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Title:
BENZOYLUREA DERIVATIVE WITH ANTICANCER ACTIVITY AND PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2013/064029
Kind Code:
A1
Abstract:
Provided in the present invention are a benzoylurea derivative of formula (I) with anticancer activity or the pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and the preparation of such a derivative and the use thereof in preparing a drug for treating diseases relating to a poly(ADP-ribose)polymerase(PARP) inhibitor, such as a drug for treating a cancer.

Inventors:
BAI HUA (CN)
ZHAO XUYANG (CN)
GONG YONGXIANG (CN)
ZHONG JINQING (CN)
ZHU QIFENG (CN)
LIU XIAOYU (CN)
LIU LIFEI (CN)
LIN HAIMING (CN)
Application Number:
CN2012/083431
Publication Date:
May 10, 2013
Filing Date:
October 24, 2012
Export Citation:
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Assignee:
ZHEJIANG HISUN PHARMACEUTICAL CO., LTD (No.46 Waisha Road, Jiaojiang DistrictTaizhou, Zhejiang 0, 318000, CN)
International Classes:
C07C275/54; A61K31/17; A61P9/10; A61P25/28; A61P35/00; A61P35/02
Foreign References:
CN1850794A
CN1049497A
Attorney, Agent or Firm:
BOSS & YOUNG PATENT AND TRADEMARK LAW OFFICE (5/F, Tower A Bldg. No.1, GT International Center,Jia 3 Yongandongli, Jianguomenwai Avenue,Chaoyang District, Beijing 2, 100022, CN)
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Claims:
权利 要求 书

1. 式(I )所示的化合物, 或其药学上可接受的盐, 或其前药:

(I) 其中

R1 , R2和 R3独立地选自以下基团: 氢、 取代或未取代的(CrC5 )烷 基、 取代或未取代的 (c3-c5 )烯基、 取代或未取代的 (c3-c5 )炔基、 取 代或未取代的( C3-C5 )环烷基; R1和 R2也可以环合起来形成取代或未取 代的五、 六或七元环; R2和 R3也可以环合起来形成取代或未取代的四、 五 六或七元环 ^

R4是硝基或亚硝基;

R5是碘或乙炔基。

2. 如权利要求 1所述的化合物, 其中, R R2和 R3独立地选自氢、 取代或未取代的 (CH^ )烷基; R1和 R2也可以环合起来形成取代或未 取代的五、六或七元环; R2和 R3也可以环合起来形成取代或未取代的四、 五、 六或七元环

3. 如权利要求 2所述的化合物, 其中, R R2和 R3独立地选自氢、 取代或未取代的 (d-C5 )烷基。

4. 如权利要求 3所述的化合物, 其中 R R2和 R3独立地选自氢、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基或戊基, 优选氢、 甲基、 乙基、 丙基或正丁基。

5. 如权利要求 1 ~ 4中任一项所述的化合物, 其中 R4为硝基。

6. 如权利要求 1 ~ 5中任一项所述的化合物, 其中 R5为碘。

7. 如权利要求 1 ~5中任一项所述的化合物, 其中 R5为乙炔基。

8.如权利要求 1所述的化合物,其中所述的取代或未取代的(C3-C5) 婦基中烯基的双键以及取代或未取代的(C3-C5)炔基中炔基的三键不与 脲的 N原子直接相连。

9. 如权利要求 1所述的化合物, 其中所述的式(I)化合物选自: 1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -3, 3-二甲基脲;

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基)脲;

1- (4-碘 -3-硝基苯曱酰基) -3-曱基脲;

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -3-乙基脲;

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -3-丙基脲;

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -3-丁基脲;

1- (4-碘 3-硝基苯曱酰基) -3-戊基脲;

1- (4-碘 -3-硝基苯曱酰基) -3-异丙基脲;

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -3-异丁基脲;

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -3-甲基 -3-乙基脲; 1- (4-捵 -3-硝基苯甲 酰基) -1, 3-二甲基脲;

1- (4-捵 -3-硝基苯曱酰基) -3, 3-二乙基脲;

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -3, 3-二丙基脲;

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -2-咪唑啉酮;

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -3-甲基 -2-咪唑啉酮;

N- (4-碘 -3-硝基苯曱酰基)吡咯烷小基甲酰胺;

N- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基)小氮杂环己烷 -1-甲酰胺;

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -1, 3, 3-三甲基脲;

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -1-乙基 -3, 3-二甲基脲;

1- (4-碘 -3-硝基苯曱酰基) -1-丙基 -3, 3-二甲基脲;

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -1-丁基 -3, 3-二甲基脲;

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -1-甲基 -3, 3-二乙基脲;

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -1-甲基 -3, 3-二丙基脲; 1- (4-碘 -3-硝基苯曱酰基) -1-乙基 -3, 3-二丙基脲;

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -1, 3, 3-三丙基脲;

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -1-丁基 -3, 3-二丙基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3, 3-二乙基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯曱酰基) -3-戊基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3-甲基 -3-乙基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3, 3-二丙基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3, 3-二丁基脲;

N- (4-乙炔基 -3-硝基苯曱酰基)吡咯烷 -1-基甲酰胺;

N- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基)小氮杂环己烷 -1-甲酰胺;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3, 3-二甲基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基)脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯曱酰基) -3-曱基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3-乙基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3-丙基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3-丁基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3-异丙基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯曱酰基) -3-异丁基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -1, 3-二甲基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -1, 3, 3-三甲基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -1-乙基 -3, 3-二甲基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯曱酰基) -1-丙基 -3, 3-二曱基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -1-丁基 -3, 3-二甲基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -1-甲基 -3, 3-二乙基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -1-甲基 -3, 3-二丙基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯曱酰基) -1-乙基 -3, 3-二丙基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -1, 3, 3-三丙基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -1-丁基 -3, 3-二丙基脲;

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -2-咪唑啉酮; 1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3-甲基 -2-咪唑啉酮。

10. 权利要求 1所述的式(I)化合物的制备方法, 所述方法包括: 将式 II所示的化合物与式 VII所示的脲反应得到:

其中, R R2、 R3为氢、 取代或未取代的 (CrC5)烷基、 取代或未 取代的 (C3-C5)烯基、 取代或未取代的 (C3-C5)炔基、 取代或未取代的 (C3-C5)环烷基; R1和 R2也可以环合起来形成取代或未取代的五、 六或 七元环; R2和 R3也可以环合起来形成取代或未取代的四、 五、 六或七元 环, R4为硝基, R5为碘。

11. 权利要求 1所述的式(I)化合物的制备方法, 所述方法包括: 将式 III所示的化合物与 反应得到:

ffl 其中, R2、 R3为氢、 取代或未取代的 (C C5)烷基、 取代或未取代 的( C3-C5 )烯基、取代或未取代的( C3-C5 )炔基、取代或未取代的( C3-C5 ) 环烷基; R2和 R3也可以环合起来形成取代或未取代的四、 五、 六或七元 环, R1为取代或未取代的( d-C5 )烷基、取代或未取代的( C3-C5 )烯基、 取代或未取代的 (C3-C5) 炔基、 取代或未取代的 (C3-C5) 环烷基, R4 为硝基, R5为碘, X为鹵素。

12. 权利要求 1所述的式(I )化合物的制备方法, 所述方法包括: 式 IV所示的化合物与式 VIII所式的胺反应得到:

其中, R2、 R3为氢、 取代或未取代的 (C C5 )烷基、 取代或未取代 的( C3-C5 )烯基、取代或未取代的( C3-C5 )炔基、取代或未取代的( C3-C5 ) 环烷基; R2和 R3也可以环合起来形成取代或未取代的四、 五、 六或七元 环, R1为氢, R4为硝基, R5为乙炔基。

13. 权利要求 1所述的式(I )化合物的制备方法, 所述方法包括: 式 V所示的化合物脱硅基得到:

V 其中, R R2、 R3为氢、 取代或未取代的 (d-C5 )烷基、 取代或未 取代的 (C3-C5 )烯基、 取代或未取代的 (C3-C5 )炔基、 取代或未取代的 ( C3-C5 )环烷基; R1和 R2也可以环合起来形成取代或未取代的五、 六或 七元环; R2和 R3也可以环合起来形成取代或未取代的四、 五、 六或七元 环, R4为趟基, R5为乙炔基。

14. 药物组合物, 其中包括有效剂量的权利要求 1 ~ 9中任一项所述 的式(I )化合物或它们药学上可接受的盐或其前药。

15. 如权利要求 1 ~ 9中任一项所述的化合物在制备用于治疗与多聚 ( ADP-核糖) 聚合酶(PARP )抑制剂相关的疾病的药物中的应用。

16. 如权利要求 15所述的应用, 其中所述的与多聚(ADP-核糖)聚 合酶(PARP )抑制剂相关的疾病选自癌症、 中风、 心肌梗死、 神经变性 疾病。

17. 如权利要求 1 ~ 9中任一项所述的化合物在制备用于治疗癌症的 药物中的应用。

18. 如权利要求 17所述的应用, 其中所述癌症包括结肠癌、乳腺癌、 肺癌、 卵巢癌、 胃癌、 急性白血病、 慢性白血病、 前列腺癌、 人子宫癌、 胰腺癌、 肝癌、 脑癌、 CNS肿瘤、 膀胱癌、 肾癌、 皮肤癌、 颈癌、 肌肉 瘤、 淋巴癌、 骨癌以及其它类型的癌症。

Description:
具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物及其制备方法 和用途 技术领域

本发明涉及具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物及 其代谢物。 本发明也 涉及这类抗癌药物的合成以及使用这类化合物 治疗癌症的方法。 背景技术

多聚( ADP-核糖)聚合酶( PARP )抑制剂是一类新的抗癌药物。 目 前, 大多数抗癌药都是通过损坏癌细胞中的 DNA而杀死癌细胞的, 但癌 细胞可以通过多聚(ADP-核糖) 聚合酶对受到损坏的 DNA链进行修复 而再生。 因此, 抑制多聚(ADP-核糖)聚合酶就可以抑制癌细 中受损 DNA链的修复,从而帮助标准治疗(化疗或放疗 )杀死癌细胞( Ossovskaya et al. US 20090149397; Sherman et al. US 20090131529 and 20090123419 )。

有趣的是, 鹵代硝基和亚硝基雌激素化合物可用于治疗癌 症, 尤其 是乳腺癌; 更有趣的是, 结构简单的芳香鹵代硝基和亚硝基化合物也被 发现具有很高的抗肿瘤活性, 尤其针对乳腺癌, 这一类化合物被证明是 多聚( ADP-核糖)聚合酶( PARP )抑制剂 ( Kun et al. US 5464871 )。 实 际上, 芳香硝基化合物在体内先转化成芳香亚硝基化 合物, 而后者才是 抑制肿瘤生长的活性化合物。由于芳香亚硝基 化合物在生理 pH值的水溶 性相对较差, 稳定性又有限, 因此难以预见这些化合物是否能到达癌细 胞, 而芳香硝基化合物则没有这些问题, 所以它们是芳香亚硝基化合物 理想的前药。 在多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂中处于最前 的药物是 Sanofi - Aventis的 Iniparib ( BSI-201 ), 它就是一个芳香硝基化合物, 是 一个非常有希望的抗癌药物。

Iniparib在二期临床中对已扩散了的,呈三重阴 的乳腺癌( mTNBC ) 表现出了良好的治疗效果( O'Shaughnessy et al. NEJM, 2011, 364 (3), 205 ); Sanofi -Aventis还报道了该药治疗 mTNBC的简要的三期临床结果 ——若癌症病人先前没有用过其它抗癌药, 则 Iniparib不能延长这些病人 的生命或减緩癌症的进程, 但如果癌症病人以前已经用过一种或两种抗 癌药, 则 Iniparib 所表现出的疗效与二期临床结果一致。 目前, Iniparib 治疗乳腺癌, 肺癌和其它癌症的临床试验继续进行。

Iniparib的化学结构是 4-碘 -3-硝基苯甲酰胺, 与 Iniparib的抗癌活性 相比, 一类新的苯甲酰胺衍生物已被发现具有更强的 抗癌活性 ( WO2012058866 ) o 本发明提供一类新的苯甲酰脲衍生物, 这一类化合 物也是比 Iniparib更有效的抗癌药物。 发明内容

本发明的目的之一在于公开了一类新的抗癌药 物——苯甲酰脲衍生 物或其药学上适用的盐。

本发明所述的化合物可用式(I )表示:

其中

R 1 , R 2 和 R 3 独立地选自以下基团: 氢、 取代或未取代的(C r C 5 )烷 基、 取代或未取代的 (c 3 -c 5 )烯基、 取代或未取代的 (c 3 -c 5 )炔基、 取 代或未取代的( C 3 -C 5 )环烷基; R 1 和 R 2 也可以环合起来形成取代或未取 代的五、 六或七元环; R 2 和 R 3 也可以环合起来形成取代或未取代的四、 五、 六或七元环; 其中上述的取代或未取代的 (C 3 -C 5 )烯基、 取代或未 取代的( C 3 -C 5 )炔基优选的是烯基的双键及炔基的三键不与 的 N原子 直接相连;

R 4 是硝基或亚硝基;

R 5 是碘或乙炔基;

或者其药学上可以接受的盐, 或其前药。

上面所述的"取代"是指可被选自以下基团: 羟基、 (d-C 5 ) 烷基、 ( C 2 -C 5 )烯基、 ( C 2 -C 5 ) 炔基、 ( C 3 -C 5 )环烷基、 ( d-C 5 )烷氧基、 氨 基、 ( d— C 5 )烷基氨基、 二( d— C 5 )烷基氨基、 ( d-C 5 )烷基硫基、 鹵 素, 优选羟基、 甲氧基、 氨基、 甲胺基、 二甲胺基、 甲硫基和鹵素的取 代基取代。

其中上述 R R 2 和 R 3 优选选自氢、 取代或未取代的(d-C 5 )烷基; R 1 和 R 2 环合起来形成取代或未取代的五、 六或七元环; R 2 和 R 3 环合起 来形成取代或未取代的四、 五、 六或七元环。

更优选的是, R R 2 和 R 3 独立地选自氢、 取代或未取代的 (d-C 5 ) 烷基。

最优选的是 R R 2 和 R 3 独立地选自氢、 甲基、 乙基、 丙基或正丁基。 其中 R 4 优选硝基; R 5 优选碘。

更具体地说, 其中所述的化合物式(I)选自:

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -3, 3-二甲基脲 (1-1);

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基)脲 (1-2);

1- (4-捵 -3-肖基苯甲酰基) -3-甲基脲(1-3);

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -3-乙基脲(1-4);

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -3-丙基脲(1-5);

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -3-丁基脲(1-6);

1- (4-碘 3-硝基苯甲酰基) -3-戊基脲(1-7);

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -3-异丙基脲 (1-8);

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -3-异丁基脲(1-9);

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -3-甲基 -3-乙基脲 (1-10);

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -1, 3-二甲基脲 (1-11);

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -3, 3-二乙基脲 (1-12);

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -3, 3-二丙基脲 (1-13);

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -2-咪唑啉酮 (1-14);

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -3-甲基 -2-咪唑啉酮 (1-15);

N- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基)吡咯烷 -1-基甲酰胺(1-16);

N- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -1-氮杂环己烷 -1-甲酰胺(1-17); 1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -1, 3, 3-三甲基脲 (1-18);

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -1-乙基 -3, 3-二甲基脲 (1-19);

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -1-丙基 -3, 3-二甲基脲(1-20);

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -1-丁基 -3, 3-二甲基脲(1-21);

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -1-甲基 -3, 3-二乙基脲(1-22);

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -1-甲基 -3, 3-二丙基脲(1-23);

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -1-乙基 -3, 3-二丙基脲(1-24);

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -1, 3, 3-三丙基脲 (1-25);

1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -1-丁基 -3, 3-二丙基脲(1-26);

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3, 3-二乙基脲(1-27);

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3-戊基脲(1-28);

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3-甲基 -3-乙基脲(1-29);

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3, 3-二丙基脲(1-30);

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3, 3-二丁基脲 (1-31);

N- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基)吡咯烷 -1-基甲酰胺(1-32);

N- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -1-氮杂环己烷 -1-甲酰胺(1-33);

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3, 3-二甲基脲(1-34);

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基)脲(1-35);

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3-甲基脲 (1-36);

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3-乙基脲(1-37);

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3-丙基脲 (1-38);

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3-丁基脲 (1-39);

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3-异丙基脲 (1-40);

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3-异丁基脲 (1-41);

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -1, 3-二甲基脲(1-42);

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -1, 3, 3-三甲基脲(1-43);

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -1-乙基 -3, 3-二甲基脲(1-44);

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -1-丙基 -3, 3-二甲基脲(1-45);

1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -1-丁基 -3, 3-二甲基脲(1-46); 1- ( 4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -1-甲基 -3, 3-二乙基脲(1-47 ); 1- ( 4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -1-甲基 -3, 3-二丙基脲(1-48 ); 1- ( 4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -1-乙基 -3, 3-二丙基脲(1-49 ); 1- ( 4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -1, 3, 3-三丙基脲(1-50 );

1- ( 4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -1-丁基 -3, 3-二丙基脲 ( 1-51 ); 1- ( 4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -2-咪唑啉酮 (1-52 );

1- ( 4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3-甲基 -2-咪唑啉酮 (1-53 )。

本发明的第二方面还公开了通式(I )化合物及其药物组合物在制备 用于治疗癌症的药物中的应用。 所述癌症包括结肠癌、 乳腺癌、 肺癌、 卵巢癌、 胃癌、 急性白血病、 慢性白血病、 前列腺癌、 人子宫癌、 胰腺 癌、 肝癌、 脑癌、 CNS肿瘤、 膀胱癌、 肾癌、 皮肤癌、 颈癌、 肌肉瘤、 淋巴癌、 骨癌以及其它类型的癌症。 同时还公开了通式(I )所表示的化 合物及药物组合物在制备治疗细胞增殖和 /或血管新生的破坏所导致、 关 联或伴随的病症的药物中的应用。

本发明的又一方面在于公开了通式(I )化合物在制备用于治疗与多 聚( ADP-核糖)聚合酶( PARP )抑制剂相关的疾病的药物中的应用。 与 多聚( ADP-核糖) 聚合酶( PARP )抑制剂相关的疾病包括癌症、 中风 ( Stroke )、 心月几梗死 ( Myocardial infarction )、 申经变性疾病 ( Neuodegenerative diseases )等。

本发明再一方面提供了使用有效量的通式(I )所表示的化合物或含 有通式(I )所表示的化合物的药物组合物单独或者与其 药物联合使用 进行治疗由细胞增殖和 /或血管新生的破坏所导致、 关联或伴随的病症的 方法。

本发明药物组合物中还可以包含与式(I )化合物相容的药学上适用 的载体。 式(I )化合物可以用一般的剂型给药, 如注射剂型和口服剂型, 包括胶嚢剂、 片剂、 粉剂、 扁嚢剂、 混悬液剂或溶液剂, 优先以注射的 方式给药。 剂型和药用组合物可以用常用的药学上适用的 赋形剂和添加 剂以及常用的技术制得。 所述药学上适用的赋形剂和添加剂包括无毒性 的可配伍的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 緩冲剂、 防腐剂、 抗氧化剂、 润 滑剂、 矫味剂、 增稠剂、 着色剂、 乳化剂等。

本发明的另一方面在于公开所述苯甲酰脲衍生 物的制备方法。

因此, 本发明的又一目的在于提供了一种制备式(I )化合物的方法 (如下反应式 1所示)。 该方法适用于式(I )化合物中 R R 2 、 R 3 为氢、 取代或未取代的 (C r C 5 )烷基、 取代或未取代的 (C 3 -C 5 )烯基、 取代或 未取代的 (C 3 -C 5 ) 炔基、 取代或未取代的 (C 3 -C 5 )环烷基; R 1 和 R 2 也 可以环合起来形成取代或未取代的五、 六或七元环; R 2 和 R 3 也可以环合 起来形成取代或未取代的四、 五、 六或七元环, R 4 为硝基, R 5 为碘时的 情况, 如用于制备化合物 1-1, 化合物 1-2, 化合物 1-3, 化合物 1-4, 化 合物 1-5, 化合物 1-6, 化合物 1-7, 化合物 1-8, 化合物 1-9, 化合物 1-10, 化合物 1-11, 化合物 1-12, 化合物 1-13, 化合物 1-14, 化合物 1-15, 化合 物 1-16, 化合物 1-17。

反应式 1 本发明的又一目的在于提供了以化合物 III为原料制备式(I )化合 物的方法 (如下反应式 2所示)。 该方法适用于式(I )化合物中 R 2 、 R 3 为氢、 取代或未取代的 (d-C 5 )烷基、 取代或未取代的 (C 3 -C 5 )烯基、 取代或未取代的 (C 3 -C 5 ) 炔基、 取代或未取代的 (C 3 -C 5 ) 环烷基; R 2 和 R 3 也可以环合起来形成取代或未取代的四、 五、 六或七元环, R 1 为取 代或未取代的 (C r C 5 )烷基、 取代或未取代的 (C 3 -C 5 )烯基、 取代或未 取代的 (C 3 -C 5 ) 炔基、 取代或未取代的 (C 3 -C 5 )环烷基, R 4 为硝基, R 5 为碘的情况, 如用于制备化合物 1-18, 化合物 1-19, 化合物 1-20, 化 合物 1-21, 化合物 1-22, 化合物 1-23, 化合物 1-24, 化合物 1-25, 化合物 1-26。 其中 X为鹵素。

反应式 2 本发明的再一目的在于提供了一种制备式(I )化合物的方法(如下 反应式 3所示)。 该方法适用于式(I )化合物中 R 2 、 R 3 为氢、 取代或未 取代的 (C r C 5 )烷基、 取代或未取代的 (C 3 -C 5 )烯基、 取代或未取代的 ( C 3 -C 5 ) 炔基、 取代或未取代的 (C 3 -C 5 )环烷基; R 2 和 R 3 也可以环合 起来形成取代或未取代的四、 五、 六或七元环, R 1 为氢, R 4 为硝基, R 5 为乙炔基时的情况, 如用于制备化合物 1-27, 化合物 1-28, 化合物 1-29, 化合物 1-30, 化 1-31, 化合物 1-32, 化合物 1-33。

反应式 3

本发明的再一目的在于提供了一种制备式(I )化合物的方法(如下 反应式 4所示)。 该方法适用于式(I )化合物中 R R 2 、 R 3 为氢、 取代 或未取代的 (C r C 5 )烷基、 取代或未取代的 (C 3 -C 5 )烯基、 取代或未取 代的 (C 3 -C 5 )炔基、 取代或未取代的 (C 3 -C 5 )环烷基; R 1 和 R 2 也可以环 合起来形成取代或未取代的五、 六或七元环; R 2 和 R 3 也可以环合起来形 成取代或未取代的四、 五、 六或七元环, R 4 为硝基, R 5 为乙炔基时的情 况, 如用于制备化合物 1-34, 化合物 1-35, 化合物 1-36, 化合物 1-37, 化合物 1-38, 化合物 1-39, 化合物 1-40, 化合物 1-41, 化合物 1-42, 化合 物 1-43, 化合物 1-44, 化合物 1-45, 化合物 1-46, 化合物 1-47, 化合物 1-48, 化合物 1-49, 化合物 1-50, 化合物 1-51, 化合物 1-52, 化合物 1-53<

VI V

反应式 4 本发明所使用的部分术语定义如下:

"鹵素 "是指氟、 氯、 溴和碘。

"烷基 "当作一基团或一基团的一部分时是指直链或 带有支链的脂 肪烃基团。优先选择为 C C 5 的烷基。烷基基团的例子包括但不限于甲 基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基等。

"烯基 "作为一基团或一基团的一部分时是指含有一 碳碳双键的脂 肪烃基团, 可为直链也可以带有支链。 优先选择的是 c 3 -c 5 的烯基。 烯基 基团的例子包括, 但不限于烯丙基、 2-丁烯基等。

"炔基 "作为一基团或一基团的一部分时是指含有一 碳碳三键的脂 肪烃基团, 可为直链也可以带有支链。 优先选择的是 C 3 -C 5 的炔基。 炔基 基团的例子包括, 但不限于炔丙基、 2-丁炔基等。

此外, 术语"药学上可接受的盐"是指上述化合物能保 原有生物活 性并且适合于医药用途的某些盐类。 式(I ) 所表示的化合物的药学上可 接受的盐可以为金属盐、 与合适的酸形成的胺盐; 金属盐优选碱金属、 碱土金属盐, 合适的酸包括无机酸和有机酸, 例如乙酸、 苯磺酸、 苯甲 酸、 樟脑磺酸、 柠檬酸、 乙磺酸、 富马酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 氢溴酸、 盐酸、 羟乙磺酸、 乳酸、 苹果酸、 马来酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 硝酸、 磚 酸、 琥珀酸、 硫酸、 酒石酸、 对甲苯磺酸等, 特别优选的是盐酸、 氢溴 酸、 磷酸和硫酸, 最优选的是盐酸盐。

"环烷基"是指饱和或部分饱和的碳环。以 3-5个碳原子组成的环为优 先选择。 实例包括, 但不限于: 环丙基、 环丁基、 环戊基等。 "烷氧基"是指(烷基 -0-)的基团。其中,烷基见本文有关定义。 d-C 5 的烷氧基为优先选择。 其实例包括, 但不限于: 甲氧基、 乙氧基、 正丙 氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基等。

我们已经发现, 本发明化合物是高活性的肿瘤生长抑制剂。

下面通过实施例进一步阐明本发明。 实施例给出了式(I )所表示的 代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。 必须说明, 下述实施例是用 于说明本发明而不是对本发明的限制。

在下列实例中, 除非另有指明, 所有温度为摄氏温度, 除非另有指 明, 各种起始原料和试剂均来自市售。 市售原料和试剂均不经进一步纯 化直接使用, 除非另有指明。

玻璃器 i用烘箱干燥和 /或加热干燥。 反应用玻璃硅胶 -60 F254平板 ( 0.25 mm ) (TLC)上进行跟踪。 分析性薄层层析并以适当的溶剂比例 (v/v) 加以展开。 以 TLC上起始物质耗尽时为反应终点。

! H NMR图语是用 Bruker仪器(400MHz) 测定而得, 化学位移用 ppm表示。 使用四甲基硅烷内标准(O.OOppm) 。 ^NMR的表示方法: s=单峰, d=双重峰, 1=三重峰, 111=多重峰, ^=变宽的, dd=双重峰的 双重峰, dt=三重峰的双重峰。 若提供偶合常数时, 其单位为 Hz。

质语是用 LC/MS仪测定得到, 离子化方式可为 ESI或 APCI。

所有熔点均未经修正。

但在 合成方法上并没有任何限制。 在下面未列出的化合物, 也可以用与下面 同样的合成路线与合成方法, 选择适当的起始原材料、 在有必要的地方 稍加适当的常识性的反应条件调整即可加以制 备。 具体实施方案

实施例 1: 1- (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -3, 3-二甲基脲(化合物 1-1) 的制备:

II-l 在反应瓶中加入 70克( 0.239摩尔) 4 -碘- 3 -硝基苯甲酸(化合 物 II-1)和 350亳升 N, N-二甲基甲酰胺(DMF), 搅拌溶解, 将混合液 水水浴降温至 0〜10°C, 滴加 61亳升( 0.84摩尔)二氯亚砜, 滴毕后措 t去 水水浴, 室温反应 1小时, 再降温至 0〜10°C, 加入 490亳升(6.1摩尔) 吡啶, 105克(1.19摩尔) 1, 1 -二甲基脲, 反应 1小时, 将反应液倒入 4升 1%稀盐酸中, 搅拌, 析出固体, 过滤, 水洗涤至中性。 然后向滤饼 中加入 2升乙酸乙酯, 加热至 75°C待其完全溶解后, 加入 200克无水石克 酸钠, 20克活性炭脱色, 过滤, 滤液浓缩, 逐渐析出固体, 过滤, 烘干 得 ι_ (4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -3, 3-二甲基脲(化合物 1-1) 36.4克, 收 率为 42%。 iHNMRWOOMHz, DMSO- 6 ): δ 2.94 (s, 6H), 7.83 (d, 1 H, /= 8.1 Hz), 8.25 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 8.35 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H); MS (m/z): 364 [M+H]„

以 4 -碘- 3 -硝基苯甲酸(化合物 II-l )为原料, 选用合适的试剂, 按实施例 1方法制备以下化合物: 实施例 产物名称 结构 1H NMR (400MHz)和 MS (m/z)

0 丫丫 NH 2

1HNMR(DMSO-J 6 ): 57.53 (s, 1 H),

1- (4-碘 -3-硝基 7.91 (m, 2H), 8.25 (d, 1 H, J=8.2

2

苯曱酰基)脲 Hz), 8.46 (d, 1 H, J =2.0 Hz), 10.85

(s, 1 H); MS (m/z): 334 [M-H]

1

1-2

实施例 18: 1- ( 4-碘 -3-硝基苯甲酰基) -1, 3, 3-三甲基脲(化合物 1-18 ) 的制备:

I-l 1-18 在 250亳升单口瓶中加入 10克(0.0275摩尔) 1- ( 4-碘 -3-硝基苯甲 酰基) -3, 3-二甲基脲(化合物 1-1 )和 100亳升 N, N-二甲基甲酰胺, 搅拌溶解, 然后加入 12.7克( 0.092摩尔)无水碳酸钟和 16.7亳升( 0.268 摩尔)碘甲烷, 室温反应 1小时, TLC检测反应完毕, 加 100亳升水, 乙酸乙酯(200亳升 x3)萃取, 合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 浓 缩, 柱层析分离(乙酸乙酯 /正己烷作为洗脱剂), 结晶得 1- (4-碘 -3-硝基 苯甲酰基) -1, 3, 3-三甲基脲(化合物 1-18 )5.5克,收率为 53%。 ^NMR (400MHz, DMSO- 6 ): δ 2.86 (brs, 6Η), 3.10 (s, 3 Η), 7.45 (dd, 1 Η, /=8.1, 1.4 Hz), 8.01 (d, 1 H, /= 1.4 Hz), 8.18 (d, 1 H, J=8.1 Hz); MS (m/z): 378 [M+H]„

选用合适的原料(化合物 1-1, 化合物 1-12, 化合物 1-13)及合适的 试剂, 按实施例 18方法分别制备以下化合物:

实施例 27: 1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3, 3-二乙基脲(化合物-27) 的制备:

IV 1-27 在反应瓶中加入 10克(52.6亳摩尔) 4-乙炔基 -3 -硝基苯甲酰胺 (化合物 IV )(该化合物的制备参照专利 WO2012058866 )和 300亳升 1, 2-二氯乙烷, 水盐浴降温至 -6°C, 加入 3.3亳升(37亳摩尔)草酰氯, 室 温反应 4小时, 然后加热至 60 °C反应 0.5小时, 反应完毕, 减压浓缩蒸 去溶剂, 再加入 75亳升四氢呋喃, 水水浴降温, 加入 5.2亳升(51亳摩 尔)二乙胺, 反应析出固体, 过滤, 乙酸乙酯 /正己烷( 1:1 ) 洗涤滤饼, 乙酸乙酯重结晶得 1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3, 3-二乙基脲(化合 物 1-27 ) 3克, 收率为 19.7%。 iHNMR OOMHz, DMSO- 6 ): δ 1.12 (t, 6H, J =7.0 Hz), 3.34 (q, 4H, /= 7.0Hz), 4.97 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 8.14 (dd, 1 H, /=8.1, 1.5 Hz), 8.50 (d, 1 H, /= 1.4 Hz), 10.48 (s, 1 H); MS (m/z): 288 [M-H]„

以 4 -乙炔基 - 3 -硝基苯甲酰胺(化合物 IV )为原料, 选用合适的 试剂, 按实施例 27方法制备以下化合物:

(d,

实施例 34: 1- ( 4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3, 3-二甲基脲(1-34 ) 的制备: 步骤一: 在单口瓶中加入 5克(13.77亳摩尔) 1- (4-碘 -3-硝基苯甲 酰基) -3, 3-二甲基脲(化合物 1-1), 4.3亳升三乙胺和 75亳升四氢呋喃, 氮气保护, 磁力搅拌, 然后加入 0.5克 ( 0.712亳摩尔)双(三苯基磚 ) 二氯化钯、 0.3克 ( 1.57亳摩尔)碘化亚铜、 7.4亳升 (52亳摩尔)三甲 基硅乙炔, 室温反应 15分钟, TLC检测反应完毕, 减压浓缩蒸去溶剂, 加入 100亳升乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 50亳升氯化铵水溶液洗涤三 次, 无水硫酸钠干燥, 活性炭脱色, 过滤, 滤液浓缩至干, 柱层析分离

(乙酸乙酯 /正己烷作为洗脱剂), 结晶得 1-[4- (2-三甲基硅基) 乙炔基 -3-硝基苯甲酰基 ]-3, 3-二甲基脲(化合物 V-1 ) 2.5克, 收率为 54.5%。 ! HNMR (400MHz, DMSO- 6 ): δ 0.27 (s, 9Η), 2.94 (s, 6Η), 7.86 (d, 1 Η, J =1.1 Hz), 8.13 (d, 1 H, J =7.6 Hz), 8.50 (s, 1 H), 10.39 (s, 1 H); MS (m/z): 334 [M+H]„

步骤二: 在反应瓶中加入 2.5克(7.5亳摩尔) 1-[4-(2-三甲基硅基) 乙炔基 -3-硝基苯甲酰基 ]-3, 3-二甲基脲 (化合物 V-1 )和 25亳升四氢呋 喃, 磁力搅拌, 液氮降温至 -35°C以下, 加入 20亳升溶有 2克(6.34亳摩 尔)四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液, 3分钟后, 反应完毕, 将反应液倒入 1N盐酸水溶液中, 析出固体, 过滤, 水洗涤滤饼至中性, 烘干, 活性炭 脱色, 乙酸乙酯重结晶得 1- (4-乙炔基 -3-硝基苯甲酰基) -3, 3-二甲基脲

(化合物 1-34) 1.2克, 收率为 61.2%。 iHNMR OOMHz, DMSO- 6 ): δ2.96 (s, 6H), 4.96 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H, J=8.1 Hz), 8.17 (dd, 1 H, /=8.1, 1.8 Hz), 8.54 (d, 1 H, /= 1.7 Hz), 10.52 (s, 1 H); MS (m/z): 260 [M-H]„ 选用合适的原料(化合物 1-2, 化合物 1-3, 化合物 1-4, 化合物 1-5, 化合物 1-6, 化合物 1-8, 化合物 1-9, 化合物 1-11, 化合物 1-18, 化合物 1-19, 化合物 1-20, 化合物 1-21, 化合物 1-22, 化合物 1-23, 化合物 1-24, 化合物 1-25, 化合物 1-26, 化合物 1-14, 化合物 1-15 )及合适的试剂, 按实施例 34方法分别制备以下化合物:

(dd,

本发明化合物的药效学筛选, 按下列方式进行: 胞培养 人类结肠癌细胞株(COLO205 和 HCT-116 )、 人类乳腺癌细胞株 ( MCF-7和 MDA-MB435 )、 人类肺癌细胞株 ( A549和 NCI460 )、 人白 血病(HL-60 )、人前列腺癌(BXPC-3 )、人子宫癌(HELA ),均获自 ATCC。 将 COLO205、 HL-60细胞培养于含 2 mM/L-谷氨酞胺、 10% FBS、 1.0 mM 丙酮酸钠的 RPMI 1640中。将 HCT- 116、 MCF-7、 A549、 NCI460、 BXPC-3、 HELA 细胞培养于含 2 mM/L-谷氨酰胺、 10% FBS 的 DMEM 中。 将 MDA-MB435细胞培养于含 2 mM/L-谷氨酰胺、 10% FBS的 L-15中。 将 COLO205和 HL-60细胞接种于 96孔板, 150 μ!7孔, 每孔 8000个细胞, 将 96孔板于 37°C, 5% C0 2 、 100%相对湿度培养箱预培养 24小时。 将 HCT-116、 MCF-7 > NCI460、 HELA和 MDA-MB435细胞接种于 96孔板, 每孔为 5000个细胞; 将 A549和 BXPC-3细胞接种于 96孔板, 每孔为 10000个细胞, 将 96孔板于 37°C, 5% C0 2 , 100%相对湿度培养箱预培 养 24小时, 使细胞贴壁。

2. 筛选化合物

在每种细胞株的 time zero对照孔加入 50 μΐ^预冷的 50%(质量 /体积) TCA固定细胞。 其他孔加入不同浓度的化合物 50 μΙ^, 作用 48 h, 每个 药物浓度设 3个复孔, 并设空白对照 (细胞培养液, 不含细胞)、 无药对 照孔(不加药物, 加等量完全培养基)、 阳性药对照 BSI-201 , 置于 37°C、 5% C0 2 培养箱在全湿(100%相对湿度)条件下培 48 h。

3. 细胞检测

于培养液液面上加入 50 预冷的 50% (质量 /体积) TCA固定细胞。 然后在 4°C中放置 l h, 弃上清, 各孔用去离子水洗涤 5遍, 以去除 TCA和 血清蛋白等。 在空气中干燥后, 每孔加足够量的 0.4% SRB (用 1%乙酸配 制) 约 100 L, 室温放置 20 ~ 30 min。 弃去各孔内液体, 快速用 1%乙酸 洗涤 5遍, 去除未结合的染料, 直到未结合的染料漂洗干净。 空气中干燥 直到看不见湿气后, 用 200 L Tris base溶解, 在平板振荡器上振荡 5 min 或用 Tip头上下击打混匀, 并在多功能仪上 (M5 detection system, MD Group Ltd. )测定, 690 nm空白对照调零, 检测波长为 515 nm。

使用 XL-fit绘制剂量反应曲线以测定其 GI 5 o值。 4. 筛选结果

通过体外药效筛选实验, 以 BSI-201 ( Iniparib )作为阳性药, 结果 显示化合物 1-1、 1-2、 1-3、 1-4、 1-5、 1-6、 1-8、 1-9、 1-10、 1-11、 1-12、 1-13、 1-14、 1-15、 1-16、 1-17、 1-18、 1-19、 1-20、 1-21、 1-22、 1-23、 1-24、 1-25、 1-26、 1-27、 1-28、 1-29、 1-30、 1-31、 1-32、 1-33、 1-34、 1-35、 1-36、 1-37、 1-38、 1-39、 1-40、 1-41、 1-42、 1-43、 1-44、 1-45、 1-46、 1-47、 1-48、 1-49、 1-50、 1-51、 1-52、 1-53有抑制肿瘤细胞增殖作用; 化合物 1-7也具 有一定的抑制肿瘤活性, 但是其 GI 5 。值在使用的测试条件下未测出。 其 中, 化合物 1-27在所测的 9株肿瘤细胞株上药效是阳性药 BSI-201的 20 倍以上; 1-32、 1-36、 1-44、 1-45与 1-27药效接近; 1-29、 1-42、 1-48药效 略差于 1-27。 筛选结果见表 1 :

表 1 化合物(I )对肿瘤细胞抑制活性部分数据 细胞株 /GI 50 (uM) MDA-MB435 NCI460 HCT116 HL60 COLO205 A549 BXPC3 HELA MCF-7

BSI-201 67.949 90.034 98.595 39.180 131.86 104.500 81.172 51.265 60.355

1-1 39.930 - 84.733 15.294 58.838 - - 100.264 79.824

1-2 32.485 17.497 85.022 7.826 28.884 8.137 55.287 18.995 52.365

1-3 ND - - - - - 140.980 - -

1-4 46.743 - - - - - ND - -

1-5 - - 203.852 171.046 - - - - -

1-6 - - 218.589 ND - - - - -

1-7 - - - ND - - - - -

1-8 - - ND 201.853 - - - - -

1-9 - - - 227.28 - - - - -

1-10 37.452 75.107 50.084 21.700 61.129 81.570 52.042 43.136 51.833

1-11 54.129 21.065 55.245 26.698 86.138 6.910 77.244 36.785 81.999

1-12 - - 177.565 96.700 - - - - -

1-13 50.568 - - - - - - 70.758 123.168

1-14 103.691 - - - - - - 113.879 166.451

1-15 - 86.584 - 63.067 - - - - 92.866

1-16 57.431 - - - - - 59.544 103.581

1-17 - 208.4 - 206.787 - - - - 153.200

1-18 64.659 151.178 76.779 12.335 33.634 72.782 47.390 32.629 13.308

1-19 23.201 46.169 52.207 - - - - 21.146 127.273

1-20 14.224 44.390 54.504 10.835 58.751 45.461 61.310 31.398 46.903

1-21 83.087 70.664 97.126 25.538 113.133 20.296 72.843 65.266 56.031

1-22 100.950 - - - - - - 104.527 158.651

1-23 24.483 81.382 - 36.794 - 82.404 - - 54.740 细胞株 /GI 50 (uM) MDA-MB435 NCI460 HCT116 HL60 COLO205 Α549 BXPC3 HELA MCF-7

1-24 - 99.951 - 32.300 - - - - 57.730

1-25 - 51.311 - - - - - - 94.433

1-26 - 189.06 - - - - - - 156.952

1-27 3.719 13.232 5.135 1.346 3.132 3.916 1.656 11.947 8.954

1-28 - - - 7.983 93.975 - - - -

1-29 8.490 22.747 13.335 2.676 9.580 25.385 4.169 8.215 8.560

1-30 14.518 10.953 10.325 3.764 1.240 2.294 12.002 4.993 22.000

1-31 2.137 ND - 8.397 - - ND - 32.234

1-32 2.565 11.167 10.430 5.379 2.559 3.512 3.080 5.329 6.619

1-33 3.539 27.187 11.654 12.458 2.089 2.764 3.305 6.219 6.637

1-34 7.352 20.103 4.665 7.446 8.238 4.112 7.808 18.040 7.952

1-35 - - 36.324 - - - - - -

1-36 4.023 10.208 2.670 4.840 4.801 5.511 4.876 19.690 6.222

1-37 23.906 43.577 26.353 47.027 33.071 46.235 42.161 129.851 35.165

1-38 - - - 34.087 ND - - - -

1-39 - - - 21.768 42.122 - - - -

1-40 21.528 55.342 25.245 39.015 24.693 ND 103.154 ND 60.780

1-41 - - - 9.583 32.002 - - - -

1-42 6.237 20.111 21.331 2.943 8.638 15.218 8.678 26.981 10.52

1-43 8.564 25.003 3.158 2.130 6.845 6.376 9.330 14.431 3.169

1-44 16.092 12.821 4.775 4.607 11.200 9.579 19.057 9.951 6.657

1-45 3.698 20.741 8.640 3.194 7.937 19.31 9.327 19.298 8.398

1-46 6.989 3.977 4.349 5.839 5.520 9.858 7.109 8.091 10.049

1-47 11.663 13.876 4.711 2.563 8.613 7.128 8.650 7.509 4.184

1-48 3.145 25.043 14.838 2.885 4.570 5.660 7.571 7.730 5.437

1-49 - - - - - - - 12.681 11.581

1-50 - - - - - - - 38.753 23.172

1-51 - - - - - - - 38.079 39.904

1-52 - 38.993 - - - - - 36.074 -

1-53 5.913 28.100 27.063 7.660 6.328 4.587 11.469 6.493

说明: 表 1中的 (- )表示活性未测试; (ND )表示化合物有活性, 但 GI 5 o值在使用的测试的条件下未测出。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作 为参考, 就如同每一 篇文献被单独引用作为参考那样。 此外应理解, 在阅读了本发明的上述 等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限 定的范围。