Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Benzoylguanidin-Abkömmiinge der aligemeinen Formel 1, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln in der Ri C1-C8-Alkyl, Heteroaryl unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert mit einer verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkylgrupe, einer Cycloalkylgruppe, einer verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkoxygrupe, einer NH2-Grupppe oder einer primären oder sekundären Aminogrupe, einer Trifluormethylgruppe einer Cyano-oder Nitrogruppe oder Halogen, Aryl unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert mit einer verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkylgrupe, einer verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkoxygrupe, einer NH2-Gruppe oder einer primären oder sekundären Aminogrupe einer Trifluormethylgruppe einer Hydroxy-, Cyano-oder Nitrogruppe oder Halogen oder mit einem 5-oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, der ein, zwei, drei, vier oder fünf Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel-untereinander gleich oder verschieden-enthalten kann, Alkylaryl unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substiuiertert in der Aryl- und/oder Alkyl-Partialstruktur mit einer verzweigten oder unverzweigten Ci-C4- Alkylgrupe, einer verzweigten oder unverzweigten C,-C4-Alkoxygrupe, einer NH2-Gruppe oder einer primären oder sekundären Aminogrupe einer Trifluormethylgruppe einer Cyano-oder Nitrogruppe oder Halogen, bedeuten kann, gegebenenfalls in Form der einzelnen Tautomeren oder gegebenenfalls Enantiomeren und deren Mischungen sowie in Form der freien Basen oder den entsprechenden Säureaddtitionssalzen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.

Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der Ri einen unsubstituierten Phenylring oder einen Phenylring, der mit Fluor oder einer Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxygruppe oder einem Pyrrolylrest substituiert ist, oder bedeuten kann.

Besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- (4- (2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoyl guanidin- methansulfonat und <BR> <BR> 4- (4- (4-Fluorphenylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benz oylguanidin- methansulfonat C1-C4-Alkyl bzw. C1-Cg-Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 8 Kohlenstoffatom (en), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom (en)-vorzugsweise Fluor- substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt : Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2- Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylproypyl, Hexyl, 1- Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1, 1-Dimethylbutyl, 1, 2- Dimethylbutyl, 1, 3-Dimethylbutyl, 2, 2,-Dimethylbutyl, 2, 3-Dimethylbutyl, 3, 3- Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1, 2, 2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl. Bevorzugt sind-sofern nicht anders angegeben-Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl ; Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1, 1- Dimethylethyl.

Alkoxy steht im a ! ! gemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigte Alkylgruppe. Bevorzugt ist ein Niederalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom (en).-Besonders bevorzugt ist die Methoxygruppe.

Aryl steht im aligemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen-auch in Zusammensetzungen, wobei der Aromat mit einer oder mehreren Niederalkylgruppe (n), Trifluormethylgruppe (n), Cyanogruppe (n), Alkoxygruppe (n), Nitrogruppe (n), Aminogruppe (n) und/oder einem oder mehreren Halogenatom (en)-untereinander gleich oder verschieden-substituiert sein kann ; bevorzugter Arylrest ist ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, wobei als Substituenten Halogen-wie Fluor, Chlor oder Brom-Cyano sowie Hydroxyl bevorzugt sind-insbesondere wird im Sinne der vorliegenden Erfindung Fluor als Halogen bevorzugt. Der Arylsubstitituent-vorzugsweise Phenyl-kann des weiteren mit einem 5-oder 6-gliedrigen Heteroarylrest substituiert sein, der ein, zwei, drei, vier oder fünf Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel- untereinander gleich oder verschieden-enthalten kann.

Aralkyl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei der Aromat mit einer oder mehreren Niederalkylgruppe (n), Alkoxygruppe (n), Nitrogruppe (n), Aminogruppe (n) und/oder einem oder mehreren Halogenatom (en)-untereinander gleich oder verschieden, substituiert sein kann. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom (en) im aliphatischen Teil und 6 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil.

Als bevorzugte Aralkylreste seien-sofern nicht anders angegeben-Benzyl, Phenethyl und Phenylpropyl genannt.

Halogen steht-sofern nicht anders angegeben-für Fluor, Chlor, Brom, lod und vorzugsweise für Fluor, Chlor oder Brom.

Amino steht-sofern nicht anders angegeben-für eine NH2-Funktion, die gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-Cg-Alkyl-, Aryl-oder Aralkylreste-gleich oder verschieden-substituiert sein kann.

Demgemäß steht Alkylamino zum Beispiel für Methylamino, Ethylamino, Propylamino, 1-Methylenethylamino, Butylamino, 1-Methylpropylamino, 2- Methylpropylamino oder 1, 1-Dimethylethylamino.

Entsprechend steht Dialkylamino beispielsweise für Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino, Di-(1-methylethyl) amino, Di- (1-methylpropyl) amino, Di- 2-methylpropylamino, Ethylemthylamino, Methylpropylamino.

Cycloalkyl steht im aligemeinen für einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder mehreren Halogenatomen-vorzugsweise Fluor-substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Bevorzugt sind cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl, Cyclooctyl, Cyclooctenyl, Cyclooctadienyl und Cyclononinyl genannt.

Heteroaryl im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen für einen 5-bis 6-gliedrigen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den ein weiterer aromatischer Ring ankondensiert sein kann. Bevorzugt sind 5-und 6-gliedrige aromatische Ringe, die einen Sauerstoff, einen Schwefel und/oder bis zu zwei Stickstoffatomen enthalten und die gegebenenfalls benzokondensiert sind.

Als besondere heterocyclische Systeme seien beispielsweise Acridinyl, Acridonyl, Alkylpyridinyl, Anthrachinonyl, Ascorbyl, Azaazulenyl, Azabenzanthracenyl, Azabenzanthrenyl, Azachrysenyl, Azacyclazinyl, Azaindolyl, Azanaphthacenyl, Azanaphthalenyl, Azaprenyl, Azatriphenylenyl, Azepinyl, Azinoindolyl, Azinopyrrolyl, Benzacridinyl, Benzazapinyl, Benzofuryl, Benzonaphthyridinyl, Benzopyranonyl, Benzopyranyl, Benzopyronyl, Benzochinolinyl, Benzochinolizinyl, Benzothiepinyl,<BR> Benzothiophenyl, Benzylisoquinolinyl, Bipyridinyl, Butyrolactonyl, Caprolactamyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Catechinyl, Chromenopyronyl, Chromonopyranyl, Cumarinyl, Cumaronyl, Decahydrochinolinyl, Decahydrochinolonyl, Diazaanthracenyl, Diazaphenanthrenyl, Dibenzazapinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiphenyl, Dichromylenyl, Dihydrofuranyl, Dihydroisocumarinyl, Dihydroisochinolinyl,<BR> Dihydropyranyl, Dihydropyridinyl, Dihydropyridonyl, Dihydropyronyl, Dihydrothiopyranyl, Diprylenyl, Dioxanthytenyl, Oenantholactamyl, Flavanyl, Flavonyl, Fluoranyl, Fluoresceinyl, Furandionyl, Furanochromanyl, Furanonyl, Furanochinolinyl, Furanyl, Furopyranyl, Furopyronyl, Heteroazulenyl, Hexahydropyrazinoisoquinolinyl, Hydrofuranyl, Hydrofuranonyl, Hydroindolyl, Hydropyranyl, Hydropyridinyl, Hydropyrrolyl, Hydrochinolinyl, Hydrothiochromenyl, Hydrothiophenyl, Indolizidinyl, Indolizinyl, Indolonyl, Isatinyl, Isatogenyl, Isobenzofurandionyl, Isobenzfuranyl, Isochromanyl, lsoflavonyl, Isoindolinyl, Isoindolobenzazapinyl, Isoindolyl,<BR> Isochinolinyl, tsochinuclidinyl, Lactamyl, Lactonyl, Maleimidyl,<BR> Monoazabenzonaphthenyl, Naphthalenyl, Naphthimidazopyridindionyl, Naphthindolizinedionyl, Naphthodihydropyranyl, Naphthofuranyl, Naphthyridinyl, Oxepinyl, Oxindolyl, Oxolenyl, Perhydroazolopyridinyl, Perhydroindolyl, Phenanthrachinonyl, Phthalideisoquinolinyl, Phthalimidyl, Phthalonyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Prolinyl, Parazinyl, Pyranoazinyl, Pyranoazolyl, Pyranopyrandionyl, Pyranopyridinyl, Pyranochinolinyl, Pyranopyrazinyl, Pyranyl, Pyrazolopyridinyl, Pyridinethionyl, Pyridinonaphthalenyl, Pyridinopyridinyl, Pyridinyl, Pyridocolinyl, Pyridoindolyl, Pyridopyridinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyridopyrrolyl, Pyridochinolinyl, Pyronyl, Pyrrocolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolizidinyl, Pyrrolizinyl, Pyrrolodioazinyl, Pyrrolonyl, Pyrrolopyrmidinyl, Pyrrolochinolonyl, Pyrrolyl, Chinacridonyl, Chinolinyl, Chinolizidinyl, Chinolizinyl, Chinolonyl, Chinuclidinyl, Rhodaminyl, Spirocumaranyl, <BR> <BR> Succinimidyl, Sulpholanyl, Sulpholenyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl,<BR> <BR> Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrothiapyranyl, Tetrahydrothiophenyl,<BR> <BR> Tetrahydrothipyranonyl, Tetrahydrothipyranyl, Tetronyl, Thiaphenyl, Thiachromanyl, Thiadecalinyl, Thianaphthenyl, Thiapyranyl, Thiapyronyl, Thiazolopyridinyl, Thienopyridinyl, Thienopyrrolyl, Thienothiophenyl, Thiepinyl, Thiochromenyl, Thiocumarinyl, Thiopyranyl, Triazaanthracenyl, Triazinoindolyl, Triazolopyridinyl, Tropanyl, Xanthenyl, Xanthonyl, Xanthydrolyl, Adeninyl, Alloxanyl, Alloxazinyl, Anthranilyl, Azabenzanthrenyl, Azabenzonaphthenyl, Azanaphthacenyl, Azaphenoxazinyl, Azapurinyl, Azinyl, Azoloazinyl, Azolyl, Barbituric Acid, Benzazinyl, Benzimidazolethionyl, Benzimidazolonyt, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzocinnolinyl, Benzodiazocinyl, Benzodioxolanyl ; Benzodioxolyl, Benzopyridazinyl, <BR> <BR> Benzothiazepinyl, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazinyl, Benzoxazolinonyl,<BR> <BR> Benzoxazolyl, Cinnolinyl, Depsidinyl, Diazaphenanthrenyl, Diazepinyl, Diazinyl,<BR> <BR> Dibenzoxazepinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazinyl, Dihydrooxazolyl,<BR> <BR> Dihydropyridazinyl, Dihydropyrimidinyl, Dihydrothiazinyl, Dioxanyl, Dioxenyl,<BR> Dioxepinyl, Dioxinonyl, Dioxoianyl, Dioxolonyl, Dioxopiperazinyl, Dipyrimidopyrazinyl, Dithiolanyl, Dithiolenyl, Dithiolyl, Flavinyl, Furopyrimidinyl, Glycocyamidinyl, Guaninyl, Hexahydropyrazinoisoquinolinyl, Hexahydropyridazinyl, Hydantoinyl, Hydromidazolyl, Hydroparazinyl, Hydropyrazolyl, Hydropyridazinyl, Hydropyrimidinyl, <BR> <BR> Imidazolinyl, Imidazolyl, Imidazoquinazolinyl, Imidazothiazolyl,<BR> <BR> Indazolebenzopyrazolyl, Indoxazenyl, Inosinyl, Isoalloxazinyl, Isothiazolyl,<BR> <BR> Isoxazolidinyl, Isoxazolinonyl, Isoxazolinyl, Isoxazolonyl. Isoxazolyl, Lumazinyl,<BR> <BR> Methylthyminyl, Methyluracilyl, Morpholinyl, Naphthimidazolyl, Oroticyl, Oxathianyl, Oxathiolanyl, Oxazinonyl, Oxazolidinonyl, Oxazolidinyl, Oxazolidonyl, Oxazolinonyl, Oxazolinyl, Oxazolonyl, Oxazolopyrimidinyl, Oxazolyl, Perhydrocinnolinyl, Perhydropyrroloazinyl, Perhydropyrrolothiazinyl, Perhydrothiazinonyl, Perimidinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phenoxazonyl, <BR> <BR> Phthalazinyl, Piperazindionyl, Piperazinodionyl, Polyquinoxalinyl, Pteridinyl, Pterinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolidonyl, Pyrazolinonyl, Parazolinyl, <BR> <BR> Pyrazolobenzodiazepinyl, Pyrazolonyl, Pyrazolopyrimidinyl, Pyrazolotriazinyl,<BR> <BR> Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridazonyl, Pyridopyrazinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyrimidinethionyl, Pyrimidinyl, Pyrimidionyl, Pyrimidoazepinyl, Pyrimidopteridinyl, Pyrrolobenzodiazepinyl, Pyrrolodiazinyl, Pyrroiopyrimidinyl, Chinazolidinyl, Chinazolinonyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Sultamyl, Sultinyl, Sultonyl, <BR> <BR> Tetrahydrooxazolyl, Tetrahydropyrazinyl, Tetrahydropyridazinyl,<BR> <BR> Tetrahydroquinoxalinyl, Tetrahydrothiazolyl, Thiazepinyl, Thiazinyl, Thiazolidinonyl, Thiazolidinyl, Thiazolinonyl, Thiazolinyl, Thiazolobenzimidazolyi, Thiazolyl, Thienopyrimidinyl, Thiazolidinonyl, Thyminyl, Triazolopyrimidinyl, Uracilyl, Xanthinyl, Xylitolyl, Azabenzonapththenyl, Benzofuroxanyl, Benzothiadiazinyl, Benzotriazepinonyi, Benzotriazolyl, Benzoxadiazinyl, Dioxadiazinyl, Dithiadazolyl, Dithiazolyl, Furazanyl, Furoxanyl, Hydrotriazolyl, Hydroxytrizinyl, Oxadiazinyl, Oxadiazolyl, Oxathiazinonyl, Oxatriazolyl, Pentazinyl, Pentazolyl, Pentazinyl,<BR> Polyoxadiazolyl, Sydonyl, Tetraoxanyl, Tetrazepinyl, Tetrazinyl, Tetrazolyl,<BR> Thiadiazinyl, Thiadiazolinyl, Thiadiazolyl, Thiadioxazinyl, Thiatriazinyl, Thiatriazolyl, Thiatriazolyl, Triazepinyl, Triazinoindolyl, Triazinyl, Triazolinedionyl, Triazolinyl, Triazolyl, Trioxanyl, Triphenodioxazinyl, Triphenodithiazinyl, Trithiadiazepinyl, Trithianyl, oder Trioxolanyl genannt.

Verbindungen dieses Typs sind aus der Deutschen Offenlegungsschrift 196 01 303. 8 bereits bekannt.

Derartige Verbindungen sind infolge ihrer Wirkung als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austausches als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendbar oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Wirkstoffe Verwendung finden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken gegen Arrhythmien, die beispielsweise bei Hypoxien auftreten. Sie sind ferner anwendbar bei Krankheiten, die im Zusammen- hang mit Ischämien stehen (Beispiele : cardiale, cerbrale, gastrointestinale-wie mensenteriale Throbose/Embolie-, pulmonale, renale Ischämie, Ischämie der Leber, Ischämie der Skelettmuskulatur). Entsprechende Krankheiten sind beispielsweise coronare Herzerkrankung, Herzinfarkt, Angina pectoris, stabile Angina Pectoris, ventrikuläre Arrythmien, subventrikuläre Arrythmien, Herzinsuffizienz-ferner zur Unterstützung von Bypass-Operationen, zur Unterstützung von Operationen am offenen Herzen, zur Unterstützung von Operationen, die eine Unterbrechung der Blutversorgung des Herzens erforderlich machen und zur Unterstützung von Herztransplatationen-Embolie im Lungenkreislauf, akutes oder chronisches Nierenversagen, chronische Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, Reperfusionsschäden bei der Wiederdurchblutung von Hirnarealen nach Auflösung von Gefäßverschlüssen und akute und chronische Durchblutungsstörungen des Hirns. Hier sind die genannten Verbindungen auch in Kombination mit thrombolytischen Mitteln wie t-PA, Streptokinase und Urokinase nützlich.

Bei der Reperfusion des ischämischen Herzens (z. B. nach einem Angina-pectoris- Anfall oder einem Herzinfarkt) können irreversible Schädigungen an Cardiomyocyten in der betroffenen Region auftreten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken u. a. in einem sotchen Fall cardioprotektiv.

In das Anwendungsgebiet Ischämie ist auch die Verhinderung von Schäden an Transplantaten einzubeziehen (z. B. als Schutz des Transplantates-wie beispielseweise Leber, Niere, Herz oder Lunge-vor, während und nach der Implantation sowie bei der Lagerung der Transplantate), die im Zusammenhang mit Transplantationen auftreten können. Die Verbindungen sind außerdem protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe am Herzen und an peripheren Gefäßen.

Bei der essentiellen Hypertonie und diabetischen Nephropathie ist der zelluläre Natrium-Protonen-Austausch erhöht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher als Inhibitoren dieses Austausches zur vorbeugenden Behandlung dieser Krankheiten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich weiterhin durch eine stark inhibierende Wirkung auf die Proliferation von Zellen aus. Deshalb sind die Verbindungen als Arzneimitteln bei Krankheiten interessant, bei denen die Zell- proliferation eine primäre oder sekundäre Rolle spielt und können als Mittel gegen Krebserkrankungen, gutartige Tumoren, oder beispielsweise Prostatahypertrophie, Atherosklesose, Organhypertrophien und-hyperplasien, fibrotische Erkrankungen und diabetische Spätkomplikationen verwendet werden.

Des weiteren ist von Verbindungen dieses Typs bekannt, daß sie einen günstigen Einfluß auf die Blutspiegel der Serumlipoproteine nehmen können.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der aligemeinen Formel 1 gegenüber denjenigen aus dem Stand der Technik bereits bekannten Benzoylguanidin-Derivaten, den Vorzug haben daß sie neben einer unerwartet höheren Wirksamkeit den Vorteil einer oralen Verfügbarkeit in sich bergen.

Die Wirkstoffe gemäß der aligemeinen Formel I können als wässerige Injektionslösung (z. B. für intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Applikation), als Tablette, als Suppositorium, als Salbe, als Pflaster für transdermaie Applikation, als Aerosol für inhalative Anwendung über die Lunge oder ais Nasenspray eingesetzt werden.

Der Wirkstoffgehalt einer Tablette oder eines Suppositoriums liegt zwischen 5 und 200 mg, vorzugsweise zwischen 10 und 50 mg. Bei Inhalation liegt die Einzeldosis zwischen 0, 05 und 20 mg, vorzugsweise zwischen 0, 2 und 5 mg. Bei einer parenteralen Injektion liegt die Einzeldosis zwischen 0, 1 und 50 mg, vorzugsweise zwischen 0, 5 und 20 mg. Die genannten Dosen können, falls erforderlich, mehrmais taglich gegeben werden.

Im folgenden sind einige Beispiele für pharmazeutische Präparate mit dem Wirkstoff angegeben : Tabletten : Wirkstoff gemäß der aligemeinen Formel I 20, 0 mg Magnesiumstearat 1, 0 mg Maisstärke 62, 0 mg Laktose 83, 0 mg Polyvinylpyrolidon 1, 6 mg Lösung zur Injektion 0, 3g Wirkstoff gemäß der aligemeinen Formel I Natriumchlorid 0, 9 g Aqua injectibilia ad 100ml Die Lösung kann unter Verwendung von Standardverfahren sterilisiert werden.

Wäßrige Lösung zur nasalen oder inhalativen Applikation 0, 3 g Wirkstoff gemäß der aligemeinen Formel I Natriumchlorid 0, 9 g Benzalkoniumchlorid 0, 01 mg Aqua purificata ad 100 ml Die oben ausgeführte Lösung ist geeignet für die nasale Applikation in einem Spray, oder in Kombination mit einem Gerät, das ein Aerosol mit einer Partikelgröße vorzugsweise zwischen 2 und 6 im produziert, zur Anwendung über die Lunge.

Kapseln für die Inhalation Die Verbindungen der allgemeinen Formle 1 werden in mikronisierter Form (Partikelgröße im wesentlichen zwischen 2 und 6 µM), gegebenenfalls unter Zusatz von mikronisierten Trägersubstanzen, etwa Laktose, in Hartgelatinekapseln gefüllt.

Zur Inhalation dienen übliche Geräte für die Pulverinhalation. In jede Kapsel werden z. B. zwischen 0, 2 und 20 mg des Wirkstoffs der allgemeinen Formel I und 0 bis 40 mg Laktose eingefüttt.

Inhalationsaerosol 1 Teil Wirkstoff gemäß der allgemeinen Formel I Sojalecithin 0, 2 Teile Treibgasmischung ad 100 Teile Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter gefüllt mit Dosierventil abgefüllt, der einzelne Hub wird so bemessen, daß eine Dosis von 0, 5 mg abgegeben wird. Für die anderen Dosierungen des angegeben Bereichs verwendet man zweckmäßig Zubereitungen mit höherem oder niedrigerem Wirkstoffanteil.

Salbe (Zusammensetzung g/100 g Salbe) 2g Wirkstoff gemäß der allgemeinen Formel I Rauchende Salzsäure 0, 011 g Natriumpyrosulfit 0, 05 g Gemisch aus gleichen Teilen Cetylalkohol und Stearylalkohol 20 g Weiße Vaseline 5 g Künstliches Bergamotteöl 0, 075 g Destilliertes Wasser ad 100 Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet. Die Herste) ! verfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aus dem Stand der Technik allgemein bekannt ; so können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise auf folgendem Wege gewonnen werden : Durch Umsetzung 4-(1-Piperazinyl)-3-trifluomethylbenzoesäureestem der aligemeinen Formel II mit einer Verbindung der aligemeinen Formel lil, R1C(O) Q (III) in der Q eine durch den Piperazin-Stickstoff substituierbare Abgangsgruppe bedeutet, ggf. in Anwesenheit von Hilfsstoffen, vorzugweise Carbonyldiimidazol, erhält man das resultierende Benzoesäurederivat der aiigemeinen Formel IV das man in einem geeigneten-vorzugsweise wasserfreien-Lösungsmittel- bevorzugt Dimethylformamid-suspendiert und mit der Mischung einer Lösung oder Suspension einer Base-vorzugsweise Natriumhydrid in einem geeigenten, was- serfreiem Lösungsmittel-vorzugsweise Dimetylformamid-mit einem Guanidinsalz- vozugsweise Guanidinhydrochlorid-versetzt und das Reaktionsprodukt isoliert.

Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert : Beispiele : 4-Fluor-3-trifluormethyl-benzoesäurementhylester 35. 4 g (170 mmol) 4-Fluor-3-(trifluormethyl)-benzoesäure in 250 ml Methanol werden unter Eiskühlung bei 5°C innerhalb von 25 Minuten mit 68 ml SOCl2 versetzt. Nach vollendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch über einen Zeitraum von 3 h am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur abgekühtt und i. Vak. eingedampft. Der öiige Rückstand wird in 200 ml Diethylether aufgenommen und mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung und wieder mit Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknnet und i. Vak. eingedampft.

Ausbeute : 29. 0 g (77%) 4- 4-Benzyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoesäuremethv lester 7 g (31. 5 mmol) 4-Fluor-3-trifluormethyl-benzoesäuremethylester werden in 60 ml trockenem Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und mit 5. 55 g (31. 5 mmol) N- Benzylpiperazin und 4. 35 g (31. 5 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Mischung wird 12 h bei 90°C gerührt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung in 200 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäurethylester (Essigester) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. abdestilliert. Der Rückstand wird mit einem Essigester/n-Heptan-Gemisch an Kieselgel chromatographiert.

Ausbeute : 3. 93 g (33%) 4-Piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoesäu remethylester 20. 2 g (53. 3 mmol) 4- (4-Benzyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoesäuremethylester werden in 200 ml Methanol gelöst und mit 2 g Palladium auf Kohle versetzt und über einen Zeitraum von 1. 4 h bei 70°C und unter einem Wasserstoffdruck von 5 bar hydriert. Die Lösung wird über Cellit abgesaugt und i. Vak. abdestilliert.

Ausbeute : 14. 85 g (97%) Allgemeine Vorschrift zur Kupplung von 4"Piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoesäuremethylester mit Benzoesäuren : 5 mmol der entsprechenden Carbonsäure werden in 30 mi absolutem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und unter Schutzgas bei 0°C mit 810 mg (5 mmol) Carbonyldiimidazol versetzt und 2 h bei Raumtemperatur (ca. 25°C) gerührt.

Anschließend gibt man 1. 44 g (5 mmol) 4- (1-Piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoesäuremethylester zu und rührt über einen Zeitraum von ca. 12 h weiter. Die Lösung wird i. Vak. bis zur Trockene eingedampft und mit Essigester aufgenommen.

Nach dem Waschen mit gesättigter NaHCO3-Lösung, gesättigter NaCI-Lösung und Wasser werden die organischen Phasen über MgS04 getrocknet und i. Vak. eingedampft. Nach Kristallisation in einem geeigneten Lösungsmittel oder Chromatographie an Kieselgel mit einem geeigneten Laufmittel erhält man folgende Verbindungen.

1. 4-(4-(3-Methoxyphenylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormeth yl- benzoesäuremethylester Säulenchromatographie : Essigester/n-Heptan (2 : 1) Ausbeute : 81% 2. 4- (4- (2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoes äuremethylester Kristallisation aus Methanol Ausbeute : 75% Smp. : 149°C 3. 4- (4- (4-Fluorphenylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoesäuremethylester Säulenchromatographie : Essigester/n-Heptan (2 : 1) Ausbeute : 77% 4. 4- (4- (2-Methoxyphenylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoesäuremethytester Säulenchromatographie : Essigester/n-Heptan (2 : 1) Ausbeute : 79% 5. 4- (4- (3-Trifluormethylphenylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluorme thyl- benzoesäuremethylester Säulenchromatographie : Essigester/n-Heptan (2 : 1) Ausbeute : 83% 6. 4- (4-Phenylcarbonyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoesäu remethylester Säulenchromatographie : Essigester/n-Heptan (2 : 1) Ausbeute : 87% 7. 4-(4-(2-Fu rylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoesäu remethylester Säulenchromatographie : Essigester/n-Heptan (2 : 1) Ausbeute : 75% 8. 4- (4- (3-Methylphenylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoesäu remethylester Säulenchromatographie : Essigester/n-Heptan (2 : 1) Ausbeute : 79% 9. 4- (4- (4- (1-Pyrryl) phenylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoesäu remethylester Säulenchromatographie : Essigester/n-Heptan (2 : 1) Ausbeute : 87% 10. 4- (4- (2-Pyridylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoesà ¤uremethylester Säulenchromatographie : Essigester/n-Heptan (2 : 1) Ausbeute : 73% Aligemeine Vorschrift zur Herstellung der Acylguanidine aus den entsprechenden Carbonsäuremethylestern : 5. 09 g (127. 2 mmol) 60 % iges NaH in Weißö ! wird zweimal mit Ether gewaschen und abdekantiert. 200 ml absoutes DMF werden zugegeben und unter Rühren und Schutzgas werden 12. 15 g (127. 2 mmol) Guanidinhydrochlorid in kleinen Portionen zugegeben. Nach einstündigem Rühren werden 21. 2 mmol des entsprechenden Methylesters zugegeben und die Lösung noch über einen Zeitraum von 2 h bei einer Temperatur von ca. 120 °C gerührt. Anschließend) äßt man das Reaktiongemisch auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert und dampft das Filtrat i. Vak. ein. Nach der Chromatographie an Kieselgel mit einem geeigneten Laufmittel und Ãœberführung mit etherischer Salzsäure oder anderen pharmakologisch verträglichen Säuren in die entsprechenden Salze erhält man die nachfolgenden Verbindungen (in den nachhfolgenden Strukturformeln sind die Wasserstoffatome aus Gründen der Ãœbersichtlichkeit weggelssen worden, sofern sie an ein Kohlenstoff oder Stickstoffatom gebunden sind und sofern sie für das Verständnis der Erfindung nicht erforderlich sind) : 1. Beispiel 4- (4- (3-Methoxyphenylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoylguanidin-hydrochlorid aus 4- (4- (3-Methoxyphenylcarbonyl)-l-piperazinyl)-3-trifluormethyl-&l t;BR> <BR> benzoesäu remethyiester Säulenchromatographie : Essigester/Methanol (5 : 1) Ausbeute : 71% Smp. : >200°C MS : (M+H) + = 450 (freie Base) 2. Beispiel 4- (4- (2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoylguanidin-methansulfonat aus 4- (4- (2-Pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoes äuremethylester Säulenchromatographie : Essigester/Methanol (5 : 1) Ausbeute : 66% Smp. : 246°C MS : (M+H) + = 409 (freie Base) 3. Beispiel 4- (4- (4-Fluorphenylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoylguanidin-methansulfonat aus 4-(4-(4-Fluorphenylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-tribluormethyl - benzoesäuremethytester Säulenchromatographie : Essigester : Methanol (5 : 1) Ausbeute : 40% Smp. : 140°C MS : (M+H) + = 438 (freie Base) 4. Beispiel 4- (4- (2-Methoxyphenylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoylguanidin-hydrochlorid aus 4- (4- (2-Methoxyphenylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoesauremethylester Säulenchromatographie : Essigester : Methanol (5 : 1) Ausbeute : 71 % Smp. : 219°C (Zersetzung) MS : (M+H) + = 450 (freie Base) 5. Beispiel 4- (4- (3-Trifluormethylphenylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluorme thyl- benzoylguanidin-hydrochlorid aus 4- (4- (3-Trifluormethylphenylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluorme thyl- benzoesauremethylester Säulenchromatographie : Essigester : Methanol (5 : 1) Ausbeute : 25% Smp. : 140°C (Zersetzung) MS : (M+H)+ = 488 (freie Base) 6. Beispiel 4- (4-Phenylcarbonyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylgua nidin- hydrochlorid aus 4-(4-Phenylcarbonyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoesà ¤uremethylester Säulenchromatographie : Essigester : Methanol (5 : 1) Ausbeute : 64% Smp. : 214°C MS : (M+H)+ = 420 (freie Base) 7. Beispiel 4- (4- (2-Furylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoylguanidin- methansulfonat aus 4- (4- (2-Furylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoesäu remethylester Kristallisation aus Ether Ausbeute : 19% Smp. : 190°C (Zersetzung) MS : (M+H)+ = 410 (freie Base) 8. Beispiel 4- (4- (3-Methylphenylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoylguanidin-methansulfonat aus 4-(4-(3-Methylphenylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethy l-<BR> <BR> benzoesauremethylester Kristallisation aus Methanol/Essigester Ausbeute : 76% Smp. : 199°C MS : (M+H) + = 434 (freie Base) 9. Beispiel 4- (4- (4- (1-Pyrrolyl) phenylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoylguanidin-dimethansulfonat aus 4-(4-(4-(1-Phrryl)phenylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluorm ethyl- benzoesäuremethytester Kristallisation aus Methanol Ausbeute : 48% Smp. : 150°C (Zersetzung) MS : (M+H)+ = 485 (freie Base) 10. Beispiel 4- (4- (2-Pyridylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl- benzoylguanidin- dimethansulfonat aus 4- (4- (2-Pyridylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoesà ¤uremethylester Säulenchromatographie : Essigester : Methanol (5 : 1) Ausbeute : 34% Smp. : 115°C (Zersetzung) MS : (M+H) + = 421 (freie Base) Pharmakologische Daten : Inhibition des Na+/H+-Austauschers in humanen Darmkrebszellen (HT-29) : HT-29-Zellen werden bei 37°C, 5% C02 in Wachstumsmedium inkubiert. Nach 3-5 Tagen wurde das Wachstumsmedium entfernt, die Zellen gewaschen und mit 7. 5 uM BCECF-AM (pH-sensitiver Fluoreszenzfarbstoff) bei 37°C ohne C02 beladen. Nach 30 min werden die Zellen gewaschen und mit folgendem Medium angesäuert : 70 mM Cholinchlorid, 20 mM NH4CI, 1 mM MgCI2, 1. 8 mM Cal2, 5 mM Glucose und 15 mM HEPES, pH 7. 5.

Nach 6 min Inkubation bei 37°C ohne CO2 werden die Zellen gewaschen und für 5 min mit Waschmedium inkubiert : 120 mM Cholinchlorid, 5 mM KCI, 1 mM MgCl2, 1. 8 mM Cal2, 5 mM Glucose und 15 mM MOPS, pH 7. 0.

Das Waschmedium wird entfernt und Kontrollmedium mit oder ohne Testverbindung wird zugegeben : 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 1 mM MgCl2, 1. 8 mM CaCl2, 5 mM Glucose, 15 mM MOPS, pH 7. 0.

Die Zellen werden 4 min bei 37°C ohne CO2 inkubiert und fluorimetrisch (CytoFluor 2350) vermessen. Die Fluoreszenz des Farbstoffes BCECF wird bei den Anre- gungswellenlängen 485 nm (pH-sensitiv) und 440 nm (nicht pH-sensitiv) und bei der Emissionswellenlänge 530 nm gemessen. Der cytoplasmatische pH wird aus dem Verhältnis der Fluoreszenzen bei 485 und 440 nm berechnet. Das Fluoreszenzver- hältnis wird durch Messung des Fluoreszenzsignals nach Aquilibrierung von ex- ternem und internem pH mit Nigericin kalibriert. Beispiel IC50/10-6 mol 1-1 1 0. 076 3 0. 038 4 0. 084 5 0. 023 7 0. 084 8 0. 061 10 0. 079 Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen darüberhinaus überraschenderweise eine sehr gute Bioverfügbarkeit und lange Halbwertszeiten nach oraler Gabe auf- Eigenschaften, die sie für eine orale Applikation hervorragend geeignet machen.

Pharmakokinetische Daten : Für die Untersuchungen wurden männliche, ca. 200 g schwere Ratten (nicht nüchtern), verwendet. Zur intravenösen und oralen Applikation werden die Substanzen in einer angesäuerten wässerigen Lösung (pH 3) gelöst. Einzelne Bolus Injektionen (0. 5 mg/kg i. v., 2. 5 mg/kg p. o.) werden in die Schwanzvene injiziert (0. 2 ml/200g) oder über eine Kanule in den Magen gegeben (1 ml/200 g). Die Applikationslösungen werden analysiert, um die applizierte Dosis zu bestätigen.

0. 5 ml Aliquots Blut werden vom retro-orbitalen Venenplexus unter kurzer Halothan- Betäubung mit heparinisierten Glass-Kapillaren nach folgendem Schema entnommen : -nach i. v. Applikation : 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8h ; -nach oraler Applikation : 15 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h, 32 h.

Die Proben werden zentrifugiert und das Plasma bis zur Analyse bei-20°C gelagert.

Die Proben-Vorbereitung erfolgt durch flüssig-flüssig Extraktion mit einem internen Standard. Die Plasmaextrakte werden mit Reversed Phase HPLC, gekoppelt mit einem Elektrospray-Tandem-Massenspektrometer analysiert.

Die pharmakokinetischen Daten werden aus den entsprechenden Plasma- Konzentrationen durch Kompartiment-freie Analyse mit dem TopFit Programm bestimmt (Heinzel, G., Woloszczak, R., Thomann, P. TopFit 2. 0-Pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis, system for the PC, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, Jena, New York, 1993). Beispiel F ti/2 (). v.) ti/2 (p. o.) 2 63 1. 3 5. 0 3 71 3.1 5.4 5 58 5. 4 7. 5 Auf die Offenbarung der deutschen Patentanmeldung Nr. 198 43 489, deren Priorität die vorliegende Patentanmeldung in Anspruch nimmt, wir hiermit vollinhaltlich Bezug genommen.