: hydrochloric acid  Hex: hexanes  HPLC: high‐performance liquid chromatography  IPA: isopropanol  K ₂ CO ₃ : potassium carbonate  KOAc: potassium acetate  LiOH: lithium hydroxide  mCPBA: meta‐chloroperoxybenzoic acid  Me: methyl  MeCN: acetonitrile  MeOH: methanol  mg: milligram  min: minutes  mL: milliliter  Ms ₂ O: methanesulfonic anhydride  MsCl: methanesulfonyl chloride     

NaBH ₄ : sodium borohydride  N ₂ : nitrogen  Na ₂ CO ₃ : sodium carbonate  Na ₂ SO ₄ : sodium sulfate  NaCl: sodium chloride  NaH: sodium hydrideNaOH: sodium hydroxide  NaHCO ₃ : sodium bicarbonate  NaH ₂ PO ₄ : monosodium phosphate  NH ₃ : ammonia  NH ₄ HCO ₃ : ammonium bicarbonate  NMP: N‐methylpyrrolidone  Oxetane: 4‐membered ring containing 3 carbon ring a toms and 1 oxygen ring atom.   PBr ₃ : phosphorous tribromide  PCl ₅ : phosphorous pentachloride  Pd‐PEPPSI‐IHeptCl 3‐chloropyridine: dichloro[1,3‐b is(2,6‐di‐4‐heptylphenyl)imidazol‐2‐ ylidene](3‐chloropyridyl)palladium(II)  Pd(dppf)Cl ₂ : (1,1'‐bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(I I) dichloride  Pd(PPh ₃ ) ₄ : tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)  Pd ₂ (dba) ₃ : tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)  PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ : bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloridePE:  petroleum ether  POCl ₃ : phosphorus oxychloride  PPh ₃ : triphenylphosphine  Prep: preparative  RuPhos: 2‐dicyclohexylphosphino‐2′,6′‐diisopropox ybiphenyl  TEA: triethylamine  TFA: trifluoroacetic acid     

THF: tetrahydrofuran  Ti(Oi‐Pr) ₄ : Titanium(IV) isopropoxide  TLC: thin‐layer chromatography  Xantphos: 4,5‐bis(diphenylphosphino)‐9,9‐dimethylxant hene  EXAMPLES  [000201] Intermediate 1: 8‐(1‐aminoethyl)‐2‐(4,4‐dimethyl piperidin‐1‐yl)‐3,6‐ dimethylquinazolin‐4(3H)‐one    Step 1: Preparation of N‐[(1)‐1‐[2‐(4,4‐dimeth ylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxoquinazolin� �8‐ yl]ethylidene]‐2‐methylpropane‐2‐sulfinamide  [000202] Into a 40 mL sealed tube were added 8‐acetyl‐2� �(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐ dimethylquinazolin‐4‐one (500 mg, 1.53 mmol), tert� ��butanesulfinamide (740 mg, 6.1 mmol),  toluene (15 mL), and titanium isopropylate (868 mg,  3.1 mmol) at room temperature under a  nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred  for 48 h at 100 °C. The resulting  mixture was diluted with H ₂ O, filtered, and the filter cake was washed wi th DCM. The  filtrate was extracted with CH ₂ Cl ₂  (2 x 50 mL). The combined organics were wash ed  with brine (50 mL), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated under reduced pressure.  The residue was purified by silica gel column chroma tography to afford N‐[(1)‐1‐[2‐(4,4‐ dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxoquinaz olin‐8‐yl]ethylidene]‐2‐methylpropane‐2‐ sulfinamide (0.55 g, 84%). MS (ES+) m/z = 431.3 [M+ H] ⁺ .  Step 2: Preparation of N‐(1‐(2‐(4,4‐dimethylpipe ridin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)‐2‐methylpropane‐2‐ sulfinamide  [000203] To a stirred solution of N‐[(1)‐1‐[2‐(4,4‐dim ethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐ oxoquinazolin‐8‐yl]ethylidene]‐2‐methylpropane‐2� �sulfinamide (300 mg, 0.70 mmol)  and CeCl ₃ •7H ₂ O (130 mg, 0.35 mmol) in methanol was added N aBH ₄  (53 mg, 1.4 mmol) portion  wise at 78 °C under a nitrogen atmosphere. The res ulting mixture was stirred for 2 h at room  temperature, then diluted with H ₂ O. The resulting mixture was extracted with EA� �(2 x 20 mL).     

The combined organics were washed with brine (20  mL), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and  concentrated under reduced pressure. The crude product  was purified by flash‐preparative  chromatography (Column, silica gel; mobile phase, PE/E A=1:0 increasing to PE/EA=1:1 within  30 min; Detector, UV 254 nm) to afford N‐(1‐(2� �(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐ oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)‐2‐methylpr opane‐2‐sulfinamide (230 mg, 76%). MS (ES+)  m/z = 433.3 [M+H] ⁺ .    Step 3: Preparation of 8‐(1‐aminoethyl)‐2‐(4,4� �dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐dimethylquinazolin‐ 4‐one  [000204] To a stirred solution of N‐(1‐(2‐(4,4‐dimethylp iperidin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)‐2‐methylpropane‐2‐ sulfinamide (1.1 g, 2.54 mmol) and in 1,4‐ dioxane was added 4 M HCl in 1,4‐dioxane (11 mL,� �44 mmol) dropwise at room temperature.  The resulting mixture was stirred overnight at room  temperature. The mixture was adjusted to  pH 7 with saturated aqueous NaHCO ₃ . The resulting mixture was extracted with CH ₂ Cl ₂  (2 x 10  mL). The combined organic layers were washed with br ine (1 x 10 mL), dried over  anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated under reduced pressure. The  residue was purified by  silica gel chromatography (CH ₂ Cl ₂ /MeOH=15:1) to afford 8‐(1‐aminoethyl)‐2‐(4 ,4‐ dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐dimethylquinazolin‐4� �one (500 mg, 60%). MS (ES ⁺ ) m/z = 329.2  [M+H] ⁺ .  [000205] Compound 1: 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpip eridin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐ 3,4‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)picolinic acid  (Enantiomer 1)  [000206] Compound 2: 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpip eridin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐ 3,4‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)picolinic acid  (Enantiomer 2)     

  Step 1: Preparation of 2‐amino‐3‐bromo‐N,5‐dim ethylbenzamide    [000207] To a stirred solution of 2‐amino‐3‐bromo‐5‐me thylbenzoic acid (50 g, 217 mmol)  and DIEA (227 mL, 1304 mmol) in DCM (100 mL) and  DMF (3.4 mL), HATU (165 g, 434  mmol) was added at room temperature. After stirred f or 5 minutes at room  temperature, methylamine hydrochloride (66 g, 978 mmol ) was added. The resulting mixture  was stirred for 2 h at room temperature and then c oncentrated under reduced pressure. The  crude product was purified by silica gel chromatograp hy (PE/EA=1:0 increased to PE/EA=1:1  over 30 min) to afford 2‐amino‐3‐bromo‐N,5‐di methylbenzamide (50 g, 95%) as a white solid.  MS (ES+) m/z = 243.0 [M+H] ⁺ .  Step 2: Preparation of 8‐bromo‐3,6‐dimethyl‐1H� �quinazoline‐2,4‐dione    [000208] A mixture of 2‐amino‐3‐bromo‐N,5‐dimethylbenzam ide (19.2 g, 79.0  mmol), triphosgene (23.4 g, 79.0 mmol), and DIEA (13 .8 mL, 79.0 mmol) in DCM (250 mL) was     

stirred overnight at 50 °C under a nitrogen atmo sphere and then concentrated under reduced  pressure. The crude product was purified by silica g el chromatography (PE/EA)=1:0 increased  to PE/EA=1:1 over 30 min) to afford 8‐bromo‐3,6� �dimethyl‐1H‐quinazoline‐2,4‐dione (18 g,  85%) as a white solid. MS (ES+) m/z = 269.0 [M+H] ⁺ .           Step 3: Preparation of 8‐bromo‐2‐chloro‐3,6‐di methylquinazolin‐4‐one    [000209] A mixture of 8‐bromo‐3,6‐dimethyl‐1H‐quinazolin e‐2,4‐dione (18 g, 66.9  mmol), DIEA (47 mL, 268 mmol) in POCl ₃  (200 mL, 878 mmol) was stirred overnight at  100 °C  under a nitrogen atmosphere and then concentrated und er reduced pressure. Residual POCl ₃   was quenched with H ₂ O at 0 °C. The mixture was adjusted to pH 7  with NaHCO ₃  and then was  extracted with DCM (3 x 300 mL). The combined organ ics were washed with brine (200 mL),  dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and then concentrated under reduced pressure.� �The crude  product was purified by silica gel chromatography (PE /EA=1:0 increased to PE/EA=1:1 over 30  min) to afford 8‐bromo‐2‐chloro‐3,6‐dimethylqui nazolin‐4‐one (6 g, 31%) as a light‐yellow  solid. MS (ES+) m/z = 287.0 [M+H] ⁺ .    Step 4: Preparation of 8‐bromo‐2‐(4,4‐dimethylpi peridin‐1‐yl)‐3,6‐dimethylquinazolin‐4‐one    [000210] To a stirred solution of 8‐bromo‐2‐chloro‐3,6� �dimethylquinazolin‐4‐one (1 g, 3.48  mmol) and 4,4‐dimethylpiperidine (1.56 g, 10.4 mmol)  in acetonitrile (10 mL) was added DIEA  (3.0 mL, 17.4 mmol). The resulting mixture was stirr ed for 12 h at 100 °C and then was diluted  with H ₂ O (30 mL) and extracted with DCM (3 x 50 mL) . The combined organic layers were  washed with brine (50 mL), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated under reduced  pressure. The residue was purified by silica gel col umn chromatography (eluted with  PE/EA=3:1) to afford 8‐bromo‐2‐(4,4‐dimethylpiper idin‐1‐yl)‐3,6‐dimethylquinazolin‐4‐one  (1.22 g, 96%) as a yellow solid. MS (ES+) m/z = 3 64.0 [M+H] ⁺ .  Step 5: Preparation of 8‐acetyl‐2‐(4,4‐dimethylp iperidin‐1‐yl)‐3,6‐dimethylquinazolin‐4‐one     

  [000211] A mixture of 8‐bromo‐2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1 ‐yl)‐3,6‐dimethylquinazolin‐4‐one  (1.22 g, 3.35 mmol), tributyl(1‐ethoxyethenyl)stannane  (1.81 g, 5.02 mmol), Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂  (235  mg, 0.335 mmol,) in dioxane (12 mL) was stirred ove rnight at 100 °C under a nitrogen  atmosphere. The reaction mixture was cooled to room  temperature and concentrated under  reduced pressure. The residue was suspended in 6 M  aqueous HCl (2 mL) and stirred at 50 °C  for 0.5 h under a nitrogen atmosphere. The mixture  was cooled to room temperature and  adjusted to pH 7 with NaHCO ₃ . The resulting mixture was diluted with water� �(50 mL) and  extracted with DCM (3 x 50 mL). The combined organi cs were washed with brine (50 mL), dried  over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated under reduced pressure. Final ly, the product was  purified by silica gel chromatography (eluted with PE /EA=3:1) to afford 8‐acetyl‐2‐(4,4‐ dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐dimethylquinazolin‐4� �one (1 g, 91%) as a yellow solid. MS (ES+) m/z  = 328.2 [M+H]  ⁺ .  Step 6: Preparation of 2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1� ��yl)‐8‐(1‐hydroxyethyl)‐3,6‐ dimethylquinazolin‐4‐one    [000212] To a stirred solution of 8‐acetyl‐2‐(4,4‐dimeth ylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐ dimethylquinazolin‐4‐one (900 mg, 2.75 mmol) in Me OH (10 mL) was added NaBH ₄  (2.08 g,  55.0 mmol) in portions at 0 °C. The resulting mixt ure was stirred for 12 h, diluted with H ₂ O (20  mL), and then extracted with DCM (3 x 30 mL). The� �combined organic layers were washed with  brine (50mL), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated under reduced pressure to  afford 2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐8‐(1‐hy droxyethyl)‐3,6‐dimethylquinazolin‐4‐one (700 mg,� � 77%) as a yellow solid. MS (ES+) m/z = 330.2 [M+H] ⁺ .  Step 7: Preparation of methyl 6‐chloro‐3‐((1‐(2 ‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4� �oxo‐ 3,4‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)picolinate     

  [000213] Methanesulfonic anhydride (634 mg, 3.64 mmol) was add ed in portions to a stirred  solution of 2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐8‐( 1‐hydroxyethyl)‐3,6‐dimethylquinazolin‐4‐one  (300 mg, 0.911 mmol) and TEA (553 mg, 5.47 mmol) i n DCM (3 mL) at 0   °C. The resulting  mixture was stirred for 1 h at 0   °C and then methyl 3‐amino‐6‐chloropyridine ‐2‐carboxylate  (203 mg, 1.09 mmol) was added. The mixture was stir red for 12 h at 50   °C, cooled to room  temperature, diluted with H ₂ O (30 mL), and then extracted with DCM (3 x  50 mL). The  combined organic layers were washed with brine (50 m L), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and  concentrated under reduced pressure. The crude product  was purified by silica gel column  chromatography (eluted with PE/EA=70:30) to afford met hyl 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐(4,4‐ dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4 ‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)picolinate  (150 mg, 33%) as a yellow solid. MS (ES+) m/z = 4 98.1 [M+H] ⁺ .   Step 8: Preparation of 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐(4,4� ��dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3 ,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)picolinic acid (Ena ntiomers 1 and 2)    [000214] To a stirred solution of methyl 6‐chloro‐3‐((1� �(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐ dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl) amino)picolinate (290 mg, 0.58 mmol)  in MeOH (6 mL) and H ₂ O (3 mL) was added NaOH (326 mg, 8.15 mmol).� � The resulting mixture  was stirred for 12 h at room temperature, at which� �time the mixture was diluted by the  addition of H ₂ O (20 mL) and extracted with EtOAc (3 x 30 m L). The combined organics were  washed with brine (30mL), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated under reduced  pressure. The crude product was purified by reverse  flash chromatography (column, C18 silica     

gel; mobile phase, ACN in H ₂ O, 10% to 100% gradient in 30 min; detector,  UV 254 nm) and  CHIRAL‐HPLC (column: CHIRAL ART Amylose‐SA, 2*25 c m, 5 μm; Mobile Phase A: Hex(0.1% FA)‐ ‐HPLC, Mobile Phase B: EtOH‐‐HPLC; Flow rate: 2 0 mL/min; Gradient: 20% B to 20% B in 14  min; Wave Length: 220/254 nm; RT1(min): 6.645; RT2(mi n): 11.793; Sample Solvent: EtOH‐‐ HPLC; Injection Volume: 0.5 mL; Number Of Runs: 6)  to afford each enantiomer of 6‐chloro‐3‐ ((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐dimeth yl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐ yl)ethyl)amino)picolinic acid as a white solid.  [000215] 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐y l)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)picolinic acid (Ena ntiomer 1) (34.9 mg, 12%, 99.9% ee). MS  (ES+) m/z = 484.1 [M+H] ⁺ .  ¹ H NMR (300 MHz, Methanol‐d4) δ 7.85‐7.75 ( m, 1H), 7.51 (d, J = 2.1  Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J =� �9.0 Hz, 1H), 5.45 – 5.30 (m, 1H), 3.58 (s, 3H),  3.27 (d,  J = 5.9 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.7� �Hz, 3H), 1.7‐1.5 (m, 4H), 1.06 (s, 6H).  [000216] 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐y l)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)picolinic acid (Ena ntiomer 2) (33.2 mg, 11%, 99.9% ee). MS  (ES+) m/z = 484.2 [M+H] ⁺ .  ¹ H NMR: (300 MHz, Methanol‐d4) δ 7.85‐7.75   (m, 1H), 7.51 (d, J =  2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (d,  J = 9.0 Hz, 1H), 5.45 – 5.30 (m, 1H), 3.58 (s,� �3H),  3.27 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.67 (d,� �J = 6.7 Hz, 3H), 1.7‐1.5 (m, 4H), 1.06 (s, 6H).   [000217] Compound 3: 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐(5‐fluoroisoindo lin‐2‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)picolinic acid (Ena ntiomer 1)  [000218] Compound 4: 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐(5‐fluoroisoindo lin‐2‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)picolinic acid (Ena ntiomer 2)    [000219] Prepared in a manner similar to Compounds 1 and 2  using 5‐fluoroisoindoline in  place of 4,4‐dimethylpiperidine in Step 4.     

[000220] 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐(5‐fluoroisoindolin‐2‐yl)� ��3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)picolinic acid (Ena ntiomer 1) (37.9 mg, 14%, 99.9 % ee,  white solid). MS (ES+) m/z = 508.2 [M+H] ⁺ .  ¹ H NMR: (300 MHz, Methanol‐d4) δ 7.82 – 7. 75 (m,  1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 – 7.28 (m,� �1H), 7.15 – 7.10 (m, 2H), 7.10 – 7.00 (m, 2H) , 5.52 –  5.40 (m, 1H), 5.15 – 4.90 (m, 4H), 3.68 (s, 3H),  2.33 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H).         [000221] 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐(5‐fluoroisoindolin‐2‐yl)� ��3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)picolinic acid (Ena ntiomer 2) (33.1 mg, 12%, 99.9% ee,  white solid). MS (ES+) m/z = 508.2 [M+H] ⁺ .  ¹ H NMR: (300 MHz, Methanol‐d4) δ 7.82 – 7. 75 (m,  1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 – 7.28  (m , 1H), 7.15 – 7.10  (m, 2H), 7.10 – 7.00 (m,� �2H), 5.52  – 5.40 (m, 1H), 5.15 – 4.90 (m, 4H), 3.69 (s,� �3H), 2.33 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 3H).  [000222] Example 1: 4‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐y l)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)‐1‐methyl‐1H‐ pyrazole‐3‐carboxylic acid (Enantiomer 1)  [000223] Example 2: 4‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐y l)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)‐1‐methyl‐1H‐ pyrazole‐3‐carboxylic acid (Enantiomer 2)     Step 1: Preparation of methyl 4‐((1‐(2‐(4,4‐dim ethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)‐1‐methyl‐1H‐ pyrazole‐3‐carboxylate  [000224] Methanesulfonic anhydride (1.03 g, 3.64 mmol) was add ed to a 0 °C mixture of 2‐ (4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐8‐(1‐hydroxyethyl)� ��3,6‐dimethylquinazolin‐4‐one (300 mg, 0.911  mmol) and Et ₃ N (553 mg, 5.47 mmol) in DCM (10 mL). After  the mixture was stirred for 1 h at  0 °C, methyl 4‐amino‐1‐methylpyrazole‐3‐carbox ylate (331 mg, 2.14 mmol) was added. The  resulting mixture was stirred for overnight at 50   °C. The mixture was cooled to room  temperature, diluted with H ₂ O (20 mL), and then extracted with DCM (3 x  30 mL). The  combined organic layers were washed with brine (50 m L), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and  concentrated under reduced pressure. The crude product  was purified by silica gel  chromatography (DCM/MeOH=10:1) to afford methyl 4‐((1 ‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐ dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl) amino)‐1‐methyl‐1H‐pyrazole‐3‐carboxylate as  a white solid (200 mg, 60% yield). MS (ES+) m/z =� �467.2 [M+H] ⁺ .      

Step 2: Preparation of 4‐((1‐(2‐(4,4‐dimethyl piperidin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)‐1‐methyl‐1H‐ pyrazole‐3‐carboxylic acid (Enantiomers 1  and 2)  [000225] A solution of NaOH (171 mg, 4.29 mmol) in H ₂ O (5 mL) was added to a mixture of  methyl 4‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐ 3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐ yl)ethyl)amino)‐1‐methyl‐1H‐pyrazole‐3‐carboxyla te (200 mg, 0.43 mmol) in MeOH (5 mL). The  mixture was stirred overnight at 50 °C, then cooled  to room temperature and adjusted to pH 5  with 2 N aqueous HCl. The resulting mixture was ext racted with EA (3 x 50 mL). The combined  organic layers were washed with brine (50 mL), dried  over anhydrous Na ₂ SO ₄ , and  concentrated under reduced pressure. The crude product  was purified by prep‐HPLC (column:  XBridge Prep OBD C18 Column, 30*150 mm, 5μm; Mobile  Phase A: 10 mmol NH ₄ HCO ₃  + 0.05%  NH ₃ ‐H ₂ O, Mobile Phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min;� �Gradient: 22% B to 52% B in 9 min, 52%  B; Wave Length: 254 nm; RT1(min): 7) to afford 4‐ ((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐ dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl) amino)‐1‐methyl‐1H‐pyrazole‐3‐carboxylic  acid as a white solid (80 mg, 41% yield). MS (ES+)  m/z = 453.15 [M+H] ⁺ .       [000226] A racemic mixture of 4‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiper idin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)‐1‐methyl‐1H‐ pyrazole‐3‐carboxylic acid (15 mg, 0.033  mmol,) was separated by Prep‐CHIRAL‐HPLC (column:  CHIRALPAK ID, 2*25 cm, 5 μm; Mobile  Phase A: Hex: DCM=3: 1(0.2% TFA)‐HPLC, Mobile Phase  B: IPA‐HPLC; Flow rate: 20 mL/min;  Gradient: 10% B to 10% B in 12 min; Wave Length:  220/254 nm; RT1(min): 6.204; RT2(min):  11.025; Sample Solvent: EtOH‐HPLC; Injection Volume:� �1 mL) to afford each enantiomer of 4‐ ((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐dimeth yl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino) ‐ 1‐methyl‐1H‐pyrazole‐3‐carboxylic acid as a wh ite solid.  [000227] 4‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐di methyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐ yl)ethyl)amino)‐1‐methyl‐1H‐pyrazole‐3‐carboxyli c acid (Enantiomer 1) (5.4 mg, 35%, 99% ee).  MS (ES+) m/z = 453.15 [M+H] ⁺ .  ¹ H NMR: (300 MHz, Methanol‐d4) δ 7.80 (s, 1H ), 7.55 (s, 1H),  6.98 (s, 1H), 4.94 – 4.89 (m, 1H), 3.72 (s, 3H),  3.63 (s, 3H), 3.34 – 3.22 (m, 4H), 2.39 (s, 3H ), 1.65  (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.60 – 1.57 (m, 4H), 1.08� �(s, 6H).    [000228] 4‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐di methyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐ yl)ethyl)amino)‐1‐methyl‐1H‐pyrazole‐3‐carboxyli c acid (Enantiomer 2) (4.8 mg, 30%, 99% ee).  MS (ES+) m/z = 453.15 [M+H] ⁺ .  ¹ H NMR: (300 MHz, Methanol‐d4) δ 7.80 (s, 1H ), 7.55 (s, 1H),     

6.98 (s, 1H), 4.94 – 4.89 (m, 1H), 3.72 (s, 3 H), 3.63 (s, 3H), 3.34 – 3.22 (m, 4H), 2.39 (s,� �3H), 1.65  (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.60 – 1.57 (m, 4H), 1.08� �(s, 6H).   [000229] Compound 5: 2‐chloro‐5‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpip eridin‐1‐yl)‐6‐fluoro‐3‐methyl‐4‐ oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)isonicoti nic acid (Enantiomer 1)  [000230] Compound 6: 2‐chloro‐5‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpip eridin‐1‐yl)‐6‐fluoro‐3‐methyl‐4‐ oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)isonicoti nic acid (Enantiomer 2)    [000231] Prepared in a manner similar to Compounds 1 and 2  using 2‐amino‐3‐bromo‐5‐ fluorobenzoic acid in place of 2‐amino‐3‐bromo‐ 5‐methylbenzoic acid in Step 1 and 5‐amino‐2‐ chloroisonicotinic acid in place of methyl 3‐amino� �6‐chloropyridine‐2‐carboxylate in Step 7.  [000232] 2‐chloro‐5‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐y l)‐6‐fluoro‐3‐methyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)isonicotinic acid ( Enantiomer 1) (4.6 mg, 26% yield, ee >  95%, white solid). MS (ES+) m/z = 488.0 [M+H] ⁺ .  ¹ H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ 12.94 (br, 1H), δ 9.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.65‐7.55 (m, 2H),  7.4‐7.3 (m, 1H), 7.15‐7.05 (m, 1H), 5.4‐5.3 ( m, 1H),  3.47 (s, 3H), 3.3‐3.15 (m, 4H), 1.64 (d, J = 6.6  Hz, 3H), 1.6‐1.4 (m, 4H), 1.01 (s, 6H).  [000233] 2‐chloro‐5‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐y l)‐6‐fluoro‐3‐methyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)isonicotinic acid ( Enantiomer 2) (12.4 mg, 57% yield, ee >  95%, white solid). MS (ES+) m/z = 488.0 [M+H] ⁺ .   ¹ H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ 9.02 (d, J =  11.0 Hz, 1H), 7.65‐7.55 (m, 2H), 7.4‐7.3 (m, 1H) , 7.15‐7.05 (m, 1H), 5.4‐5.3 (m, 1H), 3.47 (s,  3H),  3.3‐3.15 (m, 4H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.6� ��1.4 (m, 4H), 1.01 (s, 6H).  [000234] Example 3: 4‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐y l)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)‐1‐methyl‐2‐o xo‐1,2‐dihydropyridine‐3‐carboxylic acid  (Enantiomer 1)     

[000235] Example 4: 4‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐y l)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)‐1‐methyl‐2‐o xo‐1,2‐dihydropyridine‐3‐carboxylic acid  (Enantiomer 2)    Step 1: Preparation of methyl 4‐chloro‐2‐hydroxyp yridine‐3‐carboxylate  [000236] To a stirred solution of methyl 4‐chloro‐2‐metho xypyridine‐3‐carboxylate (2.5 g,  12.4 mmol) in DCM (20 mL) was added BBr ₃  (5 mL, 53.0 mmol) dropwise at 0 °C. The re sulting  mixture was stirred overnight at room temperature and  then diluted with H ₂ O (50 mL) at 0 °C.  The mixture was adjusted to pH 9 with aqueous 2 N� �NaOH and then extracted with Et ₂ O (20  mL). The aqueous phase was adjusted to pH 6 with a queous 2 N HCl and then extracted with  EA (3 x 30 mL). The combined organic phases were d ried over anhydrous Na ₂ SO ₄  and then  concentrated under reduced pressure to afford methyl  4‐chloro‐2‐hydroxypyridine‐3‐ carboxylate (1.3 g, 56%) as a white solid. MS (ES+)  m/z = 188.3 [M+H] ⁺ .  Step 2: Preparation of methyl 4‐chloro‐1‐methyl� �2‐oxopyridine‐3‐carboxylate  [000237] A solution of methyl 4‐chloro‐2‐hydroxypyridine‐ 3‐carboxylate (1.3 g, 6.93 mmol),  Cs ₂ CO ₃  (4.52 g, 13.9 mmol) and CH ₃ I (0.98 g, 6.93 mmol) in DMF (10 mL) was sti rred 1 h at  room temperature. The resulting mixture was diluted w ith water (100 mL) and extracted with  EA (3 x 50 mL). The combined organics were washed  with brine (2 x 30 mL), dried over  anhydrous MgSO ₄ , and concentrated under reduced pressure. The  crude product was purified  by prep‐TLC (PE/EA=1:1) to afford methyl 4‐chloro� ��1‐methyl‐2‐oxopyridine‐3‐carboxylate (600  mg, 43%) as a white solid. MS (ES+) m/z = 202.3 [ M+H] ⁺ .     

Step 3: Preparation of methyl 4‐((1‐(2‐(4,4‐ dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4 ‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)‐1‐methyl‐2‐o xo‐1,2‐dihydropyridine‐3‐carboxylate  [000238] A solution of methyl 4‐chloro‐1‐methyl‐2‐oxopy ridine‐3‐carboxylate (100 mg, 0.50  mmol) in EtOH (5 mL) was treated with Et ₃ N (251 mg, 2.48 mmol) and 8‐(1‐aminoethyl)� �2‐(4,4‐ dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐dimethylquinazolin‐4� �one (179 mg, 0.55 mmol) for 48 h at 80 °C.  The resulting mixture was concentrated under reduced  pressure. The residue was purified by  prep‐TLC (CH ₂ Cl ₂ /MeOH=5:1) to afford methyl 4‐((1‐(2‐(4,4‐ dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐ dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl) amino)‐1‐methyl‐2‐oxo‐1,2‐dihydropyridine‐3‐ carboxylate (100 mg, 41%) as a white solid. MS (ES+ ) m/z = 494.2 [M+H] ⁺ .  Step 4: Preparation of 4‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpip eridin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)‐1‐methyl‐2‐o xo‐1,2‐dihydropyridine‐3‐carboxylic acid  (Enantiomers 1 and 2)  [000239] A solution of methyl 4‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiper idin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)‐1‐methyl‐2‐o xo‐1,2‐dihydropyridine‐3‐carboxylate (100  mg, 0.20 mmol) and NaOH (41 mg, 1.02 mmol) in MeOH  (2 mL) and H ₂ O (0.5 mL) was stirred  overnight at 50 °C. The mixture was adjusted to pH  7 with aqueous 1 N HCl and extracted with  EA (50 mL). The combined organic phases were dried  over anhydrous Na ₂ SO ₄  and then  concentrated under reduced pressure. The residue was  purified by prep‐TLC  (CH ₂ Cl ₂ /MeOH=5:1) to afford 4‐((1‐(2‐(4,4‐dimethyl piperidin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)‐1‐methyl‐2‐o xo‐1,2‐dihydropyridine‐3‐carboxylic acid (70  mg, 72%) as a white solid. MS (ES+) m/z = 480.2 [ M+H] ⁺ .  [000240] A racemic mixture of 4‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiper idin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)‐1‐methyl‐2‐o xo‐1,2‐dihydropyridine‐3‐carboxylic acid (70  mg) was separated by chiral‐HPLC (column: CHIRALPAK� �IA, 2*25 cm, 5 μm; Mobile Phase A:  Hexane (0.1% FA), Mobile Phase B: IPA; Flow rate: 2 0 mL/min; Gradient: 10% B to 10% B in 25  min; Wave Length: 220/254 nm; RT1(min): 16.07) to af ford each enantiomer of 4‐((1‐(2‐(4,4‐ dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4 ‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)‐1‐methyl‐ 2‐oxo‐1,2‐dihydropyridine‐3‐carboxylic acid as  a white solid.  [000241] 4‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐di methyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐ yl)ethyl)amino)‐1‐methyl‐2‐oxo‐1,2‐dihydropyridi ne‐3‐carboxylic acid (Enantiomer 1) (24.9  mg, 36%, > 99.9% ee). MS (ES+) m/z = 480.2 [M+H ] ⁺ .  ¹ H NMR (300 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 15.96 (s,  1H), 10.40 – 10.31 (m, 1H), 7.77 – 7.70 (m, 1H ), 7.69 – 7.61 (m, 1H), 7.56 – 7.50 (m, 1H),  6.27 –     

6.14 (m, 1H), 5.47 – 5.31 (m, 1H), 3.44 (s, 3 H), 3.40 – 3.35 (m, 3H), 3.31 – 3.19  (m, 2H) , 3.18 –  3.07 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.68 – 1.59  (m, 3H ), 1.52 – 1.42 (m, 4H), 0.99 (s, 6H).  [000242] 4‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐di methyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐ yl)ethyl)amino)‐1‐methyl‐2‐oxo‐1,2‐dihydropyridi ne‐3‐carboxylic acid (Enantiomer 2) (25.1 mg,  36%, > 99.9% ee). MS (ES+) m/z = 480.2 [M+H] ⁺ .  ¹ H NMR (300 MHz, DMSO‐d ₆ ) δ 15.96 (s, 1H),  10.44 – 10.30 (m, 1H), 7.80 – 7.72 (m, 1H), 7. 71 – 7.62 (m, 1H), 7.59 – 7.52 (m, 1H), 6.27  – 6.14  (m, 1H), 5.48 – 5.31  (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3. 40 – 3.35 (m, 3H), 3.31 – 3.19 (m, 2H), 3.18  – 3.07  (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.69 – 1.60 (m, 3H), 1.52  – 1.42 (m, 4H), 0.99 (s, 6H).  [000243] Compound 7: 3‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐ yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)picolinic acid (Ena ntiomer 1)  [000244] Compound 8: 3‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐ yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)picolinic acid (Ena ntiomer 2)  [000245] Prepared in a manner similar to Compounds 1 and 2  using methyl 3‐ aminopicolinate in place of methyl 3‐amino‐6‐chlo ropicolinate in Step 7.  [000246] 3‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐di methyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐ yl)ethyl)amino)picolinic acid (Enantiomer 1) (3.9 mg,  2%,  99.9% ee, white solid). MS (ES+) m/z  = 450.2 [M+H] ⁺ .  ¹ H NMR (300 MHz, Methanol‐d4) δ 7.85 – 7.8 0 (m, 1H), δ 7.78 – 7.72 (m, 1H).  7.55 – 7.50 (m, 1H), 7.50 – 7.48 (m, 1H), 7.45  – 7.37 (m, 1H), 5.60 – 5.45 (m, 1H), 3.59 (s , 3H),  3.23 – 3.33 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.68 (d, J =  6.7 Hz, 3H), 1.63 – 1.47 (m, 4H), 1.08 (s, 6H) .  [000247] 3‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐di methyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐ yl)ethyl)amino)picolinic acid (Enantiomer 2) (4.2 mg,  3%, 99.4%ee, white solid). MS (ES+) m/z =  450.2 [M+H] ⁺ .  ¹ H NMR (300 MHz, Methanol‐d4) δ 7.85 – 7.8 0 (m, 1H), δ 7.78 – 7.72 (m, 1H).  7.55 – 7.50 (m, 1H), 7.50 – 7.48 (m, 1H), 7.45  – 7.37 (m, 1H), 5.60 – 5.45 (m, 1H), 3.59 (s , 3H),  3.28 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.68 (d,� �J = 6.7 Hz, 3H), 1.63 – 1.47 (m, 4H), 1.06 (s,  6H).     

[000248] Example 5: 3‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐y l)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)‐6‐methylpicolini c acid (Enantiomer 1)  [000249] Example 6: 3‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐y l)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)‐6‐methylpicolini c acid (Enantiomer 2)   [000250] Prepared in a manner similar to Compounds 1 and 2  using methyl 3‐amino‐6‐ methylpicolinate in place of methyl 3‐amino‐6‐chl oropicolinate in Step 7.  [000251] 3‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐di methyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐ yl)ethyl)amino)‐6‐methylpicolinic acid  (Enantiomer  1) (14.4 mg, 5%, 99.9% ee, yellow solid).  MS (ES+) m/z = 464.2 [M+H] ⁺ .  ¹ H NMR (300 MHz, Methanol‐d4) δ 7.85 – 7.8 0 (m, 1H), 7.55 (d, J  = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 5.60 – 5.52 (m, 1H ), 3.60 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.37� �(s,  3H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.66 – 1.57 (m,� �4H), 1.08 (s, 6H).  [000252] 3‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐di methyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐ yl)ethyl)amino)‐6‐methylpicolinic acid  (Enantiomer  2) (23.1 mg, 8%, 99.9% ee, yellow solid).  MS (ES+) m/z = 464.2 [M+H] ⁺ .  ¹ H NMR (300 MHz, Methanol‐d4) δ 7.85 – 7.8 0 (m, 1H), 7.55 (d, J  = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 5.60 – 5.52 (m, 1H ), 3.60 (s, 3H), 3.32 – 3.27 (m, 4H), 2.53 (s,  3H),  2.37 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.66 –� �1.57 (m, 4H), 1.08 (s, 6H).  [000253] Example 7: 4‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐y l)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)isothiazole‐3‐car boxylic acid (Enantiomer 1)   [000254] Example 8: 4‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐y l)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)isothiazole‐3‐car boxylic acid (Enantiomer 2)      

  [000255] Prepared in a manner similar to Compounds 1 and 2  using methyl 4‐ aminoisothiazole‐3‐carboxylate in place of methyl 3 ‐amino‐6‐chloropicolinate in Step 7.  [000256] 4‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐di methyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐ yl)ethyl)amino)isothiazole‐3‐carboxylic acid (Enantiom er 1) (23.7 mg, 16%, 99% ee, white  solid).  MS (ES+) m/z = 456.2 [M+H] ⁺ .  ¹ H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ 7.69 (s, 1H), 7 .52 (s, 1H),  7.40 – 7.10 (br, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.05 (d, J  = 7.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.3‐3.1 (m, 4H), 2. 33 (s,  3H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 5.8� �Hz, 4H), 1.01 (s, 6H).  [000257] 4‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐yl)‐3,6‐di methyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐ yl)ethyl)amino)isothiazole‐3‐carboxylic acid (Enantiom er 2) (24.2 mg, 17%, 99% ee, white  solid). MS (ES+) m/z = 456.2 [M+H] ⁺ .  ¹ H NMR (400 MHz, DMSO‐d6) δ 7.69 (s, 1H), 7 .52 (s, 1H),  7.40 – 7.10 (br, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.05 (d, J  = 6.8 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.23‐3.1 (m, 4H), 2 .33 (s,  3H), 1.77 – 1.31 (m, 7H), 1.01 (s, 6H).  [000258] Example 9: 2‐chloro‐5‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpipe ridin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)thiazole‐4‐carbox ylic acid (Enantiomer 1)  [000259] Example 10: 2‐chloro‐5‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpip eridin‐1‐yl)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)thiazole‐4‐carbox ylic acid (Enantiomer 2)     [000260] Prepared in a manner similar to Compounds 1 and 2  using methyl 5‐amino‐2‐ chlorothiazole‐4‐carboxylate in place of methyl 3� �amino‐6‐chloropicolinate in Step 7.      [000261] 2‐chloro‐5‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐y l)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)thiazole‐4‐carbox ylic acid (Enantiomer 1) (4.6 mg, 86% ee,  light yellow solid). MS (ES+) m/z = 490.2 [M+H] ⁺ .   NMR (400 MHz, Chloroform‐d) δ 8.35 (d, J  = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz , 1H), 4.81 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.20 – 3.16  (m, 4H),  2.42 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.52 –� �1.42 (m, 4H), 1.07 (s, 6H).  [000262] 2‐chloro‐5‐((1‐(2‐(4,4‐dimethylpiperidin‐1‐y l)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)thiazole‐4‐carbox ylic acid (Enantiomer 2) (4.7 mg, 90%  ee, light yellow solid). MS (ES+) m/z = 490.2 [M+H] ⁺ .  ¹ H NMR (400 MHz, Chloroform‐d) δ 8.35  (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.36 (s, 1H),� �4.83 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.30 – 3.16 (m, 4H) , 2.43  (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.53 – 1.40� �(m, 4H), 1.06 (s, 6H).  [000263] Example 11: 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐((4‐chloro‐3� �(trifluoromethoxy)benzyl)thio)‐3,6‐ dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl) amino)picolinic acid (Enantiomer 1)   [000264] Example 12: 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐((4‐chloro‐3� �(trifluoromethoxy)benzyl)thio)‐3,6‐ dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl) amino)picolinic acid (Enantiomer 2)     Step 1: Preparation of 8‐bromo‐3,6‐dimethyl‐2‐ sulfanylidene‐1H‐quinazolin‐4‐one  [000265] Into a 1000 mL round‐bottom flask were added 2‐a mino‐3‐bromo‐5‐methylbenzoic  acid (20 g, 86.9 mmol) and EtOH (200 mL) at room  temperature. To the above mixture was     

added methyl isothiocyanate (12.7 g, 174 mmol), Et ₃ N (110 g, 1090 mmol) in portions at room  temperature. The resulting mixture was stirred for ad ditional 4 h at 80 °C. The precipitated  solids were collected by filtration and washed with  Et ₂ O (3 x 10 mL). The filter cake was dried  under reduced pressure to afford 8‐bromo‐3,6‐dime thyl‐2‐sulfanylidene‐1H‐quinazolin‐4‐one  (20.4 g, 82%) as an off‐white solid. MS (ES+) m/z  = 285.2 [M+H] ⁺ .  Step 2: Preparation of 8‐acetyl‐3,6‐dimethyl‐2� �sulfanylidene‐1H‐quinazolin‐4‐one  [000266] Under an argon atmosphere at room temperature, Pd(PPh ₃ ) ₄  (8.1 g, 7.02 mmol)  was added in portions to a solution of 8‐bromo‐3 ,6‐dimethyl‐2‐sulfanylidene‐1H‐quinazolin‐4‐ one (10 g, 35.1 mmol) and tributyl(1‐ethoxyethenyl)s tannane (25.4 g, 70.1 mmol) in dioxane  (100 mL). The resulting mixture was stirred for over night at 100 °C, then cooled to room  temperature and treated with aqueous 1 N HCl (100 m L) via dropwise addition. The resulting  mixture was stirred for 1 h at 50 °C and then wa s concentrated under reduced pressure to  afford 8‐acetyl‐3,6‐dimethyl‐2‐sulfanylidene‐1H ‐quinazolin‐4‐one (2 g, 23%) as a light‐yellow   solid. MS (ES+) m/z = 249.2 [M+H] ⁺ .  Step 3: Preparation of 8‐acetyl‐2‐((4‐chloro‐3 ‐(trifluoromethoxy)benzyl)thio)‐3,6‐ dimethylquinazolin‐4(3H)‐one  [000267] A solution of 8‐acetyl‐3,6‐dimethyl‐2‐sulfanyli dene‐1H‐quinazolin‐4‐one (2 g, 8.05  mmol) in THF (100 mL) was treated with 4‐(bromomet hyl)‐1‐chloro‐2‐ (trifluoromethoxy)benzene (2.45 g, 8.45 mmol) at room� �temperature under argon atmosphere  followed by the addition of Cs ₂ CO ₃  (5.27 g, 16.1 mmol) in portions at room temp erature. The  resulting mixture was stirred for 2 h at 80 °C an d then was diluted with H ₂ O (200 mL) and  extracted with EA (3 x 100 mL). The organic layers� �were combined, dried over anhydrous  Na ₂ SO ₄ , and concentrated under reduced pressure. The  residue was purified by silica gel  column chromatography (CH ₂ Cl ₂ ) to afford 8‐acetyl‐2‐((4‐chloro‐3‐ (trifluoromethoxy)benzyl)thio)‐3,6‐dimethylquinazolin‐ 4(3H)‐one (848 mg, 23%) as a light  yellow solid. MS (ES+) m/z = 457.1 [M+H] ⁺ .                          � �           Step 4: Preparation of 2‐((4‐chloro‐3‐(trifluoro methoxy)benzyl)thio)‐8‐(1‐hydroxyethyl)‐3,6‐ dimethylquinazolin‐4(3H)‐one  [000268] To a mixture of 8‐acetyl‐2‐((4‐chloro‐3‐(tri fluoromethoxy)benzyl)thio)‐3,6‐ dimethylquinazolin‐4(3H)‐one (848 mg, 1.86 mmol,) a nd CH ₃ OH (50 mL) was added NaBH ₄  (351  mg, 9.29 mmol) in portions at room temperature. The� �resulting mixture was stirred for 1 h and     

then was quenched with H ₂ O (100 mL) at 0 °C. The aqueous mixture was� �extracted with EA (3 x  70 mL). The combined organic layers were washed with  brine (3 x 10 mL), dried over  anhydrous Na ₂ SO ₄ , and concentrated under reduced pressure to af ford 2‐((4‐chloro‐3‐ (trifluoromethoxy)benzyl)thio)‐8‐(1‐hydroxyethyl)‐3, 6‐dimethylquinazolin‐4(3H)‐one (529 mg,  62 %) as a white solid. MS (ES+) m/z = 459.1 [M+H ] ⁺ .               Step 5: Preparation of methyl 6‐chloro‐3‐((1‐(2 ‐((4‐chloro‐3‐(trifluoromethoxy)benzyl)thio)‐3,6� � dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl) amino)picolinate  [000269] Into a 100 mL round‐bottom flask were added 2‐(( 4‐chloro‐3‐ (trifluoromethoxy)benzyl)thio)‐8‐(1‐hydroxyethyl)‐3, 6‐dimethylquinazolin‐4(3H)‐one (400 mg,  0.872 mmol) and DCM (5 mL). PBr ₃  (354 mg, 1.31 mmol) was added in portions at  0 °C. The  resulting solution was stirred at room temperature fo r 1 h and then was quenched with H ₂ O  (10 mL). The mixture was adjusted to pH 8 with sat urated aqueous NaHCO ₃  and then was  extracted with DCM (3 x 50 mL). The combined organi c layers were washed with saturated  aqueous NaHCO ₃  (2 x 10 mL), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under  reduced pressure. A mixture of the resulting solid a nd methyl 3‐amino‐6‐chloropyridine‐2‐ carboxylate (488 mg, 2.62 mmol) in CH ₃ CN (5 mL) was stirred overnight at 80 °C und er a  nitrogen atmosphere. The resulting solution was concen trated under reduced pressure. The  residue was purified by prep‐TLC (PE/EA=3:1) to aff ord methyl 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐((4‐chloro‐3‐ (trifluoromethoxy)benzyl)thio)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐ 3,4‐dihydroquinazolin‐8‐ yl)ethyl)amino)picolinate (210 mg, 38%) as a white so lid. MS (ES+) m/z = 626.9 [M+H] ⁺ .   Step 6: Preparation of 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐((4� �chloro‐3‐(trifluoromethoxy)benzyl)thio)‐3,6‐ dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl) amino)picolinic acid (Enantiomers 1 and 2)  [000270] Into a 40 mL vial were added methyl 6‐chloro‐3� �((1‐(2‐((4‐chloro‐3‐ (trifluoromethoxy)benzyl)thio)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐ 3,4‐dihydroquinazolin‐8‐ yl)ethyl)amino)picolinate (210 mg, 0.335 mmol), THF (3  mL), and potassium trimethylsilanolate  (429 mg, 3.35 mmol) at room temperature. The resulti ng solution was stirred at 50 °C for 1 h,  then cooled to room temperature, adjusted to pH 7 w ith aqueous 1 N HCl, and then  concentrated under reduced pressure. The residue was  purified by reverse phase flash  chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase,� �MeCN in Water (0.1% FA), 10% to 50%  gradient in 10 min; detector, UV 254 nm) to afford� �6‐chloro‐3‐((1‐(2‐((4‐chloro‐3‐ (trifluoromethoxy)benzyl)thio)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐ 3,4‐dihydroquinazolin‐8‐ yl)ethyl)amino)picolinic acid (73 mg, 36%) as a white  solid. LCMS m/z 610.9 [M‐H] ^‐ .      [000271] Racemic 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐((4‐chloro‐3‐(tri fluoromethoxy)benzyl)thio)‐3,6‐ dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl) amino)picolinic acid (73 mg, 0.119 mmol) was  separated into individual enantiomers by chiral‐HPLC� �(Column: CHIRALPAK AD‐H, 2*25 cm, 5  μm; Mobile Phase A: Hexane (0.1% FA), Mobile Phase� �B: EtOH; Flow rate: 20 mL/min; Gradient:  30% B to 30% B in 9 min; Wave Length: 228/208 nm;  RT1(min): 3.985) to afford each  enantiomer of 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐((4‐chloro‐3 ‐(trifluoromethoxy)benzyl)thio)‐3,6‐dimethyl‐4‐ oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)picolinic  acid as a white solid.  [000272] 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐((4‐chloro‐3‐(trifluoromet hoxy)benzyl)thio)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐ 3,4‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)picolinic acid  (Enantiomer 1) (24.2 mg, 32%, 99% ee).  MS (ES‐) m/z = 610.9 [M‐H] ⁺ .  ¹ H NMR (400 MHz, Methanol‐d4) δ 7.81 – 7.8 7 (m, 1H), 7.58 (s,  1H), 7.56 – 7.50 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz,� �1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.9  Hz, 1H),  5.24 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 15.2 Hz,� �1H), 4.59 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2. 35 (s,  3H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 3H).     [000273] 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐((4‐chloro‐3‐(trifluoromet hoxy)benzyl)thio)‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐ 3,4‐dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)picolinic acid  (Enantiomer 2) (17.6 mg, 23%, 99% ee)  MS (ES‐) m/z = 610.9 [M‐H] ⁺ .  ¹ H NMR (400 MHz, Methanol‐d4) δ 7.81 – 7.8 7 (m, 1H), 7.58 (s,  1H), 7.53 – 7.32 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz,� �1H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 6.7  Hz, 1H),  4.71 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 15.2 Hz,  1H), 3.67 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6 .7 Hz,  3H).  [000274] Example 13: 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐isobutoxy‐3,6‐ dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)picolinic acid  (E nantiomer 1)  [000275] Example 14: 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐isobutoxy‐3,6‐ dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐ dihydroquinazolin‐8‐yl)ethyl)amino)picolinic acid  (E nantiomer 2)  Step 1: Preparation of 8‐bromo‐3,6‐dimethyl‐2‐ (2‐methylpropoxy)quinazolin‐4‐one     

[000276] To the mixture of 8‐bromo‐2‐chloro‐3,6‐dimethy lquinazolin‐4‐one (3 g, 10.4  mmol) in DMF (30 mL), NaH was added (60% in oil,  626 mg, 15.6 mmol) at 0   °C. The resulting  mixture was stirred for 0.5 h at room temperature a nd then isobutanol (928 mg, 12.5 mmol)  was added. The mixture was stirred for 1 h and the n was quenched with H ₂ O (100 mL) at 0 °C.  The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x� �100 mL). The combined organics were  washed with brine (3 x 100 mL), dried over anhydrou s Na ₂ SO ₄ , and concentrated under  reduced pressure. The crude product was purified by  silica gel column chromatography  (PE/EA=5:1) to afford 8‐bromo‐3,6‐dimethyl‐2‐(2 ‐methylpropoxy)quinazolin‐4‐one (2.46 g,  73%) as a yellow solid. MS (ES+) m/z = 324.9 [M+H] ⁺ .  Step 2: Preparation of 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐isobu toxy‐3,6‐dimethyl‐4‐oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐ 8‐ yl)ethyl)amino)picolinic acid (Enantiomers 1 and 2)  [000277] Prepared in a manner similar to Steps 5 to 8 in E xamples 1 and 2.  [000278] 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐isobutoxy‐3,6‐dimethyl‐4� �oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐ yl)ethyl)amino)picolinic acid (Enantiomer 1) (48 mg, 7 %, 99.9% ee, light yellow solid). MS (ES+)  m/z = 445.2 [M+H] ⁺ .  ¹ H NMR: (400 MHz, Methanol‐d4) δ 7.84 – 7. 80 (m, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz,  1H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0� �Hz, 1H), 5.42 – 5.38 (m, 1H), 4.42 – 4.38 (m,  1H),  4.35 – 4.28 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H),  2.22 – 2.18 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.12 –  1.05 (m, 6H).  [000279] 6‐chloro‐3‐((1‐(2‐isobutoxy‐3,6‐dimethyl‐4� �oxo‐3,4‐dihydroquinazolin‐8‐ yl)ethyl)amino)picolinic acid (Enantiomer 2) (43.2 mg,� �6%), 99% ee, light yellow solid). MS (ES+)  m/z = 445.2 [M+H] ⁺ .  ¹ H NMR: (400 MHz, Methanol‐d4) δ 7.84 – 7. 80 (m, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz,  1H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9� �Hz, 1H), 5.42 – 5.38 (m, 1H), 4.42 – 4.38 (m,  1H),  4.35 – 4.28 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H),  2.22 – 2.18 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.12 –  1.05 (m, 6H).   [000280] Examples 15 to 33  Examples 15 to 33 were prepared in a manner similar  to that described for Examples 1 to 14  and are identified and characterized in Table 1 belo w.  If not specified otherwise, all depicted  chiral centers exist as a (R)‐ and (S)‐racemic m ixture or as either (R)‐ or (S)‐ enantiomer.         

Table 1.  Examples 15 to 33     

   

   

   

   

  Assays and Compound Testing  [000281] In vitro cell proliferation: determination of EC50 va lues for inhibition of  proliferation in T47D cells expressing mutant PI3Ka ( H1047R) mutation and SKBR3 cells express  WT PI3Ka.  [000282] T47D or SKBR3 cells were trypsinized, resuspended in� �culture media and seeded  onto assay ready plates. T47D culture media consisted  of RPMI, 10% FBS and Insulin (0.2  units/mL). SKBR3 culture media consisted of McCoys 5a  and 10% FBS. Cells were seeded at a  density of 1,500 cells/well and dispensed in 50 μL� �onto 384 well assay ready plates (Corning,  89089‐790).  Assay ready plates had previously been  stamped with 10‐point dilutions of  compounds of interest, as well as controls. The Echo 655 is used to stamp plates at 40 nL of  compound or DMSO. Cells were grown for 72 hours at� �37 ° Celsius and 5% CO ₂ . After 72 hours,  cells were equilibrated at room temperature for 15 m inutes. 30 μL of CellTiter‐Glo reagent is  added to the plate, which is then shaken for 30 mi nutes at temperature at 300‐500 rpm. Cells  are then read on an Envision plate reader. The perc entage of inhibition of proliferation was     

calculated using the following formula: %Inhibition� �= 100 x (Lum _D  – Lum _Sample ) / (Lum _D  –Lum _Inh ),  where D is obtained from cells treated with 0.1% DM SO only; Inh is obtained from cells treated  with 10 μM Alpelisib. The effective concentration ac hieving 50% inhibition of proliferation  (EC50) is calculated by fitting the Curve using Xlfi t (v5.3.1.3), equation 201: Y = Bottom + (Top ‐  Bottom)/(1 + 10^((LogEC50 ‐ X)*HillSlope)).   Reagent table:     [000283] In vitro cell pAKT: determination of IC50 values for  inhibition of phosphorylation of  AKT (pAKT)  in T47D cells expressing mutant PI3Ka ( H1047R) mutation and SKBR3 cells express  WT PI3Ka.  [000284] T47D or SKBR3 cells were trypsinized, resuspended in� �culture media and seeded  onto assay ready plates. T47D culture media consisted  of RPMI, 10% FBS and Insulin (0.2  units/mL). SKBR3 culture media consisted of McCoy’s� �5a and 10% FBS. Cells were seeded at a  density of 5000 cells/well and dispensed in 12.5 μL  onto 384 well assay ready plates (Perkin  Elmer, 6008238)).  Assay ready plates had previously� �been stamped with 10‐point dilutions of  compounds of interest, as well as controls. The Echo 655 is used to stamp plates at 12.5 nL of  compound or DMSO. Cells were grown for 6 hour at 3 7 ° Celsius and 5% CO ₂ . After 6 hours, 4     

μL of Lysis buffer reagent was added to the pla te, which was then centrifuged for 1 minute at  1000 rpm. Then the plate was incubated at room temp erature for 30 minutes. After 30  minutes, 4 μL of antibody mix containing Eu Cryptat e, d2 Cryptate, and detection buffer, was  added to the plate. The plate was centrifuged for 1  minute at 1000 rpm and then incubated  overnight at room temperature. The plate was read on  an Envision plate reader using the HTRF  protocol. The percentage of inhibition of AKT phospho rylation was calculated using the  following formula: %Inhibition = 100 x (pAKTHC – p AKTSample) / (pAKTHC –pAKTLC)), where  pAKTHC is obtained from cells treated with 0.1% DMSO  only; pAKTLC is obtained from cells  treated with 10uM Alpelisib. The IC50 (concentration  achieving 50% inhibition of pAKT) is  calculated by fitting the Curve using Xlfit (v5.3.1.3 ), equation 201: Y = Bottom + (Top ‐  Bottom)/(1 + 10^((LogIC50 ‐ X)*HillSlope)).   Reagent table:    [000285] For EC50 values shown in Table 2, “A” refers to  1 nM < EC50 < 500 nM; “B” refers  to 500 nM < EC50 < 2 µM; “C” refers to� �2 µM < EC50 < 15 µM; and “D” refers t o an EC50 > 15  µM.        

Table 2. Cellular proliferation data     

  [000286] For IC50 values shown in Table 3 “A” refers to� �1 nM < IC50 < 0.5 µM; “B” refers to  0.5 µM < IC50 < 2 µM; “C” refers to 2� �µM < IC50 < 15 µM; and “D” refers to  an IC50 > 15 µM.   Table 3. Cellular pAKT data     

   

  [000287] CD1 mice were dosed with a single IV or PO dose,  followed by serial sampling of  plasma at 0.0833 (IV only), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8,  24 hours post dose. Desired serial  concentrations of working solutions were achieved by  diluting stock solution of analyte with  50% acetonitrile in water solution.10 µL of working� �solutions (0.5, 1, 2, 5, 10, 50, 100, 500,  1000 ng/mL) were added to 10 μL of the blank Fema le CD1 Mouse plasma to achieve  calibration standards of 0.5~1000 ng/mL (0.5, 1, 2,  5, 10, 50, 100, 500, 1000 ng/mL) in a total  volume of 20 μL. Five quality control samples at 1  ng/mL, 2 ng/mL, 5 ng/mL, 50 ng/mL and 800  ng/mL for plasma were prepared independently of those  used for the calibration curves. These  QC samples were prepared on the day of analysis in� �the same way as calibration standards. 20  μL standards, 20 μL QC samples and 20 μL unknown  samples (10 µL plasma with 10 µL blank  solution) were added to 200 μL of acetonitrile cont aining IS mixture for precipitating protein  respectively. Then the samples were vortexed for 30  s. after centrifugation at 4 ° Celsius, 4000     

rpm for 15 min. The supernatant was diluted with� �water at a ratio of 1:2 (V/V, 1:2), Then 5 µL  of diluted supernatant was injected into the LC/MS/MS  system for quantitative analysis.  The  results are shown in Table 4.  Table 4: Mouse pharmacokinetic data         

References  [000288] Ali, K., Bilancio, A., Thomas, M., Pearce, W., Gilfi llan, A. M., Tkaczyk, C., Kuehn, N.,  Gray, A., Giddings, J., Peskett, E., Fox, R., Bruce,  I., Walker, C., Sawyer, C., Okkenhaug, K., Finan,  P., and Vanhaesebroeck, B. 2004. Essential role for  the p110delta phosphoinositide 3‐kinase in  the allergic response. Nature 431(7011): 1007‐1011.  [000289] Backer, J. M. 2016. The intricate regulation and com plex functions of the class III  phosphoinositide 3‐kinase Vps34. Biochem J. 473(15):� �2251–2271.  [000290] Castel, P., Toska, E., Engelman, J. A., and Scaltrit i, M. 2021. The present and future  of PI3K inhibitors for cancer therapy. Nat Cancer 2( 6): 587‐597.   [000291] Fruman, D. A., Chiu H., Hopkins B. D., Bagrodia, S. , Cantley, L. C., and Abraham R. T.  2017. The PI3K pathway in human disease. Cell 170(4) : 605‐635.  [000292] Gadkar, K., Friedrich, C., Hurez, V., Ruiz, M. L.,  Dickmann, L., Jolly, M. K., Schutt, L.,  Jin, J., Ware, J. A., and Ramanujan, S. 2021. Quant itative systems pharmacology model‐based  investigation of adverse gastrointestinal events associ ated with prolonged treatment with PI3‐ kinase inhibitors. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol.� �11(5): 616‐627.  [000293] Goncalves, M. D., Hopkins, B. D., and Cantley, L. C . 2018. Phosphatidylinositol 3‐ kinase, growth disorders, and cancer. N Engl J Med.� �379(21): 2052‐2062.  [000294] Hang, H.C. and Bertozzi, C. R. 2001. Chemoselective  approaches to glycoproteon  assembly. Accounts of Chemical Research 34(9): 727‐7 36.  [000295] Hawkins, P. T. and Stephens, L. R. 2015. PI3K signa lling in inflammation. 2015.  Biochimica et Biophysica Acta 1851(6): 882‐897.  [000296] Hopkins, B. D., Pauli, C., Du, X., Wang, D. G., Li , X., Wu, D., Amadiume, S. C.,  Goncalves, M. D., Hodakoski, C., Lundquist, M. R., B areja, R., Ma, Y., Harris, E. M., Sboner, A.,  Beltran, H., Rubin, M. A., Mukherjee, S., and Cantle y, L. C. 2018. Suppression of insulin  feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors. Na ture 560(7719): 499‐503.  [000297] Jackson, S. P., Schoenwaelder, S. M., Goncalves, I.,� �Nesbitt, W. S., Yap, C. L., Wright,  C. E., Kenche, V., Anderson, K. E., Dopheide, S. M. , Yuan, Y., Sturgeon, S. A., Prabaharan, H.,  Thompson, P. E., Smith, G. D., Shepherd, P. R., Dan iele, N., Kulkarni, S., Abbott, B., Saylik, D.,  Jones, C., Lu, L., Giuliano, S., Hughan, S. C., Ang us, J. A., Robertson, A. D., and Salem, H. H.  2005. PI 3‐kinase p110beta: a new target for antit hrombotic therapy. Nat Med. 11(5): 507‐514.     

[000298] Jiang, N., Dai, Q., Su, X., Fu, J., and Feng, X.  2020. Role of PI3K/AKT pathway in  cancer: the framework of malignant behavior. Mol Biol  Rep. 47(6): 4587–4629.  [000299] Keppler‐Noreuil, K. M., Rios, J. J., Parker, V. E. , Semple, R. K., Lindhurst, M. J.; Sapp,  J. C., Alomari, A., Ezaki, M., Dobyns, W., and Bies ecker, L. G. 2015. PIK3CA‐related overgrowth  spectrum (PROS): diagnostic and testing eligibility cr iteria, differential diagnosis, and  evaluation. Am J Med Genet A. 167A(2): 287–295.  [000300] Kiick, K. L., Saxon, E., Tirrell, D. A., and Bertoz zi, C. R. 2002. Incorporation of azides  into recombinant proteins for chemoselective modificati on by the Staudinger ligation. Proc  Natl Acad Sci USA. 99(1): 19‐24.  [000301] Klaus, S., Neumann, H., Zapf, A., Strübing, D., Hü bner, S., Almena, J., Riermeier, T.,  Groß, P., Sarich, M., Krahnert, W., Rossen, K., and  Beller, M. 2006. A general and efficient  method for the formylation of aryl and heteroaryl br omides. Ang Chem Int Ed. 45(1): 154–158.  [000302] Kurek, K. C., Luks, V. L., Ayturk, U. M., Alomari,� �A. I., Fishman, S. J., Spencer S. A.,  Mulliken, J. B., Bowen, M. E., Yamamoto, G. L., Koz akewich, H. P., and Warman, M. L. 2012.  Somatic mosaic activating mutations in PIK3CA cause C LOVES syndrome. Am J Hum  Genet. 90(6): 1108–1115.  [000303] Lemieux, G. A. and Bertozzi, C. R. 1998. Chemoselect ive ligation reactions with  proteins, oligosaccharides and cells. Trends in Biotec hnology 16(12): 506‐513.  [000304] Liu, P., Cheng, H., Roberts, T. M., and Zhao, J. J . 2009. Targeting the  phosphoinositide 3‐kinase pathway in cancer. Nat Rev  Drug Discov. 8(8): 627‐644.  [000305] Okkenhaug, K., Bilancio, A., Farjot, G., Priddle, H.,  Sancho, S., Peskett, E., Pearce,  W., Meek, S. E., Salpekar, A., Waterfield, M. D., S mith, A. J., and Vanhaesebroeck, B. 2002.  Impaired B and T cell antigen receptor signaling in� �p110delta PI 3‐kinase mutant mice. Science  297(5583): 1031‐1034.  [000306] Porta, C., Paglino, C., and Mosca, A. 2014. Targetin g PI3K/Akt/mTOR signaling in  cancer. Front Oncol. 4(64): 1‐11.  [000307] Posor, Y., Eichhorn‐Grünig, M., and Haucke, V. 201 5. Phosphoinositides in  endocytosis. Biochim Biophys Acta 1851(6): 794‐804.  [000308] Prakash, G., Krishnamurti, R., and Olah, G. 1989. Sy nthetic methods and reactions.  141. Fluoride‐induced trifluoromethylation of carbonyl  compounds with     

trifluormethyltrimethylsilane (TMS‐CF ₃ ). A trifluoromethide equivalent. J Am Chem Soc . 111(1):  393−395.  [000309] Reichel, M. and Karaghiosoff, K. 2020. Reagents for  selective fluoromethylation: A  challenge in organofluorine chemistry. Ang Chem Int E d. 59(30): 12268‐12281.  [000310] Rugo, H. S., Lacouture, M. E., Goncalves, M. D., Ma sharani, U., Aapro, M. S., and  O'Shaughnessy, J. A. 2022. A multidisciplinary approac h to optimizing care of patients treated  with alpelisib. The Breast 61: 156‐167.  [000311] Soler, A., Serra, H., Pearce, W., Angulo, A., Guille rmet‐Guibert, J., Friedman, L. S.,  Viñals, F., Gerhardt, H., Casanovas, O., Graupera, M ., and Vanhaesebroeck, B. 2004. Inhibition  of the p110α isoform of PI 3‐kinase stimulates no nfunctional tumor angiogenesis. J Exp  Med. 210(10): 1937–1945.  [000312] Thorpe, L. M., Yuzugullu, H., and Zhao, J. J. 2015.  PI3K in cancer: divergent roles of  isoforms, modes of activation and therapeutic targetin g. Nat Rev Cancer 15(1): 7‐24.  [000313] Vanhaesebroeck, B., Whitehead M. A., and Piñeiro, R.  2016. Molecules in medicine  mini‐review: isoforms of PI3K in biology and diseas e. J Mol Med (Berl). 94(1): 5‐11.  [000314] Yang, J., Nie, J., Ma, X., Wei, Y., Peng, Y., and� �Wei, X. 2019. Targeting PI3K in  cancer: mechanisms and advances in clinical trials. M ol Cancer 18(26): 1‐28.  [000315] Zhao, Y., Huang, W., Zheng, J., and Hu, J. 2011. E fficient and direct nucleophilic  difluoromethylation of carbonyl compounds and imines w ith Me ₃ SiCF ₂ H at ambient or low  temperature. Org. Lett. 13(19): 5342‐5345.