BET-proteininhibitorische l,4-Dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit mefa-substituierter aromatischer Amino- oder Ethergruppe

Die vorliegende Erfindung betrifft BET-proteininhibitorische, insbesondere BRD4-inhibitorische l,4-Dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit meto-substituierter aromatischer Amino- oder

Ethergruppe, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Krankheiten, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.

Die humane BET-Familie (bromodomain and extra C-terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen und eine extraterminale Domäne enthalten (Wu und Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141-13145). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615- 626). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF- KB und transkriptioneller Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387). BRD4 bindet auch an Cyclin Tl und bildet einen aktiven Komplex, der für die Transkriptionselongation wichtig ist (Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31 :2641- 2652).

Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Rolle im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976). Eine Rolle von BRD4 in der post-mitotischen Reaktivierung der Gentranskription wurde nachgewiesen (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304). BRD4 ist essentiell für die Transkriptionselongation und rekrutiert den Elongationskomplex P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c-Myc, Cyclin Dl und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). BRD2 ist in der Regulation von Targetgene des Androgenrezeptors beteiligt (Draker et al., PLOS Genetics, 2012, 8, el003047). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten Chromatinbereichen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60).

Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führt zu einem Gl -Arrest (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl -Phase aktiviert werden wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c-Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674). Eine Hemmung der Expression von androgenregulierten Genen und eine Bindung von BRD2 an entsprechende regulatorischen Regionen wurde auch nachgewiesen (Draker et al., PLOS Genetics, 2012, 8, el003047).

BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794- 3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203: 16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, 478, 524-528). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML-Xenografts in vivo. Weitere Versuche mit einem BRD4-Hemmer zeigen, dass BRD4 eine Rolle in verschiedenen hämatologischen Tumoren spielt, wie zum Beispiel Multiples Myelom (Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917) und Burkitt 's Lymphom (Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108, 16669-16674). Auch in soliden Tumoren, wie zum Beispiel Lungenkrebs spielt BRD4 eine wichtige Rolle (Lockwood et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2012, 109, 19408-19413). Eine erhöhte Expression von BRD4 wurde im Multiplen Myelom festgestellt, und auch eine

Amplifizierung des BRD4-Gens wurde in Patienten mit Multiplem Myelom festgestellt (Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917). Eine Amplifizierung der DNA-Region, die das BRD4-Gen enthält, wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357- 7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).

BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2006, 80: 8909-8919). Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi-Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET-Proteinen, was für die Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Viral., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Viral., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV-1 (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104: 13690-13695). Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer führt zu einer Stimulierung des ruhenden, nicht behandelbaren Reservoirs von HIV-1 Viren in T-Zellen (Banerjee et al., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1147- 1154). Diese Reaktivierung könnte neue Therapiewege für AIDS-Behandlung ermöglichen (Zinchenko et al., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1127-1129). Eine kritische Rolle von BRD4 in der DNA Replikation von Polyomaviren wurde auch berichtet (Wang et al., PLoS Pathog., 2012, 8, doi: 10.1371).

BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten

Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).

BET-Proteine sind auch in der Regulierung des ApoAl -Gens involviert (Mirguet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22:2963-2967). Das entsprechende Protein ist Bestandteil des

Lipoproteins höherer Dichte (HDL), das bei Atherosklerose eine wichtige Rolle spielt (Smith, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2010, 30: 151-155). Durch die Stimulierung der ApoAl- Expression, können BET-Proteininhibitoren die Konzentrationen an Cholesterin HDL erhöhen und somit für die Behandlung von Atherosklerose potentiell nützlich sein (Mirguet el al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22:2963-2967).

Das BET-Protein BRDT spielt eine wesentliche Rolle in der Spermatogenese durch die

Regulierung der Expression mehreren Genen, die während und nach der Meiose wichtig sind (Shang et al., Development, 2007, 134:3507-3515; Matzuk et al., Cell, 2012, 150:673-684).

Desweiteren ist BRDT in der post-meiotischen Organisation des Chromatins involviert (Dhar et al., J. Biol. Chem., 2012, 287:6387-6405). In vivo Versuche in der Maus zeigen, dass die Behandlung mit einem BET-Hemmer, der auch BRDT inhibiert, zu einer Abnahme der Spermienproduktion und Infertilität führt (Matzuk et al., Cell, 2012, 150:673-684). Alle diese Untersuchungen zeigen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen Pathologien und auch in der männlichen Fertilität spielen. Es wäre deshalb wünschenswert, potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET-Proteinen und acetylierten Proteinen, insbesondere acetylierten Histon-H4-Peptiden, verhindern. Diese neuen Inhibitoren sollten auch geeignete pharmakokinetische Eigenschaften haben, die es erlauben in vivo, also im Patienten, diese Interaktionen zu hemmen. Besonders wünschenswert ist die Bereitstellung selektiver Wirkstoffe, um unerwünschte Wirkungen zu minimieren.

Es wurde nun gefunden, dass substituierte l,4-Dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit meta- substituierter aromatischer Amino- oder Ethergruppe, die erwünschten Eigenschaften aufweisen, d.h. eine BET Protein, insbesondere eine BRD4 Protein inhibitorische Wirkung bei hoher Selektivität gegen PLK-1 zeigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur prophylaktischen und therapeutischen Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen dar. Desweiteren können die

erfindungsgemäßen Verbindungen bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Krankheiten, bei atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.

Stand der Technik

Die bei der Betrachtung des Standes der Technik angewandte Nomenklatur (abgeleitet aus der Nomenklatursoftware ACD Name batch, Version 12.01, von Advanced Chemical Development, Inc.) wird durch die nachfolgenden Abbildungen verdeutlicht:

6-Phenyl-4H- [ 1 ,2] -isoxazolo

4-Phenyl-6H-thieno[3,2-f] [l,2,4]triazolo

[5,4-d] [2]benzazepin

[4,3-a] [l,4]diazepin

3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on 1 ,4-Dihy dropyrido [3 ,4-b] pyrazin- 3(2H) -on

3,4-Dihydrochinoxalin-2(lH)-on 7,8-Dihydropteridin-6(5H)-on

Bezogen auf die chemische Struktur wurden bisher nur sehr wenige Typen von BRD4-Inhibitoren beschrieben (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55).

Die ersten publizierten BRD4-Inhibitoren waren Diazepine. So werden z. B. Phenyl-thieno- triazolo- 1 ,4-diazepine (4-Phenyl-6i7- thieno [3 ,2-f [ 1 ,2,4] triazolo [4,3 -a] [ 1 ,4] diazepine) in

WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) und als Verbindung JQ1 in

WO2011/143669 (Dana Farber Cancer Institute) beschrieben. Der Ersatz der Thieno- durch eine Benzo-Einheit führt ebenfalls zu aktiven Inhibitoren (J. Med. Chem. 2011, 54, 3827 - 3838; E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). Weitere 4-Phenyl-6 i-thieno[3,2- | [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1,4] diazepine und verwandte Verbindungen mit alternativen Ringen als Fusionspartner anstelle der Benzo-Einheit werden generisch beansprucht oder explizit beschrieben in WO2012/075456 (Constellation Pharmaceuticals).

Azepine als BRD4-Inhibitoren werden kürzlich in der WO2012/075383 (Constellation

Pharmaceuticals) beschrieben. Diese Anmeldung betrifft 6- substituierte 4i7-Isoxazolo[5,4- cf][2]benzazepine und 4i7-rsoxazolo[3,4-öf][2]benzazepine einschließlich solcher Verbindungen, die an Position 6 optional substituiertes Phenyl aufweisen und auch Analoga mit alternativen heterocyclischen Fusionspartnern anstelle der Benzo -Einheit, wie z.B. Thieno- oder Pyridoazepine. Als eine andere strukturelle Klasse von BRD4-Inhibitoren werden 7-Isoxazolochinoline und verwandte Chinolon-Derivate beschrieben (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967). In WO2011/054845 (GlaxoSmithKline) werden weitere Benzodiazepine als BRD4- Inhibitoren beschrieben.

Weitere BRD4-Inhibitoren der Anmelderin werden auch in den folgenden Anmeldungen beschrieben:

WO2013/030150 - 6H-Thieno[3,2-f] [ 1 ,2,4] triazolo- [4,3-a] [4,3-a] [ 1 ,4] diazepine, WO2014/128111 - 4-substituierte Pyrrolo- und Pyrazolo Diazepine, WO2014/128070 - Pyrrolo- und Pyrazolo Diazepine, WO2014/026997 - 2,3-Benzodiazepine, WO2014/048945 - 5-Aryl-Triazolo Azepine, WO 2014/095774 - Dihydropyridopyrazinone, WO2014/202578 - 2,3-Benzodiazepine,

WO2014/128067 - Bicyclisch- und spirocyclisch substituierte 2,3-Benzodiazepine, WO2015/004075 - Dihydrochinoxalinone und Dihydropyridopyrazinone, und

WO2014/095775 - Dihydrochinoxalinone.

Die Anmeldung WO 2015/011084 der Anmelderin offenbart Dihydropyridopyazinon-Derivate als duale Inhibitoren von BRD4 und Polo-like kinase-1 (PLK-1).

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich hingegen um substituierte 1,4- Dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit meto-substituierter aromatischer Amino- oder Ethergruppe, die sich strukturell in vielfältiger Form von den oben diskutierten Chemotypen von BRD4- Inhibitoren unterscheiden. Aufgrund der wesentlichen Strukturunterschiede war nicht davon auszugehen, dass die hier beanspruchten Verbindungen auch BRD4-inhibitorisch wirksam sind. Mit Blick auf die in WO 2006/005510 beziehungsweise. US2006/0009457 offenbarten 1,4- Dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on-Derivate und deren Aktivitätsdaten war weiterhin nicht davon auszugehen, dass die Substanzen der hier vorliegenden Erfindung eine hohe Selektivität gegen PLK-1 aufweisen. Es ist deshalb überraschend, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen trotz der erheblichen Strukturunterschiede zu bekannten BRD4-Inhibtoren eine gute BRD4- inhibitorische Wirkung bei hoher Selektivität gegen PLK-1 aufweisen.

Einige Schriften beinhalten strukturell ähnliche, aber auf völlig andere Wirkmechanismen und teilweise auch andere Indikationen gerichtete Verbindungen. Dihydropyridopyrazinone sowie verwandte bicyclische Systeme sind in einer Reihe von Patentanmeldungen beschrieben.

WO 2006/005510 beziehungsweise US2006/0009457 (Boehringer Ingelheim) beschreibt 1,4- Dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on-Derivate als Inhibitoren von PLK- 1 zur Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen. Diese unterscheiden sich von den Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unter anderem durch Position des Substituenten (meta in der hier vorliegenden Erfindung gegenüber para im hier zitierten Dokument) an der über ein Heteroatom an C-7 gebundenen aromatischen Gruppe.

WO 2013/071217 (OSI Pharmaceuticals) offenbart vor allem 7,8-Dihydropteridin-6(5H)-one, aber auch l,4-Dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on-Derivate als Hemmer von Kinasen, insbesondere von RSK-1 und RSK-2, als Arzneimittel unter anderem zur Behandlung verschiedener

Krebserkrankungen. Die dort offenbarten Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen unter anderem durch die obligat aromatische Substitution an dem der Oxo-Gruppe unmittelbar benachbarten Stickstoff-Atom (N-5 in den Dihydropteridonen, beziehungsweise N-4 in den Dihydropyrido[3,4-b]pyrazinonen).

WO 2010/085570 (Takeda Pharmaceutical Company) beschreibt Hemmer der Poly-ADP-Ribose- Polymerase (PARP), die aus einer Reihe bi- und tricyclischer Gerüste abgeleitet sind, und welche 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on-Derivate einschließen, als Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Krankheiten. Die darin offenbarten Beispielverbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise durch Art und Position der Substitution am Pyrido-Teil des Dihydropyridopyrazinon-Gerüstes.

WO 2008/117061 (Sterix Ltd) beschreibt eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Inhibitoren der Steroid-Sulfatase, unter anderem zur Verwendung zur Hemmung des Wachstums von Tumoren.

US 2006/0019961 (P. E. Mahaney et al.) beschreibt substituierte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(lH)-on- Derivate als Modulatoren des Estrogen-Rezeptors zur Behandlung verschiedener entzündlicher, kardiovaskulärer, sowie Autoimmun-Erkrankungen.

WO 2006/050054, WO 2007/134169 und US 2009/0264384 (Nuada LLC) beschreiben eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Hemmer von Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-α) sowie verschiedener Isoformen der Phosphodiesterase zur Behandlung unter anderem von entzündlichen Erkrankungen.

WO 2012/088314 (Agios Pharmaceuticals) offenbart eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Modulatoren der Pyruvat-Kinase M2.

WO 2003/020722 und WO 2004/076454 (Boehringer Ingelheim) offenbaren 7,8-Dihydropteridin- 6(5H)-one als Hemmer spezifischer Zellcyclus-Kinasen zur Therapie hyperproliferativer Erkrankungen.

WO 2006/018182 (Boehringer Ingelheim) beschreibt pharmazeutische Zubereitungen von 7,8- Dihydropteridin-6(5H)-onen in Kombination unter anderem mit verschiedenen Zytostatika zur Therapie von Tumorerkrankungen. WO 2006/018185 (Boehringer Ingelheim) beschreibt die Verwendung von 7,8-Dihydropteridin- 6(5H)-onen zur Therapie verschiedener Tumorerkrankungen.

WO 2011/101369 (Boehringer Ingelheim), WO 2011/113293 (Jiangsu Hengrui Medicine), WO 2009/141575 (Chroma Therapeutics) WO 2009/071480 (Nerviano Medical Sciences), sowie WO 2006/021378, WO 2006/021379 und WO 2006/021548 (ebenfalls Boehringer Ingelheim) offenbaren weitere 7,8-Dihydropteridin-6(5H)-on-Derivate als Hemmer von PLK-1 zur

Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen.

US 6,369,057 beschreibt verschiedene Chinoxalin- und Chinoxalinon-Derivate als antivirale Wirkstoffe; EP 0657166 und EP 728481 beschreiben Kombinationen solcher Verbindungen mit Nucleosiden beziehungsweise Protease-Hemmern mit antiviraler Wirkung.

WO 2007/022638 (Methylgene Inc.) offenbart ganz allgemein HDAC-Inhibitoren mehrerer Chemotypen, jedoch unterscheiden sich die Strukturen der offenbarten Beispielverbindungen deutlich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung.

WO 1999/050254 (Pfizer) beschreibt eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Hemmer von Serinproteasen zur antithrombotischen Therapie, jedoch unterscheiden sich diese Verbindungen deutlich durch Art und Position der Substituenten von den erfindungsgemässen Verbindungen.

Einige an C-6 mit einer aromatischen Aminogruppe, deren Phenylgruppe ihrerseits mit einer para- ständigen Amid-Gruppe substituiert ist, substituierte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(lH)-on-Derivate (entsprechend 2-Oxo-l,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin-Derivaten) sind von Chemical Abstracts als "Chemical Library"-Substanzen ohne Literaturreferenz indexiert [siehe 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-3- ethyl-l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-3-methoxy-/V-[2-methyl-l- (pyrrolidin-l-yl)propan-2-yl]benzamid, CAS Registry-Nr. 1026451-60-4, /V-(l-Benzylpiperidin-4- yl)-4-{ [(3R)-4-cyclopentyl- l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-3- methoxybenzamid, CAS Registry-Nr. 1026961-36-3, 4-{ [(3R)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-/V-[l-(dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl]-3- methoxybenzamid, CAS Registry-Nr. 1025882-57-8]. Eine therapeutische Anwendung ist für diese Verbindungen bisher nicht beschrieben.

Dennoch besteht nach wie vor ein großes Bedürfnis nach selektiv wirksamen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, insbesondere von hyperproliferativen Erkrankungen, und ganz besonders von Tumorerkrankungen.

Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia)

( I ) und in denen

A für -NH-, -N(Ci-C ₃ -Alkyl)- oder -O- steht,

X für -N-, -CH- oder -CR ² - steht,

Y für -N-, -CH- oder -CR ² - steht,

n für 0, 1 oder 2 steht,

R für Halogen oder Cyano,

oder für -C(=0)NR ⁷ R ⁸ , -S(=0) ₂ NR ⁷ R ⁸ ,-S(=0) ₂ R ⁹ , -S(=O)(=NR ¹⁰ )R ^u , -C(=0)R ⁹ oder

-NR ¹² R ¹³ steht,

oder

für Phenyl- oder 5- bis 6-gliedriges monocyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C t-Alkyl-, C ₂ -C4-Alkenyl-, C ₂ -C4-Alkinyl-, Halogen-Ci-C t-Alkyl-, Ci-C t-Alkoxy-, Halogen-Ci-C4-Alkoxy-, Ci-C ₄ -Alkylthio-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkylthio-, -NR ¹² R ¹³ , -C(=0)OR ¹⁴ ,

-C(=0)NR ¹² R ¹³ , -C(=0)R ¹⁴ , -S(=0) ₂ R ¹⁴ oder -S(=0) ₂ NR ¹² R ¹³ ,

oder

für Oxazolin-2-yl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,

für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl-, C ₂ -C4-Alkenyl-, C ₂ -C ₄ -Alkinyl-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl-, Ci-C ₄ -Alkoxy-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkoxy-, Ci-C ₄ -Alkylthio- oder Halogen-Ci-C ₄ -Alkylthio- steht, und falls n für 2 steht, kann R ² gleich oder verschieden sein,

oder

gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0) ₂ -CH ₂ -CH ₂ -**, *-S(=0) ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -**,

*-C(=0)-CH ₂ -CH ₂ -**, *-C(=0)-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -**, *-S(=0) ₂ -N(R ¹⁴ )-CH ₂ -**,

*-S(=0) ₂ -N(R ¹⁴ )-CH ₂ -CH ₂ -**, *-C(=0)-N(R ¹⁴ )-CH ₂ -** oder

*-C(=0)-N(R ¹⁴ )-CH ₂ -CH ₂ -** stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem Anknüpfungspunkt benachbartes Kohlenstoffatom dieses

Ringes bedeutet,

für Methyl- oder Ethyl- steht,

für Wasserstoff oder Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

für Wasserstoff oder Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

oder

gemeinsam für C ₂ -Cs-Alkylen stehen,

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkoxy-, Phenyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedrigem

Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C4-Alkyl-, C ₂ -C ₄ -Alkenyl-, C ₂ -C ₄ -Alkinyl-, Ci-C ₄ -Alkoxy-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl- oder Halogen-Ci-C ₄ -Alkoxy-, und

worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen,

Ci-C3-Alkyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

für Wasserstoff steht,

oder

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyano, Ci-C/t-Alkoxy-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkoxy-, -NR ¹² R ¹³ , Cs-Cs-Cycloalkyl-, C ₄ -C ₈ -Cycloalkenyl-, 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-, 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkenyl-, Cs-Cii-Spirocycloalkyl-, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl-, verbrücktem

C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktem C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl-,

worin Cs-Cs-Cycloalkyl-, C/t-Cs-Cycloalkenyl-, 4- bis 8-gliedriges

Heterocycloalkyl-, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkenyl-,

Cs-Cii-Spirocycloalkyl-, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Cycloalkyl-, verbrücktes Cö-Cn-Heterocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl-,

Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C/t-Alkoxycarbonyl- oder -NR ¹² R ¹³ , und

worin Phenyl- und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-,

oder

für C3-C6-Alkenyl- oder C3-C6-Alkinyl- steht,

oder für Cs-Cs-Cycloalkyl-, C t-Cs-Cycloalkenyl-, Cs-Cn-Spirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci ₂ -Cycloalkyl- oder C6-Ci ₂ -Bicycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit: Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C ₃ -Alkyl-, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Trifluormethyl- oder -NR ¹² R ¹³ , oder

für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl-, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkenyl-, Cs-Cii-Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci ₂ -Heterocycloalkyl- oder C6-Ci ₂ -Heterobicycloalkyl- steht, die unsusbstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C ₃ -Alkylcarbonyl-, Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl- oder -NR ¹² R ¹³ ,

oder

für Phenyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C ₄ -Alkyl-, C ₂ -C ₄ -Alkenyl-, C ₂ -C ₄ -Alkinyl-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl-,

Ci-C ₄ -Alkoxy-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkoxy-, Ci-C ₄ -Alkylthio-,

Halogen-Ci-C ₄ -Alkylthio-, -NR ¹² R ¹³ , -N(R ¹⁴ )-S(=0) ₂ -R ¹⁵ , -N(R ¹⁴ )-C(=0)-R ¹⁵ oder

4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-,

oder für 2,3-Dihydroindenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Oxo, Ci-C ₃ -Alkyl-,

Ci-C ₃ -Alkoxy- oder Trifluormethyl-,

für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Ci-C ₃ -Alkoxy- substituiertes Ci-C ₃ -Alkyl-, oder für Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für

4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl-, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkenyl-, Cs-Cii-Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes Cö-Cn-Heterocycloalkyl- oder C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C ₃ -Alkylcarbonyl-, Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-, -S(=0) ₂ R ¹⁵ , -NR ¹² R ¹³ oder unsubstituiertem oder einfach mit Ci-C ₃ -Alkyl- substituiertem 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl-, worin Ci-C3-Alkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Cyano, Oxo, Hydroxy, Ci-C ₃ -Alkoxy- oder -NR ¹² R ¹³ ,

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C ₃ -Alkylamino-, Phenyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, oder

4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C ₄ -Alkyl-, C ₂ -C ₄ -Alkenyl-, C ₂ -C ₄ -Alkinyl-, Ci-C ₄ -Alkoxy-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl- oder Halogen-Ci-C ₄ -Alkoxy-, und

worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,

oder

für Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl- steht,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das

4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist,

für Cyano, Ci-Ce-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl- oder -C(=0)OR ¹⁴ steht,

für Ci-Ce-Alkyl- oder C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- steht,

unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkoxy- substituiertes Ci-C ₃ -Alkyl-, oder für Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen,

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-,

oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für

4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano,

Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-,

Ci-C ₃ -Alkylcarbonyl- oder Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-,

für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl- oder Phenyl-Ci-C ₃ -Alkyl- steht, und R für Ci-Ce-Alkyl-, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- oder Phenyl-Ci-C ₃ -Alkyl- steht, und deren Racemate, Diastereomere, (R)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (R)- Form überwiegt, sowie deren Polymorphe und physiologisch verträgliche Salze,

überraschenderweise die Interaktion zwischen BRD4 und einem acetylierten Histon 4-Peptid mit hoher Selektivität gegen PLK-1 inhibieren und somit das Wachstum von Krebs- und Tumorzellen hemmen.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia), in denen

A für -NH- oder -N(Methyl)- steht,

X für -N- oder -CH- steht,

Y für -CH- steht,

n für 0, 1 oder 2 steht,

R ¹ für -C(=0)NR ⁷ R ⁸ , -S(=0) ₂ NR ⁷ R ⁸ , -S(=0) ₂ R ⁹ , -C(=0)R ⁹ oder -NR ¹² R ¹³ steht, oder

für Phenyl- oder für Oxazolyl-, Thiazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder -NR ¹² R ¹³ ,

oder

für Oxazolin-2-yl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,

R ² für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Ethyl-, Methoxy- oder

Ethoxy- steht, und falls n für 2 steht, kann R ² gleich oder verschieden sein, oder

R ¹ und R ² gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0) ₂ -CH ₂ -CH ₂ -**, *-S(=0) ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -**,

*-S(=0) ₂ -N(H)-CH ₂ -**, *-S(=0) ₂ -N(H)-CH ₂ -CH ₂ -**, *-C(=0)-N(H)-CH ₂ -** oder *-C(=0)-N(H)-CH ₂ -CH ₂ -** stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem Anknüpfungspunkt benachbartes Kohlenstoffatom dieses Ringes bedeutet,

R ³ für Methyl- oder Ethyl- steht,

R ⁴ für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht,

R ⁵ für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht,

R ⁶ für C ₂ -C ₅ -Alkyl- steht

oder für Methyl- oder Ethyl- steht, die einfach substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkoxy-,

Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C ₃ -Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor oder Methyl-,

für Wasserstoff steht,

oder

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyano, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkoxy-, -NR ¹² R ¹³ , C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl-, 4- bis 8-gliedrigem

Heterocycloalkyl-, Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl-,

worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-,

Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, und

worin Phenyl- und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxy-,

oder

für Cs-Cö-Cycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, -NR ¹² R ¹³ , oder

für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl-, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci ₂ -Heterocycloalkyl- oder C6-Ci ₂ -Heterobicycloalkyl- steht, die unsusbstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Oxo, Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Fluor -Ci-C ₃ -Alkoxy-, Ci-C ₃ -Alkylthio-, Fluor -Ci-C ₃ -Alkylthio-, -NR ¹² R ¹³ , -N(H)-S(=0) ₂ -R ¹⁵ oder -N(H)-C(=0)-R ¹⁵ ,

oder für 2,3-Dihydroindenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Oxo, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-,

für Wasserstoff oder für Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für

4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl-, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci ₂ -Heterocycloalkyl- oder C6-Ci ₂ -Heterobicycloalkyl- stehen, die

unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, C ₃ -C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C ₃ -Alkylcarbonyl-,

Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, -S(=0) ₂ R ¹⁵ , -NR ¹² R ¹³ oder unsubstituiertem oder einfach mit Ci-C ₃ -Alkyl- substituiertem 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl-,

worin Ci-C ₃ -Alkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Cyano, Oxo, Hydroxy, Methoxy- oder -NR ¹² R ¹³ ,

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Ci-C ₃ -Alkylamino-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem

Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C ₃ -Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit d-Cs-Alkyl-,

oder

für Fluor-Ci-Cs-Alkyl- steht,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist,

R ¹² und R ¹³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit

Hydroxy oder Oxo substituiertes Ci-C3-Alkyl- oder für 5- bis 6-gliedriges

Heterocycloalkyl- stehen,

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit d-Cs-Alkyl-,

oder

R ¹² und R ¹³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für

4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, und

R ¹⁵ für Ci-C ₄ -Alkyl- steht, und deren Racemate, Diastereomere, (R)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (R)- Form überwiegt, sowie deren Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia), in denen A für -NH- steht,

X für -CH- steht,

Y für -CH- steht,

n für 0 oder 1 steht,

R ¹ für -C(=0)NR ⁷ R ⁸ , -S(=0) ₂ NR ⁷ R ⁸ oder -S(=0) ₂ R ⁹ steht,

oder

für Phenyl- oder Oxazolyl- oder Oxadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl-, R ² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy- steht,

oder

R ¹ und R ² gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0) ₂ -N(H)-CH ₂ -** oder*-C(=0)-N(H)-CH ₂ -** stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenylring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem Anknüpfungspunkt benachbartes

Kohlenstoffatom dieses Ringes bedeutet,

R ³ für Methyl- steht, für Methyl- oder Ethyl- steht,

für Wasserstoff steht,

für Cs-Cs-Alkyl- steht,

oder

für Methyl- steht, das einfach substituiert ist mit Phenyl- oder 4- bis 6-gliedrigem

Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-, und

worin das 4- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-,

für Wasserstoff steht,

oder

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkoxy-, -NR ¹² R ¹³ , Cs-Cö-Cycloalkyl-, 4- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl- oder Phenyl-,

worin C3-C6-Cycloalkyl- und 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Oxo, Ci-C ₃ -Alkyl-, Trifluormethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, und

worin Phenyl- unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-, oder

für Cs-Cö-Cycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, -NR ¹² R ¹³ ,

oder

für 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Ci-C ₃ -Alkyl-, Trifluormethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,

oder für Phenyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, - NR ¹² R ¹³ , -N(H)-S(=0) ₂ -R ¹⁵ oder -N(H)-C(=0)-R ¹⁵ ,

oder für 2,3-Dihydroindenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit

Fluor, Chlor, Oxo oder Methyl-,

für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl- steht,

oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für

4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl-, Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, -S(=0) ₂ R ¹⁵ , -NR ¹² R ¹³ oder unsubstituiertem oder einfach mit Ci-C ₃ -Alkyl- substituiertem Piperidinyl-,

worin Ci-C3-Alkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo oder -NR ¹² R ¹³ , für O-C t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano,

Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder Methoxy-, und

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,

oder

für Trifluormethyl-, Difluormethyl- oder 2,2,2-Trifluorethyl- steht,

oder

für C3-C6-Cycloalkyl- steht,

unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,

oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für

5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-,

Trifluormethyl-, Difluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Cyclopropyl-,

Cyclopropylmethyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, und

für Ci-C ₃ -Alkyl- steht, und deren Racemate, Diastereomere, (R)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (R)- Form überwiegt, sowie deren Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia), in denen

A für -NH- steht,

X für -CH- steht,

Y für -CH- steht,

n für 0 oder 1 steht,

R ¹ für -C(=0)NR ⁷ R ⁸ , -S(=0) ₂ NR ⁷ R ⁸ oder für -S(=0) ₂ R ⁹ steht,

R ² für Wasserstoff, Methyl- oder Methoxy- steht,

R ³ für Methyl- steht,

R ⁴ für Methyl- steht,

R ⁵ für Wasserstoff steht,

R ⁶ für Isopropyl- steht,

oder

für Benzyl- steht,

oder

für Cyclopentyl- steht,

oder

für Tetrahydropyranyl- steht,

oder für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit feri-Butoxycarbonyl-,

R ⁷ für Ci-C ₃ -Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Methoxy-, -NR ¹² R ¹³ , Cyclopropyl- oder Phenyl-,

worin Phenyl- unsubstituiert ist oder einfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Methyl-,

oder

für Cyclopropyl- steht oder für Cyclohexyl-,

worin Cyclohexyl- unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit

-NR ¹² R ¹³ ,

oder

für Piperidinyl- oder Azetidinyl- steht, die unsusbstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Oxo, Methyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, oder für Phenyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl- oder Pyridazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Cyano, Methyl-, Methoxy-, -N(H)-S(=0)2-R ¹⁵ oder -N(H)-C(=0)-R ¹⁵ ,

oder für 2,3-Dihydroindenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Oxo,

für Wasserstoff oder für Methyl- steht,

oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für

Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, 1,4-Diazepanyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]-heptyl- oder 3-Oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-, Ethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-, Methylsulfonyl-, -NR ¹² R ¹³ , /V-Methylpiperidin-4-yl- oder 2-Oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl-,

für Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

oder

für Cyclopropyl- steht,

unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl- stehen,

oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Oxo, Methyl- oder

Cyclopropylmethyl-,

für Methyl- steht, und deren Racemate, Diastereomere, (R)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (R)- Form überwiegt, sowie deren Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Überaus bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (Ia). in denen

A für -NH- steht,

X für -CH- steht,

Y für -CH- steht,

n für 0 oder 1 steht,

R ¹ für -C(=0)NR ⁷ R ⁸ , -S(=0) ₂ NR ⁷ R ⁸ oder für -S(=0) ₂ R ⁹ steht,

R ² für Wasserstoff oder Methoxy- steht,

R ³ für Methyl- steht, R ⁴ für Methyl- steht,

R ⁵ für Wasserstoff steht,

R ⁶ für Isopropyl- steht,

oder

für Benzyl- steht,

oder

für Cyclopentyl- steht,

oder

für Tetrahydropyran-4-yl- oder

für Piperidin-4-yl- steht,

oder für

steht,

worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,

R ⁷ für

,OH .0. sChL CH, CH,

steht,

oder für

steht,

oder für

steht, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,

R für Wasserstoff oder für Methyl- steht,

oder

R ⁷ und R ⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für

stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,

R ⁹ für Methyl-, Isopropyl- oder Cyclopropyl- steht, und

R ¹⁶ für Methyl-, Ethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-,

Methylsulfonyl-, /V-Methylpiperidin-4-yl- oder 2-Oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl- steht, und deren Racemate, Diastereomere, (R)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (R)- Form überwiegt, sowie deren Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (la)

in denen

A für -NH-, -N(Ci-C ₃ -Alkyl)- oder -0- steht,

X für -N-, -CH- oder -CR ² - steht,

Y für -N-, -CH- oder -CR ² - steht,

n für 0,1 oder 2 steht,

R ¹ für -C(=0)NR ⁷ R ⁸ oder -S(=0) ₂ NR ⁷ R ⁸ steht,

oder

für Halogen, Cyano, -S(=0) ₂ R ⁹ , -S(=O)(=NR ¹⁰ )R ^u , -C(=0)R ⁹ oder -NR ¹² R ¹³ steht, oder

für Phenyl- oder 5- bis 6-gliedriges monocyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C t-Alkyl-, C ₂ -C4-Alkenyl-, C ₂ -C4- Alkinyl-, Halogen-Ci-C t-alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Halogen-Ci-C4-alkoxy-, C1-C4- Alkylthio-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkylthio-, -NR ¹² R ¹³ , -C(=0)OR ¹⁴ , -C(=0)N ¹² R ¹³ , -C(=0)R ¹⁴ , -S(=0) ₂ R ¹⁴ , -S(=0) ₂ NR ¹² R ¹³ ,

oder

für Oxazolin-2-yl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,

für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, C2-C4- Alkinyl-, Halogen-Ci-C ₄ -alkyl-, Ci-C ₄ -Alkoxy-, Halogen-Ci-C ₄ -alkoxy-, C ₁ -C4- Alkylthio- oder Halogen-Ci-C ₄ -Alkylthio- steht, und falls n für 2 steht, kann R ² gleich oder verschieden sein,

oder

gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0) ₂ -CH ₂ -CH ₂ -**, *-S(=0) ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -**,

*-C(=0)-CH ₂ -CH ₂ -**, *-C(=0)-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -**, *-S(=0) ₂ -N(R ¹⁴ )-CH ₂ -**,

*-S(=0) ₂ -N(R ¹⁴ )-CH ₂ -CH ₂ -**, *-C(=0)-N(R ¹⁴ )-CH ₂ -** oder *-C(=0)-N(R ¹⁴ )-

CH ₂ -CH ₂ -** stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenyl- oder

6-gliedrigen Heteroarylring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem Anknüfungspunkt benachbartes Kohlenstoffatom dieses Ringes bedeutet, für Methyl- oder Ethyl- steht,

für Wasserstoff oder Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,

oder

gemeinsam für C ₂ -Cs-Alkylen stehen,

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit C ₁ -C3- Alkoxy-, Phenyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-, worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C4-Alkyl-, C ₂ -C ₄ -Alkenyl-, C ₂ -C ₄ -Alkinyl-, Ci-C ₄ -Alkoxy-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl- oder Halogen-Ci-C ₄ -Alkoxy-, und

worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl-,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-, oder

für Phenyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, C1-C3-

Alkyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit C1-C3- Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

für Wasserstoff steht,

oder

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyano, Ci-C t-Alkoxy-, Halogen-Ci-C ₄ -alkoxy-, -NR ¹² R ¹³ , Cs-Cs-Cycloalkyl-, C ₄ -C ₈ -Cycloalkenyl-, 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-, 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkenyl-, C5-C11- Spirocycloalkyl-, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl-, verbrücktem C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktem C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-C12- Heterobicycloalkyl-, Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl-,

worin Cs-Cs-Cycloalkyl-, C4-C8-Cycloalkenyl-, 4- bis 8-gliedriges

Heterocycloalkyl-, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkenyl-, C5-C11- Spirocycloalkyl-, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Cycloalkyl-, verbrücktes Cö-Cn-Heterocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl-,

Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl- oder -NR ¹² R ¹³ , und

worin Phenyl- und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-,

oder

für C ₃ -C6-Alkenyl- oder C ₃ -C6-Alkinyl- steht,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl-, C t-Cs-Cycloalkenyl-, Cs-Cn-Spirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl- oder C6-Ci2-Bicycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit: Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C ₃ -Alkyl-, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Trifluormethyl- oder -NR ¹² R ¹³ , oder

für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl-, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkenyl-, C5-Cn-Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes Cö-Cn-Heterocycloalkyl- oder C6-C ₁₂ - Heterobicycloalkyl- steht, die unsusbstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, C ₃ -C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-,

Ci-C ₃ -Alkylcarbonyl-, Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl- oder -NR ¹² R ¹³ ,

oder

für Phenyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C ₄ -Alkyl-, C2-C ₄ -Alkenyl-, C ₂ -C4-Alkinyl-, Halogen-Ci-C4-alkyl-, C1-C4- Alkoxy-, Halogen-Ci-C ₄ -alkoxy-, Ci-C ₄ -Alkylthio-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkylthio-, -NR ¹² R ¹³ , -N(R ¹⁴ )-S(=0) ₂ -R ¹⁵ , -N(R ¹⁴ )-C(=0)-R ¹⁵ oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit C ₁ -C ₃ - Alkyl- oder Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-,

oder für 2,3-Dihydroindenyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Oxo, Ci-C ₃ -Alkyl-, C ₁ -C ₃ - Alkoxy- oder Trifluormethyl-,

für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Ci-C ₃ -Alkoxy- substituiertes Ci-C ₃ -Alkyl-, oder für Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 4- bis 8- gliedriges Heterocycloalkyl-, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkenyl-, C5-C11- Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci ₂ -Heterocycloalkyl- oder C6-C ₁₂ - Heterobicycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbo- nyl-, Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-, -S(=0) ₂ R ¹⁴ , -NR ¹² R ¹³ oder unsubstituiertem oder einfach durch Ci-C ₃ -Alkyl- substituiertem 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl-, worin Ci-C ₃ -Alkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Cyano, Oxo,

Hydroxy, Ci-C ₃ -Alkoxy- oder -NR ¹² R ¹³ ,

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Ci-C ₃ -Alkylamino-, Phenyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, oder 4- bis 8- gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Cyano, Ci-C ₄ -Alkyl-, C ₂ -C ₄ -Alkenyl-, C ₂ -C ₄ -Alkinyl-, Ci-C ₄ -Alkoxy-, Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl- oder Halogen-Ci-C ₄ -Alkoxy-, und

worin C ₃ -C8-Cycloalkyl- und 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,

oder

für Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl- steht,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist,

für Cyano, Ci-C ₆ -Alkyl-, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- oder -C(=0)OR ¹⁴ steht, für Ci-Ce-Alkyl- oder C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- steht,

unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Ci-C ₃ -Alkoxy- substituiertes Ci-C3-Alkyl-, oder für Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen,

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit C1-C3- Alkyl-,

oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis

8-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano,

Ci-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, Cs-Ce-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, C1-C3-

Alkylcarbonyl-oder Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-,

für Ci-Ce-Alkyl- oder Phenyl-Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

für Ci-Ce-Alkyl-, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- oder Phenyl-Ci-C ₃ -Alkyl- steht, und deren Racemate, Diastereomere, (R)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (R)- Form überwiegt sowie Polymorphe und physiologisch verträgliche Salze. Von hohem Interesse sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia), in denen A für -NH- oder -N(Methyl)- steht,

X für -N- oder -CH- steht,

Y für -CH- steht,

n für 0,1 oder 2 steht,

R ¹ für -C(=0)NR ⁷ R ⁸ oder -S(=0) ₂ NR ⁷ R ⁸ steht,

oder

für -S(=0) ₂ R ⁹ , -C(=0)R ⁹ oder -NR ¹² R ¹³ steht,

oder

für Phenyl- oder für Oxazolyl-, Thiazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder -NR ¹² R ¹³ ,

oder

für Oxazolin-2-yl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,

R ² für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl-, Methoxy-, Ethyl- oder

Ethoxy- steht, und falls n für 2 steht, kann R ² gleich oder verschieden sein, oder

R ¹ und R ² gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0) ₂ -CH ₂ -CH ₂ -**, *-S(=0) ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -**,

*-S(=0) ₂ -N(H)-CH ₂ -**, *-S(=0) ₂ -N(H)-CH ₂ -CH ₂ -**, *-C(=0)-N(H)-CH ₂ -** oder *-C(=0)-N(H)-CH ₂ -CH ₂ -** stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenyl- oder 6-gliedrigen Heteroarylring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem Anknüfungspunkt benachbartes Kohlenstoffatom dieses Ringes bedeutet,

R ³ für Methyl- oder Ethyl- steht,

R ⁴ für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht,

R ⁵ für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht,

R ⁶ für C ₂ -C ₅ -Alkyl- steht

oder

für Methyl- oder Ethyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkoxy-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci- C ₃ -Alkyl- oder Ci-C ₃ -Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-, oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor oder Methyl-,

für Wasserstoff steht,

oder

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C ₃ -alkoxy-, -NR ¹² R ¹³ , Cs-Cs-Cycloalkyl-, 4- bis 8-gliedrigem

Heterocycloalkyl-, Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl-,

worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder tert- Butoxycarbonyl-, und

worin Phenyl- und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxy-,

oder

für C3-C6-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit: Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, -NR ¹² R ¹³ , oder

für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl-, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- steht, die unsusbstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Oxo, Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -alkyl-, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Fluor -Ci-C ₃ -alkoxy-, C ₁ -C ₃ - Alkylthio-, Fluor -Ci-C ₃ -Alkylthio-, -NR ¹² R ¹³ , -N(H)-S(=0) ₂ -R ¹⁵ oder -N(H)- C(=0)-R ¹⁵ , oder für 2,3-Difiydroindenyl-, d _as unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Oxo, Methyl-, Mefhoxy- oder Trifluormethyl-,

für Wasserstoff oder für Ci-C3-Alkyl- steht,

oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 4- bis 8- gliedriges Heterocycloalkyl-, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl- oder C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

-S(=0)2R ¹⁴ , -NR ¹² R ¹³ oder unsubstituiertem oder einfach durch Ci-C3-Alkyl- substituiertem 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl-,

worin Ci-C3-Alkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Cyano, Oxo, Hydroxy, Methoxy- oder -NR ¹² R ¹³ ,

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Phenyl- oder 4- bis 8-gliedrigem

Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci- C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, und

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit C1-C3- Alkyl-,

oder

für Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, mit der Maßgabe, dass das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl- nicht über ein Stickstoffatom an die Carbonyl- beziehungsweise Sulfonyl-Gruppe in R ¹ gebunden ist,

unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder einfach mit Hydroxy oder Oxo substituiertes Ci-C3-Alkyl- oder für 5- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen,

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit C ₁ -C3- Alkyl-,

oder

R ¹² und R ¹³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis

7-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, C ₁ -C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Acetyl- oder tert- Butoxycarbonyl-,

R ¹⁴ für Ci-C ₄ -Alkyl- steht,

R ¹⁵ für Ci-C ₄ -Alkyl- steht, und deren Racemate, Diastereomere, (R)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (R)- Form überwiegt sowie Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Besonders interessant sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia), in denen

A für -NH- steht,

X für -CH- steht,

Y für -CH- steht,

n für 0 oder 1 steht,

R ¹ für -C(=0)NR ⁷ R ⁸ oder -S(=0) ₂ NR ⁷ R ⁸ steht,

oder

für -S(=0) ₂ R ⁹ steht,

oder

für Phenyl- oder Oxazolyl- oder Oxadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl-,

R ² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy- steht,

oder

R ¹ und R ² gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0) ₂ -N(H)-CH ₂ -** oder*-C(=0)-N(H)-CH ₂ -** stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenylring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem Anknüfungspunkt benachbartes Kohlenstoffatom dieses Ringes bedeutet,

R ³ für Methyl- steht,

R ⁴ für Methyl- oder Ethyl- steht,

R ⁵ für Wasserstoff steht,

R ⁶ für C ₃ -C ₅ -Alkyl- steht, oder

für Methyl- steht, das einfach substituiert ist mit Phenyl- oder 4- bis 6-gliedrigem

Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-, und

worin das 4- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,

oder

für Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-,

für Wasserstoff steht,

oder

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Ci-C ₃ -Alkoxy-, -NR ¹² R ¹³ , C ₃ -C6- Cycloalkyl-, 4- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl- oder Phenyl-,

worin C ₃ -C6-Cycloalkyl- und 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Oxo, Ci-C ₃ -Alkyl-, Trifluormethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, und

worin Phenyl- unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-, oder

für C3-C6-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit: Hydroxy, Oxo, -NR ¹² R ¹³ ,

oder

für 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, das unsusbstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Trifluormethoxy-, - NR ¹² R ¹³ , -N(H)-S(=0) ₂ -R ¹⁵ oder -N(H)-C(=0)-R ¹⁵ ,

oder für 2,3-Dihydroindenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit

Fluor, Chlor, Oxo oder Methyl-,

für Wasserstoff oder für Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 4- bis 8- gliedriges Heterocycloalkyl-, Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder verbrücktes Ce- Cio-Heterocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkyl-, Cyclopropyl-, Ci-C ₃ -Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, -S(=0) ₂ R ¹⁴ , -NR ¹² R ¹³ oder unsubstituiertem oder einfach durch Ci-C ₃ -Alkyl- substituiertem Piperidinyl-,

worin Ci-C ₃ -Alkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo oder -NR ¹² R ¹³ , für Ci-C t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder Methoxy-, und

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C ₃ -Alkyl-,

oder

für Trifluormethyl-, Difluormethyl- oder 2,2,2-Trifluorethyl- steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen, oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5- bis

6-gliedriges Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-,

Trifluormethyl-, Difluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,

für Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

für Ci-Cs-Alkyl- steht, und deren Racemate, Diastereomere, (R)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (R)- Form überwiegt sowie Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze. Ganz besonders interessant sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia), in denen

A für -NH- steht,

X für -CH- steht,

Y für -CH- steht,

n für 0 oder 1 steht,

R ¹ für -C(=0)NR ⁷ R ⁸ oder -S(=0) ₂ NR ⁷ R ⁸ steht,

R ² für Wasserstoff, Methyl- oder Methoxy- steht,

R ³ für Methyl- steht,

R ⁴ für Methyl- oder Ethyl- steht,

R ⁵ für Wasserstoff steht,

R ⁶ für Isopropyl- steht,

oder

für Benzyl- steht,

oder

für Cyclopentyl- steht,

oder

für Tetrahydropyranyl- steht,

R ⁷ für Ci-C t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Methoxy-, -NR ¹² R ¹³ , Cyclopropyl- oder Phenyl-,

worin Phenyl- unsubstituiert ist oder einfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Methyl-,

oder

für Cyclopropyl- steht oder für Cyclohexyl-,

worin Cyclohexyl- unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Hydroxy- oder -NR ¹² R ¹³ ,

oder

für Piperidinyl- oder Azetidinyl- steht, das unsusbstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl- oder Pyridazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Cyano, Methyl-, Methoxy-, -N(H)-S(=0) ₂ -R ¹⁵ oder -N(H)-C(=0)-R ¹⁵ , oder für 2,3-Dihydroindenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit

Oxo,

R ⁸ für Wasserstoff oder für Methyl- steht, oder

R ⁷ und R ⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für

Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, 1,4-Diazepanyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.3]-heptyl- oder 3-Oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-, Ethyl-, 2,2,2-

Trifluorethyl-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-, Methylsulfonyl-, -NR ¹² R ¹³ , N- Methylpiperidin-4-yl- oder 2-Oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl-,

R ¹² und R ¹³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl- stehen,

oder

R ¹² und R ¹³ gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, für Pyrroldinyl-,

Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Oxo, Methyl- oder

Cyclopropylmethyl-,

R ¹⁴ für Methyl- steht,

R ¹⁵ für Methyl- steht, und deren Racemate, Diastereomere, (R)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (R)- Form überwiegt sowie Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Von außerordentlichem Interesse sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (Ia). in denen

A für -NH- steht,

X für -CH- steht,

Y für -CH- steht,

n für 0 steht,

R ¹ für -C(=0)NR ⁷ R ⁸ oder -S(=0) ₂ NR ⁷ R ⁸ steht,

R ³ für Methyl- steht,

R ⁴ für Methyl- oder Ethyl- steht,

R ⁵ für Wasserstoff steht,

R ⁶ für Isopropyl- steht,

oder

für Benzyl- steht,

oder

für Cyclopentyl- steht,

oder

für Tetrahydropyran-4-yl- steht,

steht, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Wasserstoff oder für Methyl- steht,

oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für

stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, und

R für Methyl-, Ethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-,

Methylsulfonyl-, /V-Methylpiperidin-4-yl- oder 2-Oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl- steht, und deren Racemate, Diastereomere, (R)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (R)- Form überwiegt sowie Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen A für -NH- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -O- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- oder für

-N(Ci-C ₃ -Alkyl)- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -N(Ci-C3-Alkyl)- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- oder für

-N(Methyl)- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen A für -NH- oder für -N(Methyl)- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -N(Methyl)- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für -N- oder -CH- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen X für -N- oder -CH- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für -N- steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für -CH- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen X für -CH- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Y für -N- oder -CH- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Y für -N- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Y für -CH- steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen Y für -CH- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen n für die Zahl 0 oder die Zahl 1 steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen n für die Zahl 0 steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen n für die Zahl 1 steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen n für die Zahl 0 steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen n für die Zahl 1 steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ¹ für

-C(=0)NR ⁷ R ⁸ oder -S(=0) ₂ NR ⁷ R ⁸ steht,

oder

für -S(=0) ₂ R ⁹ steht,

oder

für Phenyl- oder Oxazolyl- oder Oxadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl-. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ¹ für

-C(=0)NR ⁷ R ⁸ , -S(=0) ₂ NR ⁷ R ⁸ oder für -S(=0) ₂ R ⁹ steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ¹ für

-C(=0)NR ⁷ R ⁸ oder -S(=0) ₂ NR ⁷ R ⁸ steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ¹ für

-S(=0) ₂ R ⁹ steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ¹ für Phenyl- oder Oxazolyl- oder Oxadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl-. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen R ² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen R ² für Wasserstoff, Methyl- oder Methoxy- steht.

Überaus besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen R ² für Wasserstoff oder Methoxy- steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen R ¹ und R ² gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0) ₂ -N(H)-CH ₂ -** oder*-C(=0)-N(H)-CH ₂ -** stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenylring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem Anknüfungspunkt benachbartes Kohlenstoffatom dieses Ringes bedeutet. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen R ¹ für

-C(=0)NR ⁷ R ⁸ oder -S(=0) ₂ NR ⁷ R ⁸ steht,

oder

für -S(=0) ₂ R ⁹ steht,

oder

für Phenyl- oder Oxazolyl- oder Oxadiazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,

und in denen

R ² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy- steht,

oder in denen

R ¹ und R ² gemeinsam für eine Gruppe *-S(=0) ₂ -N(H)-CH ₂ -** oder*-C(=0)-N(H)-CH ₂ -** stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt von R ¹ an den Phenylring bedeutet, an den R ¹ gebunden ist, und worin "**" ein diesem Anknüfungspunkt benachbartes Kohlenstoffatom dieses Ringes bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen R ¹ für -C(=0)NR ⁷ R ⁸ , -S(=0) ₂ NR ⁷ R ⁸ oder -S(=0) ₂ R ⁹ steht,

und in denen

R ² für Wasserstoff, Methyl- oder Methoxy- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen R ¹ für -C(=0)NR ⁷ R ⁸ , -S(=0) ₂ NR ⁷ R ⁸ oder -S(=0) ₂ R ⁹ steht,

und in denen

R ² für Wasserstoff oder oder Methoxy- steht. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen R ¹ für -C(=0)NR ⁷ R ⁸ oder -S(=0) ₂ NR ⁷ R ⁸ steht,

und in denen

R ² für Wasserstoff, Methyl- oder Methoxy- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ³ für Methyl- oder Efhyl- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ³ für Ethyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ³ für Methyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen R ³ für Methyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Wasserstoff, Methyloder Ethyl- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Methyl- oder Ethyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen R ⁴ für Methyl- oder Ethyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Ethyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Methyl- steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen R ⁴ für Methylsteht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Ethyl- und R ⁵ für Wasserstoff steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen R ⁴ für Ethyl- und R ⁵ für Wasserstoff steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen je ein Substituent aus R ⁴ und R ⁵ für Methyl- und einer für Wasserstoff steht, so dass bezüglich des aus R ⁴ , R ⁵ und dem an R ⁴ und R ⁵ gebundenen Kohlenstoffatom gebildeten Stereozentrums ein Racemat resultiert.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen je ein Substituent aus R ⁴ und R ⁵ für Methyl- und einer für Wasserstoff steht, so dass bezüglich des aus R ⁴ , R ⁵ und dem an R ⁴ und R ⁵ gebundenen Kohlenstoffatom gebildeten Stereozentrums ein Isomerengemisch resultiert, in welchem die (R)-Form überwiegt.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen je ein Substituent aus R ⁴ und R ⁵ für Methyl- und einer für Wasserstoff steht, so dass bezüglich des aus R ⁴ , R ⁵ und dem an R ⁴ und R ⁵ gebundenen Kohlenstoffatom gebildeten Stereozentrums ein Racemat resultiert. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen je ein Substituent aus R ⁴ und R ⁵ für Methyl- und einer für Wasserstoff steht, so dass bezüglich des aus R ⁴ , R ⁵ und dem an R ⁴ und R ⁵ gebundenen Kohlenstoffatom gebildeten Stereozentrums ein Isomerengemisch resultiert, in welchem die (R)-Form überwiegt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Methyl- und R ⁵ für Wasserstoff steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁴ für Methyl- und R ⁵ für Wasserstoff steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁶ für C ₃ -C ₅ -Alkyl- steht,

oder

für Methyl- steht, das einfach substituiert ist mit Phenyl- oder 4- bis 6-gliedrigem

Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-, und

worin das 4- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,

oder

für C3-C8-Cycloalkyl- oder 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁶ für C ₃ -C ₅ -Alkyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁶ für für Methyl- steht, das einfach substituiert ist mit Phenyl- oder 4- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-, und

worin das 4- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁶ für

Cs-Cs-Cycloalkyl- oder 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder

C l -C ₄ - Alkoxycarbony 1- .

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁶ für

Cs-Cö-Cycloalkyl- oder 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Ci-C ₃ -Alkyl- oder Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁶ für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor oder Methyl-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁶ für Isopropyl- steht,

oder

für Benzyl- steht,

oder

für Cyclopentyl- steht,

oder

für Tetrahydropyranyl- steht. oder

für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit ieri-Butoxycarbonyl-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁶ für Isopropyl- steht,

oder

für Benzyl- steht,

oder

für Cyclopentyl- steht,

oder

für Tetrahydropyranyl- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁶ für Isopropyl- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁶ für Benzyl- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁶ Cyclopentyl- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁶ für Tetrahydropyranyl- steht. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁶ für Piperidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit ieri-Butoxycarbonyl-.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁶ für

Isopropyl- steht,

oder

für Benzyl- steht,

oder

für Cyclopentyl- steht,

oder

für Tetrahydropyran-4-yl- steht,

oder

für Piperidin-4-yl- steht, oder für

ste t, wor n en n nüp ungspun t an en est es o e ü s

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen R ⁶ für

Tetrahydropyran-4-yl-, Piperidin-4-yl- oder für

steht, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen R ⁶ für

Piperidin -4-yl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen R ⁶ für

Tetrahydropyran-4-yl- steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen R ⁷ für Wasserstoff steht,

oder

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkoxy-, -NR ¹² R ¹³ , C3-C6-Cycloalkyl-, 4- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl- oder Phenyl-,

worin C3-C6-Cycloalkyl- und 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, und

worin Phenyl- unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-, oder

für Cs-Cö-Cycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, -NR ¹² R ¹³ ,

oder

für 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Trifluormethoxy-, -NR ¹² R ¹³ , -N(H)-S(=0) ₂ -R ¹⁵ oder

-N(H)-C(=0)-R ¹⁵ ,

oder für 2,3-Dihydroindenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor, Oxo oder Methyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für Wasserstoff steht,

oder

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Ci-C ₃ -Alkoxy-, -NR ¹² R ¹³ , Cs-Cö-Cycloalkyl-, 4- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl- oder Phenyl-,

worin Cs-Cö-Cycloalkyl- und 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, und

worin Phenyl- unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-,

oder

für Cs-Cö-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit: Hydroxy, Oxo, -NR ¹² R ¹³ ,

oder

für 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl- oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-C ₃ -Alkoxy-, Trifluormethoxy-, -NR ¹² R ¹³ , -N(H)-S(=0) ₂ -R ¹⁵ oder -N(H)-C(=0)-R ¹⁵ ,

oder für 2,3-Dihydroindenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor, Oxo oder Methyl-. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für Wasserstoff steht,

oder

für Ci-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Ci-C ₃ -Alkoxy-, -NR ¹² R ¹³ , C ₃ -C6-Cycloalkyl-, 4- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl- oder Phenyl-,

worin C ₃ -C6-Cycloalkyl- und 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Oxo, Ci-C ₃ -Alkyl-, Trifluormethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, und

worin Phenyl- unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für

Cs-Cö-Cycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, -NR ¹² R ¹³ .

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für C3-C6-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit: Hydroxy, Oxo, -NR ¹² R ¹³ . Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für

4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Ci-C ₃ -Alkyl-, Trifluormethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl- . Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für Phenyl- oder

5- bis 6-gliedriges Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Cyano, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-,

Ci-C ₃ -Alkoxy-, Trifluormethoxy-, -NR ¹² R ¹³ , -N(H)-S(=0) ₂ -R ¹⁵ oder -N(H)-C(=0)-R ¹⁵ , oder für 2,3-Dihydroindenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor, Oxo oder Methyl-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für Ci-C ₃ -Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Methoxy-, -NR ¹² R ¹³ , Cyclopropyl- oder Phenyl-,

worin Phenyl- unsubstituiert ist oder einfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit

Methyl-,

oder

für Cyclopropyl- steht oder für Cyclohexyl-,

worin Cyclohexyl- unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit -NR ¹² R ¹³ , oder

für Piperidinyl- oder Azetidinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Oxo, Methyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl- oder Pyridazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Cyano, Methyl-, Methoxy-, -N(H)-S(=0) ₂ -R ¹⁵ oder -N(H)-C(=0)-R ¹⁵ ,

oder für 2,3-Dihydroindenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Oxo,

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für Ci-C t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Methoxy-, -NR ¹² R ¹³ , Cyclopropyl- oder Phenyl-,

worin Phenyl- unsubstituiert ist oder einfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit

Methyl-,

oder

für Cyclopropyl- steht oder für Cyclohexyl-,

worin Cyclohexyl- unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Hydroxy- oder -NR ¹² R ¹³ ,

oder

für Piperidinyl- oder Azetidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Oxo,

Methyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl- oder Pyridazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Cyano, Methyl-, Methoxy-, -N(H)-S(=0) ₂ -R ¹⁵ oder -N(H)-C(=0)-R ¹⁵ ,

oder für 2,3-Dihydroindenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Oxo, Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für Ci-C3-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Methoxy-, -NR ¹² R ¹³ , Cyclopropyl- oder Phenyl-, worin Phenyl- unsubstituiert ist oder einfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Methyl-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für Ci-C t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Methoxy-, -NR ¹² R ¹³ , Cyclopropyl- oder Phenyl-,

worin Phenyl- unsubstituiert ist oder einfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit

Methyl-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für Cyclopropyl- steht oder für Cyclohexyl-,

worin Cyclohexyl- unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit -NR ¹² R ¹³ .

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für Cyclopropyl- steht oder für Cyclohexyl-,

worin Cyclohexyl- unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Hydroxy- oder

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für Piperidinyl- oder Azetidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Oxo, Methyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für Piperidinyl- oder Azetidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder Acetyl-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für Piperidinyl- oder Azetidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Oxo, Methyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für Phenyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl- oder Pyridazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Cyano, Methyl-, Methoxy-, -N(H)-S(=0) ₂ -R ¹⁵ oder -N(H)-C(=0)-R ¹⁵ ,

oder für 2,3-Dihydroindenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Oxo.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für Phenyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl- oder Pyridazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Cyano, Methyl-, Methoxy-, -N(H)-S(=0) ₂ -R ¹⁵ oder -N(H)-C(=0)-R ¹⁵ ,

oder für 2,3-Dihydroindenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Oxo.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁸ für Wasserstoff oder für Ci-C ₃ -Alkyl- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁸ für Wasserstoff oder für Methyl- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ und R ⁸ , gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, 1,4-Diazepanyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]-heptyl- oder

3-Oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-, Ethyl-, 2,2,2-Trifluorefhyl-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-, Methylsulfonyl-, -NR ¹² R ¹³ , /V-Methylpiperidin-4-yl- oder 2-Oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für Ci-C ₃ -Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Methoxy-, -NR ¹² R ¹³ , Cyclopropyl- oder Phenyl-,

worin Phenyl- unsubstituiert ist oder einfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit

Methyl-,

oder

für Cyclopropyl- steht oder für Cyclohexyl-,

worin Cyclohexyl- unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit -NR ¹² R ¹³ , oder

für Piperidinyl- oder Azetidinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Oxo, Methyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl- oder Pyridazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Cyano, Methyl-, Methoxy-, -N(H)-S(=0) ₂ -R ¹⁵ oder -N(H)-C(=0)-R ¹⁵ ,

oder für 2,3-Dihydroindenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Oxo, und in denen

R ⁸ für Wasserstoff oder für Methyl- steht,

oder in denen R ⁷ und R ⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für Pyrrohdinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, 1,4-Diazepanyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]-heptyl- oder 3-Oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-, Ethyl-, 2,2,2-Trifluorefhyl-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-, Methylsulfonyl-, -NR ¹² R ¹³ , /V-Methylpiperidin-4-yl- oder 2-Oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für Ci-C t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Methoxy-, -NR ¹² R ¹³ , Cyclopropyl- oder Phenyl-,

worin Phenyl- unsubstituiert ist oder einfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit

Methyl-,

oder

für Cyclopropyl- steht oder für Cyclohexyl-,

worin Cyclohexyl- unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Hydroxy- oder -NR ¹² R ¹³ ,

oder

für Piperidinyl- oder Azetidinyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Oxo,

Methyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,

oder

für Phenyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl- oder Pyridazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Cyano, Methyl-, Methoxy-, -N(H)-S(=0) ₂ -R ¹⁵ oder -N(H)-C(=0)-R ¹⁵ ,

oder für 2,3-Dihydroindenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Oxo, und in denen

R ⁸ für Wasserstoff oder für Methyl- steht,

oder in denen

R ⁷ und R ⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für Pyrrohdinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, 1,4-Diazepanyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]-heptyl- oder 3-Oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Methyl-, Ethyl-, 2,2,2-Trifluorefhyl-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-, Methylsulfonyl-, -NR ¹² R ¹³ , /V-Methylpiperidin-4-yl- oder 2-Oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl-.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für steht, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für

.0.

OL CH,

steht,

oder für

steht,

oder für

steht, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen R ⁷ für

steht, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen R ⁷ für

steht, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen R ⁷ für

steht, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), in denen R ⁷ und R ⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für

stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, und

worin R ¹⁶ für Methyl-, Ethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-, Methylsulfonyl-,

/V-Methylpiperidin-4-yl- oder 2-Oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl- steht. Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für

.0.

OL CH,

steht,

oder für

steht,

oder für

steht, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,

und in denen

R ⁸ für Wasserstoff oder für Methyl- steht,

oder in denen

R ⁷ und R ⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für

stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, und

worin R ¹⁶ für Methyl-, Ethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-, Methylsulfonyl-

/V-Methylpiperidin-4-yl- oder 2-Oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁷ für

steht, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, und in denen

R ⁸ für Wasserstoff oder für Methyl- steht,

oder in denen

R ⁷ und R ⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind,

stehen, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, und

worin R ¹⁶ für Methyl-, Ethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Acetyl-, Methoxycarbonyl-, Methylsulfonyl-,

/V-Methylpiperidin-4-yl- oder 2-Oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁹ für Ci-C t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder Methoxy-, und

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,

oder

für Trifluormethyl-, Difluormethyl- oder 2,2,2-Trifluorethyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁹ für Ci-C t-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Cyano, Phenyl- oder 5- bis 6-gliedrigem Heterocycloalkyl-,

worin Phenyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl- oder Methoxy-, und

worin das 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁹ für

Trifluormethyl-, Difluormethyl- oder 2,2,2-Trifluorethyl- steht. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁹ für Ci-C3-Alkyl- steht, oder für Cyclopropyl- steht. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁹ für Ci-C ₃ -Alkyl- steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁹ für Cyclopropyl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁹ für Methyl-, Isopropyl- oder Cyclopropyl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁹ für Methyl- oder Isopropyl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁹ für Methyl- steht.

Überaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ⁹ für Isopropyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ¹² und R ¹³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C ₃ -Alkyl- stehen,

oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5- bis 6-gliedriges

Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Ci-C ₃ -Alkyl-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ¹² und R ¹³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C ₃ -Alkyl- stehen.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ¹² und R ¹³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5- bis 6-gliedriges

Heterocycloalkyl- stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ¹² und R ¹³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl- stehen,

oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrroldinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Oxo, Methyl- oder Cyclopropylmethyl-. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ¹² und R ¹³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl- stehen.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ¹² und R ¹³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrroldinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinyl- stehen, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Oxo, Methyl- oder Cyclopropylmethyl-.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ¹⁴ für Wasserstoff steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ¹⁵ für

Ci-Cs-Alkyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen R ¹⁵ für Methylsteht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen A für -NH- steht, X für -CH- oder für -N- steht, Y für -CH- steht, n für 0 oder 1 steht, R ² für Wasserstoff, Methyloder Methoxy- steht, R ³ für Methyl- steht, R ⁴ für Methyl- steht und R ⁵ für Wasserstoff steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen A für -NH- steht, X für -CH- steht, Y für -CH- steht, n für 0 oder 1 steht, R ² für Wasserstoff, Methyl- oder Methoxy- steht, R ³ für Methyl- steht, R ⁴ für Methyl- steht und R ⁵ für Wasserstoff steht.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen

Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt. Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Ganz besonders bevorzugt sind die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia):

3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl] amino } -N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid;

3-{ [(2R)-2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3, 4-tetrahydropyrido[3,4- b]pyrazin-7-yl] amino } -N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid;

2,4-Dimethyl-7-( { 3-[(4-methylpiperazin- l-yl)sulfonyl]phenyl } amino)- 1 -(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

2,4-Dimethyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7-[(3-{ [4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin- l- yl]sulfonyl}phenyl)amino]-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3( 2H)-on; /V-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-{ [2,4-dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- l,2,3,4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino }benzolsulfonamid;

3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl] amino }-/V-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]benzolsulfonamid;

1 -Benzyl-2,4-dimethyl-7-({ 3-[(4-methylpiperazin- l-yl)sulfonyl]phenyl } amino)- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

(2R)- l-Benzyl-2,4-dimethyl-7-( { 3-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)sulfonyl]phenyl } amino) - 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

1 -Benzyl-2,4-dimethyl-7- [(3- { [4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin- 1 -yl] sulfonyl }phenyl)amino] - 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; 3-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 -b]pyrazin-7-yl)amino]-/V-(l- methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid; 3- { [(2R)-l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,23,4-tetrahydropyrido[3, 4-b]pyrazin-7-yl]amino }-/V-(l- methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid;

4- { [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl]amino }-/V-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]benzolsulfonamid;

3-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[ 3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-/V-[2- (dimethylamino)ethyl]benzolsulfonamid; A ⁱ 2-(Dimethylamino)ethyl]-3-{ [2,4-dimethyl-3-oxo -(propan-2-yl) ,23,4 etrahydropyrido[3,4- b]pyrazin-7-yl] amino Jbenzolsulfonamid;

2,4-Dimethyl- 1 -(propan-2-yl)-7- [(3- { [4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin- 1 -yl] sulfonyl Jphenyl) amino]-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

2,4-Dimethyl-7-( { 3- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)sulfonyl]phenyl } amino)- 1 -(propan-2-yl)- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(propan-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b]pyrazin-7-yl]amino }-/V-(l- methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid;

3- { [(2R)-2,4-Dimethyl-3-oxo- 1 -(propan-2-yl)- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } - /V-(l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid; 3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(propan-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b]pyrazin-7-yl]amino }-/V-[2- (4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl]benzolsulfonamid;

(2R)- 1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7 -( { 3- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)sulfonyl]phenyl } amino)- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7-( { 3-[(4-methylpiperazin- l-yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

(2R)- 1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7 -( { 3- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

3-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[ 3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-/V- cyclopropylbenzamid;

1 -Benzyl-2,4-dimethyl-7-( { 3- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

3-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[ 3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-/V-(l- methylpiperidin-4-yl)benzamid;

3-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[ 3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-/V-{cis-4-[4- (cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl Jbenzamid;

1 -Benzyl-2,4-dimethyl-7- { [3-(2-oxa-6-azaspiro [3.3]hept-6-ylcarbonyl)phenyl] amino } - 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; l-Benzyl-2,4-dimethyl-7-{ [3-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylcarbonyl)phenyl]amino}- l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

3-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[ 3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-/V-[2- (dimethylamino)ethyl]benzamid;

/V-(l-Acetylpiperidin-4-yl)-3-[(l-benzyl-2,4-dimethyl-3-o xo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4- b]pyrazin-7-yl)amino]benzamid;

3-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[ 3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-/V- (cyclopropylmethyl)benzamid;

1 -Benzyl-2,4-dimethyl-7-[(3- { [4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin- 1 -yl]carbonyl Jphenyl) amino] - 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; 3-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 -b]pyrazin-7-yl)amino]-/V-[2-(4- methylpiperazin- 1 -yl)ethyl]benzamid;

3-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[ 3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-/V-(l- methylazetidin-3-yl)benzamid;

2,4-Dimethyl-7-({3-[(4-methylpiperazin-l-yl)carbonyl]phen yl}amino)-l-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; (2R)-2,4-Dimethyl-7-( { 3-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } amino)- l-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)- l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; 3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl] amino } -N-( 1 -methyl- lH-pyrazol-3-yl)benzamid;

2,4-Dimethyl-7-[(3- { [4-(l -methylpiperidin-4-yl)piperazin- 1 -yl]carbonyl }phenyl)amino] - 1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3 (2H)-on;

A ^r -(3-Cyanophenyl)-3- { [2,4-dimethyl-3-oxo- 1 -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b]pyrazin-7-yl]amino } benzamid;

3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl] amino } -N-(2-hydroxyethyl)-N-methylbenzamid;

3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl] amino } - -ethylbenzamid; 3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl] amino } -N- (3 -methoxyphenyl)benzamid;

2,4-Dimethyl-7-( { 3-[(3-methylpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1 -(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

2,4-Dimethyl-7-[(3- { [4-(methylsulfonyl)piperazin- l-yl]carbonyl Jphenyl) amino] - 1 -(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

A ^r -[3-(Dimethylamino)propyl]-3-{ [2,4-dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino Jbenzamid;

3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl] amino } -N- ( 1 H-pyrazol-3 -yl)benzamid; 7-({3-[(4-Acetylpiperazin- l-yl)carbonyl]phenyl } amino)-2,4-dimethyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; 3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl]amino}-/V-(4-methoxyphenyl)benzamid;

/V-[2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl]-3-{ [2,4-dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}-/V-methylbenzamid ;

3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl]amino}-/V-(pyridazin-4-yl)benzamid; 3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl]amino}-/V-methyl-/V-(3-methylbenzyl)benzamid;

Methyl-4-(3-{ [2,4-dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4- b]pyrazin-7-yl] amino }benzoyl)piperazin- 1 -carboxylat;

N- [3-(Dimethylamino)propyl] -3- { [2,4-dimethyl-3-oxo- 1 -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}-/V-methylbenzamid ;

/V-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-{ [2,4-dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino Jbenzamid;

2,4-Dimethyl-7-( { 3-[(4-methyl- 1 ,4-diazepan- l-yl)carbonyl]phenyl } amino)- l-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)- 1,4-dihydropyrido [3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; 3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl] amino }-N- (pyridin-4-y l)benzamid;

7-( { 3-[(4-Ethylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } amino)-2,4-dimethyl- 1 -(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl] amino }-N- (3 -methoxypropyl)benzamid;

3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl]amino}-/V-(l,3-oxazol-2-yl)benzamid;

2,4-Dimethyl-7- { [3-( { 4- [2-oxo-2-(pyrrolidin- 1 -yl)ethyl]piperazin- 1 -yl }carbonyl)phenyl] amino } - 1 - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3 (2H)-on;

3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl] amino } -N- [3-(pyrrolidin- 1 -yl)propyl]benzamid;

3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl]amino }-/V- { 3-[(methylsulfonyl) amino]phenyl}benzamid;

3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl] amino } -N-( 1 -oxo-2,3-dihydro- 1 H-inden-5-yl)benzamid;

/V-(4-Acetamidophenyl)-3- { [2,4-dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- l,2,3,4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino }benzamid; 3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl] amino } -N- ( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-5 -yl)benzamid;

3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl] amino } -N- ( 1 ,2-oxazol- 3 -yl)benzamid;

3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl] amino } -N- [2-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)ethyl]benzamid;

3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl]amino }-/V-(lH-imidazol-2-yl)benzamid;

1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7- { [3-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl] amino } - 1 ,4-dihydropyrido[3,4- b]pyrazin-3(2H)-on; /V-(3-Cyanophenyl)-3-{ [l-cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ,4-b]pyrazin- 7-yl]amino Jbenzamid;

7-( { 3-[(4-Acetylpiperazin- l-yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1 -cyclopentyl-2,4-dimethyl- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

3-{ [l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N-(3- methoxyphenyl)benzamid; 3-{ [1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N-( 1- methyl-lH-pyrazol-5-yl)benzamid; 3-{ [l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N-(3- methoxypropyl) benzamid;

Methyl-4-(3-{ [l-cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ,4-b]pyrazin-7- yl] amino }benzoyl)piperazin- 1 -carboxylat; l-Isopropyl-2,4-dimethyl-7-{ [3-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino }- l,4-dihydropyrido[3,4- b]pyrazin-3(2H)-on;

A ^r -(4-Cyanophenyl)-3-{ [l-isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo- l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl]amino }benzamid;

3-{ [l-Isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1,2, 3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino }-N-(4- methoxyphenyl)benzamid; /V-(Cyclopropylmethyl)-3-{ [2,4-dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- l,2,3,4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino }benzamid;

1 -Isopropyl-2,4-dimethyl-7-( { 3- [(4-methyl- 1 ,4-diazepan- 1 -yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

3-{ [l-Isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1,2, 3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino }-N-(3- methoxypropyl)benzamid;

3- { [ 1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N- [2- (2-oxoimidazolidin-l-yl)ethyl]benzamid;

3-[(l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropy rido[3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-/V- methy l-N- (3 -methylbenzyl)benzamide; 3-[(l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrid o[3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-/V-(l- methyl-lH-pyrazol-3-yl)benzamid; 3-{ [l-Isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 -b]pyrazin-7-yl] amino }-N-(lH- pyrazol-3-yl)benzamid;

3-{ [l-Isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1,2, 3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino }-N-[3- (Pyrrolidin- 1 -yl)propyl] benzamid;

3-{ [l-Isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1,2, 3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino }-N-[2-(2- oxoimidazolidin- 1 -yl)ethyl]benzamid; 3- { [ 1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N- [2- (dimethylamino)ethyl] - -methylbenzamid;

3- { [ 1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N-(2- methoxyethyl)benzamid;

3- { [ 1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N-(4- methoxyphenyl)benzamid;

1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7-( { 3-[(3-methylpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

7-({3-[(4-Acetylpiperazin- l-yl)carbonyl]phenyl } amino)-l-isopropyl-2,4-dimethyl-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; /V-(4-Acetamidophenyl)-3- { [l-isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 - b]pyrazin-7-yl] amino } benzamid;

A ^r -[2-(Dimethylamino) ethyl]-3- { [l-isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 - b]pyrazin-7-yl] amino } benzamid;

Methyl-4-(3-{ [l-isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 -b]pyrazin-7- yl] amino }benzoyl)piperazin- 1 -carboxylat;

3- { [1 -Isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo- l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N-( 1 ,3- oxazol-2-yl)benzamid;

3- { [ 1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N-(2- hydroxyethyl)-/V-methylbenzamid;

3-{ [l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ,4-b]pyrazin-7-yl]amino} -N-(lH- pyrazol-3-yl)benzamid;

1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7- { [3-( { 4- [2-oxo-2-(pyrrolidin- 1 -yl)ethyl]piperazin- 1 - yl }carbonyl)phenyl] amino } - 1 ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

3- { [ 1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N- [3- (dimethylamino) propyl]benzamid;

3- { [ 1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N- [3- (pyrrolidin- 1 -yl)propyl] benzamid; l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7-[(3-{ [4-(methylsulfonyl)piperazin-l-yl]carbonyl}phenyl) amino] - l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

1 -Isopropyl-2,4-dimethyl-7- { [3-( { 4- [2-oxo-2-(pyrrolidin- 1 -yl)ethyl]piperazin- 1 - yl }carbonyl)phenyl] amino } - 1 ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

1 -Isopropyl-2,4-dimethyl-7- [(3- { [4-( 1 -methylpiperidin-4-yl)piperazin- 1 - yl]carbonyl}phenyl)amino]-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3( 2H)-on;

3- { [ 1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N- ethylbenzamid;

3- { [1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N-[3- (dimethylamino) propyl] - -methylbenzamid; 1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7- { [3-(pyrrolidin- 1 -ylcarbonyl)phenyl] amino } - 1 ,4-dihydropyrido [3,4- b]pyrazin-3(2H)-on;

3- { [1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N-( 1,3- oxazol-2-yl)benzamid;

/V-(2-Hydroxyethyl)-3-{ [l-isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 -b]pyrazin-7- yl] amino } -/V-methylbenzamid; /V-[3-(Dimethylamino) propyl]-3-{ [l-isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4- b]pyrazin-7-yl] amino } benzamid; /V-[3-(Dimethylamino) propyl]-3-{ [l-isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4- b]pyrazin-7-yl] amino } - -methylbenzamid;

3-{ [l-Isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 -b]pyrazin-7-yl]amino }-/V- (pyridazin-4-yl)benzamid;

3- { [ 1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N- (cyclopropylmethyl)benzamid;

/V-(4-Acetamidophenyl)-3- { [l-cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ,4- b]pyrazin-7-yl] amino Jbenzamid;

3- { [ 1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N- [2- (dimethylamino)ethyl] benzamid; 1 -Cyclopentyl-7-( { 3- [(4-ethylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } amino)-2,4-dimethyl- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

3- { [1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N- [2- (dimethylamino)-2-oxoethyl] -/V-methylbenzamid;

3- { [1 -Isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo- l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N-(l - methyl-lH-pyrazol-5-yl)benzamid;

3- { [1 -Isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo- l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N- { 3- [(methylsulfonyl) amino] phenyl} benzamid;

2,4-Dimethyl-7-{ [3-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl] amino }-l-(tetr ahydro-2H-pyran-4-yl)- 1,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; /V-(4-Cyanophenyl)-3-{ [2,4-dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1,2,3,4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino }benzamid; 3-{ [l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ,4-b]pyrazin-7-yl]amino}-N-{3- [(methylsulfonyl) amino] phenyl Jbenzamid;

3-{ [l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ,4-b]pyrazin-7-yl]amino}-N- (pyridazin-4-yl)benzamid;

1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7- [(3- { [4-( 1 -methylpiperidin-4-yl)piperazin- 1 - yl]carbonyl}phenyl)amino]-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3( 2H)-on; 1 -Isopropyl-2,4-dimethyl-7-( { 3- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

3-{ [l-Isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1,2, 3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino }-N-(3- methoxyphenyl) benzamid;

1 -Isopropyl-2,4-dimethyl-7- { [3-(pyrrolidin- 1 -ylcarbonyl)phenyl] amino } - 1 ,4-dihydropyrido[3,4- b]pyrazin-3(2H)-on;

3-{ [1 -Isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo- l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N-( 1 - methyl-lH-pyrazol-3-yl)benzamid;

1 -Isopropyl-2,4-dimethyl-7- [(3- { [4-(methylsulfonyl) piperazin- 1 -yl] carbonyl }phenyl)amino] - 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; 3-{ [1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N-( 1- oxo-2, 3-dihydro-lH-inden-5-yl)benzamid;

A ^r -(3-Cyanophenyl)-3-{ [l-isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 -b]pyrazin-7- yl]amino Jbenzamid;

/V-Ethyl-3-{ [l-isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 -b]pyrazin-7- yl]amino Jbenzamid;

3-{ [l-Isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1,2, 3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino} -N- (pyridin-4-yl)benzamid;

7-( { 3- [(4-Ethylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1 -isopropyl-2,4-dimethyl- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

A ^r -[2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl]-3-{ [l-isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b]pyrazin-7-yl]amino }-/V-methyl benzamid;

3-{ [l-Isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 -b]pyrazin-7-yl]amino }-/V-(l-oxo- 2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)benzamid;

3-{ [l-Isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 -b]pyrazin-7-yl]amino }-/V- methy l-N- (3 -methylbenzyl)benzamid;

3- { [ 1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N- [3- (morpholin-4-yl)propyl]benzamid; 1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7-( { 3- [(4-methyl- 1 ,4-diazepan- 1 -yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

1 -Isopropyl-2,4-dimethyl-7-( { 3-[(3-methylpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

3-{ [(2R)- l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } - /V-(l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid;

3- { [(2S)- 1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } - /V-(l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid;

(2R)-7- { [2-Methoxy-5-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amino } -2,4-dimethyl- 1 -(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)- l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; (2R)-7- { [5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl] amino } -2,4-dimethyl- 1 -(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

(2R)-7-{ [5-(Cyclopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino }-2,4-dimethyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-

4- yl)- 1 ,4-dihydropyrido [3 ,4-b] pyrazin-3 (2H) -on; ieri-Butyl-4-[7-{ [2-methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl] amino }-2,4-dimethyl-3-oxo-3,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-l(2H)-yl]piperidin- l-carboxylat; 7-{ [2-Methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl] amino } -2,4-dimethyl- 1 -(piperidin-4-yl)- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on; (2R)-l-Benzyl-7-{ [2-methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl] amino } -2,4-dimethyl- 1,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

3- { [(2S)- 1 -Isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N- ( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid;

(2S)- 1 -Benzyl-2,4-dimethyl-7-( { 3-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)sulfonyl]phenyl } amino)- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on;

3-{ [(2 _l S')-l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyri do[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino }-/V-(l- methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid;

(2S)- 1 -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7-( { 3- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on und

(2 _l S')-2,4-Dimethyl-7-({ 3-[(4-methylpiperazin- l-yl)carbonyl]phenyl} amino)- 1 -(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)- l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on, und deren Racemate, Diastereomere, (R)-Enantiomere und Isomerengemische, in welchen die (R)- Form überwiegt, sowie deren Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Definitionen: Unter Ci-Cö-Alkyl, bzw. einer Ci-Cö-Alkyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, wie z.B. ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, wo-Propyl-, wo-Butyl-, sec-Butyl, tert- Butyl-, wo-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1- Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl, «eo-Pentyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 4- Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1,3- Dimethylbutyl- oder 1,2-Dimethylbutyl-Rest.

Vorzugsweise ist unter Ci-Cö-Alkyl bzw. einer Ci-Cö-Alkyl-Gruppe Ci-C4-Alkyl, C ₂ -C4-Alkyl beziehungsweise C2-Cs-Alkyl, besonders bevorzugt Ci-C3-Alkyl beziehungsweise ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropyl-Rest zu verstehen.

Unter C ₂ -Cs-Alkylen, bzw. einer C ₂ -Cs-Alkylen-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter, bivalenter Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, wie z.B. ein Ethylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen-, wo-Propylen-, wo-Butylen-, sec-Butylen-, tert- Butylen-, wo-Pentylen-, 2-Methylbutylen-, 1- Methylbutylen-, 1-Ethylpropylen-, 1,2-Dimethylpropylen, «eo-Pentylen- oder 1,1- Dimethylpropylen-Rest.

Unter C ₂ -C6-Alkenyl, bzw. einer C ₂ -C6-Alkenyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer oder zwei C=C-Doppelbindungen zu verstehen, wie z.B. ein Ethenyl-, (£)-Prop-2-enyl-, (Z)-Prop-2-enyl-, Allyl- (Prop-l-enyl-), Allenyl- Buten- 1-yl-, oder Buta-l,3-dienyl-Rest. Bevorzugt ist C3-C6-Alkenyl beziehungsweise C ₂ -C4-Alkenyl, besonders bevorzugt sind Ethenyl und Allyl.

Unter C ₂ -C6-Alkinyl, bzw. einer C ₂ -C6-Alkinyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer C=C-Dreifachbindung zu verstehen, wie z.B. ein Ethinyl-, Propargyl- (Prop- l-inyl-), oder Butin-l-yl-Rest. Bevorzugt ist C3-C6-Alkinyl beziehungsweise C ₂ -C4-Alkinyl, besonders bevorzugt sind sind Ethinyl und Propargyl.

Unter Ci-C4-Alkoxy-, bzw. einer Ci-C4-Alkoxy-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter Alkyletherrest -O-Alkyl zu verstehen, wie z.B. ein Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder feri.-Butoxy-Rest.

Vorzugsweise ist unter Ci-C4-Alkoxy-, bzw. einer Ci-C4-Alkoxy-Gruppe Ci-C3-Alkoxy-, besonders bevorzugt ein ein Methoxy- oder Ethoxy-Rest zu verstehen. Unter Ci-C3-Alkylamino-, bzw. einer Ci-C3-Alkylamino-Gruppe ist ein Aminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie voranstehend definiert zu verstehen.

(Ci-C3)-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro

Alkylsubstituent.

Beispielhaft seien genannt:

Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, N-Dimefhylamino-, N V- Diethylamino-, N-Et yl-N- methylamino-, -Methyl-N-n-propylamino- und -Isopropyl- -n- propylamino-.

Unter Ci-C t-Alkylthio-, bzw. einer Ci-C4-Alkylthio-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter Alkylthioetherrest -S-Alkyl zu verstehen, wie z.B. ein Methylthio-, Ethylthio-, n- Propylthio-, Isopropylthio-, oder ferf.-Butylfhio-Rest.

Vorzugsweise ist unter Ci-C/t-Alkylthio, bzw. einer Ci-C4-Alkylthio-Gruppe Ci-C ₃ -Alkylthio-, besonders bevorzugt ein ein Methylthio- oder Ethylthio-Rest zu verstehen.

Unter einem Heteroatom ist zu verstehen -O-, NH-, =N- oder -S-, einschließlich seiner oxidierten Formen -S(=0)- und -S(=0)2- sowie einem aus -S(=0)2- abgeleiteten Sulfoximin -S(=0)(=NH)-. Das Heteroatom -NH- kann gegebenenfalls substituiert sein mit Ci-C ₃ -Alkyl, Ci-C ₃ -Alkylcarbonyl- , Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, oder -S(=0)2-Ci-C3-Alkyl. Das =NH des oben genannten Sulfoximins kann gegebenenfalls substituiert sein mit Ci-C ₃ -Alkyl, Ci-C ₃ -Alkylcarbonyl-, C ₁ -C4- Alkoxy carbonyl- .

Bevorzugt sind ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom.

Unter Oxo, beziehungsweise einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff- Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff-Atom oder an Schwefel.

Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl-Gruppe.

Bevorzugt ist weiterhin die Bindung zweier doppelt gebundener Sauerstoffatome an Schwefel unter Bildung einer Sulfonyl-Gruppe -(S=0)2-.

Unter Halogen ist Fluor, Chlor Brom oder Iod zu verstehen.

Fluor, Chlor Brom oder Iod welches gegebenenfalls am Phenylring substituiert ist, kann in ortho-, meta- oder /?ara-Stellung stehen. Bevorzugt ist Fluor oder Chlor. Die bevorzugte Position ist die meta- oder £>ara-Position.

Unter einem Halogen-Ci-C4-Alkylrest ist ein Ci-C4-Alkylrest, mit mindestens einem

Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen.

Bevorzugt sind Fluor-Ci-C3-Alkyl-Reste, beispielsweise Difluormethyl-, Trifluormethyl-, 2,2,2- Trifluorethyl- oder Pentafluorethyl-.

Besonders bevorzugt sind perfluorierte Alkylreste wie Trifluormethyl- oder Pentafluorethyl-.

Unter Phenyl-Ci-C3-Alkyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-C3-Alkyl-Gruppe, und die über die Ci-C3-Alkyl- Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Bevorzugt ist Benzyl.

Unter einem Halogen-Ci-C4-Alkoxyrest ist ein Ci-C4-Alkoxyrest mit mindestens einem

Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen.

Bevorzugt sind Fluor-Ci-C3-Alkoxy-Reste, beispielsweise Difluormethoxy-, Trifluormethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxy-Reste.

Unter einem Halogen-Ci-C4-Alkylthio-Rest ist ein Ci-C4-Alkylthio-Rest mit mindestens einem Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen.

Bevorzugt sind Fluor-Ci-C3-Alkylthio-Reste, insbesondere Trifluormethylthio-.

Unter einem Ci-C3-Alkylcarbonyl-Rest ist eine Ci-C3-Alkyl-C(=0)-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt ist Acetyl- oder Propanoyl-. Unter einem Ci-C ₄ -Alkoxycarbonyl-Rest ist eine Ci-C4-Alkoxy-C(=0)-Gruppe zu verstehen.

Bevorzugt ist Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, oder ieri.-Butoxycarbonyl-.

Unter einem Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-Alkylrest ist ein mit Ci-C4-Alkoxy substituierter Ci-C4-Alkylrest zu verstehen, wie z. B.Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Ethoxymethyl- und Ethoxyethyl-.

Unter Aryl ist ein aus Kohlenstoffatomen aufgebautes ungesättigtes vollständig konjugiertes System zu verstehen, welches über 3, 5 oder 7 konjugierte Doppelbindungen verfügt, wie z.B. Phenyl, Naphthyl oder Phenantryl. Bevorzugt ist Phenyl. Unter 2,3-Dihyroindenyl- ist ein bicyclisches Ringsystem gemäß den nachstehend gezeigten Strukturen zu verstehen,

oder wobei "*" jeweils den Verknüpfungspunkt mit dem Rest des Moleküls bedeutet. Vorzugsweise ist 2,3-Dihydroindenyl- über den Phenylteil an den Rest des Moleküls gebunden.

Unter Heteroaryl sind Ringsysteme zu verstehen, die über ein aromatisch konjugiertes Ringsystem verfügen sowie mindestens ein und bis zu fünf Heteroatomen wie voranstehend definiert enthalten, enthalten. Diese Ringsysteme können über 5, 6 oder 7 Ringatome verfügen, oder im Fall von kondensierten beziehungsweise benzokondensierten Ringsystemen auch über Kombinationen aus 5- und 6-gliedrigen Ringsystemen, 5- und 5-gliedrigen Ringsystemen oder auch aus 6- und 6- gliedrigen Ringsystemen verfügen. Als Beispiel seien aufgeführt Ringsysteme wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Oxazinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzofuryl,

Benzothienyl, Chinolinyl, Isochinohnyl, Cinnolinyl, Chinazohnyl, Chinoxahnyl, Imidazopyridinyl oder auch Benzoxazinyl.

Bevorzugt ist 5- bis 6-gliedriges, monocyclisches Heteroaryl, beispielsweise Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl.

Unter C3-C6-Cycloalkyl, C3-Cs-Cycloalkyl, bzw. Cs-Cs-Cycloalkyl ist ein monocyclisches, ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebautes, gesättigtes Ringsystem mit 3 bis 6, 3 bis 8 Atomen, bzw. 5 bis 8 Atomen zu verstehen. Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

Unter C t-Cö-Cycloalkenyl, C t-Cs-Cycloalkenyl, bzw. Cs-Cs-Cycloalkenyl ist ein monocyclisches, ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebautes, ein- oder mehrfach ungesättigtes, nichtaromatisches Ringsystem mit 4 bis 6, 4 bis 8 Atomen, bzw. 5 bis 8 Atomen zu verstehen. Beispiele sind Cyclobuten-l-yl, Cyclopenten-l-yl, Cyclohexen-2-yl, Cyclohexen-l-yl oder Cycloocta-2,5- dienyl.

Unter Heterocycloalkyl ist ein 4- bis 8-gliedriges monocyclisches, gesättigtes Ringsystem zu verstehen, welches über 1 bis 3 Heteroatome wie voranstehend definiert, in beliebiger Kombination verfügt. Bevorzugt sind 4- bis 7-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen, besonders bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen. Beispielhaft zu nennen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Azepanyl, Morpholinyl,

Thiomorpholinyl oder Piperazinyl. Unter Heterocycloalkenyl ist ein 4- bis 8-gliedriges monocyclisches, ein- oder mehrfach ungesättigtes, nicht-aromatisches Ringsystem zu verstehen, welches über 1 bis 3 Heteroatome wie voranstehend definiert, in beliebiger Kombination verfügt. Bevorzugt sind 4- bis 7-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen, besonders bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen. Beispielhaft zu nennen sind 4H-Pyranyl, 2H-Pyranyl, 2,5-Dihydro-lH-pyrrolyl, [l,3]Dioxolyl, 4H-[l,3,4]Thiadiazinyl, 2,5-Dihydrofuranyl, 2,3-Dihydrofuranyl, 2,5-Dihydrothiophenyl, 2,3-Dihydrothiophenyl, 4,5-Dihydrooxazolyl, oder 4H-[l,4]Thiazinyl.

Unter C5-C11 -Spirocycloalkyl bzw. Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich ein gemeinsames Atom teilen. Beispiele sind Spiro[2.2]pentyl, Spiro[2.3]hexyl, Azaspiro[2.3]hexyl, Spiro[3.3]heptyl,

Azaspiro[3.3]heptyl, Oxaazaspiro[3.3]heptyl, Thiaazaspiro[3.3]heptyl, Oxaspiro[3.3]heptyl, Oxazaspiro[5.3]nonyl, Oxazaspiro[4.3]octyl, Oxazaspiro[5.5]undecyl, Diazaspiro[3.3]heptyl, Thiazaspiro[3.3]heptyl, Thiazaspiro[4.3]octyl, Azaspiro[5.5]decyl, sowie die weiteren homologen Spiro[3.4]-, Spiro[4.4]-, Spiro[5.5]-, Spiro[6.6]-, Spiro[2.4]-, Spiro[2.5]-, Spiro[2.6]-, Spiro[3.5]-, Spiro[3.6]-, Spiro[4.5]-, Spiro[4.6]- und Spiro[5.6]-Systeme inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten gemäß Definition. Bevorzugt ist Cö-Cs-Heterospirocycloalkyl.

Unter C6-Ci2-Bicycloalkyl bzw. C6-Ci2-Heterobicycloalkyl mit einem Ersatz von 1-4

Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich gemeinsam zwei direkt benachbarte Atome teilen. Beispiele sind Bicyclo[2.2.0]hexyl, Bicyclo[3.3.0]octyl,

Bicyclo[4.4.0]decyl, Bicyclo[5.4.0]undecyl, Bicyclo[3.2.0]heptyl, Bicyclo[4.2.0]octyl,

Bicyclo[5.2.0]nonyl, Bicyclo[6.2.0]decyl, Bicyclo[4.3.0]nonyl, Bicyclo[5.3.0]decyl,

Bicyclo[6.3.0]undecyl und Bicyclo[5.4.0]undecyl, inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten wie z.B. Azabicyclo[3.3.0]octyl, Azabicyclo[4.3.0]nonyl, Diazabicyclo[4.3.0]nonyl, Oxazabicyclo[4.3.0]nonyl, Thiazabicyclo[4.3.0]nonyl oder Azabicyclo[4.4.0]decyl sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition. Bevorzugt ist Cö-Cio-Heterobicycloalkyl. Unter einem verbrückten C6-Ci2-Ringsystem wie verbrücktes Cö-Cn-Cycloalkyl oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl ist eine Fusion aus mindestens zwei gesättigten Ringen zu verstehen, die sich zwei Atome teilen, die nicht direkt benachbart zueinander sind. Dabei kann sowohl ein verbrücktes Carbocyclus (verbrücktes Cycloalkyl) entstehen als auch ein verbrückter Heterocyclus (verbrücktes Heterocycloalkyl) mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoff atomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination. Beispiele sind Bicyclo[2.2.1]heptyl, Azabicyclo[2.2. l]heptyl, Oxazabicyclo[2.2. l]heptyl, Thiazabicyclo[2.2. l]heptyl,

Diazabicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Azabicyclo[2.2.2]octyl, Diazabicyclo[2.2.2]octyl, Oxazabicyclo[2.2.2]octyl, Thiazabicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[3.2.1]octyl, Azabicyclo[3.2.1]octyl, Diazabicyclo[3.2.1]octyl, Oxazabicyclo[3.2.1]octyl, Thiazabicyclo[3.2.1]octyl,

Bicy clo [3.3.1 ] nony 1, Azabicyclo [3.3.1] nonyl, Diazabicyclo [3.3.1] nonyl,

Oxazabicyclo[3.3.1]nonyl, Thiazabicyclo[3.3.1]nonyl, Bicyclo[4.2.1]nonyl,

Azabicyclo[4.2.1]nonyl, Diazabicyclo [4.2.1] nonyl, Oxazabicyclo[4.2.1]nonyl,

Thiazabicyclo[4.2.1]nonyl, Bicyclo[3.3.2]decyl, Azabicyclo[3.3.2]decyl, Diazabicyclo[3.3.2]decyl, Oxazabicyclo[3.3.2]decyl, Thiazabicyclo[3.3.2]decyl oder Azabicyclo[4.2.2]decyl sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition. Bevorzugt ist verbrücktes C _Ö -C _IO - Heterocy clo alky 1.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von der allgemeinen Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von der allgemeinen Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten

Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von der allgemeinen Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als umfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der

Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel enthaltend die erfindungsgemäßen

Verbindungen zusammen mit mindestens einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können am

Kohlenstoffatom, an welches die Substituenten R ⁴ und R ⁵ gebunden sind (C-2), ein

Asymmetriezentrum aufweisen. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen lassen sich die reinen Stereoisomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase.

In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Enantiomere unterschiedlich stark die

Targetproteine und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Enantiomer ist bevorzugt, welches oft dasjenige ist, an dem das durch das an R ⁴ und R ⁵ gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (R)-konfiguriert ist.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Enantiomerengemische der (2R)- konfigurierten erfindungsgemäßen Verbindungen mit ihren (2S)-Enantiomeren, insbesondere die entsprechenden Razemate sowie Enantiomerengemische, in denen die (2R)-Form überwiegt.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der

erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie ² H (Deuterium), ³ H (Tritium), ^U C, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁷ 0, ¹⁸ 0, ³² P, ³³ P, ³³ S, ³⁴ S, ³⁵ S, ³⁶ S, ¹⁸ F, ³⁶ C1, ⁸² Br, ¹²³ 1, ¹²⁴ 1, ¹²⁹ I und ¹³¹ L Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit ³ H- oder ¹⁴ C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der

Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagenzien und oder

Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, beispielsweise oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in dafür geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich alle dem Fachmann an sich bekannten Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell abgeben können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hierbei in kristalliner, amorpher oder gelöster Form enthalten sein, beispielsweise in Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallenden Tabletten, in Filmen/Oblaten, in Filmen/Lyophilisaten, in Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), in Dragees, in Granulaten, in Pellets, in Pulvern, in Emulsionen, in Suspensionen, in Aerosolen oder in Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen

(beispielsweise intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (beispielsweise intramuskulär, subkutan, intrakutan, perkutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a.

Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich beispielsweise Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Vernebier), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder

Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich dem Fachmann bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (beispielsweise flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin),

Stabilisatoren (beispielsweise Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (beispielsweise anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten sowie deren Verwendung zu den zuvor genann- ten Zwecken.

Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in dem Fachmann an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den ^' Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.

Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel,

Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien,

Färbemittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.

Die pharmazeutischen Formulierungen können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle,

Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.

Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.

Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen wie beispielsweise Psoriasis, Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen sowie zur Prophylaxe und/oder Therapie von gutartige Prostatahyperplasien (BPH), soliden Tumoren und hämatologischen Tumoren. Als solide Tumoren sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumoren behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumoren.

Als hämatologischeTumoren sind beispielsweise behandelbar multiple Myelome, Lymphome oder Leukämien. Als Brusttumoren sind beispielsweise behandelbar Mammakarzinome mit positivem

Hormonrezeptorstatus, Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus, Her-2 positive Mammakarzinome, Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome, BRCA -assoziierte Mammakarzinome und entzündliches Mammakarzinom. Als Tumoren des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome und kleinzellige Bronchialkarzinome.

Als Tumoren des Gehirns sind beispielsweise behandelbar Gliome, Glioblastome, Astrozytome, Meningiome und Medulloblastome.

Als Tumoren der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar

Prostatakarzinome, Maligne Nebenhodentumoren, Maligne Hodentumoren und Peniskarzinome.

Als Tumoren der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar

Endometriumkarzinome, Zervixkarzinome, Ovarialkarzinome, Vaginalkarzinome und

Vulvarkarzinome.

Als Tumoren des Magen- Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar kolorektale Karzinome, Analkarzinome, Magenkarzinome, Pankreaskarzinome, Ösophaguskarzinome,

Gallenblasenkarzinome, Dünndarmkarzinome, Speicheldrüsenkarzinome, neuroendokrine Tumoren und gastrointestinale Stromatumoren.

Als Tumoren des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar Harnblasenkarzinome, Nierenzellkarzinome, und Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege. Als Tumoren des Auges sind beispielsweise behandelbar Retinoblastome und intraokulare Melanome.

Als Tumoren der Leber sind beispielsweise behandelbar hepatozelluläre Karzinome und cholangiozelluläre Karzinome.

Als Tumoren der Haut sind beispielsweise behandelbar maligne Melanome, Basaliome, Spinaliome, Kaposi-Sarkome und Merkelzellkarzinome.

Als Tumoren des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar Larynxkarzinome und Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle.

Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar Weichteilsarkome und Osteosarkome. Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar Non-Hodgkin's-Lymphome, Hodgkin's- Lymphome, kutane Lymphome, Lymphome des zentralen Nervensystems und AIDS-assoziierte Lymphome.

Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar akute myeloische Leukämien, chronische myeloische Leukämien, akute lymphatische Leukämien, chronische lymphatische Leukämien und Haarzellleukämien.

Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien,

Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,

Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,

Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und kolorektalen Karzinomen.

Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,

Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder multiplen Myelomen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS -induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel:

Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck,

Rheumatische Erkrankungen/ Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen

(Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, beispielsweise systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom,

Allergien, die mit entzündlichen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, beispielsweise Quincke Ödem, Heuschnupfen,

Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis,

Gefäßentzündugen (Vaskulitiden): Panarterilitis nodosa, Arterilitis temporalis, Erythema nodosum,

Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder

proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T- Zell Lymphome,

Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden,

Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, beispielsweise viral, toxisch, arzneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis,

Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, beispielsweise glutensensitive Enteropathie (einheimische Sprue),

Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis, Augenerkrarikurigen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica,

Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, beispielsweise bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media,

Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, beispielsweise BNS-Krämpfe,

Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie,

Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Prostatakarzinomen,

Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow,

Organ- und Gewebstransplantationen, Graft- versus-Host disease,

Schwere Schockzuständen, beispielsweise anaphylaktischer Schock, systemic

inflammatory response Syndrome (SIRS),

Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, beispielsweise postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, beispielsweise kongenitaler

Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, beispielsweise postinfektiös, Tumoren, etc.,

Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen, beispielsweise in Kombination mit einem 5 -HT3 -Antagonisten bei Zytostatika-bedingten Erbrechen, Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen

Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma- Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C- Viren, und humane Immunschwäche- Viren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, periphere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von

neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson.

Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere

Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen,

Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere

Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere

Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen,

Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen,

Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere

Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen,

Endometriumkarzinomen und kolorektalen Karzinomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der

erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere

Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere

Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien,

Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,

Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,

Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und kolorektalen

Karzinomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien,

Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,

Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder multiplen Myelomen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen

Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen

Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und

neurodegenerativen Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie der zuvor genannten Erkrankungen.

Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen chemischen und biologischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt.

Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschließend wäre: Abiraterone acetate, Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib, Affinitak,Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Alpharadin, Altretamin, Aminoglutethimid, Aminopterin, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin, Arsen-trioxid, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-Asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bendamustin, Bestatin, Beta-methason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bicalutamid, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Bosutinib, Busulfan, Cabazitaxel, Calcitonin, Campath, Camptothecin, Capecitabin, Carboplatin, Carfilzomib, Carmustin, Casodex,CCI-779, CDC-501, Cediranib, Cefeson, Celebrex, Celmoleukin, Cerubidin, Cediranib, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Clofarabin, Colaspase, Copanlisib, Corixa, Crisnatol, Crizotinib, Cyclophosphamid, Cyproterone-Acetat, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Decitabin, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan,

Diethylstilbestrol, Diflucan, 2',2'-Difluordeoxycytidin, DN-101, Docetaxel, Doxifluridin, Doxorubicin (Adriamycin), Dronabinol, dSLIM, Dutasterid, DW-166HC, Edotecarin, Eflornithin, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Enzalutamide, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilon und seine Derivate, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-Hydroxynonyladenin, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Everolimus, Exatecan, Exemestan, Fadrozol, Farston, Fenretinid, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Folotin, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gefitinib, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Gossypol, Granisetron- Hydrochlorid, Hexamethylmelamin, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin, Holmium- 166-DOTPM, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff,

Hydroxyprogesteronecaproat, Ibandronsäure, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid,

Imatinib, Iniparib, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-ΐα, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Ixabepilon, Keyhole limpet Hemocyanin, Kytril, Lanreotid, Lapatinib, Lasofoxifen, Lenalidomid, Lentinan-Sulfat, Lestaurtinib, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Libra, liposomales MTP-PE, Lomustin, Lonafarnib, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Minodronat, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamid, Nimustin, Nolatrexed, Nolvadex, NSC-631570, Obatoclax, Oblimersen, OCT-43, Octreotid, Olaparib, Ondansetron- Hydrochlorid, Onko-TCS, Orapred, Osidem, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronat-Dinatrium, Pazopanib, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pemetrexed, Pentostatin, N-Phosphono-acetyl-L- Aspartat, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plerixafor, Plicamycin, PN-401, Porfimer-Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis- Retinsäure, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romidepsin, Romurtid, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Semustin, Seocalcitol, Sipuleucel-T, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Sorafenib, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Sunitinib, Synthroid, T-138067, Tamoxifen, Tamsulosin, Tarceva, Tasonermin, Tastolacton, Taxoprexin, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Temsirolimus, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thalidomid, Thymosin- alpha- 1, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiazorufin,

Tiludronsäure, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toceranib, Topotecan, Toremifen,

Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, TransMID-107R, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin-Acetat, Triptorelin-Pamoat, Trofosfamid, UFT, Uridin, Valrubicin, Valspodar, Vandetanib, Vapreotid, Vatalanib, Vemurafinib, Verte-porfin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflumin, Vinorelbin, Virulizin, Vismodegib, Xeloda, Z-100, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran, Zoledronsäure

Insbesondere lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Antikörpern wie z.B.

Aflibercept, Alemtuzumab, Bevacizumab, Brentuximumab, Catumaxomab, Cetuximab,

Denosumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, ibritumomab, Ipilimumab, Ofatumumab, Panitumumab, Pertuzumab, Rituximab, Tositumumab oder Trastuzumab sowie mit rekombinanten Proteinen kombinieren.

Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit gegen die Angiogenese gerichtete Therapien wie z.B. Bevacizumab, Axitinib, Regorafenib, Cediranib, Sorafenib, Sunitinib, Lenalidomid, Copanlisib oder Thalidomid zum Einsatz kommen. Kombinationen mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet.

Kombinationen mit P-TEFb- und CDK9-Inhibitoren sind wegen der möglichen synergistischen Effekte ebenfalls besonders geeignet.

Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agenden folgende Ziele verfolgt werden:

• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff; • die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;

• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe; · die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;

• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;

• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:

In der vorliegenden Beschreibung bedeuten: NMR-Signale werden mit ihrer jeweils erkennbaren Multiplizität bzw. deren Kombinationen angegeben. Dabei bedeutet s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qi = Quintett, sp = Septett, m = Multiplett, b = breites Signal. Signale mit kombinierter Multiplizität werden beispielsweise angegeben als dd = Dublett vom Dublett. Die chemischen Verschiebungen der Signale (δ) sind in ppm (parts per million) angegeben. ACN Acetonitril

ausge. Ausgewählte

Bsp Beispiel

(+)-BINAP (R)-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-l,l'-binaphthyl (CAS 76189-55-4)

(+)-BINAP 2,2'-Bis(diphenylphosphino)- l,l'-binaphthyl (racemisch, CAS 98327-87-8) CDCI3 Deuterochloroform

CHAPS 3- {Dimethyl[3-(4-{5,9,16-trihydroxy-2,15-dimethyltetracyclo

[8.7.0.02,7.011 , 15]heptadecan- 14-yl }pentanamido)propyl] - azaniumyl } propan- 1 - sulf onat

DAD Dioden Array Detektor

dba Dibenzylidenaceton

DCC Dicyclohexylcarbodiimid

DMF V,V-Dimefhylformamid

DMSO-d6 deuteriertes Dimethylsulfoxid

DMSO Dimethylsulfoxid

EE Ethylacetat

HATU (7 - Aza- 1 H-benzotriazole- 1 -yl) - 1 , 1 ,3 ,3 -tetramethyluronium

hexafluorophosphat

HEPES 2- { 4-(2-Hydroxyethyl)- 1 -piperazinyl } -ethansulfonsäure

KOtBu Kalium- feri-butanolat

LCMS Flüssigchromatographie gekoppelt mit Massenspektrometrie

PyBOB Benzotriazol- 1 -yl-oxytripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat

RP-HPLC Reversed Phase Hochdruckflüssigkeitschromatographie

RT Raumtemperatur

T3P 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinan-2,4,6-trio xid

TB TU (Benzotriazol- l-yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat

THF Tetrahydrofuran

TFA Trifluoressigsäure UPLC Ultra high Performance Chromatographie

Xanthphos (9,9-Dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl)bis(diphenylphosphan)

Allgemeine Beschreibung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln ( I) und da) Die in Schema 1 gezeigten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (Ib), (Ic) und (Id) lassen sich herstellen über Synthesewege, die im Folgenden beschrieben werden. Die genannten Formeln stellen verschiedene Teilmengen der allgemeinen Formel (I) dar, in denen A, X, Y, R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ und n definiert sind wie für die allgemeine Formel (I). In Carboxamiden der Formel (Ib) steht eine Gruppe -C(=0)NR ⁷ R ⁸ an der Stelle von R ¹ ; in Sulfonamiden der Formel (Ic) steht -S(=0) ₂ NR ⁷ R ⁸ an der Stelle von R ¹ , und in Verbindungen (Id) schließlich steht HetAr, das 5-gliedriges, monocyclisches Heteroaryl- wie in Formel (I) für R ¹ definiert bedeutet, an der Stelle von R ¹ . Die im Folgenden beschriebenen Methoden eignen sich in gleicher Weise zur Herstellung von Verbindungen, die durch die zu (Ib), (Ic) und (Id) analogen Teilmengen der allgemeinen Formel (Ia) dargestellt werden können.

Schema 1: Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Untergruppen (Ib), (Ic) und (Id).

Zusätzlich zu den nachfolgend besprochenen Synthesequenzen können, entsprechend den allgemeinen Kenntnissen des Fachmannes in der Organischen Chemie, auch weitere Synthesewege für die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschritten werden. Die Reihenfolge der in den nachfolgenden Schemata gezeigten Syntheseschritte ist nicht bindend, und Syntheseschritte aus verschiedenen der nachfolgend gezeigten Schemata können gegebenenfalls zu neuen Sequenzen kombiniert werden. Zusätzlich können Interkonversionen beispielsweise der Substituenten R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ vor oder nach den gezeigten Synthesestufen durchgeführt werden. Beispiele für solche Umwandlungen sind die Einführung oder Abspaltung von Schutzgruppen, Reduktion oder Oxidation funktioneller Gruppen, reduktive Aminierung, Halogenierung, Metallierung, metallkatalysierte Kupplungsreaktionen,

Substitutionsreaktionen oder weitere dem Fachmann bekannte Umsetzungen. Diese Reaktionen schließen Umsetzungen ein, welche eine funktionelle Gruppe einführen, die weitere Umwandlung von Substituenten ermöglicht. Geeignete Schutzgruppen sowie Methoden zu ihrer Einführung und Abspaltung sind dem Fachmann bekannt (siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts in: Protective Croups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Wiley 1999). Weiterhin ist die Zusammenfassung zweier oder mehrerer Reaktionsschritte ohne zwischenzeitliche Aufarbeitung in einer dem Fachmann bekannten Weise möglich (z.B. in sogenannten "Eintopf "-Reaktionen).

Die Herstellung von Zwischenstufen der Formel (VI), in denen R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), ist in Schema 2 beschrieben.

3-Amino-4,6-dichloropyridin ((II), CAS-Nr. 7321-93-9) wird umgesetzt mit Verbindungen der Formel (III), in denen R ⁴ und R ⁵ definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), und in denen LG und LG' unabhängig voneinander jeweils für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Chlor oder Brom, stehen, wie z.B. 2-Brompropionylbromid (CAS 563-76-8). Dabei wird unter für den Fachmann bekannten Bedingungen mit einem geeineten Lösungsmittel wie Dichlormethan, THF oder Methyl- ieri-butylether, und unter Zusatz einer Base wie Triethylamin, /V-Diisopropylethylamin oder Pyridin umgesetzt. Die Base kann auch als Lösungsmittel eingesetzt werden. Dabei werden Verbindungen der Formel (IV) erhalten. Diese Intermediate (IV) werden mit Aminen der Formel R ⁶ -NH ₂ , in denen R ⁶ definiert ist wie in der allgemeinen Formel (I), umgesetzt zu Verbindungen der Formel (V). Diese Reaktion kann durch Umsetzung in verschiedenen Lösungsmitteln wie Toluol oder Acetonitril und unter Zusatz einer Base wie beispielsweise Kaliumcarbonat, N,N- Diisopropylethylamin oder Triethylamin bei erhöhter Temperatur erfolgen (Org. Lett. (2008), 10, S. 2905 ff, S. P. Marsden et al.). Dihydropyridopyrazinone der Formel (VI) werden nachfolgend erhalten durch Cyclisierung der Verbindungen der Formel (V) in Anwesenheit einer geeigneten Base wie zum Beispiel Triethylamin, -Diisopropylethylamin oder Kaliumcarbonat unter erhöhter Temperatur in Lösungsmitteln wie zum Beispiel A^ -Dimefhylformamid, N,N- Dimethylacetamid, -Methylpyrrolidon oder auch Dimethylsulfoxid (siehe dazu auch

WO2010/96426 A2, Example 16).

Die (sofern R ⁴ und R ⁵ voneinander verschieden sind) als Racemate erhaltenen Zwischenprodukte der Formel (VI) und die aus ihnen gemäß der Schemata 3, 4, 5 und 6 hergestellten Folgeprodukte, einschließlich der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib), (Ic) und (Id), können gegebenenfalls mit den für den Fachmann geläufigen Trennmethoden, beispielsweise präparativer HPLC an einer chiralen stationären Phase, in die Enantiomeren separiert werden.

Schema 2: Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (VI) aus 3-Amino-4,6-dichlorpyridin (II).

Schema 2a illustriert den alternativen Aufbau von Zwischenprodukten der Formel (Via), in denen die Streochemie des, sofern R ⁴ und R ⁵ voneinander verschieden sind, aus R ⁴ und R ⁵ und dem an sie gebundenen Kohlenstoffatom gebildeten Stereozentrums definiert sein kann. Hierzu werden Stickstoffatom-geschützte Aminosäuren der Formel (VII), in denen R ⁴ und R ⁵ definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), und in denen PG für eine Schutzgruppe wie z.B. Boc, Cbz oder auch Fmoc steht, mit geeigneten Aminopyridin-Derivaten, beispielsweise 3-Amino-4,6-dichloropyridin ((II), CAS-Nr. 7321-93-9), umgesetzt. Dabei werden für den Fachmann bekannte

Kupplungsreagenzien wie T3P, TBTU, HATU oder DCC eingesetzt. Die Umwandlung der Carbonsäuren in ihre Amide wird allgemein beschrieben in Referenzbüchern wie„Compendium of Organic Synthetic Methods", Band I-VI (Wiley Interscience) oder„The Practice of Peptide Synthesis", Bodansky (Springer Verlag). Verbindungen der Formel (VII) sind dem Fachmann bekannt und kommerziell erhältlich. Die erhaltenen Verbindungen der Formel (VIII) werden dann durch Abspaltung der Schutzgruppe PG am Amin durch geeignete Methoden zu den Verbindungen der Formel (IX) umgesetzt. Dazu ist eine Vielzahl an Methoden bekannt, die in Standardwerken nachzulesen sind (siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts in: Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Wiley 1999). Die weitere Umsetzung zu Verbindungen der Formel (Via) unter Einführung des Restes R ⁶ , der definiert ist wie für die allgemeine Formel (I), kann bevorzugt durch die für den Fachmann bekannte reduktive Aminierung durchgeführt werden (für repräsentative Vorschriften siehe z.B. US2010/105906 AI). Dabei wird das primäre Amin (I), als freie Base oder in Salzform, mit einem zur Einführung von R ⁶ geeigneten Aldehyd oder Keton in situ zu einem Imin umgesetzt und dieses anschließend durch Zugabe eines geeigneten

Reduktionsmittels wie beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid zum sekundären Amin der Formel (X) transformiert. Die sekundären Amine der Formel (X) lassen sich durch Cyclisierung zu Dihydropyridopyrazinonen der Formel (Via) umsetzen. Dazu kann man Verbindungen der Formel (X) in Anwesenheit einer geeigneten Base, beispielsweise einem Trialkylamin wie Triethylamin oder /V,/V-Diisopropylethylamin, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise N,N- Dimethylformamid oder -Dimefhylacetamid unter erhöhter Temperatur umsetzen (siehe dazu auch WO2010/96426 A2, Example 16). Die Umsetzung ist auch in Abwesenheit einer Base und ohne Lösungsmittel möglich.

Die gegebenenfalls stereoisomerenreinen Dihydropyridopyrazinone der Formel (Via) können in gleicher Weise wie die analogen, gegebenfalls racemischen Verbindungen der Formel (VI) im Sinne der Schemata 3, 4, 5 und 6 zu den erfindungsgemäßen Verindungen der Formeln (Ib), (Ic) und (Id) weiter umgesetzt werden. Die beschriebenen Reaktionswege erlauben es, dass beim Einsatz einer enantiomerenreinen geschützten Aminosäure der Formel (VII) zu Beginn der Sequenz eine Epimerisierung oder Racemisierung des Stereogenen Zentrums am Kohlenstoffatom, welches an R ⁴ und R ⁵ gebunden ist, weitestgehend unterdrückt werden kann.

Schema 2a: Stereospezifische Synthese von Zwischenprodukten der Formel (VIII) aus 3-Amino- 4,6-dichlorpyridin (II). Schema 3 illustriert die Umsetzung von der wie in Schema 2 gezeigt erhaltenen Zwischenprodukte der Formel (VI), in denen R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ definiert wie in der allgemeinen Formel (I), zu

Carbonsäureestern der Formel (XIII). Die Alkylierung zu Verbindungen der Formel (XI) kann erfolgen durch Umsetzung mit R ³ -LG, worin R ³ definiert ist wie in der allgemeinen Formel (I) und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Iodid, steht, in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid, nach für den Fachmann bekannten Bedingungen. Diese Alkylierung kann auch auf einer früheren Stufe erfolgen, beispielsweise durch Alkylierung von Verbindungen der Formel (VIII) in Schema 2a, wie in den Protokollen zur Herstellung der Intermediate 47 bis 50 im

Experimentalteil detailliert beschrieben. Die weitere Umsetzung der resultierenden Verbindungen der Formel (XI) zu den Esterderivaten (XIII) kann erfolgen durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel (XII), in denen A, X, Y, R ² und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel I, und in denen R ^E für Ci-Cö-Alkyl steht, beispielsweise in einer Palladium-katalysierten Kupplungsreaktion nach Buchwald und Hartwig (für A = -NH- oder -N(Ci-C3-Alkyl)-; siehe beispielsweise J.

Organomet. Chem. (1999), 576, pl25ff), oder beispielsweise durch eine dem Fachmann bekannte aromatische nucleophile Substituionsreaktion mit einem Hydroxyaren, beispielseweise einem Phenol (für A = -0-). Als Palladiumquelle eignen sich hier z.B. Palladiumacetat oder Palladium- (dba)-Komplexe, wie zum Beispiel Pd ₂ (dba) ₃ (CAS-Nr. 51364-51-3 bzw. 52409-22-0). Der Umsatz hängt dabei stark von den verwendeten Liganden ab. Die im Experimentalteil aufgeführte Beispiele ließen sich so z.B. durch die Verwendung von (+)-BINAP erhalten (vgl. auch US2006/009457 AI). Die Verbindungen der Formel (XII) sind teilweise käuflich oder können unter Verwendung dem Fachmann bekannter Methoden hergestellt werden.

In gleicher Weise lassen sich die wie in Schema 2a gezeigt erhaltenen Zwischenprodukte der Formel (Via), in denen R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), mit der wie dort beschrieben gegebenenfalls definierten Stereochemie, im Sinne von Schema 3 umsetzen.

Schema 3: Umsetzung von Verbindungen der Formel (VI) zu Carbonsäureestern der Formel (XIII) Die Herstellung von Carboxamiden der allgemeinen Formel (Ib) kann entsprechend Schema 4 mittels Hydrolyse der jeweiligen Ester der Formel (XIII) zu den entsprechenden Carbonsäuren der Formel (XIV) nach für den Fachmann bekannten Methoden erfolgen. Diese Umsetzungen lassen sich bevorzugt unter Verwendung von Alkalihydroxiden wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in wässrigen alkoholischen Lösungen durchführen.

Die so erhaltenen Carbonsäuren (XIV) lassen sich in die erfindungsgemäßen Carboxamide der allgemeinen Formel (Ib) überführen durch Umsetzung mit den in der Regel kommerziell erhältlichen, beispielsweise mit den in den Ausführungsbeispielen angegebenen, Aminen der Formel R ⁷ R ⁸ NH, in denen R ⁷ und R ⁸ definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), unter zusätzlicher Aktivierung mit einer Methode, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt ist. Als mögliche Methoden seien hier genannt die Verwendung von HATU, HBTU, PyBOB oder T3P unter Zusatz einer geeigneten Base. Die Umwandlung der Carbonsäuren in ihre Amide wird allgemein beschrieben in Referenzbüchern wie„Compendium of Organic Synthetic Methods", Band I-VI (Wiley Interscience) oder„The Practice of Peptide Synthesis", Bodansky (Springer Verlag).

Schema 4: Umsetzung von Ester-Derivaten der Formel (XIII) zu erfindungsgemäßen

Carboxamiden der Formel (Ib). Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (Ic) mit einer Sulfonamid- Gruppe an der Stelle von R ¹ kann erfolgen gemäß Schema 5. Hierbei können Verbindungen der Formel (XI), in denen das Chlor auch durch Brom oder eine andere Abgangsgruppe ersetzt sein kann, in ähnlicher Weise wie in Schema 3 für die Umsetzung von (XI) zu (XIII) diskutiert, mit Verbindungen der Formel (XV), in denen A, X, Y, R ² , R ⁷ , R ⁸ und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), in einer Palladium-katalysierten Kupplungsreaktion nach Buchwald und Hartwig, beziehungsweise einer Arylether-Synthese, beispielsweise durch nucleophile aromatische Substitution, direkt zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ic) umgesetzt werden, (siehe z.B. J. Med. Chem. (1996), 39, p904ff., T. R. Jones et al.). Verbindungen der Formel (XV) sind kommerziell erhältlich oder können über für den Fachmann bekannte Methoden hergestellt werden.

Schema 5: Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ic) aus Verbindungen der Formel (XI).

Weiterhin können in ebenfalls analoger Weise aus den halogenierten Zwischenprodukten wie (XI) durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel (XVI), in denen A, X, Y, R ² und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), und in denen HetAr für 5-gliedriges monocyclisches

Heteroraryl-, wie in Formel (I) für R ¹ definiert, steht, erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (Id) erhalten werden, wie in Schema 6 gezeigt:

Schema 6: Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Id) aus Verbindungen der Formel (XI).

Verbindungen der Formel (Id) analoge Phenylderivate, in denen gegebenenfalls substituiertes Phenyl wie in Formel (I) für R ¹ definiert an der Stelle von HetAr in Schema 6 steht, können auf analogem Wege erhalten werden. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Id) auch aus den in Schema 4 gezeigten Ester-Intermediaten der Formel (XIII) sowie

Carbonsäuren der Formel (XIV) durch dem Fachmann bekannte Weise aufgebaut werden.

Verbindungen der Formel (XVI), sowie die voranstehend erwähnten Phenyl- Analoga, sind gegebenenfalls käuflich beziehungsweise dem Fachmann bekannt.

Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia) mit anderen Gruppen R ¹ wie in der allgemeinen Formel (I) definiert, beispielsweise Halogen, Cyano, -S(=0) ₂ R ⁹ , -S(=O)(=NR ¹⁰ )R ^u , -C(=0)R ⁹ oder -NR ¹² R ¹³ , können unter Verwendung von Synthesemethoden, die zu den voranstehend beschriebenen Vorgehensweisen analog sind, hergestellt werden, oder es können gegebenenfalls weitere, dem Fachmann bekannte Synthesewege beschritten werden.

Ausführungsbeispiele

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.

Zunächst wird die Herstellung der Intermediate beschrieben, die schließlich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt zur Anwendung kommen.

IUPAC-Namen wurden erstellt mit Hilfe der Nomenklatursoftware ACD Name batch, Version 12.01, von Advanced Chemical Development, Inc., und bei Bedarf angepaßt, beispielsweise an die deutschsprachige Nomenklatur.

Stöchiometrie von Salzformen

Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF ₃ COOH", "x Na ⁺ " bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.

Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.

Herstellung der Intermediate

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Intermediate, die zur Herstellung erfindungsgemäßen Verbindungen zum Einsatz kommenden.

Intermediat 1:

2-Brom-N-(4,6-dichlorpyridin-3-yl)propanamid

Eine Suspension von 110 g 3-Amino-4,6-dichlorpyridin und 214 g Kaliumcarbonat in 2.2 L Methyl-ieri-butylether wurde bei 0°C langsam mit 204 g 2-Brompropionsäurebromid versetzt und nach vollständiger Zugabe unter Erwärmung auf RT 17 Stunden gerührt. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat verdünnt und der Feststoff abgesaugt. Der Feststoff wurde in Dichlormethan suspendiert und zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 127.7 g 2-Brom-/V-(4,6- dichlorpyridin-3-yl)propanamid. ^-NMR: (300 MHz, 25°C, CDCL): δ = 1.76 (d, 3H); 4.88 (q, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.64 (s, 1H); 10.27 (bs, 1H).

Intermediat 2:

N-(4,6-Dichlorpyridin-3-yl)-N ² -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)alaninamid

Eine Lösung von 30 g Intermediat 2, 25.5 g Tetrahydro-2H-pyran-4-amin und 52.6 ml N,N-Oi-iso- propylethylamin in 150 ml Acetonitril wurde 68 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 31.5 g A ⁱ -(4,6-Dichlorpyridin-3-yl)-A ^r2 -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)alaninamid als Öl, welches nach und nach kristallisierte.

Ή-NMR: (300 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 0.89-0.97 (m, 1H); 1.21-1.42 (m, 5H); 1.65-1.76 (m, 1H); 1.81-1.92 (m, 1H); 2.64 (tt, 1H); 3.20-3.35 (m, 3H); 3.43 (q, 1H); 3.76-3.89 (m, 2H); 7.87 (s, 1H); 9.11 (s, 1H).

Intermediat 3:

7-Chlor-2-methyl-l-(tetrahydro-2H^yran-4-yl) ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

Eine Lösung von 31 g Intermediat 2 und 136 ml A^ -Di-wo-propylethylamin in 199 ml DMA wurde in einem verschlossenen Stahl Autoklav für 96 Stunden bei 165°C Innentemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Ansatz in Wasser aufgenommen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 32 g 7-Chlor-2-methyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on als Rohprodukt. Die Reinheit war ausreichend für die weitere Umsetzung.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 1.30 (d, 3H); 1.67-1.77 (m, 1H); 1.88 (qd, 1H); 1.95-2.08 (m, 2H); 3.48-3.60 (m, 2H); 3.75 (tt, 1H); 4.08-4.19 (m, 2H); 4.22 (q, 1H); 6.68 (s, 1H); 7.74 (s, 1H); 8.30 (bs, 1H). Intermediat 4:

7-Chlor-2,4-dimethyl -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin- 3(2H)- on

Eine Lösung von 32 g Intermediat 3 und 14.1 ml Methyljodid in 500 ml DMF wurde langsam mit 9.1 g Natriumhydrid (60% in Weissöl) bei 0°C portionsweise versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegossen, der pH mit gesättigter Ammoniumchloridlösung neutral gestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat- Anteil) gereinigt. Man erhielt 11.4 g 7-Chlor- 2,4-dimethyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[ 3,4-b]pyrazin-3(2H)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.07 (d, 3H); 1.48-1.58 (m, 1H); 1.66-1.94 (m, 3H); 3.28 (s, 3H); 3.39-3.59 (m, 2H); 3.85-4.00 (m, 3H); 4.27 (q, 1H); 7.04 (s, 1H); 7.93 (s, 1H).

Intermediat 5:

tert-Butyl {(2 f)-l-[(4,6-dichlorpyridin-3-yl)amino]-l-oxopropan-2-yl}carba mat

Eine Lösung von 47.4 g 3-Amino-4,6-dichlorpyridin (CAS 7321-93-9) und 50.0 g D-Boc-alanin ^' 150 ml Pyridin wurde bei 0°C langsam mit 361 ml einer 50% Lösung von T3P (in Ethylacetat) versetzt. Man ließ weiter 2.5 Stunden bei 0°C rühren. Es wurde vorsichtig auf gesättigte

Kaliumcarbonatlösung gegeben. Der Mischung wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vollständig im Vakuum eingeengt. Man erhielt 39.4 g ieri-Butyl { (2R)-l-[(4,6-dichlorpyridin- 3-yl)amino]-l-oxopropan-2-yl}carbamat als Rohprodukt, welches mit ca. 200 ml Diethylether gerührt wurde. Dabei erhielt man 31.7 g des gewünschten Produktes ieri-Butyl { (2R)-l-[(4,6- dichlorpyridin-3-yl)amino]-l-oxopropan-2-yl}carbamat.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 1.45-1.51 (m, 12H); 4.31-4.44 (m, 1H); 4.85-4.98 (bs, 1H); 7.39 (s, 1H); 8,87 (bs, 1H); 9,39 (s, 1H).

Intermediat 6:

N-(4,6-Dichlorpyridin-3-yl)-D-alaninamid, Hydrochlorid

Eine Lösung von 30 g Intermediat 5 in 124 ml Dioxan wurde bei RT mit 38.4 ml conc. Salzsäure versetzt. Es wurde 3 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde anschließend vollständig im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Diethylether bei 0°C gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und zweimal mit kalten Diethylether nachgewaschen. Man erhielt 27.2 g N-(2,6- Dichlorpyridin-3-yl)-D-alaninamid, Hydrochlorid.

H-NMR: (500 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.52 (d, 3H); 4.18-4.27 (m, 1H); 7.92 (s, 1H); 8.40- 8.52 (m, 3H); 8.60 (s, 1H); 10.72 (s, 1H).

Intermediat 7:

Λ^-(4,6-ΒϊοΗ1θΓ γπΰϊη-3-γ1)-Λ^-(ί6ίΓ3ΗγΰΓθ-2Η- γΓ3η-4-γ1)-Β-3ΐ3ηϊη3ηιϊΰ

Eine Lösung von 16.6 g Intermediat 6, 7.7 g Tetrahydro-4H-pyran-4-on und 9.7 g Natriumacetat in 400 ml Dichlormethan wurde bei 0°C mit 37.5 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt und 2.5 Stunden bei 0°C gerührt. Es wurde weitere 17 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde vorsichtig auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch mit Di-wo-propylether ausgerührt und der Rückstand abgesaugt. Man erhielt 12.4 g N-(4,6- Dichlorpyridin-3-yl)-A ^r2 -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-D-alaninamid.

Ή-NMR: (500 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 0.89-0.97 (m, 1H); 1.21-1.42 (m, 5H); 1.65- 1.76 (m, 1H); 1.81-1.92 (m, 1H); 2.64 (tt, 1H); 3.20-3.35 (m, 3H); 3.43 (q, 1H); 3.76-3.89 (m, 2H); 7.87 (s, 1H); 9.11 (s, 1H).

Intermediat 8:

(2Ä)-7-Chlor-2-methyl -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin- 3(2H)- on

Eine Lösung von 11.5 g Intermediat 7 und 31 ml -Di-wo-propylefhylamin in 230 ml DMA wurde in einem verschlossenen Stahlautoklav für 2 Stunden bei 230°C Innentemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Ansatz in Wasser aufgenommen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether ausgerührt. Man erhielt 6.5 g (2R)-7-Chlor-2-methyl-l- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3 (2H)-on als Rohausbeute.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 1.30 (d, 3H); 1.67-1.77 (m, 1H); 1.88 (qd, 1H); 1.95-2.08 (m, 2H); 3.48-3.60 (m, 2H); 3.75 (tt, 1H); 4.08-4.19 (m, 2H); 4.22 (q, 1H); 6.68 (s, 1H); 7.74 (s, 1H); 8.30 (bs, 1H).

Opt. Drehung: [a _D ] = -204° (Methanol, c = 1 g/100ml).

Intermediat 9:

(3 f)-7-Chlor-2,4-dimethyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin- 3(2H)-on

1.1 g 7-Chlor-2,4-dimethyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,4-dihydr opyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)- on (Intermediat 4) wurden durch chirale HPLC (Chiralpak AS-H 5μιη 250x20 mm, Hexan/Ethanol 70:30 (v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 465 mg (3R)-7-Chlor-2,4-dimethyl-l- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3 (2H)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.07 (d, 3H); 1.48-1.58 (m, 1H); 1.66-1.94 (m, 3H); 3.28 (s, 3H); 3.39-3.59 (m, 2H); 3.85-4.00 (m, 3H); 4.27 (q, 1H); 7.04 (s, 1H); 7.93 (s, 1H).

Chirale HPLC: Rt = 4.03 min

Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak AS-H 5μιη 150x4.6 mm; Eluent:

Hexan/Ethanol 70:30 (v/v); Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml

Ethanol/Methanol, 1: 1); DAD 996 scan: 280 nm.

Opt. Drehung: [a _D ] = -261° (Methanol, c = 1 g/100ml). Intermediat 10:

A^-Benzyl-N-(4,6-dichlorpyridin-3-yl)alaninamid

Eine Lösung von 30 g Intermediat 1, 26.97 g Benzylamin und 52.6 ml -Di-wo-propylefhylamin in 150 ml Acetonitril wurde 168 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 41.1g /V ² -Benzyl-/V-(4,6-dichlorpyridin-3-yl)alaninamid.

1H-NMR: (300 MHz, 25°C, DMSO-d6)

(m, 7H); 7.87 (s, 1H); 9.01 (s, 1H).

Intermediat 11:

l-Benzyl-7-chlor-2-methyl-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin -3(2H)-on

Eine Lösung von 41.1 g Intermediat 10 und 176 ml -Di-wo-propylefhylamin in 259 ml DMA wurde in einem verschlossenen Stahlautoklav für 25 Stunden bei 165°C Innentemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Ansatz vollständig eingedampft und der Rückstand mit Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurden dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 29.9 g l-Benzyl-7-chlor-2-methyl-l,4-dihydropyrido[3,4- b]pyrazin-3(2H)-on. H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.21 (d, 3H); 4.02 (q, 1H); 4.42 (d, 1H); 4.73 (d, 1H); 6.66 )s, 1H); 7.19-7.42 (m, 5H); 7.66 (s, 1H); 10.78 (s, 1H). Intermediat 12:

l-Benzyl-7-chlor-2,4-dimethyl-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyr azin-3(2H)-on

Eine Lösung von 29 g Intermediat 11 und 18.8 ml Methyljodid in 290 ml DMF wurde langsam mit 12.1 g Natriumhydrid (60% in Weissöl) bei 0°C portionsweise versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegossen, der pH mit gesättigter Ammoniumchloridlösung neutral gestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter

Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und der Niederschlag abgesaugt: 5.1 g des gewünschten Produktes. Die Lösung wurde erneut vollständig eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat-Anteil) gereinigt: weitere 9 g des gewünschten Produktes. Man erhielt insgesamt 14.1 g l-Benzyl-7-chlor-2,4-dimethyl-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazi n-3(2H)- on. H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H); 3.31 (s, 3H); 4.14 (q, 1H); 4.42 (d, 1H); 4.74 (d, 1H); 6.70 (s, 1H); 7.26-7.41 (m, 5H); 7.91 (s, 1H).

Intermediat 13:

(3Ä)-l-Benzyl-7-chlor-2,4-dimethyl-l,4-dihydropyrido[3,4-b] pyrazin-3(2H)-on

4.2 g l-Benzyl-7-chlor-2,4-dimethyl-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazi n-3(2H)-on (Intermediat 12) wurden durch chirale HPLC (Chiralpak IB 5μιη 250x50 mm, Hexan/2-Propanol 70:30 (v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 1.75 g (3R)- l-Benzyl-7-chlor-2,4-dimefhyl-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on.

Chirale HPLC: Rt = 3.68 min

Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak IB 5μιη 150x4.6 mm; Eluent: Hexan/2- Propanol 70:30 (v/v); Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml

Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm.

Intermediat 14:

3-{[2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin- 7-yl]amino}benzoesäuremethylester

Eine Suspension von 8.1 g Intermediat 4, 7.87 g 3-Aminobenzoesäuremethylester (CAS 4518-10- 9), 1.17 g Palladium(II)acetat, 25.43 g Caesiumcarbonat und 3.24 g (+)-BINAP in 324 ml Toluol wurde 11 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 130°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Wasser gegeben, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 1% Methanol- Anteil) gereinigt. Man erhielt 6 g 3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- l,2,3,4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino }benzoesäuremethylester.

1H-NMR: (300 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.60-1.70 (m, 1H); 1.78 (qd, 1H); 1.87- 2.00 (m, 2H); 3.27 (s, 3H); 3.38-3.52 (m, 2H); 3.70 (tt, 1H); 3.84 (s, 3H); 3.92-4.05 (m, 2H); 4.19 (q, 1H); 6.37 (s, 1H); 7.30-7.43 (m, 2H); 7.82 (s, 1H); 7.88-7.96 (m, 1H); 8.31 (t, 1H); 9.02 (s, 1H). Intermediat 15:

3-{[2,4-Dimethyl-3-oxo^-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-t etrahydropyrido[3,4-b]pyrazin- 7-yl]amino}benzoesäure

Eine Lösung von 6.7 mg Intermediat 14 in 55 ml THF und 370 ml Methanol wurde bei RT mit 163 ml IN Lithiumhydroxidlösung versetzt und bei 60°C für 7 Stunden gerührt. Es wurde mit IN Salzsäure auf pH = 7 eingestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Zudem wurde die wässrige Phase eingeengt, bis sich ein Niederschlag bildete. Dieser wurde abgesaugt und mit dem Rückstand aus der organischen Phase vereint. Man erhielt 6.0 g 3- { [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tet rahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl]amino Jbenzoesäure.

H-NMR: (500 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.25 (d, 3H); 1.65-1.72 (m, 1H); 1.83 (qd, 1H); 1.91- 2.03 (m, 2H); 3.27 (s, 3H); 3.36 (dt, 1H); 3.42 (dt, 1H); 3.86-3.98 (m, 3H); 4.40 (q, 1H); 6.65 (s, 1H); 7.51-7.57 (m, 2H); 7.64 (s, 1H); 7.69-7.75 (m, 1H); 7.88 (s, 1H); 10.21 (bs, 1H); 13.10 (bs, 1H).

Intermediat 16:

3-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 -b]pyrazin-7- yl)amino] benzoesäuremethylester

Eine Suspension von 6.0 g Intermediat 12, 5.7 g 3-Aminobenzoesäuremethylester (CAS 4518-10- 9), 848 mg Palladium(II)acetat, 30.77 g Caesiumcarbonat und 2.34 g (+)-BINAP in 471 ml Toluol wurde 27 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 130°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Wasser gegeben, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient bis 100% Ethylacetat Anteil) gereinigt. Man erhielt 1.98 g 3-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 - b]pyrazin-7-yl)amino] benzoesäuremethylester.

1H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 1H); 3.83 (s, 3H); 4.10 (q, 1H); 4.42 (d, 1H); 4.51 (d, 1H); 6.11 (s, 1H); 7.26-7.33 (m, 2H); 7.33-7.41 (m, 5H); 7.80 (s, 1H); 7.82-7.86 (m, 1H); 8.23 (t, 1H); 8.95 (s, 1H).

Intermediat 17:

3-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 -b]pyrazin-7- yl)amino] benzoesäure

Eine Lösung von 1.9 mg Intermediat 16 in 15.5 ml THF und 103 ml Methanol wurde bei RT mit 45.6 ml IN Lithiumhydroxidlösung versetzt und bei 60°C für 7 Stunden gerührt. Es wurde mit IN Salzsäure auf pH = 7 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 1.1 g 3-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 - b]pyrazin-7-yl)amino]benzoesäure.

^-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 3H); 3.31 (s, 3H); 4.09 (q, IH); 4.40 (d, IH); 4.50 (d, IH); 6.11 (s, IH); 7.21-7.31 (m, 2H); 7.31-7.41 (m, 5H); 7.73-7.79 (m, IH); 7.80 (s, IH); 8.18 (t, IH); 8.90 (s, IH).

Intermediat 18:

3-[(l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropy rido[3,4-b]pyrazin-7- yl)amino] benzoesäuremethylester

Eine Suspension von 6.0 g 7-Chlor-l-cyclopentyl-2,4-dimethyl-l,4-dihydropyrido[3,4-b]p y] 3(2H)-on (Herstellung beschrieben in US20060009457, Verbindung X6j), 6.16 g 3- Aminobenzoesäuremethylester (CAS 4518-10-9), 914 mg Palladium(II)acetat, 33.2 g

Caesiumcarbonat und 2.54 g (+)-BINAP in 508 ml Toluol wurde 19 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 130°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Wasser gegeben, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient bis 100% Ethylacetat-Anteil) gereinigt. Man erhielt 6.5 g 3-[(l- Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4- b]pyrazin-7- yl)amino]benzoesäuremethylester.

1H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.06 (d, 3H); 1.56-1.80 (m, 6H); 1.97-2.08 (m, 2H); 3.27 (s, 3H); 3.75-3.83 (m, 1H); 3.84 (s, 3H); 4.14 (q, 1H); 6.30 (s, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.41 (td, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.90-7.96 (m, 1H); 8.30 (t, 1H); 9.02 (s, 1H).

Intermediat 19:

3-[(l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrid o[3,4-b]pyrazin-7- yl)amino]benzoesäure

Eine Lösung von 6.3 mg Intermediat 18 in 54 ml THF und 360 ml Methanol wurde bei RT mit 160 ml IN Lithiumhydroxidlösung versetzt und bei 60°C für 7 Stunden gerührt. Es wurde mit IN

Salzsäure auf pH = 7 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Zudem wurde die wässrige Phase fast vollständig eingeengt und zweimal mit

Dichlormethan extrahiert. Die vereinten Dichlormethan-Phasen wurden ebenfalls über

Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingeengt. Dieser Rückstand wurde mit dem Rückstand aus der ersten Extraktion vereint. Man erhielt 2.75 g 3-[(l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3- oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]benzoe säure.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.22 (d, 3H); 1.46-1.82 (m, 6H); 1.89-2.06 (m, 2H); 3.26 (s, 3H); 3.89-4.03 (m, 1H); 4.34 (q, 1H); 6.33 (s, 1H); 7.52 (t, 1H); 7.56-7.66 (m, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.91 (bs, 1H); 9.98 (bs, 1H). Intermediat 20:

3-[(l-Isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[ 3,4-b]pyrazin-7- yl)amino] benzoesäuremethylester

Eine Mischung aus von 6.7 g 7-Chlor-l-isopropyl-2,4-dimethyl-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyr azin- 3(2H)-on (Herstellung beschrieben in US20060009457, Verbindung X6h), 7.58 g 3- Aminobenzoesäuremethylester (CAS 4518-10-9), 987 mg (2'-Aminobiphenyl-2- yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphan (1 : 1) (CAS 1310584-14-5, kommerziell erhältlich) und 3.38 g Natrium-ieri-butylat in 33.5 ml Toluol wurde 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Wasser gegeben, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch

Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 1% Methanol- Anteil) gereinigt. Man erhielt 4.3 g 3-[(l-Isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[ 3,4- b]pyrazin-7-yl)amino] benzoesäuremethylester. 1H-NMR: (300 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.24-1.35 (m, 6H); 3.27 (s, 3H); 3.80- 3.94 (m+s, 4H); 4.20 (q, 1H); 6.30 (s, 1H); 7.30-7.44 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 7.88-7.96 (m, 1H); 8.32 (bs, 1H); 9.02 (s, 1H).

Intermediat 21:

3-[(l-Isopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[ 3,4-b]pyrazin-7- yl)amino] benzoesäure

Eine Lösung von 5 g Intermediat 20 in 46 ml THF und 307 ml Methanol wurde bei RT mit 136 ml IN Lithiumhydroxidlösung versetzt und bei 60°C für 6 Stunden gerührt. Es wurde mit IN

Salzsäure auf pH = 7 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 4.4 g 3-[(l-Isopropyl-2,4- dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl)a mino]benzoesäure.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.25-1.34 (m, 6H); 3.27 (s, 3H); 3.87 (sept, 1H); 4.20 (q, 1H); 6.30 (s, 1H); 7.31 (t, 1H); 6.35-7.41 (m, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.84-7.91 (m, 1H); 8.30 (bs, 1H); 8.97 (s, 1H).

Intermediat 22:

N ² -Cyclopentyl-N-(4,6-dichlorpyridin-3-yl)-D-alaninamid

Eine Lösung von 4.9 g Intermediat 6, 1.98 mg Cyclopentanon und 2.97 g Natriumacetat in 200 ml Dichlormethan wurde bei 0°C mit 11.52 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt und nach

Erwärmung auf RT 14 Stunden gerührt. Der Ansatz wurde vorsichtig auf gesättigte

Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über

Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient bis 25% Ethylacetat-Anteil) gereinigt. Man erhielt 4.85 mg /V ² -Cyclopentyl-/V-(4,6-dichlorpyridin-3-yl)-D-alaninamid .

H-NMR: (300 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.27 (d, 3H); 1.28-1.85 (3m, 8H); 3.05 (qi, 1H); 3.29 (q, lH); 7.90 (s, lH); 9.12 (s, 1H).

Intermediat 23:

(-)-(2Ä)-7-Chlor-l-cyclopentyl-2-methyl-l,4-dihydropyrido[3 ,4-b]pyrazin-3(2H)-on

Eine Lösung von 4.85 g Intermediat 22 und 21.8 ml -Di-wo-propylethylamin in 80 ml DMF wurde in einem verschlossenen Glasdruckgefäß für 56 Stunden bei 170°C Innentemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Ansatz in Wasser aufgenommen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient bis 85% Ethylacetat-Anteil) gereinigt. Man erhielt 3.1 g (-)-(2R)-7-Chlor-l-cyclopentyl-2-methyl-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on.

H-NMR: (300 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.10 (d, 3H); 1.52-1.76 (m, 6H); 1.83-1.95 (m, 1H); 1.95-2.07 (m, 1H); 3.93-4.13 (m, 2H); 6.80 (s, 1H); 7.64 (s, 1H); 10.70 (bs, 1H).

Opt. Drehung: [a _D ] = -174° (DMSO, c = 1.08 g/100ml).

Intermediat 24:

(2Ä)-7-Chlor-l-cyclopentyl-2,4-dimethyl-l,4-dihydropyrido[3 ,4-b]pyrazin-3(2H)-on

Eine Lösung von 3.1 g Intermediat 23 und 1.1 ml Methyljodid in 70 ml DMF wurde langsam mit 700 mg Natriumhydrid (60% in Weissöl) bei 0°C portionsweise versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegossen, der pH mit gesättigter Ammoniumchloridlösung neutral gestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 3:2) gereinigt. Man erhielt 3.0 g (2R)-7-Chlor-l-cyclopentyl-2,4-dimethyl- l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on. ^-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.06 (d, 3H); 1.51-1.74 (m, 6H); 1.87-1.97 (m, 1H); 1.97-2.05 (m, 1H); 3.28 (s, 3H); 4.00 (qi, 1H); 4.22 (q, 1H); 6.86 (s, 1H); 7.92 (s, 1H).

Intermediat 25:

3-{[(2Ä)-l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrah ydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl]amino}benzoesäuremethylester

Eine Suspension von 400 mg Intermediat 24, 411 mg 3-Aminobenzoesäuremethylester (CAS 4518- 10-9), 61 mg Palladium(II)acetat, 2.21 g Caesiumcarbonat und 169 mg (+)-BINAP in 30.4 ml Toluol wurde 5 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Wasser gegeben, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 1% Methanol- Anteil) gereinigt. Man erhielt 240 mg 3-{ [(2R)-l-Cyclopentyl-2,4-dimefhyl-3-oxo-l,2,3,4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}benzoesäuremethyl ester. 1H-NMR: (300 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.06 (d, 3H); 1.53-1.81 (m, 6H); 1.95-2.09 (m, 2H); 3.27 (s, 3H); 3.73-3.88 (m+s, 4H); 4.14 (q, 1H); 6.29 (s, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.38-7.44 (m, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.89-7.96 (m, 1H); 8.30 (bs, 1H); 9.04 (s, 1H).

Intermediat 26:

3-{[(2Ä)-l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydr opyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl]amino}benzoesäure

Eine Lösung von 200 mg Intermediat 25 in 1.6 ml THF und 12 ml Methanol wurde bei RT mit 5.1 ml IN Lithiumhydroxidlösung versetzt und bei 60°C für 5 Stunden gerührt. Es wurde mit IN Salzsäure auf pH = 7 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 120 mg 3-{ [(2R)-l-Cyclopentyl-2,4-dimefhyl-3-oxo-l,2,3,4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}benzoesäure.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.22 (d, 3H); 1.46-1.82 (m, 6H); 1.89-2.06 (m, 2H); 3.26 (s, 3H); 3.89-4.03 (m, 1H); 4.34 (q, 1H); 6.33 (s, 1H); 7.52 (t, 1H); 7.56-7.66 (m, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.91 (bs, 1H); 9.98 (bs, 1H). Intermediat 27:

N-(l-Methylpiperidin-4-yl)-3-nitrobenzolsulfonamid

Eine Lösung von 3 g 3-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid (CAS 121-51-7) und 1.62 g 4-Amino-l- methylpiperidin (CAS 41838-46-4) in 75 ml Dichlormethan wurden bei 0°C mit 7.2 ml

Triethylamin versetzt und 16 Stunden gerührt, wobei die Temperatur langsam auf RT angehoben wurde. Der Ansatz wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und gesättigter

Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel

(Dichlormethan / Methanol Gradient bis 1 % Methanol- Anteil) gereinigt. Man erhielt 3.5 g N-(l- Methylpiperidin-4-yl)-3-nitrobenzolsulfonamid. H-NMR: (400 MHz, 25°C, CDCh): δ = 1.51-1.63 (m, 2H); 1.79-1.89 (m, 2H); 2.02-2.13 (m, 2H); 2.27 (s, 3H); 2.70-2.80 (m, 2H); 3.23-3.32 (m, 1H); 7.75 (t, 1H); 8.20-8.26 (m, 1H); 8.42-8.47 (m, 1H); 8.74 (t, 1H).

Intermediat 28:

3-Amino-N-(l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid

Eine Suspension von 3.5 g Intermediat 27 und 350 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) in 100 ml Methanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei RT für 8 Stunden geschüttelt. Es wurde durch Kieselgur abfiltriert und die Lösung im Vakuum vollständig eingeengt. Man erhielt 2.8 g 3- Amino-/V-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid. Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.27-1.43 (m, 2H); 1.46-1.58 (m, 2H); 1.71-1.84 (m, 2H); 2.06 (s, 3H); 2.54-2.64 (m, 2H); 2.76-2.90 (m, 1H); 5.54 (bs, 1H); 6.68-6.75 (m, 1H); 6.88 (bd, 1H); 6.98 (t, 1H); 7.17 (t, 1H); 7.46 (d, 1H).

Intermediat 29:

l-Methyl-4-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]piperazin

Eine Lösung von 3 g 3-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid (CAS 121-51-7) und 1.42 g 1- Methylpiperazin (CAS 109-01-3) in 75 ml Dichlormethan wurden bei 0°C mit 7.2 ml Triethylamin versetzt und 16 Stunden gerührt, wobei die Temperatur langsam auf RT angehoben wurde. Der

Ansatz wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 1 % Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 3.6 g l-Methyl-4-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]piperazin.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 2.14 (s, 3H); 2.33-2.40 (m, 4H); 2.95-3.01 (m, 4H); 7.96 (t, 1H); 8.17 (ddd, 1H); 8.37 (t, 1H); 8.55 (ddd, 1H).

Intermediat 30:

3-[(4-Methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]anilin

Eine Suspension von 3.2 g Intermediat 29 und 350 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) in 100 ml Methanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei RT für 7 Stunden geschüttelt. Es wurde durch Kieselgur abfiltriert und die Lösung im Vakuum vollständig eingeengt. Man erhielt 2.8 g 3- [(4-Methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]anilin.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 2.14 (s, 3H); 2.31-2.38 (m, 4H); 2.82-2.89 (i

5.62 (bs, 2H); 6.76-6.80 (m, 1H); 6.82 (ddd, 1H); 6.90 (t, 1H); 7.24 (t, 1H).

Intermediat 31:

l-[(3-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-(2,2,2-trifluorethyl)pipera zin

Eine Lösung von 2 g 3-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid (CAS 121-51-7) und 1.59 g 1 -(2,2,2- Trifluorethyl)piperazin (CAS 13349-90-1) in 50 ml Dichlormethan wurden bei 0°C mit 4.8 ml Triethylamin versetzt und 16 Stunden gerührt, wobei die Temperatur langsam auf RT angehoben wurde. Der Ansatz wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und gesättigter

Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingeengt. Man erhielt 3.1 g l-[(3-Nitrophenyl)sulfonyl]-4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin .

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 2.65-2.72 (m, 4H); 2.95-3.02 (m, 4H); 3.19 (q, 2H); 7.96 (t, 1H); 8.17 (ddd, 1H); 8.36 (t, 1H); 8.56 (ddd, 1H). Intermediat 32:

3-{[4-(2,2,2-Trifluorethyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}anilin

Eine Suspension von 3.1 g Intermediat 31 und 310 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) in 200 ml Methanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei RT für 7 Stunden geschüttelt. Es wurde durch Kieselgur abfiltriert und die Lösung im Vakuum vollständig eingeengt. Man erhielt 2.8 g 3-{ [4-(2,2,2-Trifluorethyl)piperazin- l-yl]sulfonyl}anilin.

'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 2.64-2.71 (m, 4H); 2.82-2.89 (m, 4H); 3.18 (q, 2H); 5.64 (bs, 2H); 6.78 (ddd, 1H); 6.83 (ddd, 1H); 6.89 (t, 1H); 7.25 (t, 1H).

Intermediat 33:

N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-nitrobenzolsulfonamid

Eine Lösung von 3 g 3-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid (CAS 121-51-7) und 1.59 g N,N- Dimethylethan-l,2-diamin (CAS 108-00-9) in 75 ml Dichlormethan wurden bei 0°C mit 7.2 ml Triethylamin versetzt und 16 Stunden gerührt, wobei die Temperatur langsam auf RT angehoben wurde. Der Ansatz wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und gesättigter

Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingeengt. . Der verbliebene Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel

(Dichlormethan / Methanol Gradient bis 1 % Methanol- Anteil) gereinigt. Man erhielt

3.3 g /V-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-nitrobenzolsulfonamid.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 2.13 (s, 6H); 2.37-2.44 (m, 2H); 3.02-3.10 (m, 2H); 7.76 (t, 1H); 8.20-8.26 (m, 1H); 8.41-8.48 (m, 1H); 8.73 (t, 1H). Intermediat 34:

3-Amino-N-[2-(dimethylamino)ethyl]benzolsulfonamid

Eine Suspension von 3.3 g Intermediat 33 und 330 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) in 200 ml Methanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei RT für 7 Stunden geschüttelt. Es wurde durch Kieselgur abfiltriert und die Lösung im Vakuum vollständig eingeengt. Man erhielt 2.8 g 3- Amino-/V-[2-(dimethylamino)ethyl]benzolsulfonamid.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 2.06 (s, 6H); 2.23 (t, 2H); 2.78 (t, 2H); 5.54 (bs, 2H); 6.74 (ddd, 1H); 6.85-6.90 (m, 1H); 6.98 (t, 1H); 7.18 (t, 1H); 7.24 (bs, 1H).

Intermediat 35:

N-[2-(4-Methylpiperazin-l-yl)ethyl]-3-nitrobenzolsulfonamid

Eine Lösung von 1.55 g 3-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid (CAS 121-51-7) und 1.05 g 2-(4- Methylpiperazin-l-yl)ethanamin (CAS 934-98-5) in 155 ml Dichlormethan wurden bei 0°C mit 3.7 ml Triethylamin versetzt und 16 Stunden gerührt, wobei die Temperatur langsam auf RT angehoben wurde. Der Ansatz wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingeengt. Man erhielt 2.1 g /V-[2-(4-Methylpiperazin-l-yl)ethyl]-3-nitrobenzolsulfonamid .

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 2.08 (s, 3H); 2.10-2.31 (m, 10H); 2.93 (t, 2H); 7.89 (t, 1H); 7.93 (bs, 1H); 8.20-8.25 (m, 1H); 8.46 (ddd, 1H); 8.54 (t, 1H). Intermediat 36:

3-Amino-N-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]benzolsulfonamid

Eine Suspension von 2.05 g Intermediat 35 und 220 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) in 140 ml Methanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei RT für 7 Stunden geschüttelt. Es wurde durch Kieselgur abfiltriert und die Lösung im Vakuum vollständig eingeengt. Man erhielt 1.7 g 3- Amino-/V-[2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl]benzolsulfonamid.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 2.11 (s, 3H); 2.15-2.37 (m, 10H); 2.77-2.85 (m, 2H); 5.54 (bs, 2H); 6.74 (ddd, 1H); 6.87 (ddd, 1H); 6.97 (t, 1H); 7.18 (t, 1H); 7.22 (bt, 1H).

Intermediat 37:

(2Ä)-7-Chlor-2,4-dimethyl-l-(propan-2-yl)-l,4-dihydropyrido [3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

1.15 g 7-Chlor-l-isopropyl-2,4-dimethyl-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyr azin-3(2H)-on (Herstellung beschrieben in US20060009457, Verbindung X6h) wurden durch chirale HPLC (Chiralpak IC 5μιη 250x30 mm, Hexan / Ethanol 70:30 (v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 500 mg (2R)-1- Chlor-2,4-dimethyl-l-(propan-2-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]p yrazin-3(2H)-on sowie das (S)- Enantiomer, siehe Intermediat 51.

Chirale HPLC: Rt = 5.29 min

Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak IC 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan / Ethnaol 70:30; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.20-1.30 (m, 6H); 3.28 (s, 3H); 4.05 (sept, 1H); 4.28 (q, 1H); 6.87 (s, 1H); 7.91 (s, 1H).

Intermediat 38:

l-(Isopropylsulfanyl)-4-methoxybenzol

Eine Suspension von 20 g 4-Methoxythiophenol in 100 ml Methanol wurde mit 38 ml

Natriummethoxid-Lösung in Methanol (5.6 M) und 26.8 ml 2-Brompropan versetzt und 2 Stunden unter Erhitzen auf 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde in Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan / Ethylacetat Gradient bis 10 % Ethylacetat-Anteil) gereinigt. Man erhielt 24.2 g l-(Isopropylsulfanyl)-4-methoxybenzol.

H-NMR (300 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 1.24 (d, 6H); 3.19 (sept, 1H); 3.81 (s, 3H); 6.85 (d, 2H); 7.40 (d, 2H).

Intermediat 39:

Isopropyl-4-methoxyphenylsulfon

Eine Lösung von 24 g Intermediat 38 in 240 ml Aceton, 24 ml Wasser und 24 ml Methanol wurde bei RT portionsweise mit insgesamt 64.8 g Kaliumperoxymonosulfat (Oxone®, CAS 10361-76-9) versetzt und anschließend 1 Stunde bei RT gerührt. Dann wurde weitere 32.4 g

Kaliumperoxymonosulfat (Oxone®, CAS 70693-62-8) zugegeben und für 16 Stunden bei RT gerührt. Es wurde mit Ethylacetat verdünnt, der Feststoff abfiltriert und der Niederschlag mit Ethylacetat nachgewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum vollständig eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 27.2 g Isopropyl-4- methoxyphenylsulfon.

H-NMR (300 MHz, 25°C, CDCL): δ = 1.28 (d, 6H); 3.15 (sept, 1H); 3.88 (s, 3H); 7.02 (d, 2H); 7.79 (d, 2H).

Intermediat 40:

Isopropyl-4-methoxy-3-nitrophenylsulfon

Eine Lösung von 21 g Intermediat 39 in 105 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde tropfenweise mit 4.9 ml konzentrierter Salpetersäure versetzt, so dass die Temperatur zwischen 20-30°C blieb. Nach weiteren 15 min. Rühren bei RT wurde in Eiswasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan / Ethylacetat Gradient bis 50 % Ethylacetat-Anteil) gereinigt. Man erhielt 23.3 g Isopropyl-4-methoxy-3-nitrophenylsulfon.

H-NMR (300 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 1.33 (d, 6H); 3.22 (sept, 1H); 4.08 (s, 3H); 7.27 (d, 1H); 8.05 (dd, 1H); 8.34 (d, 1H).

Intermediat 41:

5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyanilin

Eine Suspension von 22.2 g Intermediat 40 und 23.9 g Eisen-Pulver in 222 ml Ethanol und 61.2 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung wurde 2 Stunden unter Erhitzen auf Rückfluss gerührt. Der Ansatz wurde durch Kieselgur filtriert und es wurde mit Ethanol nachgewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die verbliebene wässrige Lösung wurde mit Wasser verdünnt, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Heptan / Ethylacetat 1 : 1 kristallisiert. Man erhielt 13.7 g 5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyanilin. Ή-NMR (300 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 1.28 (d, 6H); 3.15 (sept, 1H); 3.93 (s, 3H); 4.04 (bs, 2H); 6.87 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.25 (dd, 1H).

Intermediat 42:

l-(Cyclopropylsulfanyl)-4-methoxybenzol

Eine Suspension von 15 g 4-Methoxythiophenol und 52.3 g Caesiumcarbonat in 105 ml N,N- Dimethylformamid wurde mit 25.9 g Cyclopropylbromid versetzt und 16 Stunden unter Erhitzen auf 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde in Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger

Natriumchloridlösung gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan / Ethylacetat Gradient bis 10 % Ethylacetat- Anteil) gereinigt. Man erhielt 19.2 g l-(Cyclopropylsulfanyl)-4-methoxybenzol.

H-NMR (300 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 0.66-0.71 (m, 2H); 0.96-1.02 (m, 2H); 2.15-2.23 (m, 1H); 3.81 (s, 3H); 6.87 (d, 2H); 7.35 (d, 2H). Intermediat 43:

Cyclopropyl-4-methoxyphenylsulfon

Eine Lösung von 19.2 g Intermediat 42 in 192 ml Aceton, 19.2 ml Wasser und 19.2 ml Methanol wurde bei 0-5°C portionsweise mit insgesamt 52.38 g Kaliumperoxymonosulfat (Oxone®, CAS 70693-62-8) versetzt und anschließend bei RT für 16 Stunden gerührt. Es wurde mit Ethylacetat verdünnt, der Feststoff abfiltriert und der Niederschlag mit Ethylacetat nachgewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum vollständig eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger

Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 16.7 g Cyclopropyl-4-methoxyphenylsulfon.

H-NMR (300 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 0.97-1.04 (m, 2H); 1.29-1.35 (m, 2H); 2.40-2.48 (m, 1H); 3.89 (s, 3H); 7.01 (d, 2H); 7.82 (d, 2H).

Intermediat 44:

Cyclopropyl-4-methoxy-3-nitrophenylsulfon

Eine Lösung von 20 g Intermediat 43 (aus zwei Ansätzen zu Intermediat 43 hergestellt) in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde tropfenweise mit 2.3 ml konzentrierter Salpetersäure versetzt, so dass die Temperatur zwischen 20-30°C blieb. Nach weiteren 15 min. Rühren bei RT wurde in Eiswasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Dieser Ansatz wurde noch einmal mit 10 g Intermediat 43wiederholt. Die vereinten Rückstände der beiden Ansätze wurden mit 200 ml Heptan aufgenommen und es wurde im Vakuum auf ca. 100 ml wieder eingeengt. Dabei bildeten sich ein Kristallisat. Es wurde bei RT stehengelassen und es bildete sich weiteres Kristallisat. Dieses wurde abgesaugt und mit Heptan gewaschen. Man erhielt 15.8 g Cyclopropyl- 4-methoxy-3-nitrophenylsulfon. H-NMR (300 MHz, 25°C, CDC1 ₃ ): δ = 1.06-1.13 (m, 2H); 1.35-1.42 (m, 2H); 2.44-2.53 (m, 1H); 4.08 (s, 3H); 7.26 (d, 1H); 8.07 (dd, 1H); 8.37 (d, 1H).

Intermediat 45:

5-(Cyclopropylsulfonyl)-2-methoxyanilin

Eine Suspension von 10 g Intermediat 44 und 10.85 g Eisen-Pulver in 100 ml Ethanol und 27.7 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung wurde 2 Stunden unter Erhitzen auf Rückfluss gerührt. Der Ansatz wurde durch Kieselgur filtriert und es wurde mit Ethanol nachgewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die verbliebene wässrige Lösung wurde mit Wasser verdünnt, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Heptan / Ethylacetat 1 : 1 kristallisiert. Man erhielt 6.3 g 5-(Cyclopropylsulfonyl)-2-methoxyanilin.

H-NMR (300 MHz, 25°C, CDCh): δ = 0.95-1.03 (m, 2H); 1.27-1.34 (m, 2H); 2.40-2.48 (m, 1H); 3.93 (s, 3H); 4.05 (bs, 2H); 6.87 (d, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.27 (dd, 1H). Intermediat 46:

(2S)-7-Chlor -cyclopentyl-2,4-dimethyl-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3( 2H)-on

9.8 g 7-Chlor-l-cyclopentyl-2,4-dimethyl-l,4-dihydropyrido[3,4-b]p yrazin-3(2H)-ori (Herstellung beschrieben in US20060009457, Verbindung X6j), wurden durch chirale HPLC (Chiralpak IB 5μηι 250x50 mm, Hexan/ 2-Propanol 90: 10 (v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 4.21 g (2S)- 7-Chlor-l-cyclopentyl-2,4-dimethyl-l,4-dihydropyrido[3,4-b]p yrazin-3(2H)-on. Dabei wurde ebenfalls das (R)-Enantiomer (siehe dazu auch Intermediat 24) erhalten.

Chirale HPLC: Rt = 3.8 min

Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak IB 5μιη 150x4.6 mm; Eluent: Hexan / 2- Propanol / 90: 10; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm.

Optische Rotation: [a] _D ²⁰ = 229.3° +/- 0.43° (c=7.0 mg/ml, Methanol).

Intermediat 47:

ier^Butyl-{(2 f)^ (4,6-dichlorpyridin-3-yl)(methyl)ainino]-l-oxopropan-2-yl}ca rbamat

Eine Suspension von 1.0 g Intermediat 5 in 10 ml DMF unter Argonatmosphäre wurde bei 0 °C Badtemperatur mit 0.29 ml Methyliodid sowie mit 0.144 g Natriumhydrid (60 % in Öl, über 1 Stunde in 6 Portionen) versetzt und zusammen 4 Stunden bei 0 °C Badtempemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde in Eiswasser gegossen, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und durch Chromatographie an Kieselgel

(Hexan / Ethylacetat Gradient bis 60% Ethylacetat- Anteil), gereinigt. Man erhielt 0.92 g ieri-Butyl- { (2R)-l-[(4,6-dichlorpyridin-3-yl)(methyl)amino]-l-oxopropan- 2-yl}carbamat als fast farbloses Harz. Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = a) 1.01 (d, 3H); 1.34 (s, 9H); 3.10 (s, 3H); 3.85 (quin, 1H); 7.19 (br. d, 1H); 8.02 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); b) 1.08 (d, 3H); 1.28 (s, 9H); 3.08 (s, 3H); 4.01 (quin, 1H); 6.92 (br. d, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.63 (s, 1H). (Rotamer a:b = 3:2)

Optische Rotation: [a] _D ²⁰ = -26.8° +/- 0.13° (Methanol)

Intermediat 48:

N-(4,6-Dichlorpyridin-3-yl)-N-methyl-D-alaninamid

Eine Lösung 0.68 g Intermediats 47 in 2.7 ml Dioxan wurde bei Raumtemperatur mit konzentrierter Salzsäure (0.75 ml) versetzt und 3 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, mit Diethylether (5 ml) bei 0 °C Badtemperatur ausgerührt, abgesaugt und zweimal mit kaltem Diethylether nachgewaschen. Man erhielt 0.39 g N-(4,6- Dichlorpyridin^-y^- -methyl-ö-alaninamid als feines, fast farbloses Dihydrochlorid.

H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): δ = a) 1.11 (d, 3H); 3.16 (s, 3H); 3.55 (br. s., 3H); 3.83 (quin, 1H); 8.12 - 8.13 (m, 1H); 8.48 (br. s., 1H); 8.73 (s, 1H); b) 1.22 (d, 3H); 3.17 (s, 3H); 3.55 (br. s., 3H); 4.57 - 4.65 (m, 1H); 8.02 (s, 1H); 8.78 (s, 1H) (Rotamer a:b = 3:2).

Intermediat 49:

ieri-Butyl-4-({(2 f)-l-[(4,6-dichlorpyridin-3-yl)(methyl)amino]-l-oxopropan-2- yl}amino)piperidin-l-carboxylat

Eine Lösung von 1.89 g Intermediat 48 in 19 ml Dichloromethan wurde bei 0 °C Badtemperatur mit 0.74 g Natriumacetat, 1.11 g l-Boc-4-piperidon sowie 1.8 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt und 2 Stunden auf dem Eisbad gerührt, danach auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und zusammen 4 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung wurde in gesättigte

Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, vorsichtig bis zum Ende der Gasentwicklung geschüttelt, die organische Phase abgetrennt, mit Dichlormethan extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt, mit kaltem Hexan (2 x 6 g) ausgerührt, dekantiert und erneut im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhielt 2.01 g ieri-Butyl-4-({ (2R)- 1 -[(4,6-dichlorpyridin-3-yl)(methyl)amino] - l-oxopropan-2-yl } amino)piperidin- 1 -carboxylat als fast farbloses Harz. H-NMR (400MHz, CDCL): δ = a) 1.19 (d, 3H); 1.46 (s, 9H); 1.50 - 1.65 (m, 2H); 1.70 (d, 2H); 1.83 - 1.92 (m, 1H); 2.51 (br. s., 1H); 2.81 (br. s., 1H); 3.08 (q, 1H); 3.27 (s, 3H); 3.86 (br. s., 1H); 3.99 (br. s., 2H); 7.61 (s, 1H); 8.36 (s, 1H);. b) 1.11 - 1.15 (m, 3H); 1.47 (s, 9H); 1.50 - 1.65 (m, 2H); 1.70 (d, 2H); 1.83 - 1.92 (m, 1H); 2.51 (br. s., 1H); 2.81 (br. s., 1H); 3.24 (q, 1H); 3.25 - 3.28 (m, 3H); 3.86 (br. s., 1H); 3.99 (br. s., 2H); 7.59 (s, 1H); 8.31 (s, 1H). (Rotamer a:b = 3:2). Intermediat 50:

te^Butyl-4 (2Ä)-7-chlor-2,4-dimethyl-3-oxo-3,4-dm^^

yl]piperidin-l-carboxylat

2.0 g Intermediat 49 wurden 1 Stunde bei 150 °C Badtemperatur erhitzt, abgekühlt, mit 20 ml Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über

Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Ethanol Gradient bis 6 % Ethanol Anteil) gereinigt. Man erhielt 0.65 g teri-Butyl-4-[(2R)-7-chlor-2,4-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydropyr ido[3,4-b]pyrazin-l(2H)- yl]piperidin- l-carboxylat als beiges Öl.

Ή-NMR (400MHz, CDC1 ₃ ): δ [ppm]= 1.21 (d, 3H); 1.50 (s, 9H); 1.68 (qd, 1H); 1.61 - 1.76 (m, 1H); 1.76 (br. s., 1H); 2.02 (br. s., 1H); 2.78 - 2.91 (m, 2H); 3.40 (s, 3H); 3.64 (tt, 1H); 4.24 (q, 1H); 4.27 - 4.41 (m, 2H); 6.67 (s, 1H); 7.87 (s, 1H).

Optische Rotation : [a] _D ²⁰ -176.2° +/- 0.13° (Methanol), ee > 99.

Intermediat 51:

(2S)-7-Chlor-l-isopropyl-2,4-dimethyl-l,4-dihydropyrido[3,4- b]pyrazin-3(2H)-on

1.15 g 7-Chlor-l-isopropyl-2,4-dimethyl-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyr azin-3(2H)-on (Herstellung beschrieben in US20060009457, Verbindung X6h) wurden durch chirale HPLC (Chiralpak IC 5μηι 250x30 mm, Hexan/ Ethanol 70:30 (v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 475 mg (2S)-7- Chlor-l-isopropyl-2,4-dimethyl-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyraz in-3(2H)-on sowie das (R)- Enantiomer, siehe Intermediat 37.

Chirale HPLC: Rt = 4.47 min

Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak IC 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan / Ethanol / 70:30; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm.

Optische Rotation: [a] _D ²⁰ = 271.2° +/- 0.1° (c=10 mg/ml, Methanol).

Erfindungsgemäße Verbindungen

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1:

3-{[2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin- 7-yl]amino}-N-(l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonaniid

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 195 mg Intermediat 28, 8.8 mg

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 235 mg Caesiumcarbonat und 11 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 7 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient). Man erhielt 70 mg 3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]py razin-7-yl]amino}-/V-(l- methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.32-1.45 (m, 2H); 1.52-1.60 (m, 2H); 1.61-1.68 (m, 1H); 1.73-1.86 (m, 3H); 1.87-1.99 (m, 2H); 2.06 (s, 3H); 2.56-2.64 (m, 2H); 2.86- 2.97 (m, 1H); 3.28 (s, 3H); 3.40-3.50 (m, 2H); 3.71 (tt, 1H); 3.93-4.04 (m, 2H); 4.20 (q, 1H); 6.38 (s, 1H); 7.20-7.25 (m, 1H); 7.40 (t, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.77-7.82 (m+s, 2H); 8.23 (t, 1H); 9.10 (s, 1H). Beispiel 2:

3-{[(2Ä)-2,4-Dimethyl-3-oxo-l^tetrahydro-2H^yran-4-yl)-l,2, 3,4-tetrahydropyrido[3,4- b]pyrazin-7-yl]amino}-N-(l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfon amid

Eine Mischung von 120 mg Intermediat 9, 156 mg Intermediat 28, 7 mg

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 188 mg Caesiumcarbonat und 9 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 8 ml Dioxan wurde 9 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient). Man erhielt 75 mg 3-{ [(2R)-2,4-Dimethyl-3-oxo-l- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N-( 1 - methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.32- 1.45 (m, 2H); 1.52-1.60 (m, 2H); 1.61-1.68 (m, IH); 1.73-1.86 (m, 3H); 1.87-1.99 (m, 2H); 2.06 (s, 3H); 2.56-2.64 (m, 2H); 2.86- 2.97 (m, IH); 3.28 (s, 3H); 3.40-3.50 (m, 2H); 3.71 (tt, IH); 3.93-4.04 (m, 2H); 4.20 (q, IH); 6.38 (s, IH); 7.20-7.25 (m, IH); 7.40 (t, IH); 7.57 (d, IH); 7.77-7.82 (m+s, 2H); 8.23 (t, IH); 9.10 (s, IH).

Beispiel 3:

2,4-Dimethyl-7-({3 (4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]phenyl}amino)-l-(tetrahyd] pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 184 mg Intermediat 30, 8.8 mg

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 235 mg Caesiumcarbonat und 11 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 9 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient). Man erhielt 100 mg 2,4-Dimethyl-7-({3-[(4- methylpiperazin- 1 -yl)sulfonyl]phenyl } amino)- 1 -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.59-1.69 (m, 1H); 1.79 (dq, 1H); 1.86- 2.00 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 2.31-2.40 (m, 4H); 2.85-2.96 (m, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.36-3.52 (m, 2H); 3.71 (tt, 1H); 3.92-4.06 (m, 2H); 4.20 (q, 1H); 6.38 (s, 1H); 7.12 bd, 1H); 7.47 (t, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.88-7.94 (m, 1H); 8.17 (t, 1H); 9.21 (s, 1H).

Beispiel 4:

2,4-Dimethyl -(tetrahydro-2H^yran-4-yl)-7-[(3-{[4-(2,2,2-trifluorethyl)pi perazin-l- yl]sulfonyl}phenyl)amino]-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3( 2H)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 234 mg Intermediat 32, 8.8 mg

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 235 mg Caesiumcarbonat und 11 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 9 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 96 mg 2,4-Dimethyl-l-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-7- [(3- { [4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin- 1 -yl] sulfonyl }phenyl)amino] - 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.61-1.69 (m, 1H); 1.80 (qd, 1H); 1.87- 1.99 (m, 2H); 2.66-2.74 (m, 4H); 2.87-2.96 (m, 4H); 3.28 (q, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.40-3.50 (m, 2H); 3.71 (tt, 1H); 3.93-4.04 (m, 2H); 4.20 (q, 1H); 6.38 (s, 1H); 7.12 (dd, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.92 (dd, 1H); 8.17 (t, 1H); 9.19 (s, 1H).

Beispiel 5:

N 2-(Dimethylainino)ethyl]-3-{[2,4-dimett^^

tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}benzolsulfonami d

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 176 mg Intermediat 34, 8.8 mg

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 235 mg Caesiumcarbonat und 11 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 10 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient). Man erhielt 94 mg /V-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-{ [2,4- dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahyd ropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl]amino Jbenzolsulfonamid.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.59-1.70 (m, 1H); 1.79 (qd, 1H); 1.85- 2.00 (m, 2H); 2.06 (s, 6H); 2.25 (t, 2H); 2.79-2.90 (m, 2H); 3.27 (s, 3H); 3.38-3.52 (m, 2H); 3.71 (tt, 1H); 3.91-4.05 (m, 2H); 4.20 (q, 1H); 6.38 (s, 1H); 7.18-7.24 (m, 1H); 7.36-7.49 (m, 2H); 7.79- 7.87 (m+s, 2H); 8.20 (t, 1H); 9.13 (s, 1H).

Beispiel 6:

3-{[2,4-Dimethyl-3-oxo^-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ,2,3,4 etrahydropyrido[3,4-b]pyrazin- 7-yl]amino}-N-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]benzolsulfona mid

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 4, 216 mg Intermediat 36, 8.8 mg

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 274 mg Caesiumcarbonat und 11 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 10 ml Dioxan wurde 7 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient). Man erhielt 161 mg 3-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N- [2-(4- methylpiperazin- 1 -yl)ethyl]benzolsulfonamid.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.59- 1.69 (m, 1H); 1.79 (dq, 1H); 1.86- 2.00 (m, 2H); 2.08 (s, 3H); 2.14-2.34 (m, 10H), 2.86 (bt, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.38-3.51 (m, 2H); 3.71 (tt, 1H); 3.91-4.05 (m, 2H); 4.20 (q, 1H); 6.38 (s, 1H); 7.21 (bd, 1H); 7.36 (bs, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.77-7.84 (m, 2H); 8.23 (t, 1H); 9.13 (s, 1H).

Beispiel 7:

l-Benzyl-2,4-dimethyl-7-({3-[(4-methylpiperazin-l-yl)sulf onyl]phenyl}amino)-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 12, 241 mg Intermediat 30, 18.6 mg (2'-Aminobiphenyl-2- yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphan (1 : 1) (CAS 1310584-14-5, kommerziell erhältlich) und 64 mg Natrium-ieri-butylat in 3.8 ml Dioxan wurde 9 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter

Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)- Gradient). Man erhielt 102 mg l-Benzyl-2,4-dimethyl-7-({3-[(4-methylpiperazin-l- yl)sulfonyl]phenyl } amino)- 1 ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 2.13 (s, 3H); 2.30-2.40 (m, 4H); 2.83- 2.94 (m, 4H); 3.32 (s, 3H); 4.11 (q, 1H); 4.42 (d, 1H); 4.52 (d, 1H); 6.11 (s, 1H); 7.10 (bd, 1H); 7.25-7.40 (m, 5H); 7.42 (t, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.84 (bd, 1H); 8.11 (t, 1H); 9.14 (s, 1H).

Beispiel 8:

(2 f)-l-Benzyl-2,4-dimethyl-7-({3 (4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]phenyl}amino)-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

100 mg 1 -Benzyl-2,4-dimethyl-7-( { 3- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)sulfonyl]phenyl } amino)- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on (Beispiel 7) wurden durch chirale HPLC (Chiralpak IA 5μιη 250x30 mm, Ethanol / Methanol/ Diethylamin 50:50:0.1 (v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 32 mg (2R)-l-Benzyl-2,4-dimethyl-7-({3-[(4-methylpiperazin-l- yl)sulfonyl]phenyl} amino)- l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on sowie das (S)-Enantiomer, siehe Beispiel 150.

Chirale HPLC: Rt = 3.48 min

Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak IA 3μιη 100x4.6 mm; Eluent A: Ethanol / Methanol / Diethylamin 50:50:0.1; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml Ethanol/Methanol, 1: 1); DAD 996 scan: 280 nm.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 2.13 (s, 3H); 2.30-2.40 (m, 4H); 2.83- 2.94 (m, 4H); 3.32 (s, 3H); 4.11 (q, 1H); 4.42 (d, 1H); 4.52 (d, 1H); 6.11 (s, 1H); 7.10 (bd, 1H); 7.25-7.40 (m, 5H); 7.42 (t, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.84 (bd, 1H); 8.11 (t, 1H); 9.14 (s, 1H).

Beispiel 9:

l-Benzyl-2,4-dimethyl-7 (3-{[4-(2,2,2 rifluorethyl)piperazin^-yl]sulfonyl}phenyl)amino]- l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 12, 305 mg Intermediat 32, 18.6 mg (2'-Aminobiphenyl-2- yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphan (1 : 1) (CAS 1310584-14-5, kommerziell erhältlich) und 64 mg Natrium- ieri-butylat in 3.8 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter

Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-

Gradient). Man erhielt 42 mg l-Benzyl-2,4-dimethyl-7-[(3-{ [4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin-l- yl]sulfonyl}phenyl)amino]-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3( 2H)-on.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 1H); 2.62-2.73 (m, 4H); 2.83-2.94 (m, 4H); 3.17 (q, 1H); 3.32 (s, 3H); 4.11 (q, 1H); 4.43 (d, 1H); 4.52 (d, 1H); 6.11 (s, lH); 7.10 (bd, 1H); 7.25-7.39 (m, 5H); 7.43 (t, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.85 (dd, 1H); 8.11 (t, 1H); 9.16 (s, 1H).

Beispiel 10:

3 (l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4 etrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-N-(l- methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 12, 154 mg Intermediat 28, 18.6 mg (2'-Aminobiphenyl-2- yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphan (1 : 1) (CAS 1310584-14-5, kommerziell erhältlich) und 64 mg Natrium-ieri-butylat in 3.8 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter

Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ameisensäure)- Gradient). Man erhielt 120 mg 3-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 - b]pyrazin-7-yl)amino] -/V-(l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid.

'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 1.32- 1.49 (m, 2H); 1.52-1.64 (m, 2H); 1.97 (bt, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.64-2.74 (m, 2H); 2.87-3.02 (m, IH); 3.31 (s, 3H); 4.11 (q, IH); 4.42 (d, IH); 4.52 (d, IH); 6.12 (s, IH); 7.20 (bd, IH); 7.25-7.41 (m, 5H); 7.63 (d, IH); 7.73 (dd, IH); 7.78 (s, IH); 8.18 (t, IH); 9.08 (s, IH).

Beispiel 11:

3-{[(2/f) -Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4 etrahydropyri^

(l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid

110 mg 3-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 -b]pyrazin-7-yl)amino]-/V- (l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid (Beispiel 10) wurden durch chirale HPLC (Chiralpak ID 5μιη 250x20 mm, Acetonitril / Diethylamin 100:0.1 (v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 40 mg 3-{ [(2R)-l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3 ,4-b]pyrazin-7-yl]amino}- /V-(l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid sowie das (S)-Enantiomer, siehe Beispiel 151.

Chirale HPLC: Rt = 4.89 min

Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak ID 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Acetonitril / Diethylamin 100:0.1; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml

Ethanol/Methanol, 1: 1); DAD 996 scan: 280 nm.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 1.32-1.49 (m, 2H); 1.52-1.64 (m, 2H); 1.97 (bt, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.64-2.74 (m, 2H); 2.87-3.02 (m, 1H); 3.31 (s, 3H); 4.11 (q, 1H); 4.42 (d, 1H); 4.52 (d, 1H); 6.12 (s, 1H); 7.20 (bd, 1H); 7.25-7.41 (m, 5H); 7.63 (d, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.18 (t, 1H); 9.08 (s, 1H).

Beispiel 12:

4-{[2,4-Dimethyl-3-oxo^-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ,2,3,4 etrahydropyrido[3,4-b]pyrazin- 7-yl]amino}-N-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]benzolsulfona mid

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 12, 281 mg Intermediat 36, 18.6 mg (2'-Aminobiphenyl-2- yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphan (1 : 1) (CAS 1310584-14-5, kommerziell erhältlich) und 64 mg Natrium-ieri-butylat in 3.8 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter

Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)- Gradient). Man erhielt 20 mg 4-{ [2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l, 2,3,4- tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino }-/V-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]benzolsulfonamid.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 3H); 2.08 (s, 3H); 2.14-2.33 (m, 10H); 2.80- 2.89 (m, 2H); 3.31 (s, 3H); 4.11 (q, 1H); 4.42 (d, 1H); 4.51 (d, 1H); 6.11 (s, 1H); 7.19 (bd, 1H); 7.25-7.41 (m, 6H); 7.74 (dd, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.15 (t, 1H); 9.08 (s, 1H).

Beispiel 13:

3 (l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4 etrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-N-[2- (dimethylamino)ethyl]benzolsulfonamid

Eine Mischung von 300 mg Intermediat 12, 459 mg Intermediat 34, 37 mg (2'-Aminobiphenyl-2- yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphan (1 : 1) (CAS 1310584-14-5, kommerziell erhältlich) und 127 mg Natrium-feri-butylat in 7.5 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter

Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ameisensäure)- Gradient). Man erhielt 40 mg 3-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 - b]pyrazin-7-yl)amino] -/V-[2-(dimethylamino)ethyl]benzolsulfonamid.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 2.08 (s, 6H); 2.27 (t, 2H); 2.84 (t, 2H); 3.31 (s, 3H); 4.10 (q, 1H); 4.42 (d, 1H); 4.52 (d, 1H); 6.12 (s, 1H); 7.17-7.22 (m, 1H); 7.26-7.32 (m, 1H); 7.32-7.41 (m, 5H); 7.77 (dd, 1H); 7.70 (s, 1H); 8.13 (t, 1H); 9.06 (s, 1H).

Beispiel 14:

N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-{[2,4-dimethyl-3-oxo-l-(propan- 2

tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}benzolsulfonami d

Eine Mischung aus von 150 mg 7-Chlor-l-isopropyl-2,4-dimethyl-l,4-dihydropyrido[3,4- b]pyrazin-3(2H)-on (Herstellung beschrieben in US20060009457, Verbindung X6h), 205 mg Intermediat 34, 10 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 274 mg

Caesiumcarbonat und 13 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 2.5 ml Dioxan wurde 9 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter

Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ameisensäure)- Gradient). Man erhielt 20 mg /V-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-{ [2,4-dimethyl-3-oxo-l-(propan-2- yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}benzol sulfonamid. Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.26-1.33 (m, 6H); 2.08 (s, 6H); 2.28 (t, 2H); 2.86 (t, 2H); 3.27 (s, 3H); 3.87 (sept, 1H); 4.21 (q, 1H); 6.31 (s, 1H); 7.19-7.23 (m, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.82-7.86 (m, 1H); 8.17 (bs, 1H); 8.20 (t, 1H); 9.12 (s, 1H).

Beispiel 15:

2,4-Dimethyl -(propan-2-yl)-7 (3-{[4-(2,2,2 rifluorethyl)piperazin-l-yl]sulfonyl}phenyl) amino]-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

Eine Mischung aus von 150 mg 7-Chlor-l-isopropyl-2,4-dimethyl-l,4-dihydropyrido[3,4- b]pyrazin-3(2H)-on (Herstellung beschrieben in US20060009457, Verbindung X6h), 272 mg Intermediat 32, 10 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 274 mg Caesiumcarbonat und 13 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml Dioxan wurde 7 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient). Man erhielt 36 mg 2,4-Dimethyl- 1 -(propan-2-yl)-7- [(3- { [4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin- 1 -yl] sulfonyl Jphenyl) amino]-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.27-1.33 (m, 6H); 2.65-2.73 (m, 4H); 2.88-2.95 (m, 4H); 3.18 (q, 2H); 3.27 (s, 3H); 3.88 (sept, 1H); 4.21 (q, 1H); 6.31 (s, 1H); 7.09-7.14 (m, 1H); 7.47 (t, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.88-7.93 (m, 1H); 8.18 (t, 1H); 9.20 (s, 1H).

Beispiel 16:

2,4-Dimethyl-7-({3 (4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]phenyl}amino)-l-(propan-2-y l)-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

In Analogie zu Beispiel 14 wurden ausgehend von 150 mg 7-Chlor- l-isopropyl-2,4-dimethyl-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on (Herstellung beschrieben in US20060009457, Verbindung X6h) und 215 mg Intermediat 30 nach 7 Stunden Reaktion bei 120°C 18 mg 2,4-Dimethyl-7-({3- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)sulfonyl]phenyl } amino)- 1 -(propan-2-yl)- 1 ,4-dihydropyrido [3,4- b]pyrazin-3(2H)-on erhalten.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.27- 1.33 (m, 6H); 2.14 (s, 3H); 2.34- 2.41 (m, 4H); 2.87-2.96 (m, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.88 (sept, 1H); 4.21 (q, 1H); 6.31 (s, 1H); 7.09-7.14 (m, 1H); 7.46 (t, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.87-7.93 (m, 1H); 8.18 (t, 1H); 9.19 (s, 1H).

Beispiel 17:

3-{[2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(propan-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyr ido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}- N-(l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid

In Analogie zu Beispiel 14 wurden ausgehend von 150 mg 7-Chlor- l-isopropyl-2,4-dimethyl-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on (Herstellung beschrieben in US20060009457, Verbindung X6h) und 227 mg Intermediat 28 nach 8 Stunden Reaktion bei 120°C 30 mg 3-{ [2,4-Dimethyl-3- oxo- 1 -(propan-2-yl)- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -N-(l -methylpiperidin-4- yl)benzolsulfonamid erhalten.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.26- 1.32 (m, 6H); 1.32-1.46 (m, 2H); 1.50-1.62 (m, 2H); 1.74-1.88 (m, 2H); 2.07 (s, 3H); 2.55-2.66 (m, 2H); 2.84-2.99 (m, 1H); 3.27 (s, 3H); 3.88 (sept, 1H); 4.21 (q, 1H); 6.31 (s, 1H); 7.21 (bd, 1H); 7.39 (t, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.76-7.84 (m, 2H); 8.24 (t, 1H); 9.13 (s, 1H).

Beispiel 18:

3-{[(2Ä)-2,4-Dimethyl-3-oxo-l-(propan-2-yl)-l,2,3,4-tetrahy dropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl]amino}-N-(l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid

In Analogie zu Beispiel 14 wurden ausgehend von 150 mg Intermediat 37 und 239 mg Intermediat 28 nach 9 Stunden Reaktion bei 120°C 101 mg 3-{ [(2R)-2,4-Dimethyl-3-oxo-l -(propan-2-yl)- l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino }-/V-(l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid erhalten.

'H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.26- 1.32 (m, 6H); 1.32-1.46 (m, 2H); 1.50-1.62 (m, 2H); 1.74-1.88 (m, 2H); 2.07 (s, 3H); 2.55-2.66 (m, 2H); 2.84-2.99 (m, 1H); 3.27 (s, 3H); 3.88 (sept, 1H); 4.21 (q, 1H); 6.31 (s, 1H); 7.21 (bd, 1H); 7.39 (t, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.76-7.84 (m, 2H); 8.24 (t, 1H); 9.13 (s, 1H). Beispiel 19:

3-{[2,4-Dimethyl-3-oxo^-(propan-2-yl) ,2,3,4 etrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}- N-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]benzolsulfonamid

In Analogie zu Beispiel 14 wurden ausgehend von 150 mg 7-Chlor- l-isopropyl-2,4-dimethyl-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on (Herstellung beschrieben in US20060009457, Verbindung X6h) und 251 mg Intermediat 36 nach 8 Stunden Reaktion bei 120°C 33 mg 3-{ [2,4-Dimethyl-3- oxo- 1 -(propan-2-yl)- 1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl] amino } -/V-[2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl]benzolsulfonamid erhalten.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.27- 1.34 (m, 6H); 2.08 (s, 3H); 2.15- 2.35 (m, 10H); 2.87 (bt, 2H); 3.27 (s, 3H); 3.87 (sept, 1H); 4.21 (q, 1H); 6.31 (s, 1H); 7.21 (bd, 1H); 7.33 (bs, 1H); 7.40 (t, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.81 (dd, 1H); 8.23 (t, 1H); 9.12 (s, 1H).

Beispiel 20:

(2 f) -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7-({3 (4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]phenyl}amino)-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

In Analogie zu Beispiel 14 wurden ausgehend von 200 mg Intermediat 24 und 347 mg Intermediat 30 nach 3 Stunden Reaktion bei 120°C 130 mg (2R)-l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7-({ 3-[(4- methylpiperazin- 1 -yl)sulfonyl]phenyl } amino)- 1 ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on erhalten. Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.06 (d, 3H); 1.53-1.81 (m, 6H); 1.96-2.09 (m, 2H); 2.14 (s, 3H); 2.32-2.43 (m, 4H); 2.86-2.98 (m, 4H); 3.80 (qi, 1H); 4.15 (q, 1H); 6.30 (s, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.47 (t, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.92 (dd, 1H); 8.17 (t, 1H); 9.21 (s, 1H).

Beispiel 21:

l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7-({3 (4-methylpiperazin^-yl)carbonyl]phenyl}amino)-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

Eine Lösung von 220 mg Intermediat 19, 116 mg N-Methylpiperazin (CAS 109-01-3), 0.32 ml Triethylamin und 330 mg HATU in 8 ml DMF wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf halbgesättigte Kochsalzlösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 1% Methanol Anteil) gereinigt. Man erhielt 135 mg l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7-({3-[(4-methylpiperazin-l- yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1 ,4-dihydropyrido [3,4-b]pyrazin-3(2H)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.05 (d, 3H); 1.53-1.80 (m, 6H); 1.97-2.09 (m, 2H); 2.20 (s, 3H); 2.24-2.41 (m, 4H); 3.26 (s, 3H); 3.31-3.47 (m, 2H); 3.47-3.69 (m, 2H); 3.79 (qi, 1H); 4.14 (q, 1H); 6.28 (s, 1H); 6.79 (d, 1H); 7.27 (t, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.80 (t, 1H); 8.91 (s, 1H). Beispiel 22:

(2 f) -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7-({3 (4-methylpiperazin-l-yl)carbonyl]phenyl}amino)-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

Eine Lösung von 110 mg Intermediat 26, 58 mg N-Methylpiperazin (CAS 109-01-3), 0.16 ml Triethylamin und 165 mg HATU in 12 ml DMF wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf halbgesättigte Kochsalzlösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) gereinigt. Man erhielt 23 mg (2R)-1- Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7-({ 3-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.05 (d, 3H); 1.53-1.80 (m, 6H); 1.97-2.09 (m, 2H); 2.20 (s, 3H); 2.24-2.41 (m, 4H);3.26 (s, 3H); 3.31-3.47 (m, 2H); 3.47-3.69 (m, 2H); 3.79 (qi, 1H); 4.14 (q, 1H); 6.28 (s, 1H); 6.79 (d, 1H); 7.27 (t, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.80 (t, 1H); 8.91 (s, 1H).

Beispiel 23:

3 (l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4 etrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-N- cyclopropylbenzamid

Eine Lösung von 90 mg Intermediat 17, 25 mg Cyclopropylamin (CAS 765-30-0), 0.13 ml Triethylamin und 127 mg HATU in 3.1 ml DMF wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf halbgesättigte Kochsalzlösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient) gereinigt. Man erhielt 37 mg 3-[(l- Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyr azin-7-yl)amino]-/V- cyclopropylbenzamid.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 0.52-0.57 (m, 2H); 0.64-0.70 (m, 2H); 1.14 (d, 3H); 2.78-2.87 (m, IH); 3.30 (s, 3H); 4.10 (q, IH); 4.41 (d, IH); 4.49 (d, IH); 6.11 (s, IH); 7.17-7.24 (m, 2H); 7.26-7.32 (m, IH); 7.33-7.40 (m, 4H); 7.74-7.79 (m, 2H); 7.87 (bs, IH); 8.28 (d, IH); 8.83 (s, IH).

Beispiel 24:

l-Benzyl-2,4-dimethyl-7-({3 (4-methylpiperazin-l-yl)carbonyl]phenyl}amino)-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

Eine Lösung von 90 mg Intermediat 17, 45 mg N-Methylpiperazin (CAS 109-01-3), 0.13 ml Triethylamin und 127 mg HATU in 3.1 ml DMF wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf halbgesättigte Kochsalzlösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient) gereinigt. Man erhielt 23 mg 1-Benzyl- 2,4-dimethyl-7-({3-[(4-methylpiperazin-l-yl)carbonyl]phenyl} amino)-l,4-dihydropyrido[3,4- b] pyrazin- 3(2H) -on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 3H); 2.20 (s, 3H); 2.24-2.41 (m, 4H); 3.30 (s, 3H); 3.34 (bs, 2H); 3.59 (bs, 2H); 4.09 (q, IH); 4.41 (d, IH); 4.51 (d, IH); 6.10 (s, IH); 6.77 (d, IH); 7.21 (t, IH); 7.26-7.32 (m, IH); 7.33-7.41 (m, 4H); 7.46-7.50 (m, IH); 7.72 (t, IH); 7.79 (s, IH); 8.85 (s, IH).

Beispiel 25:

3 (l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4 etrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-N-(l- methylpiperidin-4-yl)benzamid

Eine Lösung von 90 mg Intermediat 17, 51 mg 4-Amino-N-methylpiperidin (CAS 41838-46-4), 0.13 ml Triethylamin und 127 mg HATU in 3.1 ml DMF wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf halbgesättigte Kochsalzlösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient) gereinigt. Man erhielt 14 mg 3-[(l- Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyr azin-7-yl)amino]-/V-(l- methylpiperidin-4-yl)benzamid.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 3H); 1.55-1.68 (m, 2H); 1.73-1.83 (m, 2H); 2.13-2.23 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.84-2.94 (m, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.75 (qi, IH); 4.10 (q, IH); 4.41 (d, IH); 4.49 (d, IH); 6.12 (s, IH); 7.20-7.26 (m, 2H); 7.26-7.33 (m, IH); 7.32-7.40 (m, 4H); 7.77 (s, IH); 7.78-7.83 (m, IH); 7.86 (bs, IH); 8.15 (d, IH); 8.84 (s, IH).

Beispiel 26:

3 (l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4 etrahyto

[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-l-yl]cyclohexyl}benzamid

Eine Lösung von 90 mg Intermediat 17, 106 mg ris -4- [4-(Cyclopropylmethyl)piperazin-l- yl]cyclohexanamin (CAS 755039-90-8, Herstellung beschrieben in WO2006018220), 0.13 ml Triethylamin und 127 mg HATU in 3.1 ml DMF wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf halbgesättigte Kochsalzlösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient) gereinigt. Man erhielt 12 mg 3-[(l- Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyr azin-7-yl)amino]-/V-{cw-4-[4- (cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl Jbenzamid.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 0.03-0.08 (m, 2H); 0.41-0.48 (m, 2H); 0.76-0.85 (m, IH); 1.14 (d, 3H); 1.23-1.39 (m, IH); 1.42-1.55 (m, 3H); 1.70-1.90 (m, 4H); 2.10-2.20 (m+d, 3H); 3.30 (s, 3H); 3.85-3.05 (m, IH); 4.09 (q, IH); 4.40 (d, IH); 4.49 (d, IH); 6.12 (s, IH); 7.16-7.32 (m, 3H); 7.32-7.41 (m, 4H); 7.74-7.88 (m, 3H); 8.00-8.08 (m, IH); 8.79-8.85 (m, IH). Beispiel 27:

l-Benzyl-2,4-dimethyl-7-{[3-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6- ylcarbonyl)phenyl]amino}-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

Eine Lösung von 90 mg Intermediat 17, 128 mg 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptan Oxalat (2: 1) (CAS 1045709-32-7), 0.13 ml Triethylamin und 127 mg HATU in 3.1 ml DMF wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf halbgesättigte Kochsalzlösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient) gereinigt. Man erhielt 60 mg 1-Benzyl- 2,4-dimethyl-7- { [3-(2-oxa-6-azaspiro [3.3]hept-6-ylcarbonyl)phenyl] amino } - 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 3H); 3.31 (s, 3H); 4.09 (q, IH); 4.19 (bs, 2H); 4.41 (d, IH); 4.45 (bs, 2H); 4.52 (d, IH); 4.68 (s, 4H); 6.10 (s, IH); 7.01 (d, IH); 7.22 (t, IH); 7.26-7.32 (m, IH); 7.33-7.41 (m, 4H); 7.58 (d, IH); 7.80 (s, IH); 7.96 (t, IH); 8.85 (s, IH).

Beispiel 28:

l-Benzyl-2,4-dimethyl-7-{[3-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct -3-ylcarbonyl)phenyl]amino}-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

Eine Lösung von 90 mg Intermediat 17, 67 mg 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan Hydrochlorid (1 : 1) (CAS 54745-74-3), 0.13 ml Triethylamin und 127 mg HATU in 3.1 ml DMF wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf halbgesättigte Kochsalzlösung gegeben und dreimal mit

Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient) gereinigt. Man erhielt 61 mg l-Benzyl-2,4-dimethyl-7-{ [3-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3- ylcarbonyl)phenyl] amino } - 1 ,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.18 (d, 3H); 1.60-1.86 (m, 4H); 3.30 (s, 3H); 4.10- 4.43 (m+q, 4H); 4.46 (d, 1H); 5.55 (d, 1H); 6.10 (s, 1H); 6.84 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.27-7.42 (m, 6H); 7.62 (bs, 1H); 7.73 (s, 1H); 8.97 (bs, 1H).

Beispiel 29:

3 (l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4 etrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-N-[2- (dimethylamino)ethyl]benzamid

Eine Lösung von 90 mg Intermediat 17, 39 mg NN-Dimethylethan-l,2-diamin (CAS 108-00-9), 0.13 ml Triethylamin und 127 mg HATU in 3.1 ml DMF wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf halbgesättigte Kochsalzlösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient) gereinigt. Man erhielt 24 mg 3-[(l- Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyr azin-7-yl)amino]-N-[2- (dimethylamino)ethyl]benzamid.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 3H); 2.23 (s, 6H); 2.46 (t, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.35 (q, 2H); 4.09 (q, 1H); 4.41 (d, 1H); 4.50 (d, 1H); 6.12 (s, 1H); 7.20-7.25 (m, 2H); 7.26-7.32 (m, 1H); 7.32-7.40 (m, 4H); 7.72-7.77 (m, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.94 (bs, 1H); 8.22 (t, 1H); 8.84 (s, 1H).

Beispiel 30:

N-(l-Acetylpiperidin-4-yl)-3 (l-benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4- b]pyrazin-7-yl)amino]benzamid

Eine Lösung von 90 mg Intermediat 17, 64 mg l-(4-Aminopiperidin-l-yl)ethanon (CAS 160357- 94-8), 0.13 ml Triethylamin und 127 mg HATU in 3.1 ml DMF wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf halbgesättigte Kochsalzlösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient) gereinigt. Man erhielt 32 mg N-(l- Acetylpiperidin-4-yl)-3-[(l-benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3, 4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- y 1) amino] benzamid .

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.29 (d, 3H); 1.36 (dq, IH); 1.46 (dq, IH); 1.74-1.89 (m, 2H); 2.01 (s, 3H); 2.67 (dt, IH); 3.13 (dt, IH); 3.30 (s, 3H); 3.82 (bd, IH); 3.96-4.07 (m, IH); 4.29-4.42 (m, 2H); 4.60 (s, 2H); 6.06 (s, IH); 7.25-7.41 (m, 7H); 7.49-7.60 (m+s, 2H); 7.71 (s, IH); 8.25 (d, IH); 9.38 (bs, IH).

Beispiel 31:

3 (l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4 etrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-N- (cyclopropylmethyl)benzamid

Eine Lösung von 90 mg Intermediat 17, 32 mg 1-Cyclopropylmethanamin (CAS 2516-47-4), 0.13 ml Triethylamin und 127 mg HATU in 3.1 ml DMF wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf halbgesättigte Kochsalzlösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient) gereinigt. Man erhielt 70 mg 3-[(l- Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyr azin-7-yl)amino]-/V- (cyclopropylmethyl)benzamid.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 0.19-0.25 (m, 2H); 0.39-0.45 (m, 2H); 0.96-1.07 (m, 1H); 1.25 (d, 3H); 3.13 (t, 2H); 4.25-4.35 (m, 1H); 4.50-4.63 (m, 2H); 6.08 (s, 1H); 7.26-7.50 (m, 8H); 7.64 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.47 (t, 1H); 9.22 (bs, 1H).

Beispiel 32:

l-Benzyl-2,4-dimethyl-7 (3-{[4-(2,2,2 rifluorethyl)piperazin^-yl]carbonyl}phenyl)amino]- l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

Eine Lösung von 90 mg Intermediat 17, 75 mg l-(2,2,2-Trifluorethyl)piperazin (CAS 13349-90-1), 0.13 ml Triethylamin und 127 mg HATU in 3.1 ml DMF wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf halbgesättigte Kochsalzlösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient) gereinigt. Man erhielt 69 mg 1-Benzyl- 2,4-dimethyl-7-[(3-{ [4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin-l-yl]carbonyl}phenyl)amino ]-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H); 2.55-2.72 (m, 2H); 3.22 (t, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.52-3.68 (m, 1H); 4.16 (q, 1H); 4.45 (d, 1H); 4.55 (d, 1H); 6.09 (s, 1H); 6.84 (bd, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.27-7.43 (m, 6H); 7.66 (bs, 1H); 7.74 (s, 1H); 8.98 (bs, 1H).

Beispiel 33:

3 (l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4 etrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-N-[2-(4- methylpiperazin- 1 -yl)ethyl] benzamid

Eine Lösung von 90 mg Intermediat 17, 64 mg 2-(4-Methylpiperazin-l-yl)ethanamin (CAS 934- 98-5), 0.13 ml Triethylamin und 127 mg HATU in 3.1 ml DMF wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf halbgesättigte Kochsalzlösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient) gereinigt. Man erhielt 40 mg 3-[(l- Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyr azin-7-yl)amino]-/V-[2-(4- methylpiperazin- 1 -yl)ethyl] benzamid.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 3H); 2.17 (s, 3H); 2.30-2.49 (m, 8 H); 3.27- 3.39 (m+s, 7H); 4.09 (q, 1H); 4.40 (d, 1H); 4.49 (d, 1H); 6.11 (s, 1H); 7.18-7.24 (m, 2H); 7.25-7.32 (m, 1H); 7.32-7.42 (m, 4H); 7.70-7.76 (m, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.94 (s, 1H); 8.21 (t, 1H); 8.85 (s, 1H).

Beispiel 34:

3 (l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4 etrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl)amino]-N-(l- methylazetidin-3-yl)benzamid

Eine Lösung von 90 mg Intermediat 17, 71 mg 3-Amino-l-methylazetidin Dihydrochlorid (CAS 1139634-75-5), 0.13 ml Triethylamin und 127 mg HATU in 3.1 ml DMF wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf halbgesättigte Kochsalzlösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient) gereinigt. Man erhielt 40 mg 3-[(l- Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyr azin-7-yl)amino]-/V-(l- methylazetidin-3-yl)benzamid.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 3H); 2.34 (s, 3H); 3.11-3.18 (m, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.67-3.724.10 (q, 1H); 4.32-4.54 (m, 3H); 6.11 (s, 1H); 7.22-7.28 (m, 2H); 7.32-7.42 (m, 4H); 7.75-7.81 (m, 2H); 7.92 (bs, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.70 (d, 1H); 8.86 (s, 1H).

Beispiel 35:

2,4-Dimethyl-7-({3 (4-methylpiperazin^-yl)carbonyl]phenyl}amino)-l-(tetrahydro- 2H- pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

Eine Lösung von 350 mg Intermediat 15, 177 mg N-Methylpiperazin (CAS 109-01-3), 0.49 ml Triethylamin und 504 mg HATU in 12.3 ml DMF wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf halbgesättigte Kochsalzlösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 1% Methanol- Anteil) gereinigt. Man erhielt 380 mg 2,4-Dimethyl-7-({3-[(4-methylpiperazin-l- yl)carbonyl]phenyl}amino)-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,4-d ihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)- on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.59-1.69 (m, 1H); 1.78 (qd, 1H); 1.84- 1.20 (m, 4H); 2.18 (t, 2H); 2.24-2.34 (m, 2H); 2.69 (s, 3H); 3.26 (s, 3H); 3.38-3.51 (m, 2H); 3.71 (tt, 1H); 3.92-4.05 (m, 2H); 4.19 (q, 1H); 6.35 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.27 (t, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 8.91 (s, 1H).

Beispiel 36:

(2 f)-2,4-Dimethyl-7-({3 (4-methylpiperazin-l-yl)carbonyl]phenyl}amino) -(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

380 mg 2,4-Dimethyl-7-({3-[(4-methylpiperazin-l-yl)carbonyl]phenyl} amino)-l-(tetrahydro-2H pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on (Beispiel 35) wurden durch chirale HPLC (Chiralpak IC 5μηι 250x40 mm, Ethanol / Methanol / Diethylamin 50:50:0.1 (v/v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 101 mg (2R)-2,4-Dimethyl-7-({3-[(4-methylpiperazin-l- yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1 -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,4-dihydropyrido [3,4-b]pyrazin-3(2H)- on sowie das (S)-Enantiomer, siehe Beispiel 153.

Chirale HPLC: Rt = 7.83 min

Instrument: Agilent 1200; Säule: Chiralpak IC 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Ethanol / Methanol / Diethylamin 50:50:0.1 (v/v/v); Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml Ethanol/Methanol, 2: 1); DAD 996 scan: 280 nm.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.59-1.69 (m, 1H); 1.78 (qd, 1H); 1.84- 1.20 (m, 4H); 2.18 (t, 2H); 2.24-2.34 (m, 2H); 2.69 (s, 3H); 3.26 (s, 3H); 3.38-3.51 (m, 2H); 3.71 (tt, 1H); 3.92-4.05 (m, 2H); 4.19 (q, 1H); 6.35 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.27 (t, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 8.91 (s, 1H). Tabelle 1:

Analog Beispiel 23 wurden folgende Beispiele aus den jeweiligen Intermediaten hergestellt:

Die Retentionszeit wurde durch folgende UPLC-MS Methode bestimmt:

Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.

Bsp Struktur Name Intermediat/ Analytische

Amin Daten (M ⁽⁺⁾ +l,

Retentionszeit)

37 3-{ [2,4-Dimethyl-3- Intermediat 15; (M ⁽⁺⁾ +l = 476, oxo- 1 -(tetrahydro-2H- 3-Amino-l- Rt = 0.65 min pyran-4-yl)-l,2,3,4- methylpyrazol

tetrahydropyrido [3,4- (CAS 1904-31- b]pyrazin-7- 0)

yl] amino}-/V-(l- methyl-lH-pyrazol-3- yl)benzamid

38 2,4-Dimethyl-7-[(3- Intermediat 15; (M ⁽⁺⁾ +l = 562,

{ [4-(l- l-(l-Methyl-4- Rt = 0.45 min methylpiperidin-4- piperidinyl)pipe

yl)piperazin-l- razin (CAS

yl] carbonyl } phenyl) a 23995-88-2)

mino] - 1 -(tetrahydro-

2H-pyran-4-yl)-l,4- dihydropyrido[3,4- b]pyrazin-3(2H)-on

39 /V-(3-Cyanophenyl)-3- Intermediat 15; (M ⁽⁺⁾ +l = 497,

{ [2,4-dimethyl-3-oxo- 3- Rt = 0.78 min l-(tetrahydro-2H- Aminobenzonitr

pyran-4-yl)-l,2,3,4- il (CAS 2237- tetrahydropyrido [3,4- 30-1)

b]pyrazin-7-yl] amino }

benzamid Bsp Struktur Name Intermediat/ Analytische

Amin Daten (M ⁽⁺⁾ +l,

Retentionszeit)

140 l-Isopropyl-2,4- Intermediat 21; (M ⁽⁺⁾ +l = 436, dimefhyl-7-({ 3-[(3- 3- Rt = 0.84 min) methylpiperidin- 1 - Methylpiperidin

yl)carbonyl]phenyl } (CAS 626-56-2)

H JL amino)-l,4- dihydropyrido[3,4- b]pyrazin-3(2H)-on

Beispiel 141:

3-{[(2Ä) -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 -b]pyrazin-7- yl]amino}-N-(l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid

Eine Mischung aus 150 mg Intermediat 24, 216 mg Intermediat 28, 49 mg

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 262 mg Caesiumcarbonat und 31 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 5.8 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch

Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 10% Methanol Anteil) gereinigt. Der Rohprodukt wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 40 mg 3- { [(2R)-l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyr ido[3,4- b]pyrazin-7-yl] amino } -N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid. Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.06 (d, 3H); 1.35- 1.53 (m, 2H); 1.53-1.83 (m, (8H); 1.94-2.05 (m, 4H); 2.19 (s, 3H); 2.69-2.81 (m, 2H); 2.02-3.07 (m, 1H); 3.28 (s, 3H); 3.73-3.87 (m, 1H); 4.15 (q, 1H); 6.30 (s, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.77-7.85 (m, 2H); 8.21 (s, 1H); 8.25 (bs, lH); 9.16 (s, 1H).

Optische Rotation: [a] _D ²⁰ = -55.6° +/- 0.16° (c=7.0 mg/ml, Methanol).

Beispiel 142:

3-{[(2S) -Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo ,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7- yl]amino}-N-(l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid

Eine Mischung aus 150 mg Intermediat 46, 216 mg Intermediat 28, 49 mg

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 262 mg Caesiumcarbonat und 31 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 5.8 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch

Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 10% Methanol- Anteil) gereinigt. Der Rohprodukt wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 40 mg 3- { [(2,S ^, )-l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydrop yrido[3,4- b]pyrazin-7-yl] amino } -N-( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.06 (d, 3H); 1.35- 1.53 (m, 2H); 1.53-1.83 (m, (8H); 1.94-2.05 (m, 4H); 2.19 (s, 3H); 2.69-2.81 (m, 2H); 2.02-3.07 (m, 1H); 3.28 (s, 3H); 3.73-3.87 (m, 1H); 4.15 (q, 1H); 6.30 (s, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.77-7.85 (m, 2H); 8.21 (s, 1H); 8.25 (bs, 1H); 9.16 (s, 1H).

Optische Rotation: [a] _D ²⁰ = 58.7° +/- 0.13° (c=7.0 mg/ml, Methanol). Beispiel 143:

(2 f)-7-{[2-Methoxy-5-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amino}-2,4 -dimethyl-l-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 9, 207 mg 2-Methoxy-5-(morpholin-4-ylsulfonyl)anilin (CAS 56807-17-1), 248 mg Caesiumcarbonat und 40 mg (2'-Aminobiphenyl-2-yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6 ^, -tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphan (1: 1) (CAS 1310584-14-5, kommerziell erhältlich) in 7.8 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak 35%)-Gradient). Man erhielt 64 mg (2R)-7-{ [2- Methoxy-5-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amino}-2 _^

l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on. H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.07 (d, 3H); 1.62 (bd, 1H); 1.76 (qd, 1H); 1.86-2.00 (m, 2H); 2.83-2.92 (m, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.41-3.53 (m, 2H); 3.60-3.67 (m, 4H); 3.72 (tt, 1H); 3.93- 4.04 (m, 5H); 4.19 (q, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.16-7.23 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.97 (d, 1H).

Beispiel 144:

(2 f)-7-{[5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino}-2,4-dime thyl-l-(tetrahyd] pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 9, 174 mg Intermediat 41, 248 mg Caesiumcarbonat und 40 mg (2'-Aminobiphenyl-2-yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2- yljphosphan (1: 1) (CAS 1310584-14-5, kommerziell erhältlich) in 7.8 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger

Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak 35%)- Gradient). Man erhielt 49 mg (2R)-7-{ [5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino}-2,4- dimethyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4- b]pyrazin-3(2H)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.07 (d, 3H); 1.16 (d, 6H); 1.62 (bd, IH); 1.75 (qd, IH); 1.86-2.00 (m, 2H); 3.20-3.31 (m+s, 4H); 3.42-3.52 (m, 2H); 3.73 (tt, IH); 3.93-4.03 (m+s,

5H); 4.19 (q, IH); 6.82 (s, IH); 7.29 (d, IH); 7.30 (dd, IH); 7.81 (s, IH); 8.18 (s, IH); 9.05 (d, IH).

Beispiel 145:

(2 f)-7-{[5-(Cyclopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino}-2,4-di methyl-l-(tetrahyd] pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 9, 173 mg Intermediat 45, 248 mg Caesiumcarbonat und 40 mg (2'-Aminobiphenyl-2-yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4',6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2- yl]phosphan (1: 1) (CAS 1310584-14-5, kommerziell erhältlich) in 7.8 ml Dioxan wurde 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger

Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak 35%)- Gradient). Man erhielt 84 mg (2R)-7-{ [5-(Cyclopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]amino}-2,4- dimethyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4- b]pyrazin-3(2H)-on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 0.96-1.12 (m, 7H); 1.62 (bd, 1H); 1.75 (qd, 1H); 1.86- 2.00 (m, 2H); 2.65-2.75 (m, 1H); 3.28 (s, 3H); 3.41-3.53 (m, 2H); 3.73 (tt, 1H); 3.92-4.04 (m+s, 5H); 4.20 (q, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.33 (dd, 1H); 7.84 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 9.13 (d, 1H).

Beispiel 146:

ieri-Butyl-4-[7-{[2-methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl]amino}- 2,4-dimethyl-3-oxo-3,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-l(2H)-yl]piperidin-l-carboxylat

Eine Mischung von 300 mg Intermediat 50, 218 mg 2-Methoxy-5-(methylsulfonyl)anilin (CAS 20945-70-4), 97 mg Natrium-ieri-butylat und 28 mg (2'-Aminobiphenyl-2-yl)(chlor)palladium - dicyclohexyl[2',4 ^, ,6'-tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphan (1 : 1) (CAS 1310584-14-5) in 15 ml Dioxan wurde 3 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 100°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol Gradient bis 3 % Methanol Anteil) gereinigt. Man erhielt 180 mg tert- Butyl-4-[7-{ [2-methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-2,4-dimethyl-3-ox o-3,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-l(2H)-yl]piperidin- l-carboxylat.

H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.06 (d, 3H); 1.42 (s, 9H); 1.51-1.70 (m, 2H); 1.76 (qd, 1H); 1.99 (bd, 1H); 2.78-2.95 (m, 2H); 3.11 (s, 3H); 3.28 (s, 3H); 3.61-3.71 (m, 1H); 3.99 (s, 3H); 4.02-4.21 (m+q, 3H); 6.78 (s, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 9.11 (d, 1H).

Beispiel 147:

7-{[2-Methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-2,4-dimethyl-l -(piperidin- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

Eine Lösung von 170 mg Beispiel 146 in 10 ml Dichlormethan und 0.3 ml Trifluoressigsäure wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Unter Zugabe von Toluol wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch RP-HPLC gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak 35%)-Gradient). Man erhielt 30 mg 7- { [2-Methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl]amino } -2,4-dimethyl- 1 -(piperidin-4-yl)- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =1.08 (d, 3H); 1.50-1.61 (m, 2H); 1.72 (qd, 1H); 1.94 (bd, 1H); 2.54-2.65 (m, 2H); 2.99-3.13 (m+s, 5H); 3.28 (s, 3H); 3.56 (tt, 1H); 3.99 (s, 3H); 4.15 (q, 1H); 6.78 (s, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 9.11 (d, 1H).

Beispiel 148:

(2Ä)-l-Benzyl-7-{[2-methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl]ami no}-2,4-dimethyl-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

Eine Mischung aus von 150 mg Intermediat 13, 142 mg 2-Methoxy-5-(methylsulfonyl)anilin (CAS 20945-70-4), 8.7 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 231 mg Caesiumcarbonat und 11 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 4 ml Dioxan wurde 19 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter

Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X- Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.1 Vol% Ameisensäure)- Gradient). Man erhielt 34 mg (2R)-l-Benzyl-7-{ [2-methoxy-5-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-2,4- dimethyl- 1 ,4-dihy dropyrido [3 ,4-b] pyrazin-3 (2H) -on.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.12 (d, 3H); 3.10 (s, 3H); 3.94 (s, 3H); 4.00 (q, 1H); 4.35 (d, 1H); 4.57 (d, 1H); 6.67 (s, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.26-7.34 (m, 1H); 7.34-7.40 (m, 5H); 7.84 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 9.06 (d, 1H).

Beispiel 149:

3-{[(2S) sopropyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4 etrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}- N-(l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid

Eine Mischung von 150 mg Intermediat 51, 239 mg Intermediat 28, 54 mg

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS 51364-51-3), 289 mg Caesiumcarbonat und 34 mg Xanthphos (CAS 161265-03-8) in 6.4 ml Dioxan wurde 9 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5μιη 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril /

Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient). Man erhielt 75 mg 3-{ [(2,S ^, )-l-Isopropyl-2,4-dimethyl-3- oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}-/V-(l -methylpiperidin-4- yl)benzolsulfonamid. ^X H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H); 1.26-1.32 (m, 6H); 1.32-1.46 (m, 2H); 1.50-1.62 (m, 2H); 1.74-1.88 (m, 2H); 2.07 (s, 3H); 2.55-2.66 (m, 2H); 2.84-2.99 (m, 1H); 3.27 (s, 3H); 3.88 (sept, 1H); 4.21 (q, 1H); 6.31 (s, 1H); 7.21 (bd, 1H); 7.39 (t, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.76-7.84 (m, 2H); 8.24 (t, 1H); 9.13 (s, 1H).

Optische Rotation: [a] _D ²⁰ = 121.2° +/- 0.16° (c=9.0 mg/ml, Methanol).

Beispiel 150:

(2S) -Benzyl-2,4-dimethyl-7-({3 (4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]phenyl}amino)-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

100 mg 1 -Benzyl-2,4-dimethyl-7-( { 3- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)sulfonyl]phenyl } amino)- 1 ,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on (Beispiel 7) wurden durch chirale HPLC (Chiralpak IA 5μιη 250x30 mm, Ethanol / Methanol/ Diethylamin 50:50:0.1 (v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 32 mg (2 _l S)-l-Benzyl-2,4-dimethyl-7-({3-[(4-methylpiperazin-l- yl)sulfonyl]phenyl} amino)- l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on sowie das (R)-Enantiomer, siehe Beispiel 8.

Chirale HPLC: Rt = 7.63 min

Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak IA 3μιη 100x4.6 mm; Eluent A: Ethanol / Methanol / Diethylamin 50:50:0.1; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm.

Beispiel 151:

3-{[(2S) -Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo^,2,3,4 etrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino}-N- (l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid

110 mg 3-[(l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 -b]pyrazin-7-yl)amino]-/V- (l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid (Beispiel 10) wurden durch chirale HPLC (Chiralpak ID 5μιη 250x20 mm, Acetonitril / Diethylamin 100:0.1 (v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 50 mg 3- { [(2 _l S')-l-Benzyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyri do[3,4-b]pyrazin-7-yl]amino }- /V-(l-methylpiperidin-4-yl)benzolsulfonamid sowie das (R)-Enantiomer, siehe Beispiel 11.

Chirale HPLC: Rt = 3.05 min

Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak ID 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Acetonitril / Diethylamin 100:0.1; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml

Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm.

Beispiel 152:

(2S)-l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7-({3-[(4-methylpiperazin -l-yl)carbonyl]phenyl}amino)-l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

130 mg l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7-({3-[(4-methylpiperazin-l-yl)ca rbonyl]phenyl }amino)- l,4- dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on (Beispiel 21) wurden durch chirale HPLC (Chiralpak IC 5μηι 250x30 mm, Ethanol/ Methanol / Diethylamin 50:50:0.1 (v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 46 mg (2 _l S)-l-Cyclopentyl-2,4-dimethyl-7-({ 3-[(4-methylpiperazin-l- yl)carbonyl]phenyl}amino)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3( 2H)-on sowie das (R)-Enantiomer, siehe dazu auch Beispiel 22..

Chirale HPLC: Rt = 6.37 min

Instrument: Waters Alliance 2695; Säule: Chiralpak IC 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Ethanol / Methanol / Diethylamin 50:50:0.1; Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml Ethanol/Methanol, 1 : 1); DAD 996 scan: 280 nm.

Optische Rotation: [a] _D ²⁰ = 39.0° +/- 0.16° (c=8.0 mg/ml, Methanol).

^X H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.05 (d, 3H); 1.53- 1.80 (m, 6H); 1.97-2.09 (m, 2H); 2.20 (s, 3H); 2.24-2.41 (m, 4H);3.26 (s, 3H); 3.31-3.47 (m, 2H); 3.47-3.69 (m, 2H); 3.79 (qi, 1H); 4.14 (q, 1H); 6.28 (s, 1H); 6.79 (d, 1H); 7.27 (t, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.80 (t, 1H); 8.91 (s, 1H).

Beispiel 153:

(2S)-2,4-Dimethyl-7-({3 (4-methylpiperazin -yl)carbonyl]phenyl}amino)-l-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on

380 mg 2,4-Dimethyl-7-({ 3-[(4-methylpiperazin-l-yl)carbonyl]phenyl }amino)-l-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)- l,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on (Beispiel 35) wurden durch chirale HPLC (Chiralpak IC 5μιη 250x40 mm, Ethanol / Methanol / Diethylamin 50:50:0.1 (v/v/v)) in die Enantiomere getrennt. Man erhielt 1 10 mg (2 _l S)-2,4-Dimethyl-7-({ 3-[(4-methylpiperazin-l- yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1 -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,4-dihydropyrido [3,4-b]pyrazin-3(2H)- on soiwe das (R) -Enantiomere, siehe Beispiel 36. Chirale HPLC: Rt = 9.20 min

Instrument: Agilent 1200; Säule: Chiralpak IC 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Ethanol / Methanol / Diethylamin 50:50:0.1 (v/v/v); Fluss 1 ml/min; Temperatur: 25 °C; Injektion: 5 μΐ (lmg/ml Ethanol/Methanol, 2: 1); DAD 996 scan: 280 nm.

Ή-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 1.59-1.69 (m, 1H); 1.78 (qd, 1H); 1.84- 1.20 (m, 4H); 2.18 (t, 2H); 2.24-2.34 (m, 2H); 2.69 (s, 3H); 3.26 (s, 3H); 3.38-3.51 (m, 2H); 3.71 (tt, 1H); 3.92-4.05 (m, 2H); 4.19 (q, 1H); 6.35 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.27 (t, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 8.91 (s, 1H).

Optische Rotation: [a] _D ²⁰ = 92.0° +/- 0.21° (c=8.0 mg/ml, Methanol).

Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Protein-Protein Wechselwirkungsassay: Bindungsassay BRD4 / acetyliertes Peptid H4 1. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 1 [BRD4(1)]

Zur Beurteilung der BRD4(1)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(1) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen. Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(1) (Aminosäuren 67-152) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz

GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(1) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75)

Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.

Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384- Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(1)-Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem

Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4(1) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), sowie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben.

Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(1) /Ac-H4 Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu- Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(1)/Ac-H4 Komplexe genommen.

Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(1) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) 1 (1 +

(X/IC50)Hill).

2. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 2 [BRD4(2)] Zur Beurteilung der BRD4(2)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(2) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.

Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(2) (Aminosäuren 357-445) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz

SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKVLRDNGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(2) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden. Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384- Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(2)-Lösung (üblicherweise 100 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem

Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl); 50 mM Kaliumfluorid (KF); 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4(2) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [83,5 nM Anti-6His-XL665 (Cisbio Bioassays, Codolet, France) und 12, 52 nM Streptavidin-Eu), (Perkin Elmer, # W1024)] im Assaypuffer zugegeben.

Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(2)/Ac-H4 Komplexe wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu-Chelat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die

Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(2)/Ac-H4 Komplexe genommen.

Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(2) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) 1 (1 +

(X/IC50)Hill)). 3. PLK-1 Enzym-Assay

Für den Kinaseassay wird aus Insektenzellen (Hi5) exprimiertes, durch Glutafhion-Sepharose- Affinitätschromatographie und anschließender Gel-filtration (Superdex 75) gereinigtes rekombinantes Fusionsprotein bestehend aus GST und PLK-1 (Kinase Domäne 33-345; MW 36 kDa, conc 0,8 μg/μl) verwendet. Aliquots hiervon werden in flüssigem Stickstoff weggefroren und bei -80°C gelagert und nach dem Auftauen nur einmal verwendet.

Bei dem verwendeten Assay handelt es sich um einen indirekten HTRF-Assay, bei dem folgende Materialien und Verfahrensweisen zum Einsatz kamen.

Als Substrat für die Kinasereaktion wird das biotinylierte Peptid Btn-Ahx-KKLNRTLSFAEPG- Amid x TFA, von Biosyntan, Probennummer: 6178.1 (C-Terminus in Amidform) verwendet. Hierbei handelt es sich um eine artifizielle Sequenz, die von keinem bekannten Protein abgeleitet wurde.50 nl der in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelösten Testverbindungen

(Endkonzentrationen : 0 μΜ und Konzentrationen im Bereich von 0,001 - 20 μΜ) werden mit 2 μΐ PLK-1 Enzym Arbeitslösung im Arbeitspuffer [25 mM MgC12; ImM DTT; 50 mM Hepes pH 7,0; 0,01% NP40; lx Complete; 0,05% BSA] für 30 min vorinkubiert. Anschließend wird die Kinase- Reaktion durch Zugabe von 3 μΐ Substratlösung [ Adenosintriphosphate (ATP) und 1,4 μΜ Substratpeptid (Biotin-Ttds- KKLNRTLSFAEPG -NH2)] in Arbeitspuffer gestartet, und nach 30 min durch Zugabe einer Ab stopp -Lösung (100 mM EDTA, 100 mM Hepes pH 7,5, 800 mM Kaliumfluorid, 0,12% BSA, 0,4 μΜ SA-XLent (0,05 μΜ, von CIS bio international, Marcoule, Frankreich), Eu3+ Cryptate-conjugated Rabbit anti-Mouse IgG (1,5 nM; ein mit Europiumkryptat markierter Anti-Maus-IgG-Antikörper von CIS bio international, Marcoule, Frankreich), 1 nM Anti-phospho-Serine Kinase (ein phospho-spezifischer Antikörper von Upstate Biotechnology, Dundee, Schottland), gestoppt, und bei 4°C über Nacht inkubiert.

Für den Versuch mit niedriger ATP Konzentration werden eine 1,25 ng/μΐ PLK-1 Arbeitslösung und 16,7 μΜ ATP verwendet, für den Versuch mit hoher ATP Konzentration werden eine 0,039 ng/μΐ PLK-1 Arbeitslösung und 16,7 mM ATP verwendet. Danach wird die Menge des phosphorylierten Substratpeptids durch Messung des

Resonanzenergietransfers vom Europium-markierten Antikörperkomplex zum Streptavidine-XLent bestimmt. Zu diesem Zweck wird die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 350 nm in einem HTRF-Messgerät, z. B. Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Deutschland) oder Viewlux (Perkin-Elmer), bestimmt. Das Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und bei 620 nm wird als Maß für die Menge des phosphorylierten Substratpeptids verwendet. Die Daten werden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 % Inhibition, alle anderen

Assaykomponenten, aber kein Enzym = 100 % Inhibition), und IC50- Werte werden mit einer 4 Parameter-Gleichung berechnet (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) 1 (1 + (X/IC50)Hill)).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im Gegensatz zu sehr ähnlichen Verbindungen des Standes der Technik deutlich weniger aktiv. Als Referenzen dienen Beispielsweise 4-[(l- Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4- b]pyrazin-7-yl)amino]-N- cyclopropyl-3-methoxybenzamid (Referenz 1: Beispiel 48, US2006/0009457) und 4-[(l- Cyclopentyl-2,4-dimethyl-3-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4- b]pyrazin-7-yl)amino]-3-methoxy- N-(l-methylpiperidin-4-yl)benzamid (Referenz 2: Beispiel 52, US2006/0009457).

4. Zell-Assay Zellproliferationsassay

In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM.

Die MOLM-13-Zellen (DSMZ, ACC 554) wurden zu einer Konzentration von 4000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät (Methode 1).

Alternativ wurden die MOLM-13-Zellen (DSMZ, ACC 554) zu einer Konzentration von 500 Zellen/well in 5μ1 Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 1536well Microtiterplatten ausgesät (Methode 2).

Die MOLP-8-Zellen (DSMZ, ACC 569) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.

Die B16F10-Zellen (ATCC, CRL-6475) wurden zu einer Konzentration von 300-500 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM mit Phenolrot, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.

Die OVCAR5-Zellen (ATCC, CRL-9446) wurden zu einer Konzentration von 2000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI mit Glutamin, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. Die A2780-Zellen (ATCC, CRL-9446) wurden zu einer Konzentration von 1000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI mit Glutamin, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) und während 96 (MOLM-13-, B16F10-, OVCAR5-, A2780-Zellen) oder 120 (MOLP- 8 -Zellen) Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die IC50-Werte (Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet.

In der Methode 2 wurde nach einer 3tägigen Inkubation mit dem Inhibitor die ATP-Konzentration als Readout für die Zellzahl mit dem CellTiterGlo kit (Promega) bestimmt. Die Messung wurde in einem Luminometer durchgeführt.

Die Substanzen wurden in den Zelllinien der Tabelle 2 untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten.

Tabelle 2:

Zelllinie Quelle Indikation

MOLM-13 DSMZ Akute myeloische Leukämie

MOLP-8 DSMZ Multiples Myelom

B16F10 ATCC Melanom (BRAF Wild-Typ)

OVCAR5 ATCC Ovarkarzinom

A2780 ECACC Ovarkarzinom

4. Ergebnisse: 4.1 Bindungsassay Die Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(1) Bindungsassay. Tabelle 3:

Beispiel ICso [BRD4(1)] (nmol/1)

1 59

2 38

3 291

4 168

5 251

6 72

7 135

8 172

9 633

10 35

11 42

12 47

13 135

14 120

15 173

16 146

17 59

18 22

19 34

20 47

21 106

22 53

23 272

24 349 Beispiel ICso [BRD4(1)] (nmol/1)

25 367

26 161

27 265

28 108

29 272

30 442

31 484

32 285

33 186

34 216

35 457

36 222

37 540

38 344

39 929

40 568

41 695

42 1390

43 664

44 295

45 1200

46 727

47 563

48 801

49 438

50 881

51 532

52 165

53 376

54 1410

55 682

56 629 Beispiel ICso [BRD4(1)] (nmol/1)

57 797

58 758

59 347

60 381

61 914

62 350

63 557

64 647

65 690

66 225

67 564

68 1040

69 160

70 1550

71 224

72 815

73 299

74 251

75 64

76 230

77 9060

78 1020

79 421

80 337

81 391

82 272

83 572

84 265

85 654

86 458

87 136

88 215 Beispiel ICso [BRD4(1)] (nmol/1)

89 132

90 1080

91 239

92 349

93 315

94 938

95 233

96 387

97 90

98 476

99 81

100 369

101 329

102 55

103 259

104 667

105 268

106 298

107 77

108 165

109 316

110 531

111 161

112 227

113 313

114 253

115 537

116 300

117 144

118 436

119 990

120 620 Beispiel ICso [BRD4(1)] (nmol/1)

121 3000

122 797

123 327

124 272

125 337

126 1430

127 312

128 584

129 350

130 696

131 1750

132 438

133 314

134 465

135 187

136 460

137 615

138 130

139 190

140 411

141 16

142 2210

143 223

144 158

145 186

146 346

147 879

148 159

149 4330

150 3080

151 262

152 1010 Beispiel ICso [BRD4(1)] (nmol/1)

153 4270

Die Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(2) Bindungsassay. Tabelle 4:

Beispiel ICso [BRD4(2)] (nmol/1)

1 109

2 115

3 959

4 331

5 61

6 478

7 49

8 52

9 134

10 136

11 47

12 83

13 27

14 140

15 207

16 307

17 74

18 40

19 27

20 89

21 238

22 105

23 46

24 81 Beispiel ICso [BRD4(2)] (nmol/1)

25 100

26 68

27 54

28 56

29 55

30 80

31 117

32 115

33 62

34 54

35 1120

36 628

138 336

141 57

142 7030

143 332

144 208

145 246

146 992

147 2790

148 47

149 9670

150 1260

151 417

152 1700

153 14300 Kinase Aktivitätsassay

Die Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse des PLK-l-Assays bei 10 μΜ ATP für die Referenzverbindungen und für ausgesuchte Beispiele:.

Tabelle 5:

IC ₅₀ [PLK-1]

Beispiel (nmol/Ι,ΙΟ μΜ

ATP)

Referenz 1 29

Referenz 2 25

4 9180

20 963

22 2110

23 1490

24 13300

25 1380

26 1880

27 2890

28 8300

29 2850

30 1900

31 1120

32 18600

33 2300

34 3290 4.2 Zell-Proliferationsassay

Die Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse aus den Zellproliferationsassays. Tabelle 6:

Es wurde die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen die Proliferation verschiedener Zelllinien zu hemmen bestimmt.

Beispiel IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50

(MOLM-13) (MOLM-13) (MOLP-8) (B16F10) (OVCAR-5) (A2780) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) Methode 1 Methode 2

1 1720

2 594 893 6190

3 2330

4 1670

5 2610

6 2130

8 382

9 1690

11 101 73 642

12 421

13 458

14 1160

15 1090

16 1210

17 261 230 1130

18 163 149 817

19 497

20 536 122 1770 419

21 1590

22 892 372 >10000 Beispiel IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50

(MOLM-13) (MOLM-13) (MOLP-8) (B16F10) (OVCAR-5) (A2780) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) Methode 1 Methode 2

23 838

24 750

25 1970

26 515

27 1540

28 641

29 1020

30 1080

31 945

32 1440

33 756

34 1160

35 6520

36 1660

37 7010

38 8130

>10000

39 4820

40 >10000

41 7510

42 4560

43 3200

44 >10000

45 >10000

46 >10000

47 6650

48 3930

49 6910

50 7920 Beispiel IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50

(MOLM-13) (MOLM-13) (MOLP-8) (B16F10) (OVCAR-5) (A2780) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) Methode 1 Methode 2

51 4240

52 1510

53 4690

54 >10000

55 7160

56 7250

57 5860

58 6460

59 >10000

60 >10000

61 7650

62 >10000

63 1120

64 6040

65 >10000

66 >10000

67 >10000

68 >10000

69 1540

70 3300

71 741

72 2030

73 1030

74 774

75 277

76 2610

78 1330

79 4870

80 2420 Beispiel IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50

(MOLM-13) (MOLM-13) (MOLP-8) (B16F10) (OVCAR-5) (A2780) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) Methode 1 Methode 2

81 1740

82 3960

83 2820

84 1270

85 6890

86 3080

87 >10000

88 2590

89 1850

90 547

91 1180

92 1220

93 1750

94 2070

95 126

96 3670

97 1610

98 3320

99 932

100 1270

101 1310

102 1500

103 4010

104 2920

105 1060

106 1230

107 2640

108 3050

109 3530 Beispiel IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50

(MOLM-13) (MOLM-13) (MOLP-8) (B16F10) (OVCAR-5) (A2780) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) Methode 1 Methode 2

110 3730

111 2230

112 3090

113 3250

114 1110

115 2100

116 2640

117 1070

118 2040

119 4120

120 5720

121 >10000

122 3240

123 1550

124 919

125 2820

126 2810

127 2940

128 2650

129 2220

130 1030

131 3390

132 3010

133 2850

134 2850

135 2480

136 656

137 3120

138 918 Beispiel IC50 IC50 IC50 IC50 IC50 IC50

(MOLM-13) (MOLM-13) (MOLP-8) (B16F10) (OVCAR-5) (A2780) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) (nmol/1) Methode 1 Methode 2

139 1410

140 1910

143 1360 701

144 956 488

145 1050

146 996

147 4880

148 649

151 1120