worin R', R2 jeweiis unabhangig voneinander-OH, OR',-S-R', -SO-R5,-S02-R5 oder Hal, R'und R2 zusammen auch-O-CH2-O-, R3 NH2, NHA, NAA'oder einen gesattigten Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O-und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A und/oder OA substituiert sein kann, Q fehit oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkylen mit 1-10 C- Atomen, R5 A, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Alkylencycloalkyl mit 4-8 C- Atomen oder Alkenyl mit 2-8 C-Atomen, A, A'jeweils unabhangig voneinander Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, das durch 1 bis 5 F-und/oder Cl-Atome substituiert sein kann und Hal F, Cl, Br oder I bedeuten, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.

1-Benzoyl-tetrahyd ropyridazine als Progesteron-Rezeptorl iganden sind z. B. in J. Med. Chem. 38,4878 (1995) beschrieben.

Andere Arylalkanoylpyridazine sind z. B. aus der DE 196 32 549 bekannt.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung- von Arzneimitteln verwendet werden konnen.

Es wurde gefunden, dafl die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Vertraglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit- zen.

Insbesondere zeigen sie eine selektive Phosphodiesterase IV-Hemmung, die mit einer intrazellularen Erhohung von cAMP verbunden ist (N. Som- mer et al., Nature Medicine, 1,244-248 (1995)).

Die PDE IV-Hemmung kann z. B. analog C. W. Davis in Biochim. biophys.

Acta 797,354-362 (1984) nachgewiesen werden.

Die erfindungsgemafen Verbindungen können zur Behandlung von asth- matischen Erkrankungen eingesetzt werden. Die antiasthmatische Wir- kung der PDE IV-Hemmer ist z. B. von T. J. Torphy et al. in Thorax, 46, 512-523 (1991) beschrieben und kann z. B. nach der Methode von T. Ols- son, Acta allergologica 26,438-447 (1971), bestimmt werden.

Da cAMP knochenabbauende Zellen hemmt und knochenaufbauende Zellen stimuliert (S. Kasugai et al., M681 und K. Miyamoto, M 682, in Ab- stract der American Society for Bone and Mineral Research 18h annual meeting, 1996), können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Be- handlung von Osteoporose eingesetzt werden.

Die Verbindungen zeigen auflerdem eine hemmende Wirkung auf die Bil- dung von TNF (Tumor Nekrose Faktor) und eignen sich daher zur Behand- lung von allergischen und entzündlichen Krankheiten, Autoimmunkrank- heiten und Transplantatabstoßungsreaktionen.

Sie können zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, Tumoren, Kache- xie, Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, atopische Dermatitis, Diabetes mellitus, Ulzerative Kolitis und AIDS eingesetzt werden.

Die Wirkung von PDE IV-Hemmern bei der Behandlung von Asthma, ent- zündlichen Erkrankungen, Diabetes mellitus, atopischer Dermatitis, Pso-- riasis, AIDS, Tumorwachstum oder Tumormetastasen ist z. B. in der EP 77 92 91 beschrieben.

Die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen und ihre Wirksamkeit zur Behandlung von z. B. Autoimmunerkrankungen, Multiplesklerose oder rheumatoider Arthritis kann analog den Methoden von N. Sommer et al., Nature Medicine, 1,244-248 (1995) oder L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol., 100,126-132 (1995) bestimmt werden.

Die Wirkung von PDE IV-Hemmern bei der Tumorbehandlung ist z. B. in der WO 95 35 281, WO 95 17 399 oder WO 96 00 215 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human-und Veterinarmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe einge- setzt werden.

Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend die Verbindungen der Formel I sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For- mel I nach Anspruch 1 sowie deren Satzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel It ici worin

R'und R2 die angegebenen in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III worin Q und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und L Cl, Br, OH oder eine reaktionsfahige veresterte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel IV worin R'und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel V R3-Q-0-CO-L V worin

R3 und Q die angegebenen Bedeutungen haben, und L Cl, Br, OH oder eine reaktionsfahige veresterte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt, und/oder dall man eine basische Verbindung der Formel I durch Behan- deln mit einer Saure in eines ihrer Salze uberfuhrt.

Vor-und nachstehend haben die Reste R', R2, R3, Q und L die bei den Formeln I, 11, 111, IV und V angegebenen Bedeutungen, sofern nicht aus- drücklich etwas anderes angegeben ist.

Die Verbindungen der Formel I konnen ein chiales Zentrum aufweisen und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle die- se Formen (z. B. R-und S-Formen) und deren Gemische (z. B. die R, S- Formen) sind in der Formel I eingeschlossen.

Unter Solvaten versteht man z. B. die Hydrate oder Alkoholate der Verbin- dungen der Formel I.

A und A'bedeutet vorzugsweise Alkyl, weiter bevorzugt durch 1 bis 5 Flu- or-und/oder Chloratome substituiertes Alkyl.

In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 4,5,6,7,8,9 oder 10 C-Atome, vorzugsweise 1,2,3,4 oder 5 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Pen- tafluorethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, neo-Pentyl oder Isopentyl.

Cycloalkyl hat vorzugsweise 3-7 C-Atome und steht bevorzugt fur Cyclo- propyl und Cyclobutyl, weiterhin bevorzugt fur Cyclopentyl oder Cyclo- hexyl, ferner auch fur Cycloheptyl.

Alkylencycloalkyl hat vorzugsweise 4-8 C-Atome und steht bevorzugt fur Methylencyclopropyl und Methylencyclobutyl, weiterhin bevorzugt fur Me-

thylencyclopentyl und Methylencyclohexyl, ferner auch fur Methylen- cycloheptyl.

Alkenyl steht vorzugsweise fur Vinyl, 1-oder 2-Propenyl, 1-Butenyl, lso- butenyi, sek.-Butenyl, ferner bevorzugt ist 1-Pentenyl, iso-Pentenyl oder 1- Hexenyl.

Alkylen ist unverzweigt oder verzweigt und bedeutet bevorzugt Methylen, Ethylen, ferner bevorzugt Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, ferner Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch 1.

Die Reste R'und R2 konnen gleich oder verschieden sein und stehen in der 3-oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten beispielsweise un- abhangig voneinander Hydroxy,-S-CH3,-SO-CH3,-S02CH3, F, Cl, Br oder I oder zusammen Methylendioxy. Besonders bevorzugt stehen sie aber jeweils fur Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Cyclopentoxy, oder aber fur Fluor-, Difluor-, Trifluormethoxy, 1-Fluor-, 2-Fluor-, 1,2-Difluor-, 2,2- Difluor-, 1,2,2-Trifluor- oder 2,2,2-Trifluorethoxy.

R'bedeutet ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl oder Isopropyl. R2 bedeutet ganz besonders bevorzugt Methyl.

Q bedeutet vorzugsweise z. B. eine Bindung, Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen oder Pentylen.

Heterocyclus bedeutet vorzugsweise z. B. Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl oder Pyrrolidinyl.

Der Rest R3 bedeutet vorzugsweise weiterhin Amino, N-Methylamino, N, N- Dimethylamino, N-Ethylamino, N, N-Diethylamino oder N-Methyl-piperidin- 4-yl.

Fur die gesamte Erfindung gilt, dafl stimtliche Reste, die mehrfach auf- treten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhangig voneinander sind.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni- gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.

Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen konnen durch die folgenden Teilformeln la bis le ausgedruckt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht naher bezeichneten Reste die bei der Formel I ange-- gebene Bedeutung haben, worin jedoch in la R'und R2 jeweils unabhangig voneinander OA, Q Alkylen mit 1-6 C-Atomen und R3 unsubstituiertes oder ein-oder zweifach durch Hal oder A substituiertes Piperidinyl, Pyrazinyl oder Pyr- rolidinyl, bedeuten; in lb R'und R2 jeweils unabhangig voneinander OA, Q fehlt oder Alkylen mit 1-6 C-Atomen und R3 unsubstituiertes oder ein-oder zweifach durch Hal oder A substituiertes Piperidinyl oder Pyrrolidinyl, NH2, NHA oder NAA', bedeuten; in Ic R'und R2 zusammen-O-CH2-O-, Q fehlt oder Alkylen mit 1-6 C-Atomen und R3 unsubstituiertes oder ein-oder zweifach durch Hal oder A substituiertes Piperidinyl oder Pyrrolidinyl, NH2, NHA oder NAA', bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), be- schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die fur die ge- nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch

von an sich bekannten, hier nicht naher erwahnten Varianten Gebrauch machen.

In den Verbindungen der Formeln II und IV haben R'und R2 die angege- benen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevorzugten Be- deutungen.

In den Verbindungen der Formeln III und V steht Q vorzugsweise fur Me- thylen oder Ethylen, ferner bevorzugt fur Propylen oder Butylen.

R3 hat in den Verbindungen der Formeln III und V die angegebenen be- vorzugten Bedeutungen, wahrend L Cl, Br, OH oder eine reaktionsfahige veresterte OH-Gruppe bedeutet.

Falls L eine reaktionsfahige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl- sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-Naphthalinsulfonyloxy).

Die Ausgangsstoffe können, falls erwunscht, auch in situ gebildet werden, so dall man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzufuhren.

Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, in- dem man Verbindungen der Formel li mit Verbindungen der Formel III um- setzt.

Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind teilweise bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Methoden her- gestellt werden.

Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa-20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.

Als inerte Losungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan ; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Te- trahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl-oder-monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsauren wie Ameisensaure oder Essigsaure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Losungsmittel.

Verbindungen der Formel I konnen weiterhin erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln IV und V sind in der Regel be- kannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Me- thoden hergestellt werden.

So ist z. B. die Herstellung von 1-Benzoyl-tetrahydropyridazin in J. Med.

Chem. 38,4878 (1995) beschrieben.

In den Verbindungen der Formel V bedeutet der Rest-CO-L eine vor- aktivierte Carbonsaure, vorzugsweise ein Carbonsaurehalogenid.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V erfolgt unter den gleichen Bedingungen, betreffend die Reak- tionszeit, Temperatur und Losungsmittel, wie dies fur die Umsetzung der Verbindungen der Formel il mit Verbindungen der Formel III beschrieben ist.

Eine Base der Formel I kann mit einer Saure in das zugehorige Saure- additionssalz ubergefuhrt werden, beispielsweise durch Umsetzung aqui- valeter Mengen der Base und der Saure in einem inerten Losungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom-

men insbesondere Sauren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal- ze liefern. So können anorganische Sauren verwendet werden, z. B.

Schwefelsaure, Salpetersaure, Halogenwasserstoffsauren wie Chlor- wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsaure, Sulfaminsaure, ferner organische Sauren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon-, Sulfon-oder Schwefelsauren, z. B. Amei- sensaure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsaure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsaure, Milchsaure, Weinsaure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsaure, Nicotinsaure, Isonicotinsaure, Methan-oder Ethansulfonsaure, Ethandisulfonsaure, 2-Hydroxyethansulfonsaure, Benzolsulfonsaure, p- Toluolsulfonsaure, Naphthalin-mono-und disulfonsauren, Lauryl- schwefelsaure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Sauren, z. B.

Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Andererseits können, falls gewunscht, die freien Basen der Formel I aus ihren Saizen mit Basen (z. B. Natrium-oder Kaliumhydroxid oder- carbonat) in Freiheit gesetzt werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her- stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht- chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Trager-oder Hilfsstoff und gege- benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Phosphodiesterase IV-Hemmer.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human-oder Veteri- narmedizin verwendet werden. Als Tragerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich fur die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin- dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Ole, Benzylal- kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Starke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline.

Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Safte oder Tropfen, zur rektalen An- wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vor- zugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsio- nen oder Implantate, fur die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhalte- nen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspraparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-und/oder Netzmit- tel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder ein oder mehrere weite- re Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekampfung von Krankheiten, bei denen eine Erho- hung des cAMP (cyclo-Adenosin-monophosphat)-Spiegels zu Entzun- dungshemmung oder-verhinderung und Muskelentspannung fuhrt, einge- setzt werden. Besondere Verwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Allergien, Asthma, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis und anderer Hautkrankheiten und Autoimmunerkrankungen finden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs- weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi- schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tagliche Do- sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge- wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver- schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge- setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Korpergewicht, allgemeinen Ge-

sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit- punkt und-weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom- bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt.

Die orale Applikation ist bevorzugt.

Verbindungen der Formel I konnen ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten. In diesem Fall liegen sie gewöhnlich in racemischer Form vor.- Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mecha- nisch oder chemisch in ihre Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem op- tisch-aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet.

Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Aus- gangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.

Die Formel I umschließt alle Stereoisomeren und deren Gemische, z. B. die Racemate.

Vor-und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet"ubliche Aufarbeitung" : Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla- cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase uber Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.

Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-lonisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) + Beispiel 1 Eine Lösung von 1,40 g 1- (4-Aminobenzoyl)-3- (3-ethoxy-4-methoxy- phenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin ("AB") in 80 ml Dichlormethan und 0,8 ml Pyridin wird mit 0,9 g Chlorameisensauredimethylaminopropylester in 15 ml Dichlormethan versetzt und 2 Stunden nachgeruhrt. Man arbeitet

wie üblich auf und erhält 1,6 g {4- 3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,2,3,4- tetrahydropyridazin-1-ylcarbonyl-phenyl}-carbaminsaure- (3-dimethyl- aminopropyl)-ester, Hemifumarat, F. 193°.

Analog erhält man durch Umsetzung von"AB" mit Chlorameisensaure-(N-methylpiperidin-4-yl)-ester: {4-[3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin -1- ylcarbonyl-phenyl}-carbaminsaure- (N-methylpiperidin-4-yl)-ester, Hydrochlorid, F. 243°.

Analog erhält man durch Umsetzung von 1- (4-Aminobenzoyl)-3- (3-Isopropoxy-4-methoxyphenyl)-1,2,3,4- tetrahydropyridazin mit Chlorameisensauredimethylaminopropylester {4- 3- (3-Isopropoxy-4-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1 - ylcarbonyl-phenyl}-carbaminsaure- (3-dimethylaminopropyl)-ester, Hydro- chlorid, F. 213°.

Analog erhält man durch Umsetzung von 1- (3-Aminobenzoyl)-3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,2,3,4- tetrahydropyridazin mit Chlorameisensäuredimethylaminopropylester {3- 3- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahyd ropyridazin-1- ylcarbonyl-phenyl}-carbaminsäure-(3-dimethylaminopropyl)- ester,(3-dimethylaminopropyl)-ester, Fuma- rat, F. 181°.

Beispiel 2 Analog Beispiel 1 erhält man die Verbindungen

{3- 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro- pyridazin-1-ylcarbonyl-phenyl}-carbaminsaure- (3-dimethylaminopropyl)- ester, Hydrochlorid, F. 235°; {3- 3- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- pyridazin-1-ylcarbonyl]-phenyl}-carbaminsäure-(N-methylpi peridin-4-yl)- ester, {3- 3- (3-Propyloxy-4-methoxyphenyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydropyridazin-1- ylcarbonyl-phenyl}-carbaminsäure-(3-dimethylaminopropyl)- ester,(3-dimethylaminopropyl)-ester, Hydro- chlorid, F. 189°; {4- 3- (3, 4-Diethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1-ylcarbonyl- phenyl}-carbaminsäure-(3-dimethylaminopropyl)-ester, Hydrochlorid, F.

1 75° ; {4- 3- (3, 4-Diethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1-ylcarbonyl- phenyl}-carbaminsäure-(N-methylpiperidin-4-yl)-ester,(N-m ethylpiperidin-4-yl)-ester, Fumarat, F. 202°; {3-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1- ylcarbonyl-phenyl}-carbaminsaure- (3-dimethylaminopropyl)-ester, Hydro- chlorid, F. 204°; {4- 3- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1- ylcarbonyl-phenyl}-carbaminsaure- (3-dimethylaminopropyl)-ester, Fuma- rat, F. 180°.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen : Beispiel A: Injektionsgläser Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz- saure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsglaser abgefullt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthalt 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B: Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gief3t in Formen und! aRt er- kalten. Jedes Suppositorium enthalt 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C: Lösung Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 2 H2O, 28,48 g Na2HP04 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, fu ! ! t auf 1 1 auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D: Salbe Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E: Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar- toffelstarke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreflt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthalt.

Beispiel F: Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschlieflend in üblicher Weise mit einem Uberzug aus Saccharose, Kartoffelstarke, Talk, Tragant und Farbstoff uberzogen werden.

Beispiel G: Kapseln 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefullt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthalt.

Beispiel H: Ampullen Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefullt, unter sterilen Bedingun- gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirk- stoff.

Beispiel I : Inhalations-Spray Man lest 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 1 isotonischer NaCI-Lösung und fut ! t die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus.

Die Lösung kann in Mund oder Nase gespruht werden. Ein Sprühstoß (et- wa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.