In menschlichen Zellen existieren mindestens 3 Formen von Stickstoffmonoxid- Synthasen, die Arginin in Stickstoffmonoxid (NO) und Citrullin überführen. Es wurden zwei konstitutive NO-Synthasen (NOS) identifiziert, die als Calzium/Calmodulin abhängige Enzyme im Gehirn (ncNOS oder NOS 1) bzw. im Endothel (ecNOS oder NOS 3) vorhanden sind. Eine weitere Isoform ist die induzierbare NOS (iNOS Gde ! NOS 2), die ein praktisch Ca++ unabhängiges Enzym ist und nach Aktivierung unterschiedlicher Zellen durch Endotoxin oder andere Stoffe induziert wird.

NOS-Inhibitoren und insbesondere selektive Inhibitoren der NOS 1, NOS 2 oder NOS 3 sind daher zur Therapie unterschiedlicher Erkrankungen geeignet, die durch patho- logische Konzentrationen von NO in Zellen hervorgerufen oder verschlimmert werden.

Eine Reihe von Reviews informiert über Wirkung und Inhibitoren von NO-Synthasen.

Genannt seien beispielsweise : Drugs Current Pharmac. Design 1997,3,447.

Als NOS-Inhibitoren sind unterschiedliche Verbindungen bekannt. Beispielsweise werden Argininderivate, Aminopyridine, cyclische Amidinderivate, Phenylimidazole und andere beschrieben. Aus WO 98/50372 ist bekannt, daß 3-Amino-2H-1,4-benzoxazine oder-benzothiazine potent und selektiv Stickstoffmonoxid Synthasen hemmen.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäß substituierten Heterocyclen gegenüber bekannten Verbindungen Vorteile besitzen und besser als Arzneimittel eingesetzt werden können.

Die Erfindung betriffl die Verbindungen der Formel I, deren tautomere und isomere Formen und Salze

worin X Os SOm -(CHR9)n-NR7-(CH2)p-C=R-(CH2)q-NR8-DoderR1-(CHR9)n-NR7-A-NR8 -B, <BR> <BR> <BR> - (CHR9) n-NR7-B,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> RZ Wasserstoffoder R'und R2 gemeinsam mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen 5-, 6-, 7-oder 8gliedrigen Ring bilden, der monocyclisch oder bicyclisch, gesättigt oder ungesättigt ist und bei dem 1 oder 2 CH2-Gruppen durch Sauerstoff oder Carbonyl ersetzt sein können und -(CHR9)r-NR7-A-NR8-B,-(CHR9)r-NR7-(CH2)p-C=R-(CH2)q-NR8-Dmit oder -(CHR9)r-NR7-B substituiert ist und mit C,-Alkyl substituiert sein kann, R3 Wasserstoff, Halogen, N02, Cyano, CF3,-OCF3,-S-R9,-O-R9, Cs-v-Cydoatky), -NR9-C(=NR'°)-R",-NH-CS-NR'2R'3, NH-CO-NR'ZR'3,-SO2NR'2R'3, -CO-NR12R13, -CO-R14, NR15R16, C6-10Aryl, das gegebenenfalls mit Halogen, Cyano, C, 4-Alkyl,-S-R9 oder-O-R9 substituiert ist, 5-oder 6gliedriges Heteroaryl mit 1-4 Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatomen C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen,-OR9,-SR9,-NR12R13, =NR12, Phenyl,C3-7-Cycloalkyloder5-oder6gliedrigem=NOC1-6-Alkyl,=N- NHAryl, Heteroaryl substituiert ist, C2-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, CONH2, C-N oder Phenyl substituiert ist,

C2-6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit Halogen, CONH2, C-N oder Phenyl substituiert ist, R4 Wasserstoff oder Acyl, Rs und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, C3_7-Cycloalkyl, Phenyl, C, _6-Alkyl, C26-Alkenyl-oder C2-6-Alkynylreste, die jeweils substituiert sein können mit Halogen, OH, O-C, 6-Alkyl, SH, S-C1-6-Alkyl, NR15R16, 5-oder 6-gliedriges Hereroaryl mit 1-3 N-, O-oder S-Atomen, Phenyl oder C3-7-Cycloalkyl, R7 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, das mit Phenyl substituiert sein kann, COOC1-6-Alkyl oder COC1-6-Alkyl, R8 Wasserstoff, A geradkettiges oder verzweigtes-C, 6-Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes -(CH2)p-Q-(CH2)q-,-C2-6-Alkenylenoder B-C=R- (CH2) p-U,-C=R-NR'SR'6,-SOR'2,-S02R'2,-C=O-O-Aryl oder -C=O-O-Benzyl, D -(CH2)p-U,oder R Schwefel,oder Q C3-7-Cycloalkyl, Indanyl, 5-, 6-oder 7gliedriges gesättigtes Heterocycloalkyl mit 1-2 N-, O-oder S-Atomen, C6-10-Aryl oder 5-oder 6gliedriges Heteroaryl mit 1-3 N-, O-oder S-Atomen, das mit Benzol anelliert sein kann, U Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C6-10-ArylOder5-oder6gliedrigesHeteroarylmitIndanyl,C7-10-Bi cycloalkyl, 1-3 N-, O-oder S-Atomen, das mit Benzol anelliert sein kann, wobei der Aryl-und Heteroarylrest substituiert sein kann mit Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, CF3, NO2, NH2, N (C11-Alkyl) 2, Cyano, CONH2,-O-CH2-O-,-O-(CH2) 2-O-, S02NH2, OH, Phenoxyoder COOC14-Alkyl, oder

R8 und B gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der eine Carbonyl-oder Thiocarbonylgruppe enthält und gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff-oder Schwefelatom enthalten kann und mit C1-4-Alkyl oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenyl-, Benzyl-oder Benzoylrest substituiert sein kann oder R7 und A gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff-oder Schwefelatom enthalten kann oder einen ungesättigten 5gliedrigen Heterocyclus bildet, der 1-3 N-Atome enthalten kann, m 0,1 oder 2, n und r 0,1 bis 6, p 0bis6,q R9 und R10 C1-6-Alkyl,oder R C1 6-Alkyl,-NH2,-NH-CH3,-NH-CN, gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkyl oder CF3 substituiertes C6 10-Aryl oder gegebenenfalls mit Halogen, Cl-4-Alkyl oder CF3 substituiertes 5-oder 6gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Stickstoff-, Schwefel-oder Sauerstoffatomen, R12 une R13 Wasserstoff, C1-6-Alkyl,gegebenenfalls mit Halogen oder C1-4-Alkyl substituiertes Phenyl, gegebenenfalls mit Halogen oder C1-4-Alkyl substituiertes Benzyl oder C3-7-Cycloalkyl, R14 Wasserstoff, Hydroxy, gegebenenfallsmitCO2H,CO2C1-6-Phenyl, Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, NR'5Rl6, CONR12R13 oder Phenyl substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls mit Phenyl, Cyano, CONR12R13 oder C2-6-Alkenyl,CO2C1-4-Alkylsubstituiertes R'5 und R16 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen oder C1-4-Alkyl substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder Cl-4-Alkyl substituiertes Benzyl oder

R15, R16 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5-, 6-oder 7gliedrigen Ring bilden, der ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom enthalten und substituiert sein kann mit C1 4-Alkyl-oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenyl-, Benzyl-oder Benzoylrest bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I können als Tautomere, Stereoisomere oder geometrische Isomere vorliegen. Die Erfindung umfaßt auch alle möglichen Isomeren wie E-und Z-Isomere, S-und R-Enantiomere, Diastereomere, Razemate und Gemische derselben einschließlich der tautomeren Verbindungen der Formel la und Ib la lb Die physiologisch verträglichen Salze können mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden wie beispielsweise Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure,Phosphorsäure,HCl,HBr,Maleinsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure u. a.

Zur Salzbildung von Säuregruppen sind auch die anorganischen oder organischen Basen geeignet, die zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind wie beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natrium-und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Tris- (hydroxymethyl)-methylamin usw.

Alkyl bedeutet jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, sek. Pentyl, tert. Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl., sek. Hexyl, Heptyl, Octyl.

Ist der Alkylrest U mit Halogen substituiert, so kann er ein-bis mehrfach halogeniert sein, insbesondere perhalogeniert wie CF3, C2F5, CH2F, 2-Fluorethyl.

Alkenyl-und Alkynyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt.

Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt : Vinyl, 2-Propenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 1-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 2-Pentenyl, 4-Hexenyl.

Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen. Als Bicyclus seien beispielsweise Bicycloheptan und Bicyclooctan genannt.

Halogen bedeutet jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

Unter Aryl ist jeweils Naphthyl oder Phenyl zu verstehen, das ein-bis dreifach gleich oder verschieden substituiert sein kann.

Als Heteroarylreste, die über das Heteroatom oder ein Kohlenstoffatom gebunden sein können, seien beispielsweise die folgenden 5-und 6-Ringheteroaromaten genannt : Imidazol, Indol, Isooxazol, Isothiazol, Furan, Oxadiazol, Oxazol, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyridin, Pyrazol, Pyrrol, Tetrazol, Thiazol, Triazol, Thiophen, Thiadiazol, Benzirr, idazol, Benzofuran, Benzoxazol, Isochinolin, Chinolin. Als Heteroarylrest ist auch 2-C, 6-Alkyl-3-amino-2H-1,4-benzoxazin und 2-C, 6-Alkyl-3-keto-2H-1,4- benzoxazin geeignet.

Im Falle einer Substitution des Heteroarylrestes kann dieser ein-bis dreifch gleich oder verschieden substituiert sein.

Als bevorzugte Ausführungsform für R in der Bedeutung Heteroaryl ist Thienyl zu betrachten.

Als gesättigte Heterocyclen sind jeweils beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Hexahydroazepin und Piperazin zu verstehen. Der Heterocyclus kann 1-3fach gleich oder verschieden substituiert sein mit C1 4-Alkyl oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenyl-, Benzyl-oder Benzoylrest.

Beispielsweise seien genannt : N-Methyl-piperazin, 2,6-Dimethylmorpholin, Pyrrolidin, Phenylpiperazin oder 4- (4-Fluorbenzoyl)-piperidin.

Bildet-NR7A-gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten Heterocyclus, so seien beispielsweise PyrazolundTriazolgenannt.Pyrrol, SubstituentenR5undR6inPosition2desOxazinsoderThiazinsisteinf acheFürdie Substitution bevorzugt, wobei der Substituent R5 insbesondere C16-Alkyl bedeutet und ist.R6Wasserstoff Der Substituent Q kann an beliebiger Stelle über ein C-Atom oder gegebenenfalls über ein N-Atom verknüpft sein.

Bilden R und R gemeinsam mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring, so kann dieser in Position 5,6 oder 7,8 oder insbesondere 6,7 des Benzoxazins bzw.

Benzothiazins stehen und hat die Formel worin E einen gesättigten oder ungesättigten C3 g-Alkylenrest bedeutet, der 1-2fach mit (CHR9) r-NR7-A-NR8-B, -(CHR9)-r-NR7-(CH2)p-C=R- (CH2) q~NR8~D oder -(CHR9)r-NR7-B substituiert ist und gegebenenfalls 1-2fach mit C1 4-Alkyl substituiert ist und bei dem 1 oder 2 CH2-Gruppen durch Sauerstoff, Carbonyl oder dessen Derivat ersetzt sein können und wobei der Alkylenrest einen ankondensierten Benzolrest enthalten kann wie beispielsweise Indan oder als Bicyclus vorliegen kann wie beispielsweise Bicycloheptan.

Der Substituent r steht insbesondere für null.

Als Strukturen von E seien beispielsweise genannt :

Als Carbonylderivate sind beispielsweise =NOH, =N-OC1 6-Alkyl, =NH-NH2, =N-NH- Phenyl geeignet.

Vorzugsweise sind zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Aromaten mit C36-Alkylen insbesondere C34-Alkylen zu einem 5-8-gliedrigem Ring E verknüpft insbesondere zu einem 5-6-gliedrigem Ring.

Der Acyirest R4leitet sich von geradkettigen oder verzweigten C1-6- Carbonsäuren ab wie beispielsweise Propionsäure,Essigsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure oder Capronsäure oder von bekannten Benzolsulfonsäuren, die mit Halogen oder C14-Alkyl substituiert sein können, sowie C1-4-Alkansulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure.

Der Substituent n steht vorzugsweise für 1-6 insbesondere für 1.

Bevorzugte Ausführungsformen für X sind S und insbesondere 0.

Bevorzugte Ausführungsformen von R3, R4, R7 und R9 sind jeweils Wasserstoff.

Der Substituente R'steht vorzugsweise in 6-Position.

Der Ring E ist vorzugsweise einfach substituiert, wobei der Substituent in 6-Position steht.

Eine bevorzugte Ausführungsform von A ist geradkettig oder verzweigtes C1-6-Alkylen,

Bilden R8 und B gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus so ist inbesondere Pyrrolidin-2-thion gemeint.

Bevorzugte Ausführungsformen für B sind-C=R-(CH2) p-U,-C=R-N R15R15 und- SO2R12, worin R12 insbesondere Cr 6-Alkyl, R15 und R16 insbesondere Wasserstoff, C, 6- Alkyl oder Phenyl bedeuten, und- (CH2) p-U insbesondere Wasserstoff, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes C16-Alkyl oder gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4- Alkoxy oder CF3 substituiertes Phenyl bedeuten.

Bevorzugte Ausführungsformen für D sind Wasserstoff und- (CH2) p-U in der Bedeutung eines gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkoxy, CF3 oder C, 1-Alkyl substituierten Benzylrestes..

Vorzugsweise bedeuten p und q nicht gleichzeitig 0 sondern entweder p oder q einen Alkylenrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Wirkung von Stickstoffmonoxid in pathologischen Konzentrationen hervorgerufen werden. Dazu zählen neurodegenerative Erkrankungen, inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Beispielsweise seien genannt : Cerebrale Ischaemie, Hypoxie und andere neurodegenerative Erkrankungen, die mit Entzündungen in Verbindung gebracht werden wie Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose und vergleichbare sklerotische Erkrankungen, Morbus Parkinson, Huntington's Disease, Korksakoffs Disease, Epilepsie, Erbrechen, Schlafstörungen, Schizophrenie, Depression, Stress, Schmerz, Migräne, Hypoglykämie, Demenz wie z. B.

Alzheimersche Krankheit, HIV-Demenz und Presenile Demenz.

Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislauf-Systems und zur Behandlung autoimmuner und/oder inflammatorischer Erkrankungen wie Hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), Sepsis oder Septischer Schock, Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, von insuiinabhängiger Diabetes Mellitus (IDDM), entzündlicher Erkrankung des Beckens/Darms (bowel disease), von Meningitis, Glomerulonephritis, akute und chronische Lebererkrankungen, Erkrankungen durch Abstoßung (beispielsweise allogene Herz-, Nieren- oder Lebertransplantationen) oder entzündlichen Hautkrankheiten wie Psoriasis und andere.

Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gut zur Inhibition der neuronalen NOS.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Träger-, Hilfs-und/oder Zusatz- stoffe enthält. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan intramuskulär oder intravenös anwendbaren Injektionslösungen oder topisch oder intrathekal erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie z. B. Wasser, Gelantine, Gummmi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstofflräger oder-binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais-oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 1-2000 mg, vorzugsweise 20-500 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.

Die NOS-inhibitorische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglicher Salze kann nach den Methoden von Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1989) 86,9030-9033 bestimmt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man eine Verbindung der Formel II oder deren Salz Ila oder

worin Rl, R2, R3, R5, R6 und X die obige Bedeutung haben, Z Sauerstoff oder Schwefel ist und R C1 6-Alkyl bedeutet, mit Ammoniak oder primären Aminen umsetzt, wobei vorhandene Aminogruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, und gewünschtenfalls anschließend acyliert, die Isomeren trennt oder die Salze bildet.

Die Umsetzung mit Ammoniak gelingt unter Druck in Autoklaven bei Ammoniak- überschuß bei tiefen Temperaturen (-78 °C) oder durch Rühren in mit Ammoniak gesättigten Methanol bei Raumtemperatur. Bevorzugt werden Thiolactame umgesetzt.

Wird mit Aminen umgesetzt, so stellt man aus dem Lactam oder Thiolactam zunächst den iminether oder Iminothioether als Zwischenverbindung dar (z. B. mit Methyliodid oder Methylsulfat) und setzt diesen mit oder ohne Isolierung der Zwischenverbindung mit den entsprechenden Aminen oder deren Salzen um.

Als Aminoschutzgruppen sind beispielsweise Carbamate wie tert. Butoxy-carbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Acetyl geeignet.

An den Vorstufen werden gewünschtenfalls Sulfide oxidiert, Ester verseift, Säuren verestert, Hydroxygruppen verethert oder acyliert, Amine acyliert, alkyliert, diazotiert, halogeniert, N02 eingeführt oder reduziert, mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten umgesetzt, die Isomeren getrennt oder die Salze gebildet.

Die Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder sauer erfolgen, indem man bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktions- gemisches in Gegenwart von Alkalihydroxiden in Ethanol oder anderen Alkoholen oder mittels Säuren wie z. B. Salzsäure hydrolysiert und ggf. Salze der Aminobenzoxazine oder-thiazine weiterverarbeitet.

Die Veresterung der Carbonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit Diazomethan oder dem entsprechenden Alkohol in Säure oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid,-imidazolid oder-anhydrid in Frage.

Die Reduktion einer Estergruppe zum Alkohol erfolgt in an sich bekannter Weise mit DiBAH in geeignetem Lösungsmittel bei tiefen Temperaturen. Die reduktive Aminierung eines Ketons oder eines Benzaldehyds mit Amin unter Zugabe eines Borhydrides gibt benzylische Amine. Mit passend gewähiten Diaminen erhält man nach Zugabe von gleichen oder verschiedenen Aldehyden bzw. Ketonen symmetrische oder unsymmetrische Aminoverbindungen.

Zusatzlich kann durch elektrophile aromatische Substitution eine Nitrogruppe oder Halogen, insbesondere Brom, eingeführt werden. Dabei entstehende Gemische können in üblicher Weise, auch mitteis HPLC, getrennt werden. Wenn ein Nitril vorliegt, kann dieses nach bekannten Verfahren verseift werden oder in das entsprechende Amin, Tetrazol oder Amidoxim überführt werden oder es wird durch Angriff von substituierten Anilinen oder Aminen zu einem substituierten Amidin.

Die Friedel-Crafts Acylierung wird bei Lactamen vom Typ Ila erfolgreich angewandt, und anschließend kann selektiv das Lactam in das Thiolactam überführt oder das Acylierungsprodukt reduktiv aminiert werden.

Die Reduktion der Nitrogruppe oder ggf. der Cyanogruppe zur Aminogruppe erfolgt katalytisch in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur unter Wasserstoffdruck. Als Katalysatoren sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls in Gegenwart von Bariumsulfat oder auf Trägern geeignet. Statt Wasserstoff kann auch Ammonium- formiat oder Ameisensäure in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn-ll-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Es kann vorteilhaft sein, vor der Reduktion die Estergruppe wie in Formel V einzuführen. Für Nitrogruppen bewährt hat sich die Reduktion mit Zink oder Eisen in Essigsäure.

Wird eine einfache oder mehrfache Alkylierung einer Aminogruppe oder einer CH- aciden Kohlenstoffposition gewünscht, so kann nach üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden alkyliert werden. Gegebenenfalls ist Schutz der Lactamgruppe als Anion durch ein 2. Equivalent Base oder durch eine passende Schutzgruppe erforderlich.

Die Acylierung der Aminogruppe erfolgt in üblicher Weise beispielsweise mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base.

Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann beispielsweise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildete Diazoniumsalze mit Cu (I) chlorid oder Cu (I) bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure umsetzt oder mit Kaiiumjodid umsetzt.

Benzylalkohole lassen sich wie üblich mit Methansulfonylchlorid in die entsprechenden Benzylhalogenide überführen.

Die Einführung einer NO2-Gruppe gelingt durch eine Reihe von bekannten Nitrierungs- methoden. Beispielsweise kann mit Nitraten oder mit Nitroniumtetrafluoroborat in inerten Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder in Sulfolan oder Eisessig nitriert werden. Möglich ist auch die Einführung z. B. durch Nitriersäure in Wasser oder konz. Schwefelsäure als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -10 °C und 30 °C.

Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw.

E/Z-Isomeren aufgetrennt werden. Die Enantiomeren bzw. enantiomerenreine Diastereomeren können auch durch Chromatographie an chiralen Phasen sowie durch stereoselektive Synthese erhalten werden.

Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I-gegebenenfalls auch mit geschützten Aminogruppen-mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.

Nucleophile Substitution von Benzylhalogeniden mit sekundären Aminen liefert die korrespondierenden Benzylamine.

Thiolactame der Formel IIa (Z = S) erhält man beispielsweise aus Lactamen mit Phosphorpentasulfid (P4S10) oder Lawessons Reagenz (2,4-Bis (4-methoxphenyl)- 1,3,2,4-dithiaphosphetan-2, 4-disulfid) in geeigneten Lösungsmitteln und Verbindungen der Formell Ilb können beispielsweise durch Umsetzung mit Meerwein-Reagenz (Trimethyloxoniumtetrafluoroborat) erhalten werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt und käuflich oder analog zu bekannten Verbindungen oder nach hier beschriebenen Verfahren herstellbar.

Die Herstellung der Verbindungen der Forml Ila kann beispielsweise dadurch erfolgen, daß man eine Verbindung der Formel III

worin R1 bis R3 die obige Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel IV

worin R5 und R6 die obige Bedeutung haben und Y eine reaktive Carboxylgruppe ist wie Säurehalogenid, Nitril, Carbonsäureester umsetzt und gegebenenfalls reduktiv cyclisiert oder dadurch, daß man eine Verbindung der Formel V

reduktivcyclisiert.

Aromatische Thiole vom Typ III erhalt man unter anderem wie in Chem. Pharm. Bull. und der dort genannten Literatur beschrieben durch Umlagerung der entsprechenden Dimethylaminothiocarbamate.

Die Einführung der Substituenten R'bis R3 kann auf der Stufe der Verbindungen der Formel III oder 11 erfolgen.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II kann der Aldehyd oder das Keton des ensprechenden 1,4-Benzoxazin-3-ons bzw. 1,4-Benzothiazin-3 (4H)-ons reduktiv aminiert werden. Dies gelingt auch zweifach mit passend gewählten Diaminen. Diamine lassen sich auch umsetzen mit dem Aldehyd des 1,4-Benzoxazin-3-ons sowie gleichzeitig mit passend gewähiten anderen Aldehyden. Wird die Einführung eines Heteroarylrestes Q gewünscht, so kann das entsprechende Halogenderivat nucleophil mit Amin substituiert werden. Ist eine primäre oder sekundäre Aminogruppe vorhanden, so kann es vorteilhaft sein, diese intermediär zu schützen, beispielsweise durch Einführung einer tert.-Butoxycarbonylgruppe, die nach der Amidin-Bildung in üblicher Weise abgespalten wird.

Monoacylierte Diamine erhält man, wie in der Literatur (Synthesis 11 ; 1988 ; 917 918) beschrieben, auch durch Umsetzung von Benzamiden mit Diamin unter Freisetzung von Ammoniak.

Neue Verbindungen wurden durch eine oder mehrere der folgenden Methoden charakterisiert : Schmelzpunkt, Massenspektroskopie, NMR. NMR Spektren wurden mit einem Bruker 300 MHz Gerät gemessen, die (deuterierten) Lösemittel sind wie folgt abgekürzt : CDCI3 (Chloroform), DMSO (Dimethylsulfoxid). Verschiebungen sind in delta und ppm angegeben. Es bedeuten : m (Multiplett, mehrere Signale), s (Singulett), d (Dublett), dd (Doppeldublett usw.), tr (Triplett), q (Quartett), H (Wasserstoffprotonen), J (Kopplungskonstante). Ferner bedeuten : THF (Tetrahydrofuran), DMF (N, N-Dimethyl- formamid), MeOH (Methanol), EE (Ethylacetat) ml (Milliliter), RT (Raumtemperatur).

Alle Lösemittel sind p. A. Qualität, wenn nicht anders vermerkt. Alle Reaktionen werden unter Schutzgas ausgeführt, es sei denn, es handelt sich um wässrige Lösungen.

Nachfolgend wird die Darstellung einiger Vorstufen, Zwischenprodukte und Produkte exemplarisch beschrieben.

Ausgangsverbindungen A mono-N-Trifluoracetvl-1.4-butandiamin Trifluoracetamid und 1,4-Butandiamin werden wie in der Literatur (Synthesis 11 ; 1988 ; 917-918) beschrieben umgesetzt.

Auf die gleiche Weise werden unter anderen hergestellt : <BR> <BR> mono-N-p-Chlorbenzovl-1,4-butandiamin<BR> mono-N-Benzoyl-1,4-butandiamin<BR> mono-N-Trifluoracetvl-1, 5-pentandiamin<BR> mono-N-p-Chlorbenzoyl-1,5-pentandiamin<BR> mono-N-Methansulfonvl-1, 5-pentandiamin Die Synthese von 6-Formyl-2-methyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)-on wird in DE-198 26 232.9 beschrieben, ebenso die von 6-Formyl-2-ethyl-2H-1,4-benzoxazin- 3 (4H)-on und 6-Formyl-2-propyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)-on.

6-{[N-(4-Chlorbenzyl)-pentancarbonsäureamid-6-yl]-aminom ethyl}-2-methyl-2H-1,4- benzoxazin-3 (4H)-on In 4 ml Methanol werden 100 mg epsilon-Amino-pentancarbonsäure-para-chlor- benzylamid Hydrochlorid (s-Aminocaproyl-para-chlorbenzylamid Hydrochlorid, Kaufware) mit 0,07 ml Triethylamin versetzt. Dazu gibt man 61 mg 6-Formyl-2-methyl- 2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)-on. Man rührt 60 Minuten bei RT und gibt dann 16 mg Kaliumborhydrid hinzu. Nach 2 Stunden bei RT wird auf Wasser gegossen, dreimal extrahiert mit Ethylacetat und die organische Phase mit Sole gewaschen. Man trocknet mit Magnesiumsulfat und engt ein, 129 mg Rohprodukt.

Auf die gleiche Weise werden aus monoacylierten Diaminen hergestellt : 6-{[N-(Trifluoracetyl)-aminobut-4-yl]-aminomethyl}-2-methyl- 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)- on 6-{[N-(4-Chlorbenzoyl)-aminobut-4-yl]-aminomethyl}-2-methyl- 2H-1,4-benzoxazin- 3 4H-on 6-{[N-Benzoyl-aminobut-4-yl]-aminomethyl}-2-methyl-2H-1,4-be nzoxazin-3(4H)-on

6-4-benzoxazin-3 (4H)- on 6-{[N-(4-Chlorbenzoyl)-aminopent-5-yl]-aminomethyl}-2-methyl -2H-1,4-benzoxazin- 3 (4H)-on Aus 3- (N-Pyrrolidin-2-on)-propylamin 6-{[N-(Pyrrolidin-2-on)-prop-3-yl]-aminomethyl}-2-methyl-2H- 1,4-benzoxazin-3(4H)-on Aus 6-Keto-6, 7,8,9-tetrahydro-2-methyl-2H-naphth [2,3-b]-1,4-oxazin-3 (4H)-on 6-{[N-(Trifluoracetyl)-aminobut-4-yl]-amino}-6,7,8,9-tetrahy dro-2-methyl-2H-naphth[2,3- b]-1,4-oxazin-3(4H)-on 6- [N-Methansulfonvlamino-pent-5-vll-aminomethyl-2-methvl-2H-1. 4-benzoxazin-3 (4H)- on B N-{[2-methyl-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on]-6-yl}-methyl-amino- n-butyl-N'- phenvlharnstoff Zu 80 mg 6- (omega-Amino-n-butyl-aminomethyl)-2-methyl-2H-1,4-benzoxazin -3 (4H)-on Dihydrochlorid in 3 ml THF und 2 ml DMF werden 0,07 ml Triethylamin hinzugefügt, danach gibt man 27 Mikroliter Phenylisocyanat hinzu und rührt 24 h bei RT. Es wird auf wenig Wasser gegossen, extrahiert mit Ethylacetat und die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Rohprodukt 95 mg.

Das Produkt enthält auch N-{[2-methyl-2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H)-onl-6-yl-methvl- (phenylaminocarbonyl)-amino-n-butyl-N'-phenylharnstoff.

C 6-{[N-(4-Chlorbenzyl)-pentancarbonsäureamid-6-yl]-(tert.-bu tyloxycarbonyl)- aminomethvl}-2-methyl-2H-1.4-benzoxazin-3 (4H)-on 129 mg 6-{[N-(4-Chlorbenzyl)-pentancarbonsäureamid-6-yl]-aminometh yl}-2-methyl-2H- 1,4-benzoxazin-3 (4H)-on in 8 ml Dichlormethan unter Zugabe von 0,127 ml Triethyl- amin und 163 mg Di-tert.-butyldicarbonat rühren. Nach 12 Stunden bei RT wird verdünnt mit Dichlormethan, gewaschen mit Natriumhydrogencarbonat und danach mit

Sole. Man trocknet die org. Phase und engt ein. Nach Säulenchromatographie mit Hexan und Ethylacetat resultieren 98 mg Produkt.

Auf die gleiche Weise werden hergestellt : 6-{[N-(Trifluoracetyl)-aminobut-4-yl]-(tert.-butyloxycarbony l)-aminomethyl}-2-methyl-2H- 1,4-benzoxazin-3(4H)-on 6-{[N-(4-Chlorbenzoyl)-aminobut-4-yl]-(tert.-butyloxycarbony l)-aminomethyl}-2-methyl- 2H-1.4-benzoxazin-3 (4H)-on 6-{[N-Benzoyl-aminobut-4-yl]-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminom ethyl}-2-methyl-2H-1,4- benzoxazin-3 (4H)-on 6-{[N-(Trifluoracetyl)-aminopent-5-yl]-(tert.-butyloxycarbon yl)-aminomethyl}-2-methyl- 2H-1.4-benzoxazin-3 (4H)-on 6-{[N-(4-Chlorbenzoyl)-aminopent-5-yl]-(tert.-butyloxycarbon yl)-aminomethyl}-2-methyl- 2H-1.4-benzoxazin-3 (4H)-on<BR> <BR> N-rs2-methvl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)-onl-6-vl)-methvl- (tert.-butvloxvcarbonvll-amino- n-butyl-N'-phenylharnstoff 6-[N- (Pvrrolidin-2-on)-prop-3-vll- (tert.-butvloxvcarbonvl)-aminomethyl-2-methyl-2H- 1,4-benzoxazin-3(4H)-on 6-{[N-(Trifluoracetyl)-aminobut-4-yl]-(tert.-butyloxycarbony l)-amino)-6,7,8,9-tetrahydro- 2-methvl-2H-naphthf2, 3-bl-1 4-oxazin-3 (4H)-on 6-{[N-Methansulfonylamino-pent-5-yl]-(tert.butyloxycarbonyl) -aminomethyl}-2-methyl- 2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)-on D 6-{[N-(4-Chlorbenzyl)-pentancarbonsäure-amid-6-yl]-(tert.bu tyloxycarbonyl)- aminomethvl-2-methyl-2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H)-thion Zu 95 mg 6- { [N- (4-Chlorbenzyl)-pentancarbonsäureamid-6-yI]- (tert.-butyloxycarbonyl)- aminomethyl}-2-methyl-2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H)-on in 3 ml Dimethoxyethan gibt man bei RT 72 mg Lawessons Reagenz und rührt 8 Stunden nach. Nach einengen und Säulenchromatographie mit Hexan/Ethylacetat 2 : 1 resultieren 38 mg Produkt sowie 53 mg 6-fN- (4-Chlorbenzvl)-pentancarbonsäurethioamid-6-vrl-jtert.-butv loxvcarbonvl)- aminomethvlT-2-methvl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)-thion.

Auf die gleiche Weise werden hergestellt : 6-{[N-(Trifluorthioacetyl)-aminobut-4-yl]-(tert.-butyloxycar bonyl)-aminomethyl}-2-methyl- 2H-1.4-benzoxazin-3 (4H)-thion und 6-{[N-(Trifluoracetyl)-aminobut-4-yl]-(tert.-butyloxycarbony l)-aminomethyl}-2-methyl-2H- 1,4-benzoxazin-3(4H)-thion 6-{[N-(4-Chlorbernzoyl)-aminobut-4-7l]-(tert.-butyloxycarbon yl)-aminomethyl}-2-methyl- 2H-1.4-benzoxazin-3 (4H)-thion und <BR> 6-' [ (4-Chlorthiobenzovl)-aminobut-4-yl1- (tert.-butvloxvcarbonvl)-aminomethvl-2-<BR> methvl-2H-1. 4-benzoxazin-3 (4H)-thion 6-{[N-Thiobenzoyl-aminobut-4-yl]-(tert.-butyloxycarbonyl)-am inomethyl}-2-methyl-2H- 1,4-benzoxazin-3(4H)-thion 6-{[N-(Trifluorthioacetyl)-aminopent-5-yl]-(tert.-butyloxyca rbonyl)-aminomethyl}-2- methyl-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-thion 6-{[N-(Thio-4-chlorbenzoyl)-aminopent-5-yl]-(tert.-butyloxya rbonyl)-aminomethyl}-2- methvl-2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H)-thion N-{[2-Methyl-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-thion]-6-yl)-methyl-(te rt.-butyloxycarbonyl)- amino-n-butyl-N'-phenvlharnstoff 6-{[N-(Pyrrolidin-2-thion)-prop-3-yl]-(tert.-butyloxycarbony l)-aminometyl}-2-methyl-2H- 1,4-benzoxazin-3(4H)-tion 6-{[N-(Trifluorthioacetyl)-aminobut-4-yl]-(tert.-butyloxycar bonyl)-amino}-6,7,8,9- tetrahydro-2-methvl-2H-naphthr2. 3-bl-1, 4-oxazin-3 (4H-thion und 6-{[N-(Trifluoracetyl)-aminobut-4-yl]-(tert.-butyloxyarbonyl )-amino}-6,7,8,9-tetrahydro- 2-methyl-2h-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-thion

6-{[N-Methansulfonylamino-pent-5-yl]-(tert.-butyloxycarbonyl )-aminomethyl}-2-methyl- 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-thion

Beispiel 1 6-{[N-(4-Chlorbenzyl)-pentancarbonsäurethioamid-6-yl]-(tert .-butyloxycarbonyl)- aminomethyl}-3-amino-2-methyl-2H-1,4-benzoxazin Man rührt 50 mg 6- { [N- (4-Chlorbenzyl)-pentancarbonsäurethioamid-6-yl]- (tert.- butyloxycarbonyl)-aminomethyl}-2-methyl-2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H)-thion in 50 ml ges. Ammoniaklösung in Methanol (kommerziell erhältlich). Nach 1 Tag bei Raumtemperatur erhält man das Rohprodukt nach Einengen. Säulenchromatografie mit Essigester reinigt das Produkt. Es resultieren 92 % Ausbeute.

MS (ei) : 544 (7%), 545 (3%), 546 (4%) m/z.

Auf die gleiche Weise werden hergestellt : 6-{[N-(Trifluoracetyl)-aminobut-4-yl]-(tert.-butyloxycarbony l)-aminomethyl}-3-amino-2- methvl-2H-1,4-benzoxazin 6-{[N-(Trifluorthioacetyl)-aminobut-4-yl]-(tert.-butyloxycar bonyl)-aminomethyl}-3-amino- 2-methyl-2H-1,4-benzoxazin 6-{[N-(4-Chlorbenzoyl)-aminobut-4-yl]-(tert.-butyloxycarbony l)-aminomethyl}-3-amino-2- methyl-2H-1,4-benzoxazin 6-{[N-(4-Chlorthiobenzoyl)-aminobut-4-yl]-(tert.-butyloxycar bonyl)-aminomethyl}-3- amino-2-methyl-2H-1,4-benzoxazin 6-{[N-Benzoyl-aminobut-4-yl]-(tert.-butyloxycarbonyl)-aminom ethyl}-3-amino-2-methyl- 2H-1,4-benzoxazin 6-{[N-(Trifluoracetyl)-aminopent-5-yl]-(tert.-butyloxycarbon yl)-aminomethyl}-3-amino-2- methvl-2H-1,4-benzoxazin 6-{[N-(4-Chlorbenzoyl)-aminopent-5-yl]-(tert.-butyloxycarbon yl)-aminomethyl}-3-amino- 2-methvl-2H-1,4-benzoxazin<BR> N-r (3-Amino-2-methvl-2H-1. 4-benzoxazin-6-vi)-methyl- (tert.-butvloxycarbonyl)-aminol-n- butyl-N'-phenylharnstoff 6- N- (Pyrrolidin-2-thion)-prop-3-vll- (tert.-butvloxvcarbonyi)-aminomethvl-3-amino-2-<BR> methvl-2H-1,4-benzoxazin MS (ei) : 432 (27%), 433 (6%) m/z 6-f jN- (Trifluoracetvl)-aminobut-4-yl]- (tert.-butvloxvcarbonvl)-amino-6. 7, 8. 9-tetrahvdro- 3-amino-2-methyl-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin 6-{[N-Methansulfonylamino-pent-5-yl]-(tert.-butyloxycarbonyl )-aminomethyl}-3-amino-2- methvl-2H-1,4-benzoxazin MS (ei) : 454 (6%), 455 (2%) m/z

Beispiel 2 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6-ffN- (4-Chlorbenzvl)-pentancarbonsäurethioamid-6-vll-aminomethvl -3-amino-2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methyl-2H-1.4-benzoxazin Dihvdrochlorid 45 mg 6- { [N- (4-Chlorbenzyl)-pentancarbonsäurethioamid-6-yl]- (tert.-butyloxycarbonyl)- aminomethyl}-3-amino-2-methyl-2H-1,4-benzoxazin werden in 1 ml THF mit 1 ml 4 n Salzsäure (Lösung in Dioxan) gerührt. Nach 12 Stunden wird zur Trockene eingeengt.

Man erhält 32 mg Produkt (76 % Ausbeute).

[1H]-NMR (MeOH) : 7,28 1H, 7,22 4H, 7,21 1H, 7,05 d 1H, 5, 16 q 1H, 4,7 2H, 4,1 s breit 2H, 2,93 m 2H, 2,58 tr 2H, 1,7 m 4H, 1,48 d 3H, 1,33 m 2H.

Auf die gleiche Weise werden hergs@ellt 6-{[N-(Trifluoracetyl)-aminobut-4-yl]-aminometyl}-3-amino-2- methyl-2H-1,4-benzoxazin Dihvdrochlorid [1 H]-NMR (DMSO) : 9,5,9,2 je s breit 1 H, 7,42 d 1 H J=1 Hz, 7,33 dd 1 H, 7,11 d J=8Hz 1 H, 5,32 q 1 H, 4,09 s breit 2H, 3,2-, 2,9-, 1,65-, 1,55- jeweils m 2H, 1,49 d 3H.

6-{[N-(Trifluorthioacetyl)-aminobut-4-yl]-aminometyl}-3-a mino-2-methyl-2H-,4- benzoxazin Dihydrochlorid 6-ffN- (4-Chlorbenzovl)-aminobut-4-1l-aminomethvl}-3-amino-2-methyl -2H-1,4- benzoxazin Dihvdrochlorid [1 H]-NMR (DMSO) : 9,5,9,3,8,6 je s breit 1 H, 7,9 d 2H, 7,53 d 2H, 7,45 d 1 H J=1 Hz, 7,32 dd 1H, 7, 11d 1H, 5,35 q 1H, 4,1 s breit 2H, 3,3-, 2,9-, 1,7-, 1,6- jeweils m 2H, 1,49 d 3H. MS (ei) : 400,401 m/z (als freie Base sichtbar).

6-{[N-(4-Chlorthiobenzoyl)-aminobut-4-yl]-aminomethyl}-3- amino-2-methyl-2H-1,4- benzoxazin Dihydrochlorid 6-{[N-Benzoyl-aminobut-4-yl]-aminomethyl}-3-amino-2-methyl-2 H-1,4-benzoxazin Dihvdrochlorid 6-{[N-(Trifluoracetyl)-aminopent-5-yl]-aminomethyl}-3-amino- 2-methyl-2H-1,4- benzoxazin Dihydrochlorid 6-fN- 4-Chlorbenzoy)-aminopent-5-yll-aminomethyl}-3-amino-2-methyl -2H-1.4- benzoxazin Dihvdrochlorid N-{[3-Amino-2-methyl-2H-1,4-benzoxazin-6-yl]-methylamino)-n- butyl-N'-phenylharnstoff Dihvdrochlorid 6-{[N-(Pyrrolidin-2-thion)-prop-3-yl]-aminomethyl}-3-amino-2 -methyl-2H-1,4-benzoxazin Dihvdrochlorid

[1H]-NMR (DMSO) : 9,3 je breit 1H, 7,45 d 1H, 7,33 dd 1H, 7,13 d 1H, 5,35 q 1H, 4,11 s breit 2H, 3,7 m 4H, 3,4 m 2H, 2,9 m 2H, 2,0 m 4H, 1,51 d 3H.

6-{[N-(Trifluoracetyl)-aminobut-4-Y]-amino}-6,7,8,9-tetra hydro-3-amino-2-methyl-2H- naphth[2,3-b]-1,4-oxazinDihydrochlorid [1H]-NMR (MeOH) : 7,29 s 1H, 6,85 s 1H, 5,13 q 1H, 4,4 m 1H in 6-Position, 3,22 m 2H, 3,08 tr 2H, 2,8 m 2H, 2,7 m 2H, 2,15 m 1H, 2,0 m 1H, 1,75 m 2H, 1,6 m 2H, 1,45 m 2H, 1,47 d 3H. MS (ei) : 397 (11%), 398 (4%) m/z (Fragment freie Base).

6-{[N-Methansulfonylamino-pent-5-yl]-aminomethyl}-3-amino -2-methyl-2H-1,4- benzoxazin Dihvdrochlorid [1H]-NMR (MeOH) : 7,31 d 1H J=1Hz, 7,23 dd 1H, 7,05 d 1H, 5,18 q 1H, 4,10 s breit 2H, 3,5 m 2H, 2,99 m 4H, 2,82 s 3H Methyl, 1,8 bis 1,4 m 4H, 1,48 d 3H.

MS (ei) : 353 (2%), 354 (2%) m/z (Fragment freie Base).