BET-proteininhibitorische Dihydrochinoxalinone

Die vorliegende Erfindung betrifft BET-proteininhibitorische, insbesondere BRD4-inhibitorische Dihydrochinoxalinone, Intermediate zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren

prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Krankheiten, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.

Die humane BET-Familie (bromodomain and extra C-terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen und eine extraterminale Domäne enthalten (Wu und Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141-13145). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615- 626). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF- KB und transkriptioneller Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387). BRD4 bindet auch an Cyclin Tl und bildet einen aktiven Komplex, der für die Transkriptionselongation wichtig ist (Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31 :2641- 2652).

Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Rolle im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976). Eine Rolle von BRD4 in der post-mitotischen Reaktivierung der Gentranskription wurde nachgewiesen (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304). BRD4 ist essentiell für die Transkriptionselongation und rekrutiert den Elongationskomplex P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c-Myc, Cyclin Dl und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). BRD2 ist in der Regulation von Targetgene des Androgenrezeptors beteiligt (Draker et al., PLOS Genetics, 2012, 8, el003047). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten Chromatinbereichen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60).

Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führt zu einem Gl -Arrest (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl -Phase aktiviert werden wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c-Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674). Eine Hemmung der Expression von androgenregulierten Genen und eine Bindung von BRD2 an entsprechende regulatorischen Regionen wurde auch nachgewiesen (Draker et al., PLOS Genetics, 2012, 8, el003047).

BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794- 3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203: 16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Fihppakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, 478, 524-528). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML-Xenografts in vivo. Weitere Versuche mit einem BRD4-Hemmer zeigen, dass BRD4 eine Rolle in verschiedenen hämatologischen Tumoren spielt, wie zum Beispiel Multiples Myelom (Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917) und Burkitt 's Lymphom (Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108, 16669-16674). Auch in soliden Tumoren, wie zum Beispiel Lungenkrebs spielt BRD4 eine wichtige Rolle (Lockwood et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2012, 109, 19408-19413). Eine erhöhte Expression von BRD4 wurde im Multiplen Myelom festgestellt, und auch eine

Amplifizierung des BRD4-Gens wurde in Patienten mit Multiplem Myelom festgestellt (Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917). Eine Amplifizierung der DNA-Region, die das BRD4-Gen enthält, wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357- 7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).

BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2006, 80: 8909-8919). Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi-Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET-Proteinen, was für die Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Viral., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Viral., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV-1 (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104: 13690-13695). Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer führt zu einer Stimulierung des ruhenden, nicht behandelbaren Reservoirs von HIV-1 Viren in T-Zellen (Banerjee et al., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1147- 1154). Diese Reaktivierung könnte neue Therapiewege für AIDS-Behandlung ermöglichen (Zinchenko et al., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1127-1129). Eine kritische Rolle von BRD4 in der DNA Replikation von Polyomaviren wurde auch berichtet (Wang et al., PLoS Pathog., 2012, 8, doi: 10.1371).

BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten

Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).

BET-Proteine sind auch in der Regulierung des ApoAl -Gens involviert (Mirguet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22:2963-2967). Das entsprechende Protein ist Bestandteil des

Lipoproteins höherer Dichte (HDL), das bei Atherosklerose eine wichtige Rolle spielt (Smith, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2010, 30: 151-155). Durch die Stimulierung der ApoAl- Expression, können BET-Proteininhibitoren die Konzentrationen an Cholesterin HDL erhöhen und somit für die Behandlung von Atherosklerose potentiell nützlich sein (Mirguet el al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22:2963-2967).

Das BET-Protein BRDT spielt eine wesentliche Rolle in der Spermatogenese durch die

Regulierung der Expression mehreren Genen, die während und nach der Meiose wichtig sind (Shang et al., Development, 2007, 134:3507-3515; Matzuk et al., Cell, 2012, 150:673-684).

Desweiteren ist BRDT in der post-meiotischen Organisation des Chromatins involviert (Dhar et al., J. Biol. Chem., 2012, 287:6387-6405). In vivo Versuche in der Maus zeigen, dass die Behandlung mit einem BET-Hemmer, der auch BRDT inhibiert, zu einer Abnahme der Spermienproduktion und Infertilität führt (Matzuk et al., Cell, 2012, 150:673-684). Alle diese Untersuchungen zeigen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen Pathologien und auch in der männlichen Fertilität spielen. Es wäre deshalb wünschenswert, potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET-Proteinen und acetylierten Proteinen verhindern. Diese neuen Inhibitoren sollten auch geeignete

pharmakokinetische Eigenschaften haben, die es erlauben in vivo, also im Patienten, diese Interaktionen zu hemmen.

Es wurde nun gefunden, dass substituierte Dihydrochinoxalinone die erwünschten Eigenschaften aufweisen, d.h. eine BRD4 inhibitorische Wirkung zeigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur prophylaktischen und therapeutischen Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen dar. Desweiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen

Erkrankungen, bei inflammatorischen Krankheiten, bei atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.

Stand der Technik

Die bei der Betrachtung des Standes der Technik angewandte Nomenklatur (abgeleitet aus der Nomenklatursoftware ACD Name batch, Version 12.01, von Advanced Chemical Development, Inc.) wird durch die nachfolgenden Abbildungen verdeutlicht:

3 ,4-Dihy dropyrido [2, 3-b] pyrazin-2( 1 H) -on 1 ,4-Dihy dropyrido [3 ,4-b] pyrazin- 3(2H) -on

3 ,4-Dihydrochinoxalin-2( 1 H) -on 7,8-Dihydropteridin-6(5H)-on

Bezogen auf die chemische Struktur wurden bisher nur sehr wenige Typen von BRD4-Inhibitoren beschrieben (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55).

Die ersten publizierten BRD4-Inhibitoren waren Diazepine. So werden z. B. Phenyl-thieno- triazolo- 1 ,4-diazepine (4-Phenyl-6/i-thieno [3,2-/] [ 1 ,2,4] triazolo[4,3-a] [ 1 ,4] diazepine) in

WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) und als Verbindung JQ1 in

WO2011/143669 (Dana Farber Cancer Institute) beschrieben. Der Ersatz der Thieno- durch eine Benzo-Einheit führt ebenfalls zu aktiven Inhibitoren (J. Med. Chem. 2011, 54, 3827 - 3838; E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). Weitere 4-Phenyl-6/i-thieno[3,2- ] [l,2,4]triazolo[4,3- a] [ 1,4] diazepine und verwandte Verbindungen mit alternativen Ringen als Fusionspartner anstelle der Benzo-Einheit werden generisch beansprucht oder explizit beschrieben in WO2012/075456 (Constellation Pharmaceuticals).

Azepine als BRD4-Inhibitoren werden kürzlich in der WO2012/075383 (Constellation

Pharmaceuticals) beschrieben. Diese Anmeldung betrifft 6- substituierte 4/f-rsoxazolo[5,4- öf] [2]benzazepine und 4/f-Isoxazolo[3,4-öf] [2]benzazepine einschließlich solcher Verbindungen, die an Position 6 optional substituiertes Phenyl aufweisen und auch Analoga mit alternativen heterocyclischen Fusionspartnern anstelle der Benzo-Einheit, wie z.B. Thieno- oder Pyridoazepine.

Als eine andere strukturelle Klasse von BRD4-Inhibitoren werden 7-Isoxazolochinoline und verwandte Chinolon-Derivate beschrieben (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012)

2963-2967). In WO2011/054845 (GlaxoSmithKline) werden weitere Benzodiazepine als BRD4-

Inhibitoren beschrieben.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich hingegen um substituierte 3,4- Dihydrochinoxalin-2(lH)-on-Derivate, die sich strukturell in vielfältiger Form von den oben diskutierten Chemotypen von BRD4-Inhibitoren unterscheiden. Aufgrund der wesentlichen Strukturunterschiede war nicht davon auszugehen, dass die hier beanspruchten Verbindungen auch BRD4-inhibitorisch wirksam sind. Es ist deshalb überraschend, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen trotz der erheblichen Strukturunterschiede eine gute inhibitorische Wirkung aufweisen. Einige an C-6 mit einer aromatischen Aminogruppe, deren Phenylgruppe ihrerseits mit einer paraständigen Amid-Gruppe substituiert ist, substituierte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(lH)-on-Derivate (entsprechend 2-Oxo-l,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin-Derivaten) sind von Chemical Abstracts als "Chemical Library"-Substanzen ohne Literaturreferenz indexiert [siehe 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-3- ethyl-l-methyl-2-οχο- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-3-methoxy-A ^r -[2-methyl-l-

(pyrrolidin-l-yl)propan-2-yl]benzamid, CAS Registry-Nr. 1026451-60-4, A ^r -(l-Benzylpiperidin-4- yl)-4-{ [(3R)-4-cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-3- methoxybenzamid, CAS Registry-Nr. 1026961-36-3, 4-{ [(3R)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -N-[ 1 -(dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl] -3- methoxybenzamid, CAS Registry-Nr. 1025882-57-8]. Eine therapeutische Anwendung ist für diese Verbindungen bisher nicht beschrieben.

Einige Schriften beinhalten strukturell ähnliche, aber auf völlig andere Wirkmechanismen und teilweise auch andere Indikationen gerichtete Verbindungen. Dihydrochinoxahnone und verwandte bicyclische Systeme sind in einer Reihe von Patentanmeldungen beschrieben.

US 2006/0019961 (P. E. Mahaney et al.) beschreibt substituierte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(lH)-on- Derivate als Modulatoren des Estrogen-Rezeptors zur Behandlung verschiedener entzündlicher, kardiovaskulärer, sowie Autoimmun-Erkrankungen. Die in dieser Anmeldung offenbarten Beispielsubstanzen weisen an C-6 nur kleine Substituenten (wie Halogen oder Methyl) auf, dagegen an N-4 einen Substituenten, der verpflichtend einen hydroxylierten Aromaten aufweist, wodurch sich die Substanzen von den Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung

unterscheiden. WO 2008/117061 beschreibt eine Reihe bicyclischer Chemotypen, darunter 3,4-

Dihydrochinoxalin-2(lH)-on-Derivate, als Inhibitoren der Steroid- Sulfatase, unter anderem zur Verwendung zur Hemmung des Wachstums von Tumoren. Die in der genannten Anmeldung beanspruchten Substanzen unterscheiden sich von den in der hier vorliegenden Erfindung offenbarten Substanzen beispielsweise durch die Substitution an N-1. Im Fall der hier vorliegenden Erfindung ist diese auf kleine Alkylgruppen, vorzugsweise Methyl, beschränkt, während die

Substitution an N-1 in WO 2008/117061 verpflichtend eine aromatische Gruppe R ³ enthalten muss.

WO 2006/050064, WO 2007/134169 und US 2009/0264384 (Nuada LLC) beschreiben eine Reihe bicyclischer Chemotypen, darunter 3,4-Dihydrochinoxalin-2(lH)-on-Derivate, als Hemmer verschiedener Isoformen der Phosphodiesterase zur Behandlung unter anderem von entzündlichen Erkrankungen. N-1 ist bei den beanspruchten Strukturen durch eine Gruppe substituiert, die gekennzeichnet ist durch ein Carboxamid oder eine von der Boronsäure abgeleitete terminale Gruppe, die sie von den Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unterscheiden.

WO 2012/088314 (Agios Pharmaceuticals) offenbart eine Reihe bicyclischer Chemotypen, unter anderem Dihydrochinoxahnone, als Modulatoren der Pyruvat-Kinase M2. Die darin beschriebenen Substanzen unterscheiden sich von den Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung beispielsweise durch die Gruppierung -D-Q-D ¹ -, die gesamthaft nicht für eine Gruppe A der vorliegenden Erfindung (-NH- oder -0-) stehen kann.

US 6,369,057 (EP 0509398; Aventis Pharma) beschreibt verschiedene Chinoxalin- und

Chinoxalinon- Derivate als antivirale Wirkstoffe. Die darin offenbarten Substanzen unterscheiden sich von den Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung durch Art und Position der

Substituenten. EP 0657166 und EP 0728481 beschreiben Kombinationen solcher Verbindungen mit Nucleosiden beziehungsweise Protease-Hemmern mit antiviraler Wirkung. WO 2007/022638 (Methylgene Inc.) offenbart ganz allgemein HDAC-Inhibitoren mehrerer Chemotypen, jedoch unterscheiden sich die Strukturen der offenbarten Beispielverbindungen deutlich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung.

WO 1999/050254 (Pfizer) beschreibt eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Hemmer von Serinproteasen zur antithrombotischen Therapie, jedoch unterscheiden sich diese Verbindungen deutlich durch Art und Position der Substituenten von den erfindungsgemässen Verbindungen.

WO 2010/085570 (Takeda Pharmaceutical Company) beschreibt Hemmer der Poly-ADP-Ribose- Polymerase (PARP), die aus einer Reihe bi- und tricyclischer Gerüste abgeleitet sind, und welche 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(lH)-on-Derivate einschließen, als Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Krankheiten.

WO 2006/005510 (Boehringer Ingelheim) beschreibt l,4-Dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on- Derivate als Inhibitoren von PLK-1 zur Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen. Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in der

A für -NH- oder -O- steht,

X für -CH- steht,

n für 0 oder 1 steht,

R ¹ für eine Gruppe -C(=0)NR ⁸ R ⁹ oder -S(=0) ₂ NR ⁸ R ⁹ steht,

R ² für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Ci-C t-Alkyl, C ₂ -C ₄ -Alkenyl, C ₂ -C ₄ -Alkinyl,

Halogen-Ci-C ₄ -Alkyl, Ci-C ₄ -Alkoxy, Halogen-Ci-C ₄ -Alkoxy, Ci-C ₄ -Alkylthio, Halogen-Ci-C ₄ -Alkylthio, oder -NR ¹⁰ R ⁿ steht,

R ³ für Halogen, Ci-C ₃ -Alkyl, Ci-C ₃ -Alkoxy, Trifluoromethyl oder Cyano steht und mit jeder der noch freien Positionen des Aromaten verknüpft sein kann,

R ⁴ für Methyl oder Ethyl steht,

R ⁵ für Wasserstoff oder Ci-C ₃ -Alkyl steht,

R ⁶ für Wasserstoff oder Ci-C ₃ -Alkyl steht,

oder

R ⁵ und R ⁶ gemeinsam für C ₂ -Cs-Alkylen stehen,

R ⁷ für Ci-Cö-Alkyl, C ₃ -Cs-Cycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl oder Phenyl-Ci-Cs-Alkyl- steht,

worin der Phenylrest jeweils gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyano, Ci-C4-Alkyl, C2-C4- Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Ci-C4-Alkoxy, Halogen-Ci-C4-Alkyl oder Halogen-Ci-C4- Alkoxy,

für Ci-Cö-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyano, Ci-C4-Alkoxy, Halogen-Ci-C ₄ -Alkoxy, -NR ¹⁰ R ⁿ , 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl, 4- bis 8- gliedrigem Heterocycloalkenyl, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl, verbrücktem Ce- Ci ₂ -Heterocycloalkyl, C6-Ci ₂ -Heterobicycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,

worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkenyl, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Cö-C -Heterocycloalkyl, C6-C ₁₂ -

Heterobicycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Oxo oder Ci-C ₃ -Alkyl,

und worin Phenyl und 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C ₃ -Alkyl oder G-C ₃ -Alkoxy,

oder für C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl steht,

oder für C ₃ -C8-Cycloalkyl oder C t-Cs-Cycloalkenyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C ₃ -Alkyl, Ci-C ₃ -Alkoxy, Trifluormethyl oder -NR ¹⁰ R ⁿ , oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, 4- bis 8-gliedriges

Heterocycloalkenyl, Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl, verbrücktes C6-C ₁₂ - Heterocycloalkyl, oder C6-Ci ₂ -Heterobicycloalkyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C ₃ -Alkyl, Ci-C ₃ -Alkoxy, Trifluormethyl, Ci-C ₃ -Alkylcarbonyl- oder -NR ¹⁰ R ⁿ ,

R ⁹ für Wasserstoff oder Ci-C ₃ -Alkyl steht,

oder

R ⁸ und R ⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 4- bis 8- gliedriges Heterocycloalkyl, 4-bis 8-gliedriges Heterocycloalkenyl, C5-C11- Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Cö-C -Heterocycloalkyl oder C6-C ₁₂ -

Heterobicycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, C ₁ -C3- Alkyl, Ci-C ₃ -Alkoxy, Trifluormethyl oder -NR ¹⁰ R ⁿ ,

R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder

zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Fluor substituiertes Ci-

C ₃ -Alkyl stehen,

oder

R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 8- gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, C ₃ -C6-

Cycloalkyl-Ci-C ₃ -Alkyl oder Ci-C ₃ -Alkyl, R für Ci-Ce-Alkyl- oder Phenyl-Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze, mit Ausnahme der Verbindungen

4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-3-ethyl-l-methyl-2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-3- methoxy-A ^r -[2-methyl- 1 -(Pyrrolidin- 1 -yl)propan-2-yl]benzamid und

4- { [(3R)-4-Cyclohexyl- l,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-N-[ 1 - (dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl]-3-methoxybenzamid,

überraschenderweise die Interaktion zwischen BRD4 und einem acetyherten Histon H4-Peptid inhibieren und somit das Wachstum von Krebs- und Tumorzellen hemmen.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der

A für -NH- oder -O- steht,

X für -CH- steht,

n für 0 oder 1 steht,

R ¹ für eine Gruppe -C(=0)NR ⁸ R ⁹ oder -S(=0) ₂ NR ⁸ R ⁹ steht,

R ² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl, G-C ₃ -

Alkoxy, Fluor-Ci-C ₃ -Alkoxy, Ci-C ₃ -Alkylthio oder Fluor-Ci-C ₃ -Alkylthio steht,

R ³ für Fluor, Chlor oder Cyano steht und mit jeder der noch freien Positionen des

Aromaten verknüpft sein kann,

R ⁴ für Methyl oder Ethyl steht,

R ⁵ für Ci-C ₃ -Alkyl steht,

R ⁶ für Wasserstoff steht,

R ⁷ für C2-C5-Alkyl, C ₃ -C7-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl oder

Phenyl-Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

worin der Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl, Ci-C ₃ -Alkoxy, oder Trifluoromethyl,

R ⁸ für Ci-Cö-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyano, Ci-C ₃ -Alkoxy,

Fluor-Ci-C ₃ -Alkoxy, -NR ¹⁰ R ⁿ , 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl, Phenyl oder 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl,

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder Ci-C ₃ -Alkyl,

oder für C ₃ -Cs-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor oder -NR ¹⁰ R ⁿ , oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, Cö-Cs-Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl oder Cö-Cio-Heterobicycloalkyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo, Cyano, Fluor, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder -NR ¹⁰ R ⁿ ,

R ⁹ für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,

oder

R ⁸ und R ⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 4- bis 8- gliedriges Heterocycloalkyl, Cö-Cs-Heterospirocycloalkyl, verbrücktes CÖ-CIO- Heterocycloalkyl oder Cö-Cio-Heterobicycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo oder Ci-Cs-Alkyl,

R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls einfach mit

Hydroxy, Oxo oder Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl stehen,

oder

R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7- gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Cyano, Fluor, Cyclopropylmethyl- oder Ci-C ₃ -Alkyl,

sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze, mit Ausnahme der Verbindungen

4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-3-ethyl-l-methyl-2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-3- methoxy-A ^r -[2-methyl- 1 -(Pyrrolidin- 1 -yl)propan-2-yl]benzamid und

4-{ [(3R)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-A ^L [l- (dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl]-3-methoxybenzamid.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der

A für -NH- oder -O- steht,

X für -CH- steht,

n für 0 steht,

R ¹ für eine Gruppe -C(=0)NR ⁸ R ⁹ oder -S(=0) ₂ NR ⁸ R ⁹ steht,

R ² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ci-C ₃ -Alkyl, Fluor-Ci-C ₃ -Alkyl, C ₁ -C ₃ -

Alkoxy, Fluor-Ci-Cs-Alkoxy, Ci-Cs-Alkylfhio oder Fluor-Ci-Cs-Alkylfhio steht, R ⁴ für Methyl steht,

R ⁵ für Methyl oder Ethyl steht,

R ⁶ für Wasserstoff steht, R ⁷ für Cs-Cs-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl oder

Phenyl-Ci-C ₃ -Alkyl- steht,

worin der Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Alkoxy, R ⁸ für Ci-C t-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit

-NR ¹⁰ R ⁿ oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl,

worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl,

oder für C3-Cs-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder -NR ¹⁰ R ⁿ ,

oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Alkylcarbonyl-,

R ⁹ für Wasserstoff oder Methyl steht,

oder

R ⁸ und R ⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 4- bis 8- gliedriges Heterocycloalkyl oder Cö-Cs-Heterospirocycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl,

R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,

oder

R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7- gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Cyclopropylmethyl- oder C1-C3- Alkyl,

sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze, mit Ausnahme der Verbindungen

4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-3-ethyl-l-methyl-2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-3- methoxy-A ^r -[2-methyl- 1 -(Pyrrolidin- 1 -yl)propan-2-yl]benzamid und

4-{ [(3R)-4-Cyclohexyl-l,3-dimethyl-2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-A ^L [l- (dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl]-3-methoxybenzamid.

Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der

A für -NH- oder -O- steht,

X für -CH- steht,

n für 0 steht,

R ¹ für eine Gruppe -C(=0)NR ⁸ R ⁹ oder -S(=0) ₂ NR ⁸ R ⁹ steht, für Wasserstoff oder Methoxy steht,

für Methyl steht,

für Methyl steht,

für Wasserstoff steht,

für wo-Propyl, Cs-Cv-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocycloalkyl oder für Benzyl steht,

worin der in Benzyl enthaltene Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor oder Methoxy, für Ci-C2-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit

Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, worin Piperazinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Ci-C3-Alkyl, oder für C3-C6-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder -NR ¹⁰ R ⁿ ,

oder für 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Methyl oder Acetyl,

für Wasserstoff oder Methyl steht,

oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für 5- oder 6- gliedriges Heterocycloalkyl oder Cö-Cs-Heterospirocycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl,

unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, oder

gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für über den gemeinsamen Stickstoff gebundenes Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl stehen, wobei das Piperazinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Cyclopropylmethyl- oder Ci-C3-Alkyl, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Überaus bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der

A für -NH- oder -O- steht,

X für -CH- steht,

n für 0 steht,

R ¹ für eine Gruppe -C(=0)NR ⁸ R ⁹ oder -S(=0) ₂ NR ⁸ R ⁹ steht,

R ² für Wasserstoff oder Methoxy steht, R ⁴ für Methyl steht,

R ⁵ für Methyl steht,

R ⁶ für Wasserstoff steht,

R ⁷ für Cyclopentyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyran-4-yl, Benzyl, 4-Methoxybi oder 2,6-Difluorobenzyl steht,

für eine der folgenden Gruppen

steht,

R ⁹ für Wasserstoff oder Methyl steht,

oder

R ⁸ und R ⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für eine der folgenden Gruppen

stehen,

sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze. Überaus bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der

A für -NH- steht,

X für -CH- steht,

n für 0 steht,

R ¹ für eine Gruppe -C(=0)NR ⁸ R ⁹ oder -S(=0) ₂ NR ⁸ R ⁹ steht,

R ² für Wasserstoff oder Methoxy steht,

R ⁴ für Methyl steht,

R ⁵ für Methyl steht,

R ⁶ für Wasserstoff steht,

R ⁷ für Cyclopentyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyran-4-yl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl oder 2,6-Difluorobenzyl steht,

R ⁸ für eine der folgenden Gruppen

steht,

R ⁹ für Wasserstoff oder Methyl steht,

oder

R ⁸ und R ⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für eine der folgenden Gruppen

stehen,

deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Überaus bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der

A für -0- steht,

X für -CH- steht,

n für 0 steht,

R ¹ für eine Gruppe -C(=0)NR ⁸ R ⁹ oder -S(=0) ₂ NR ⁸ R ⁹ steht,

R ² für Wasserstoff oder Methoxy steht,

R ⁴ für Methyl steht,

R ⁵ für Methyl steht,

R ⁶ für Wasserstoff steht,

R ⁷ für Cyclopentyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyran-4-yl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl oder 2,6-Difluorobenzyl steht,

R ⁸ für eine der folgenden Gruppen

steht,

R ⁹ für Wasserstoff oder Methyl steht,

oder

R ⁸ und R ⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für eine der folgenden Gruppen

sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

In den Definitionen kennzeichnet "*" den Verknüpfungspunkt mit dem Stickstoffatom in -C(=0)NR ⁸ R ⁹ beziehungsweise -S(=0) ₂ NR ⁸ R ⁹ .

In den Definitionen kennzeichnet den Verknüpfungspunkt mit der in R ¹ vorhandenen Carbonyl- beziehungsweise Sulfonylgruppe. Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -NH- steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A für -O- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für -C(=0)NR ⁸ R ⁹ steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹ für steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen n für die Zahl 0 steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Ci-C3-Alkoxy steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Ethoxy steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Fluor steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Chlor steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Methoxy steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ² für Wasserstoff steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Methyl oder Ethyl steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Ethyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁴ für Methyl steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁵ für Methyl oder Ethyl steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁵ für Ethyl steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁵ für Methyl steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁶ für Wasserstoff steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für C3-C5- Alkyl, Cs-Cv- Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl oder Phenyl-Ci-C ₃ -Alkyl- steht, worin der Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Ci-C ₃ -Alkyl oder Ci-C ₃ -Alkoxy.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für C ₃ -C5- Alkyl, Cs-Cv- Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl oder Phenyl-Ci-C3-Alkyl- steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Cs-Cs-Alkyl steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Cs-Cö-Cycloalkyl steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Phenyl-Ci-C ₃ -Alkyl- steht, worin der Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Ci-C ₃ -Alkyl oder Ci-C ₃ -Alkoxy.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Phenyl-Ci-C ₃ -Alkyl- steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für wo-Propyl, Cs-Cv-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocycloalkyl oder für Benzyl steht, worin der in Benzyl enthaltene Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor oder Methoxy.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für wo-Propyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Cs-Cv- Cycloalkyl steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für 5- oder 6- gliedriges Heterocycloalkyl steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Benzyl steht, worin der in Benzyl enthaltene Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor oder Methoxy.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Cyclopentyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyran-4-yl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl oder 2,6-Difluorobenzyl steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Cyclopentyl oder Cycloheptyl steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Cyclopentyl steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Cycloheptyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für

Tetrahydropyran-4-yl steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Benzyl, 4- Methoxybenzyl oder 2,6-Difluorobenzyl steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für 4- Methoxybenzyl oder 2,6-Difluorobenzyl steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Benzyl oder 4-Methoxybenzyl steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Benzyl oder 2,6-Difluorobenzyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für Benzyl steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für 4- Methoxybenzyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁷ für 2,6- Difluorobenzyl steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Ci-C t-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit -NR ¹⁰ R ⁿ oder 4- bis 8-gliedrigem

Heterocycloalkyl, worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl, oder für Cs-Cs-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder -NR ¹⁰ R ⁿ , oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Alkylcarbonyl-.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ für Ci-C t-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit -NR ¹⁰ R ⁿ oder 4- bis 8-gliedrigem

Heterocycloalkyl, worin das 4- bis 8-gliedrige Heterocycloalkyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ für Cs-Cs-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder -NR ¹⁰ R ⁿ .

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Alkylcarbonyl-.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ für Ci-C ₂ -Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, worin Piperazinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Ci-C3-Alkyl, oder für C3-C6-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder -NR ¹⁰ R ⁿ , oder für 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Methyl oder Acetyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ für Ci-C ₂ -Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, worin Piperazinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Ci-C3-Alkyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ für C3-C6-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo oder -NR ¹⁰ R ⁿ . Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ für 4- bis 6-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Methyl oder Acetyl. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ für eine der folgenden Gruppen

steht, wobei "*" den Verknüpfungspunkt mit dem Stickstoffatom in

-C(=0)NR ⁸ R ⁹ beziehungsweise -S(=0) ₂ NR ⁸ R ⁹ kennzeichnet.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁹ für Wasserstoff oder C1-C3- Alkyl steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁹ für Wasserstoff oder Methyl steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁹ für Wasserstoff steht. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁹ für Methyl steht.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ und R ⁹ , gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl, C _Ö -C _S -

Heterospirocycloalkyl, verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl oder Cö-Cio-Heterobicycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ und R ⁹ , gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Oxo oder Ci-C ₃ -Alkyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ und R ⁹ , gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl oder C _Ö -C _S - Heterospirocycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ und R ⁹ , gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Oxo oder Ci- Cs-Alkyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ und R ⁹ , gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Cö-Cs-Heterospirocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Oxo oder Ci- C ₃ -Alkyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ und R ⁹ , gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 5- oder 6-gliedriges Heterocycloalkyl oder CÖ-CS- Heterospirocycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ⁸ und R ⁹ , gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine der folgenden Gruppen

stehen, worin den Verknüpfungspunkt mit der in R ¹ vorhandenen Carbonyl- beziehungsweise Sulfonylgruppe kennzeichnet.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls einfach mit Hydroxy, Oxo oder Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Cyano, Fluor, Cyclopropylmethyl- oder Ci- Cs-Alkyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls einfach mit Hydroxy, Oxo oder Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl stehen. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Hydroxy, Cyano, Fluor, Cyclopropylmethyl- oder Ci-C3-Alkyl. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff , Methyl oder Ethyl stehen,oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Cyclopropylmethyl-, oder Ci-C3-Alkyl.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 7-gliedriges

Heterocycloalkyl stehen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Cyclopropylmethyl-, oder Ci-C ₃ -Alkyl.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für über den gemeinsamen Stickstoff gebundenes Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl stehen, wobei das Piperazinyl gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Cyclopropylmethyl- oder Ci-C ₃ -Alkyl. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für über den gemeinsamen Stickstoff gebundenes Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl stehen, wobei das Piperazin gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Cyclopropylmethyl- oder Ci-C3-Alkyl.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹¹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ¹⁰ und R ¹¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für über den gemeinsamen Stickstoff gebundenes N-Cyclopropylmefhylpiperazinyl stehen.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen

Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.

Ganz besonders bevorzugt sind die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

A ^r -Cyclopentyl-4- { [(3R)-4-cyclopentyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino Jbenzamid; 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl- l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-A ^r - cyclopropylbenzamid;

4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl- l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-A ^r ,A ^r - dimethylbenzolsulfonamid;

4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl- l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-A ^r -(l- methylpiperidin-4-yl)benzamid; 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochi noxalin-6-yl]oxy}-A ^r - cyclopropylbenzamid; (3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino}-3,4- dihydrochinoxalin-2( 1 H)-on;

4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochi noxalin-6-yl]amino}-A ^r - isopropylbenzamid;

4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-13-dimethyl-2-oxo-l,23,4-tetrahydrochino xalin-6-yl]amino}-A ^r N- dimethy lbenzamid ;

4-{ [(3R)-4-Benzyl-13-dimethyl-2-oxo-l,23,4-tetrahydrochinoxalin -6-yl]amino}-A ^r -(oxetan-3- ylmethyl)benzamid;

4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxal in-6-yl]amino}-A ^r - cyclopropylbenzamid; 4-{ [(3R)-4-Benzyl-13-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxali n-6-yl]amino}-A ^r -(l- methylpiperidin-4-yl)benzamid;

(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino}-3,4- dihydrochinoxalin-2( 1 H)-on;

(3R)-4-Benzyl- 1 ,3-dimethyl-6- { [4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amino } -3,4-dihydrochinoxalin- 2(lH)-on;

4-{ [(3R)-4-Benzyl-13-dimethyl-2-oxo-l,23,4-tetrahydrochinoxalin -6-yl]amino}-A ^r ,A ^r - dimethylbenzolsulfonamid;

(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-({4-[(4-methylpiperazin-l-yl )sulfonyl]phenyl}amino)-3,4- dihydrochinoxalin-2( 1 H)-on; (3R)-4-Benzyl-6-( { 4- [( 1 , 1 -dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3]hept-6-yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1,3- dimethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on; 4-{ [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-13-dimethyl-2-oxo-l,23,4-tetrahydr ochinoxalin-6-yl]amino }-A ^r - ( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid;

(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)- l,3-dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino }-3,4- dihydro chinoxalin-2(lH)-on;

4-{ [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-13-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahyd rochinoxalin-6-yl]amino }-A ^r - (oxetan-3-ylmethyl)benzamid; (3R)-4-(4-Methoxybenzyl)- l,3-dimethyl-6-{ [4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6- ylcarbonyl)phenyl]amino } -3,4-dihydrochinoxalin-2( lH)-on;

4-{ [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-13-dimethyl-2-oxo-l,23,4-tetrahydr ochinoxalin-6-yl]amino }-A ^r - [2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]benzamid;

(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)- l,3-dimethyl-6-[(4-{ [4-(propan-2-yl)piperazin-l-yl]carbonyl} phenyl)amino]-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on;

4- { [(3R)-4-Cycloheptyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl] amino } -N-( 1 - methylpiperidin-4-yl)benzamid;

(3R)-4-Cycloheptyl-13-dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino }-3,4-dihydro chinoxalin-2( 1 H) -on; 4-{ [(3R)-4-Cycloheptyl-13-dimethyl-2-oxo-l,23,4-tetrahydrochino xalin-6-yl]amino }-A ^r -(oxetan- 3 -ylmethyl)benzamid;

4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6- y 1] amino } -N- ( 1 -methylpiperidin-4-yl)benzamid;

3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on;

4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino } -^-(oxetan-S-ylmethy^benzamid;

(3R)-l,3-Dimethyl-6-{ [4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylcarbonyl)phenyl]amino }-4-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on;

4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino } -N- [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl]benzamid;

(3R)-6-( { 4- [( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)carbonyl]phenyl } amino)- 1 ,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydro chinoxalin-2(lH)-on; iV-(l-Acetylpiperidin-4-yl)-4-{ [(3R)-l,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3, 4- tetrahydro chinoxalin-6-yl]amino }benzamid;

(3R)-l,3-Dimethyl-6-[(4-{ [4-(propan-2-yl)piperazin-l-yl]carbonyl}phenyl)amino]-4-(tet rahydro- 2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on; 4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6- yl] amino } -N-(l -methylazetidin-3-yl)benzamid; iV-Cyclopropyl-4-{ [(3R)-l,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3, 4- tetrahydrochinoxalin-6-y 1] amino } benzamid;

4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6- yl] amino }-3-methoxy-A ^r -(l-methylpiperidin-4-yl)benzamid;

N- { 4- [4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } -4- { [(3R)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl ]amino }-3-methoxybenzamid;

(3R)-6-( { 2-Methoxy-4-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl Jamino)- 1 ,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on; 4- { [4-(2,6-Difluorbenzyl)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl] amino } -N-(l - methylpiperidin-4-yl)benzamid;

N- { 4- [4-(Cyclopropylmethyl)piperazin- 1 -yl] cyclohexyl } -4- { [4-(2,6-difluorbenzyl)- 1 ,3-dimethyl-2- oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino Jbenzamid;

4-{ [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)- l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-iV,iV- dimethylbenzolsulfonamid; (3R)-4-(4-Methoxy benzyl)-13-dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amino}-3,4- dihydrochinoxalin-2(lH)-on; (3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl-6-({4-[(4-methyl^^

3 ,4-dihydrochinoxalin-2( 1 H) -on;

(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl-6-[(4-{ [4-(propan-2-yl)piperazin-l-yl]sulfonyl} phenyl)amino]-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on;

4-{ [(3R)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahy

dimethylbenzolsulfonamid;

4-{ [(3R)-13-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4 -tetrahydrochinoxalin-6- yllaminoJ-A^N-dimethylbenzolsulfonamid;

3 ,4-dihydrochinoxalin-2( 1 H) -on; (3R)-l,3-Dimethyl-6-({4-[(4-methylpiperazin -l-yl)sulfonyl]phenyl} amino)-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.

Definitionen:

Unter Ci-Cö-Alkyl, bzw. einer Ci-Cö-Alkyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, wie z.B. ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, wo-Propyl-, wo-Butyl-, sec-Butyl, tert- Butyl-, wo-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1- Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl, weo-Pentyl-, 1, 1-Dimethylpropyl-, 4- Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1, 1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1,3- Dimethylbutyl- oder 1,2-Dimethylbutyl-Rest.

Vorzugsweise ist unter Ci-Cö-Alkyl bzw. einer Ci-Cö-Alkyl-Gruppe Ci-C4-Alkyl beziehungsweise C2-C5-Alkyl, besonders bevorzugt Ci-C3-Alkyl beziehungsweise ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropyl-Rest zu verstehen. Unter C ₂ -Cs-Alkylen, bzw. einer C ₂ -Cs-Alkylen-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter, bivalenter Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, wie z.B. ein Ethylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen-, wo-Propylen-, wo-Butylen-, sec-Butylen-, tert- Butylen-, wo-Pentylen-, 2-Methylbutylen-, 1- Methylbutylen-, 1-Ethylpropylen-, 1,2-Dimethylpropylen, weo-Pentylen- oder 1, 1- Dimethylpropylen-Rest.

Unter C ₂ -C6-Alkenyl, bzw. einer C ₂ -C6-Alkenyl -Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer oder zwei C=C-Doppelbindungen zu verstehen, wie z.B. ein Ethenyl-, (£)-Prop-2-enyl-, (Z)-Prop-2-enyl-, Allyl- (Prop-l-enyl-), Allenyl- Buten- 1-yl-, oder Buta-l,3-dienyl-Rest. Bevorzugt ist C3-C6-Alkenyl beziehungsweise C ₂ -C4-Alkenyl, besonders bevorzugt sind Ethenyl und Allyl.

Unter C ₂ -C6-Alkinyl, bzw. einer C ₂ -C6-Alkinyl -Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer C=C-Dreifachbindung zu verstehen, wie z.B. ein Ethinyl-, Propargyl- (Prop- l-inyl-), oder Butin-l-yl-Rest. Bevorzugt ist C3-C6-Alkinyl beziehungsweise C ₂ -C4-Alkinyl, besonders bevorzugt sind sind Ethinyl und Propargyl.

Unter Ci-C4-Alkoxy, bzw. einer Ci-C4-Alkoxy-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter Alkyletherrest -O-Alkyl zu verstehen, wie z.B. ein Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder ieri.-Butoxy-Rest.

Vorzugsweise ist unter Ci-C4-Alkoxy, bzw. einer Ci-C4-Alkoxy-Gruppe Ci-C3-Alkoxy, besonders bevorzugt ein ein Methoxy- oder Ethoxy-Rest zu verstehen. Unter Ci-C t-Alkylthio, bzw. einer Ci-C ₄ -Alkylthio-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter Alkylthioetherrest -S-Alkyl zu verstehen, wie z.B. ein Methylthio-, Ethylthio-, n- Propylthio-, Isopropylthio-, oder tert.-Butylthio-Rest.

Vorzugsweise ist unter Ci-C4-Alkylthio, bzw. einer Ci-C4-Alkylthio-Gruppe Ci-C3-Alkylthio, besonders bevorzugt ein ein Methylthio- oder Ethylthio-Rest zu verstehen.

Unter einem Heteroatom ist zu verstehen -O-, NH-, =N- oder -S-, einschließlich seiner oxidierten Formen -S(=0)- und -S(=0)2- sowie einem aus -S(=0)2- abgeleiteten Sulfoximin -S(=0)(=NH)-. Das Heteroatom -NH- kann gegebenenfalls substituiert sein durch Ci-C3-Alkyl, C1-C3- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, oder -S(=0)2-Ci-C3-Alkyl. Das =NH des oben genannten Sulfoximins kann gegebenenfalls substituiert sein durch Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkylcarbonyl, C ₁ -C4- Alkoxycarbonyl.

Bevorzugt sind ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom. Unter Oxo, beziehungsweise einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff- Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff-Atom oder an Schwefel.

Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl-Gruppe.

Bevorzugt ist weiterhin die Bindung zweier doppelt gebundener Sauerstoffatome an Schwefel unter Bildung einer Sulfonyl-Gruppe -(S=0)2-.

Unter Halogen ist Fluor, Chlor Brom oder Iod zu verstehen.

Fluor, Chlor Brom oder Iod welches gegebenenfalls am Phenylring substituiert ist, kann in ortho-, meta- oder para-Stellung stehen. Bevorzugt ist Fluor oder Chlor.

Die bevorzugte Position ist die meta- oder jara-Position.

Unter einem Halogen-Ci-C4-Alkylrest ist ein Ci-C4-Alkylrest, mit mindestens einem

Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen.

Bevorzugt sind Fluoro-Ci-C ₃ -Alkyl-Reste, beispielsweise Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2- Trifluorethyl oder Pentafluorethyl.

Besonders bevorzugt sind perfluorierte Alkylreste wie Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.

Unter Phenyl-Ci-C3-Alkyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-C ₃ -Alkyl-Gruppe, und die über die Ci-C ₃ -Alkyl- Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Unter einem Halogen-Ci-C t-Alkoxyrest ist ein Ci-C t-Alkoxyrest mit mindestens einem

Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen.

Bevorzugt sind Fluor-Ci-C3-Alkoxy-Reste, beispielsweise Difluormethoxy-, Trifluormethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxyreste.

Unter einem Halogen-Ci-C4-Alkylthio-Rest ist ein Ci-C4-Alkylthio-Rest mit mindestens einem Halogensubstituenten, vorzugsweise mit mindestens einem Fluorsubstituenten, zu verstehen.

Bevorzugt sind Fluor-Ci-C3-Alkylthio-Reste, insbesondere Trifluormethylthio-. Unter einem Ci-C3-Alkylcarbonylrest ist eine Ci-C3-Alkyl-C(=0)-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt ist Acetyl- oder Propanoyl-.

Unter einem Ci-C ₄ -Alkoxycarbonylrest ist eine Ci-C4-Alkoxy-C(=0)-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt ist Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, oder ferf.-Butoxycarbonyl-.

Unter Aryl ist ein aus Kohlenstoffatomen aufgebautes ungesättigtes vollständig konjugiertes System zu verstehen, welches über 3, 5 oder 7 konjugierte Doppelbindungen verfügt, wie z.B. Phenyl, Naphthyl oder Phenantryl. Bevorzugt ist Phenyl. Unter Heteroaryl sind Ringsysteme zu verstehen, die über ein aromatisch konjugiertes Ringsystem verfügen sowie mindestens ein und bis zu fünf Heteroatomen wie voranstehend definiert enthalten, enthalten. Diese Ringsysteme können über 5, 6 oder 7 Ringatome verfügen, oder im Fall von kondensierten beziehungsweise benzokondensierten Ringsystemen auch über Kombinationen aus 5- und 6-gliedrigen Ringsystemen, 5- und 5-gliedrigen Ringsystemen oder auch aus 6- und 6- gliedrigen Ringsystemen verfügen. Als Beispiel seien aufgeführt Ringsysteme wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Oxazinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzofuryl,

Benzothienyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Imidazopyridinyl oder auch Benzoxazinyl.

Bevorzugt ist 5- bis 6-gliedriges, monocyclisches Heteroaryl, beispielsweise Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl. Unter C ₃ -C ₆ -Cycloalkyl, C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl, C ₅ -C ₇ -Cycloalkyl, bzw. C ₅ -C ₈ -

Cycloalkyl ist ein monocyclisches, ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebautes, gesättigtes Ringsystem mit 3 bis 6, 3 bis 7, 3 bis 8, 5 bis 7 Atomen, bzw. 5 bis 8 Atomen zu verstehen. Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

Unter C t-Cö-Cycloalkenyl, C t-Cs-Cycloalkenyl, bzw. Cs-Cs-Cycloalkenyl ist ein monocyclisches, ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebautes, ein- oder mehrfach ungesättigtes, nicht- aromatisches Ringsystem mit 4 bis 6, 4 bis 8 Atomen, bzw. 5 bis 8 Atomen zu verstehen. Beispiele sind Cyclobuten-l-yl, Cyclopenten-l-yl, Cyclohexen-2-yl, Cyclohexen-l-yl oder Cycloocta-2,5- dienyl.

Unter C3-C6-Cycloalkyl-Ci-C3-Alkyl beziehungsweise einer C3-C6-Cycloalkyl-Ci-C3-Alkyl-Gruppe ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus C3-C6-Cycloalkyl wie voranstehend definiert und einer Ci-C3-Alkyl-Gruppe, und die über die Ci-C3-Alkyl-Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Bevorzugt ist C3-C6-Cycloalkylmethyl, besonders bevorzugt ist

Cyclopropylmethyl . Unter Heterocycloalkyl ist ein 4- bis 8-gliedriges monocyclisches, gesättigtes Ringsystem zu verstehen, welches über 1 bis 3 Heteroatome wie voranstehend definiert, in beliebiger Kombination verfügt. Bevorzugt sind 4- bis 7-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen, besonders bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen. Beispielhaft zu nennen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Azepanyl, Morpholinyl,

Thiomorpholinyl oder Piperazinyl.

Unter Heterocycloalkenyl ist ein 4- bis 8-gliedriges monocyclisches, ein- oder mehrfach ungesättigtes, nicht-aromatisches Ringsystem zu verstehen, welches über 1 bis 3 Heteroatome wie voranstehend definiert, in beliebiger Kombination verfügt. Bevorzugt sind 4-7-gliedrige

Heterocycloalkyl-Gruppen, besonders bevorzugt sind 5-6-gliedrige Heterocycloalkyl-Gruppen. Beispielhaft zu nennen sind 4H-Pyranyl, 2H-Pyranyl, 2,5-Dihydro-lH-pyrrolyl, [l,3]Dioxolyl, 4H-[l,3,4]Thiadiazinyl, 2,5-Dihydrofuranyl, 2,3-Dihydrofuranyl, 2,5-Dihydrothiophenyl, 2,3-Dihydrothiophenyl, 4,5-Dihydrooxazolyl, oder 4H-[l,4]Thiazinyl. Unter C5-C ₁₁ -Spirocycloalkyl bzw. Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl mit einem Ersatz von 1-4

Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich ein gemeinsames Atom teilen. Beispiele sind Spiro[2.2]pentyl, Spiro[2.3]hexyl, Azaspiro[2.3]hexyl, Spiro[3.3]heptyl,

Azaspiro[3.3]heptyl, Oxaazaspiro[3.3]heptyl, Thiaazaspiro[3.3]heptyl, Oxaspiro[3.3]heptyl, Oxazaspiro[5.3]nonyl, Oxazaspiro[4.3]octyl, Oxazaspiro[5.5]undecyl, Diazaspiro[3.3]heptyl,

Thiazaspiro[3.3]heptyl, Thiazaspiro[4.3]octyl, Azaspiro[5.5]decyl, sowie die weiteren homologen Spiro[3.4]-, Spiro[4.4]-, Spiro[5.5]-, Spiro[6.6]-, Spiro[2.4]-, Spiro[2.5]-, Spiro[2.6]-, Spiro[3.5]-, Spiro[3.6]-, Spiro[4.5]-, Spiro[4.6]- und Spiro[5.6]-Systeme inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten gemäß Definition. Bevorzugt ist Cö-Cs-Heterospirocycloalkyl.

Unter C6-Ci ₂ -Bicycloalkyl bzw. C6-Ci ₂ -Heterobicycloalkyl mit einem Ersatz von 1-4

Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich gemeinsam zwei direkt benachbarte Atome teilen. Beispiele sind Bicyclo[2.2.0]hexyl, Bicyclo[3.3.0]octyl,

Bicyclo[4.4.0]decyl, Bicyclo[5.4.0]undecyl, Bicyclo[3.2.0]heptyl, Bicyclo[4.2.0]octyl,

Bicyclo[5.2.0]nonyl, Bicyclo[6.2.0]decyl, Bicyclo[4.3.0]nonyl, Bicyclo[5.3.0]decyl,

Bicyclo[6.3.0]undecyl und Bicyclo[5.4.0]undecyl, inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten wie z.B. Azabicyclo[3.3.0]octyl, Azabicyclo[4.3.0]nonyl, Diazabicyclo[4.3.0]nonyl, Oxazabicyclo[4.3.0]nonyl, Thiazabicyclo[4.3.0]nonyl oder Azabicyclo[4.4.0]decyl sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition. Bevorzugt ist Cö-Cio-Heterobicycloalkyl. Unter einem verbrückten C6-Ci ₂ -Ringsystem wie verbrücktes Cö-C -Cycloalkyl oder verbrücktes C6-Ci ₂ -Heterocycloalkyl ist eine Fusion aus mindestens zwei gesättigten Ringen zu verstehen, die sich zwei Atome teilen, die nicht direkt benachbart zueinander sind. Dabei kann sowohl ein verbrücktes Carbocyclus (verbrücktes Cycloalkyl) entstehen als auch ein verbrückter Heterocyclus (verbrücktes Heterocycloalkyl) mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination. Beispiele sind Bicyclo[2.2.1]heptyl, Azabicyclo[2.2. l]heptyl, Oxazabicyclo[2.2. l]heptyl, Thiazabicyclo[2.2. l]heptyl,

Diazabicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Azabicyclo[2.2.2]octyl, Diazabicyclo[2.2.2]octyl, Oxazabicyclo[2.2.2]octyl, Thiazabicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[3.2.1]octyl, Azabicyclo[3.2.1]octyl, Diazabicyclo [3.2.1 ] octyl, Oxazabicyclo [3.2.1] octyl, Thiazabicy clo [3.2.1 ] octyl,

Bicyclo[3.3.1]nonyl, Azabicyclo[3.3.1]nonyl, Diazabicyclo [3.3. ljnonyl,

Oxazabicyclo[3.3.1]nonyl, Thiazabicyclo[3.3. ljnonyl, Bicyclo[4.2. ljnonyl,

Azabicy clo [4.2.1 ] nony 1, Diazabicyclo [4.2.1 ] nony 1, Oxazabicyclo [4.2.1] nonyl,

Thiazabicy clo [4.2.1 ] nony 1, Bicyclo [3.3.2] decyl, Azabicy clo [3.3.2] decyl, Diazabicyclo [3.3.2] decy 1,

Oxazabicyclo[3.3.2]decyl, Thiazabicyclo[3.3.2]decyl oder Azabicyclo[4.2.2]decyl sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition. Bevorzugt ist verbrücktes C _Ö -C _IO - Heterocycloalkyl.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von der allgemeinen Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von der allgemeinen Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten

Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von der allgemeinen Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als umfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der

Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulf onsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel enthaltend die erfindungsgemäßen

Verbindungen zusammen mit mindestens einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der

erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie ² H (Deuterium), ³ H (Tritium), ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁷ 0, ¹⁸ 0, ³² P, ³³ P, ³³ S, ³⁴ S, ³⁵ S, ³⁶ S, ¹⁸ F, ³⁶ C1, ⁸² Br, ¹²³ 1, ¹²⁴ 1, ¹²⁹ I und ¹³¹ I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit ³ H- oder ¹⁴ C -Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagenzien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können am

Kohlenstoffatom, an welches R ⁵ und R ⁶ gebunden sind (C-3), ein Asymmetriezentrum aufweisen. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen lassen sich die reinen Stereoisomere in bekannter Weise isolieren;

vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase.

In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Enantiomere unterschiedlich stark die Targetproteine und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Enantiomer ist bevorzugt, welches oft dasjenige ist, an dem das durch das an R ⁵ und R ⁶ gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (R) -konfiguriert ist. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Enantiomerengemische der (3R)- konfigurierten erfindungsgemäßen Verbindungen mit ihren (3S)-Enantiomeren, insbesondere die entsprechenden Razemate sowie Enantiomerengemische, in denen die (3R)-Form überwiegt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten

Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subkutan, intrakutan, perkutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und

Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.

Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder

Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise

Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B.

Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.

Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel,

Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien,

Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.

Die pharmazeutischen Formulierungen können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle,

Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.

Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage. Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper- proliferativen Erkrankungen wie beispielsweise Psoriasis, Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen, gutartige Prostathyperplasien (BPH), solide Tumore und hämatologische Tumore

Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenital traktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore.

Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar multiple Myelome, Lymphome oder Leukämien.

Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar Mammakarzinome mit positivem

Hormonrezeptorstatus, Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus, Her-2 positive Mammakarzinome, Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome, BRCA -assoziierte Mammakarzinome und entzündliches Mammakarzinom.

Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar nicht-kleinzellige

Bronchialkarzinome und kleinzellige Bronchialkarzinome. Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar Gliome, Glioblastome, Astrozytome, Meningiome und Medulloblastome.

Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar

Prostatakarzinome, Maligne Nebenhodentumore, Maligne Hodentumore und Peniskarzinome.

Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar

Endometriumkarzinome, Zervixkarzinome, Ovarialkarzinome, Vaginalkarzinome und

Vulvarkarzinome.

Als Tumore des Magen- Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar Kolorektale Karzinome, Analkarzinome, Magenkarzinome, Pankreaskarziome, Ösophagukarzinome,

Gallenblasenkarzinome, Dünndarmkarzinome, Speicheldrüsenkarzinome, Neuroendokrine Tumore und Gastrointestinale Stromatumore.

Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar Harnblasenkarzinome, Nierenzellkarzinome, und Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege.

Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar Retinoblastome und Intraokulare

Melanome.

Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar Hepatozelluläre Karzinome und

Cholangiozelluläre Karzinome.

Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar Maligne Melanome, Basaliome,

Spinaliome, Kaposi-Sarkome und Merkelzellkarzinome.

Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar Larynxkarzinome und Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle. Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar Weichteilsarkome und Osteosarkome.

Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar Non-Hodgkin-Lymphome, Hodgkin-Lymphome, Kutane Lymphome, Lymphome des zentralen Nervensystems und AIDS-assoziierte Lymphome.

Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar Akute myeloische Leukämien, Chronische myeloische Leukämien, Akute lymphatische Leukämien, Chronische lymphatische Leukämien und Haarzellleukämien.

Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien,

Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,

Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,

Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen

Karzinomen.

Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,

Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS -induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel:

Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen

Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus

Boeck

Rheumatische Erkrankungen/ Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen

(Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom - Allergien, die mit entzündlichen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle

Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis

Gefäßentzündugen ( Vaskuli ti den): Panarterilitis nodosa, Arterilitis temporalis, Erythema nodosum

Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris;

erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; Seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T- Zell Lymphome

Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden

Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis

Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue

Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis

Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica

Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media

Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; Multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe

Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie

Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Prostatakarzinom

Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow

Organ- und Gewebstransplantationen, Graft- versus-Host disease Schwere Schockzuständen, z.B. anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)

Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, z.B. postinfektiös, Tumoren, etc

Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen, z.B. in Kombination mit einem 5 -HT3 -Antagonisten bei Zytostatika-bedingten Erbrechen - Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen

Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma- Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C- Viren, und humane Immunschwäche- Viren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, perifere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von

neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Alzheimer^ Krankheit und Parkinson 's Krankheit.

Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von

Tumorerkrankungen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,

Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,

Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen

Karzinomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,

Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen,

Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere

Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven

Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptornegativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen,

Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven

Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien,

Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,

Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,

Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen

Karzinomen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien,

Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,

Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und neurodegenerativen

Erkrankungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie der zuvor genannten Erkrankungen.

Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen chemischen und biologischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt.

Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschließend wäre: Abiraterone acetate, Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib, Affinitak,Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Alpharadin, Altretamin, Amino-iglutethimid, Aminopterin, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin, Arsen-trioxid, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-Asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bendamustin, Bestatin, Beta-methason-Acetat, Betamethason-

Natriumphosphat, Bexaroten, Bicalutamid, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Bosutinib, Busulfan, Cabazitaxel, Calcitonin, Campath, Camptothecin, Capecitabin, Carboplatin, Carfilzomib, Carmustin, Casodex,CCI-779, CDC-501, Cediranib, Cefeson, Celebrex, Celmoleukin, Cerubidin, Cediranib, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Clofarabin, Colaspase, Corixa, Crisnatol, Crizotinib, Cyclophosphamid, Cyproterone-Acetat, Cytarabin, Dacarbazin,

Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Decitabin, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan,

Diethylstilbestrol, Diflucan, 2',2'-Difluordeoxycytidin, DN-101, Docetaxel, Doxifluridin, Doxo-rubicin (Adriamycin), Dronabinol, dSLIM, Dutasterid, DW-166HC, Edotecarin,

Eflornithin, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Enzalutamide, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilon und seine Derivate, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-Hydroxynonyladenin, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure,

Etopophos, Etoposid, Everolimus, Exatecan, Exemestan, Fadrozol, Farston, Fenretinid, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5- Fluoruracil (5-FU), Flu-ioxy-imesteron, Flutamid, Folotin, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gefitinib, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Gossypol, Granisetron-Hydrochlorid, Hexamethylmelamin, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin, Holmium- 166-DOTPM, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Hydroxyprogesteronecaproat, Ibandronsäure, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Imatinib, Iniparib, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-ΐα, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Ixabepilon, Keyhole limpet Hemocyanin, Kytril, Lanreotid, Lapatinib, Lasofoxifen, Lenalidomid, Lentinan-Sulfat, Lestaurtinib, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid- Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Libra, liposomales MTP-PE, Lomustin, Lonafarnib, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Minodronat, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamid, Nimustin, Nolatrexed, Nolvadex, NSC-631570, Obatoclax, Oblimersen, OCT-43, Octreotid, Olaparib, Ondansetron- Hydrochlorid, Onko-TCS, Orapred, Osidem, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronat-Dinatrium,

Pazopanib, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pemetrexed, Pentostatin, N-Phosphono-acetyl-L- Aspartat, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plerixafor, Plicamycin, PN-401, Porfimer-Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis- Retinsäure, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romidepsin, Romurtid, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Semustin, Seocalcitol, Sipuleucel-T, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Sorafenib, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Sunitinib, Synthroid, T-138067, Tamoxifen, Tamsulosin, Tarceva, Tasonermin, Tastolacton, Taxoprexin, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Temsirolimus, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thalidomid, Thymosin-alpha-1, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiazorufin,

Tiludronsäure, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toceranib, Topotecan, Toremifen,

Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, TransMID-107R, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin- Acetat, Triptorelin-Pamoat, Trofosfamid, UFT, Uridin, Valrubicin, Valspodar, Vandetanib, Vapreotid, Vatalanib, Vemurafinib, Verte-porfin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflumin, Vinorelbin, Virulizin, Vismodegib, Xeloda, Z-100, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran, Zoledronsäure.

Insbesondere lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Antikörpern wie z.B.

Aflibercept, Alemtuzumab, Bevacizumab, Brentuximumab, Catumaxomab, Cetuximab,

Denosumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, Ibritumomab, Ipilimumab, Ofatumumab, Panitumumab, Pertuzumab, Rituximab, Tositumumab oder Trastuzumab sowie mit rekombinanten Proteinen kombinieren.

Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit gegen die Angiogenese gerichtete Therapien wie z.B. Bevacizumab, Axitinib, Regorafenib, Cediranib, Sorafenib, Sunitinib, Lenalidomid oder Thalidomid zum Einsatz kommen. Kombinationen mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet.

Kombinationen mit P-TEFb Hemmern sind wegen den möglichen synergistischen Effekten ebenfalls besonders geeignet.

Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agenden folgende Ziele verfolgt werden:

• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;

• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;

• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;

• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;

• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie; · eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.

Herstellun2 der erfinclungsgemäßen Verbindun2en:

In der vorliegenden Beschreibung bedeuten: NMR-Signale werden mit ihrer jeweils erkennbaren Multiplizität bzw. deren Kombinationen angegeben. Dabei bedeutet s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qi = Quintett, sp = Septett, m = Multiplett, b = breites Signal. Signale mit kombinierter Multiplizität werden beispielsweise angegeben als dd = Dublett vom Dublett.

CDCI3 Deuterochloroform dba Dibenzylidenaceton

DMF iV,iV-Dimethylformamid

DMSO-d6 deuteriertes Dimethylsulfoxid

DMSO Dimethylsulfoxid

HATU (7 - Aza- 1 H-benzotriazole- 1 -yl) - 1 , 1 , 3 ,3 -tetramethyluronium

hexafluoropho sphat

RP-HPLC Reversed Phase Hochdruckflüssigkeitschromatographie

RT Raumtemperatur

Rt Retentionszeit

ACN Acetonitril THF Tetrahydrofuran

HBTU O-Benzotriazol-^^A^'^'-tetramethyl-uronium-hexafluor-phospha t

PyBOB (Benzotriazol- l-yl)-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphat)

T3P 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinan-2,4,6-trio xid

KOtBu Kalium- ieri-butanolat LiHMDS Lithium-bis(trimethylsilyl)amid

KHMDS Kalium-bis(trimethylsilyl)amid LCMS Flüssigchromatographie gekoppelt mit Massenspektronmetrie

EE Essigester

TFA Trifluoressigsäure

CHAPS 3-{Dimethyl[3-(4-{5,9,16-trihydroxy-2,15-dimethyltetracyclo

[8.7.0.0 ^2,7 .0 ^{11 15} ]heptadecan-14-yl}pentanamido)propyl]- azaniumyl } propan- 1 - sulf onat

(+)-BINAP (R)-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-l,r-binaphthyl

(+)-BINAP 2,2'-Bis(diphenylphosphino)- 1 , 1 '-binaphthyl (racemisch)

TB TU (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat DCC Dicyclohexylcarbodiimid

Allgemeine Beschreibung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I): Die in Schema 1 gezeigten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (la) und (Ib) lassen sich herstellen über Synthesewege, die im Folgenden beschrieben werden. Die genannten Formeln stellen verschiedene Teilmengen der allgemeinen Formel (I) dar, in denen A, R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ und n definiert sind wie für die allgemeine Formel (I). In Verbindungen der Formel (la) steht eine Gruppe -C(=0)NR ⁸ R ⁹ steht an der Stelle von R ¹ ; in Verbindungen der Formel (Ib) steht eine Gruppe -S(=0) ₂ NR ⁸ R ⁹ an der Stelle von R ¹ .

Schema 1: Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Untergruppen (la) und (Ib). Zusätzlich zu den nachfolgend besprochenen Synthesequenzen können, entsprechend den allgemeinen Kenntnissen des Fachmannes in der Organischen Chemie, auch weitere Synthesewege für die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschritten werden. Die Reihenfolge der in den nachfolgenden Schemata gezeigten Syntheseschritte ist nicht bindend, und Syntheseschritte aus verschiedenen der nachfolgend gezeigten Schemata können gegebenenfalls zu neuen Sequenzen kombiniert werden. Zusätzlich können Interkonversionen der Substituenten R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ vor oder nach den gezeigten Synthesestufen durchgeführt werden. Beispiele für solche Umwandlungen sind die Einführung oder Abspaltung von Schutzgruppen, Reduktion oder Oxidation funktioneller Gruppen, Halogenierung,

Metallierung, metallkatalysierte Kupplungsreaktionen, Substitutionsreaktionen oder weitere dem Fachmann bekannte Umsetzungen. Diese Reaktionen schließen Umsetzungen ein, welche eine funktionelle Gruppe einführen, die weitere Umwandlung von Substituenten ermöglicht. Geeignete Schutzgruppen sowie Methoden zu ihrer Einführung und Abspaltung sind dem Fachmann bekannt (siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts in: Protective Croups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Wiley 1999). Weiterhin ist die Zusammenfassung zweier oder mehrerer Reaktionsschritte ohne zwischenzeitliche Aufarbeitung in einer dem Fachmann bekannten Weise möglich (z.B. in sogenannten "Eintopf "-Reaktionen).

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren nachfolgend beschriebene Vorstufen, in denen voneinander verschiedene R ⁵ und R ⁶ vorliegen, sind chiral und können als Enantiomerengemische, beispielsweise Racemate, oder als reine Enantiomeren auftreten. Die genannten

Enantiomerengemische lassen sich durch dem Fachmann geläufige Trennmethoden, beispielsweise präparative HPLC an einer chiralen stationären Phase, in die Enantiomeren separieren.

Dihydrochinoxalinone mit Carboxamid-Gruppe der Formel (Ia) können erhalten werden wie in den Schemata 2, 3 und 4 beschrieben. Dazu lassen sich geeignete ori/io-Fluornitrobenzolderivate, wie zum Beispiel 4-Brom-2-fluornitrobenzol ((II); CAS-Nr. 321-23-3). durch nucleophile ipso- Substitution mit Aminosäuren der Struktur (III), in denen R ⁵ und R ⁶ definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), zu Verbindungen der Struktur (IV) umsetzen. Durch selektive Reduktion der Nitro-Gruppe mit einem geeigneten Reduktionsmittel und anschließender Aufarbeitung im sauren Milieu erhält man direkt die bicyclischen Verbindungen der Formel (V). Als geeignete Reduktionsmittel können verwendet werden z.B. Alkalidithionite (J Heterocyclic Chem. (1992), 29, PI 859-61, Shafiee et al.), oder Zinn(II)chlorid (J. Org. Chem. (1983), 48, p2515ff, Xing et al.). Die gesamte Reaktionsfolge von Reduktion und Cyclisierung ist ebenfalls beschrieben

(WO2010/116270 AI, L. l.b). Zur Herstellung der am basischen Stickstoff substituierten

Verbindungen (VI), in denen definiert ist wie in der allgemeinen Formel (I), können die

Verbindungen der Formel (V) mit für die Einführung von geeigneten Aldehyden oder Ketonen sowie einem Reduktionsmittel gemäß einer dem Fachmann bekannten reduktiven Aminierang umgesetzt werden. Hier ist beispielsweise die Verwendung eines Aikyl- oder Arylsiians, beispielsweise Phenylsilan, als Reduktionsmittel eine dem Fachmann bekannte Methode, die die Intermediate (VI) in hinreichenden Ausbeuten liefert (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2009), 19, S. 688ff; D. V. Smil et al.). Die nachfolgende Alkylierung zu Verbindungen (VII) kann erfolgen durch Umsetzung mit R ⁴ -LG, worin R ⁴ definiert ist wie in der allgemeinen Formel (I) und LG für eine Abgangsgruppe, bevorzugt lodid, steht, in Gegenwart einer geeigneten Base wie

Natriumhydrid, nach für den Fachmann bekannten Bedingungen.

Schema 2: Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (VII) ausgehend von ortho- Fluornitrobenzol-Derivaten wie beispielsweise (II).

Ori/io-Fluornitrobenzolderivate wie zum Beispiel (II) sowie Aminosäuren der Formel (III) sind dem Fachmann bekannt und kommerziell erhältlich. Ein alternativer Zugang zu

Zwischenprodukten der Formel (V) ist in Schema 3 gezeigt. Hierbei werden Aminosäure-Ester der Struktur (lila), in denen R ⁵ und R ⁶ definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), und in denen R ^E für Ci-Ce-Alkyl steht, in einer dem Fachmann bekannten reduktiven Aminiemng mit für die Einführung von R geeigneten Aldehyden oder etonen sowie einem Reduktionsmittel wie beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid unter Bildung von TV-subsituierten Aminosäureestern der Formel (VIII) umgesetzt. Diese werden nachfolgend mit geeigneten ortho- Fluornitrobenzolderivaten, wie zum Beispiel 4-Brom-2-fluornitrobenzol (II), durch nucleophile ; «o-Substitution in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, in wäßrigem Ethanol zu ^.V-disubstituierten Aminosäuren der Formel (IX) umgesetzt; der in (lila) vorhandene Ester wird unter diesen Reaktionsbedingungen verseift. Die ,V,.V-disubstituierten Aminosäuren der Formel (IX) lassen sich unter reduktiven Bedingungen, beispielsweise mit Eisen- Pulver in einem Gemisch aus Methanol und Essigsäure, zu den Verbindungen der Formel (V) cyclisieren (Pesticide Science (1999), 55, S. 281 ff.; J. W. Lyga et al.), die dann wie in Schema 2 diskutiert zu Zwischenprodukten der Formel (VII) weiter umgesetzt werden können.

Aminosäure-Ester der Formel (lila) sind dem Fachmann bekannt und vielfach kommerziell erhältlich.

Schema 3: Alternative Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (V) aus Aminosäure-Estern der Formel (lila).

Die Umsetzung wie voranstellend beschrieben erhältlichen Verbindungen der Formel (VII), in denen R ⁴ , R\ R ⁶ und R definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), zu den Esterderivaten (XI) kann gemäß Schema 4 erfolgen durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel (X), in denen A, R ² , R ³ und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), und in denen R ^E für Ci-Cö-Alkyl steht, in einer Palladium-katalysierten Kupplungsreaktion nach Buchwald und Hartwig (siehe beispielsweise .1. Organomet. Chem. (1999), 576, p 125 IT). Als Palladiumquelle eignen sich hier z.B. Palladium-! I l )-aeetal oder Palladium-! (Iba)- Komplexe, wie zum Beispiel Pd2(dba)3 (CAS -Nr. 51364-51-3 bzw. 52409-22-0). Der Umsatz hängt dabei stark von den verwendeten Liganden ab. Die im Experimentaiteil aufgeführte Beispiele ließen sich so z.B. durch die Verwendung von racemischem oder (+)-BINAP erhalten (für A = -NU-; vgl. auch US2006/009457 AI); für A = -( )- wurde vorteilhaft Di-ie; -butyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan oder ein strukturell ähnlicher Ligand verwendet (Eur. J. Qrg. Chem. (2010), 34, S. 6665 ff, C. Schneider et al.).

Die nachfolgende Herstellung von Carboxamiden der allgemeinen Formel (Ia) kann mittels Hydrolyse der jeweiligen Ester der Formel (XI) zu den entsprechenden Carbonsäuren der Formel (XII) nach für den Fachmann bekannten Methoden erfolgen. Diese Umsetzungen lassen sich bevorzugt unter Verwendung von Alkalihydroxiden wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in wässrigen alkoholischen Lösungen, gegebenenfalls unter Zusatz eines cyclischen Ethers wie beispielsweise Tetrahydrofuran, durchführen.

Die so erhaltenen Carbonsäuren (XII) lassen sich in die erfindungsgemäßen Carboxamide der allgemeinen Formel (Ia) überführen durch Umsetzung beispielsweise mit den in den

Ausführungsbeispielen angegebenen, in der Regel kommerziell erhältlichen Aminen der Formel R ⁸ R ⁹ NH, in denen R ⁸ und R ⁹ definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), unter zusätzlicher Aktivierung mit einer Methode, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt ist. Als mögliche Methoden seien hier genannt die Verwendung von TBTU, HATU, HBTU, PyBOB oder T3P unter Zusatz einer geeigneten Base. Die Umwandlung der Carbonsäuren in ihre Amide wird allgemein beschrieben in Referenzbüchern wie„Compendium of Organic Synthetic Methods", Band I-VI (Wiley Interscience) oder„The Practice of Peptide Synthesis", Bodansky (Springer Verlag).

Die zu den Schemata 1 bis 4 beschriebenen Reaktionswege erlauben, dass bei dem Einsatz einer enantiomerenreinen Aminosäure der Formel (III) beziehungsweise eines enantiomerenreinen Aminosäure-Esters der Formel (lila) zu Beginn der Sequenz eine Epimerisierung oder

Racemisierung des Stereogenen Zentrums am Kohlenstoffatom, welches an R ⁵ und R ⁶ gebunden ist, weitestgehend unterdrückt werden kann.

Verbindungen der Formel (X) sind dem Fachmann bekannt und in vielen Fällen kommerziell erhältlich.

Schema 4: Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ia) ausgehend von Zwischenprodukten der Formel (VII). Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (Ib) mit einer Sulfonamid- Gruppe an der der Stelle von R ¹ kann erfolgen gemäß Schema 5. Hierbei können Verbindungen der Formel (VII) in analoger Weise wie in Schema 4 für die Umsetzung von (VII) zu (XI) diskutiert, mit Verbindungen der Formel (XIII), in denen A, K , R ³ , R ⁸ , R ⁹ und n definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), in einer Palladium-katalysierten Kupplungsreaktion nach Buchwald und Hartwig direkt zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib) umgesetzt werden.

Verbindungen der Formel (XIII) sind dem Fachmann bekannt und in vielen Fällen kommerziell erhältlich.

Schema 5: Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib) aus Verbindungen der Formel (VII). Die Herstellung von Zwischenstufen der Formel gemäß Formel (Via), in denen R für gemäß der Definition der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls substituiertes Phenyi steht, ist in Schema 6 beschrieben. 4-Brom-2-fiuor-anilin (XIV; CAS 367-24-8) wird umgesetzt mit Verbindungen der Formel (XV), in denen R ⁵ und R ⁶ definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), und in denen LG und LG unabhängig voneinander jeweils für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Chlor oder Brom, stehen, wie z.B. 2-Brompropionylbromid (CAS 563-76-8). Dabei wird unter für den Fachmann bekannten Bedingungen mit einem geeineten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und unter Zusatz einer Base wie Triethylamin, Di-wo-propylethylamin oder Pyridin umgesetzt. Die Base kann auch als Lösungsmittel eingesetzt werden. Dabei werden Verbindungen der Formel (XVI) erhalten. Diese Intermediate (XVI) werden mit Anilinen der Formel K -NU.:, in denen K gemäß der Definition der allgemeinen Formel (I) für gegebenenfalls substituiertes Phenyi steht, umgesetzt zu Verbindungen der Formel (XVII). Diese Reaktion kann durch Umsetzung in verschiedenen Lösungsmitteln wie Toluol oder Acetonitril und unter Zusatz einer Base wie Kaliumcarbonat, Di-wo-propylethylamin oder Triethylamin bei erhöhter Temperatur erfolgen (Org. Lett. (2008), 10, S. 2905 ff, S. P. Marsden et al. ). Dihydrochinoxalinone der Formel (Via), bei der K gemäß der Definition der allgemeinen Formel (I) für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, werden erhalten durch Cyclisierung der Verbindungen der Formel (XVII) in Anwesenheit einer geeigneten Base wie Triethylamin, Di-wo-propylethylamin oder Kaliumcarbonat unter erhöhter Temperatur (siehe dazu auch WO2010/96426 A2, Example 16). Aus diesen Intermediaten der Formel (Via) lassen sich gemäß den Schemata 2, 4 und 5 die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) herstellen, in denen K für gemäß der Definition der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht. Dabei werden die Verbindungen der Formel (I) als Racemate erhalten, sofern R ⁵ und R ⁶ voneinander verschieden sind. Diese können gegebenenfalls mit dem Fachmann geläufigen Trennmethoden, beispielsweise präparativer I I PI ' an einer duralen stationären Phase, in die Enantiomeren separiert werden.

(Via)

(XVII)

Schema 6: Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (Via) aus 4-Brom-2-fluor-aniiin (XIV).

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Intermediate der allgemeinen Formel

(XI),

in denen A, R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und n die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen

Bedeutungen haben und R ^E für Ci-Cö-Alkyl steht, die bevorzugt zur Herstellung der

erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden können.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die Intermediate der allgemeinen Formel (XII),

in denen A, R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und n die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen

Bedeutungen haben, und die ebenfalls bevorzugt zur Herstellung der erfindungsgemäßen

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden können. Insbesondere wertvolle Intermediate zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen sind die folgenden Verbindungen:

4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochi noxalin-6- yl] amino } benzoesäuremethylester;

4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydroqui noxalin-6-yl]amino}benzoesäure; 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6- yl] amino } benzoesäuremethylester; 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxal in-6-yl]amino}benzoesäure;

4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochi noxalin-6- yl]oxy Jbenzoesäureethylester; 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochi noxalin-6-yl]oxy}benzoesäure;

4-{ [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahy drochinoxalin-6- yl] amino } benzoesäuremethylester; 4-{ [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahy drochinoxalin-6- yl]amino Jbenzoesäure;

4-{ [(3R)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochi noxalin-6- y 1] amino } benzoesäuremethylester;

4-{ [(3R)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochi noxalin-6-yl]amino}benzoesäure;

4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6- y 1] amino } benzoesäuremethylester;

4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino Jbenzoesäure;

4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino } -3-methoxybenzoesäuremethylester;

4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino } -3-methoxybenzoesäure; 4- { [4-(2,6-Difluorbenzyl)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } benzoesäureethylester; 4-{ [4-(2,6-Difluorbenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetr^

benzoesäure.

Ausführun2sbeispiele

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.

Zunächst wird die Herstellung der Intermediate beschrieben, die schließlich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt zur Anwendung kommen.

IUPAC-Namen wurden erstellt mit Hilfe der Nomenklatursoftware ACD Name batch, Version 12.01, von Advanced Chemical Development, Inc., und bei Bedarf angepaßt, beispielsweise an die deutschsprachige Nomenklatur.

Herstellung der Intermediate

Intermediat 1:

N-(5-Brom-2-nitrophenyl)-D-alanin

Eine Lösung von 13.57 g 4-Brom-2-Fluornitrobenzol, 5.49 g D-Alanin und 10.66 g

Kaliumcarbonat in 150 ml Ethanol und 60 ml Wasser wurde für 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der pH mit 1 M Salzsäure sauer gestellt und das entstandenen Produkt als Niederschlag abfiltriert. Man erhielt 17.36 g A ^r -(5-Brom-2-nitrophenyl)- D-alanin.

Alternativer Ansatz in grösserem Massstab:

Eine Lösung von 35.6 g 4-Brom-2-Fluornitrobenzol (CAS-No. 321-23-3), 14.4 g D- Alanin und 27.95 g Kaliumcarbonat in 395 ml Ethanol und 175 ml Wasser wurde für 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von 1 N Salzsäure sauer gestellt und das entstandene Produkt als Niederschlag abfiltriert. Man erhielt 45.56 g A ^r -(5-Brom-2-nitrophenyl)-D-alanin.

^: H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.46 (d, 3H); 4.52-4.62 (m, 1H); 6.89 (dd, 1H); 7.22 (d, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.38 (d, 1H).

Intermediat 2:

(3/f)-6-Brom-3-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on

Eine Lösung von 5.19 g Intermediat 1 und 4.96 g Kaliumcarbonat in 150 ml Wasser wurde mit einer Lösung von 9.37 g Natriumdithionit in 50 ml Wasser bei RT über 30 min tropfenweise versetzt. Nach weiteren 30 min. bei RT wurde der pH mit 2 M Salzsäure sauer gestellt und noch kurz gerührt. Es wurde mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organsche Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und vollständig im Vakuum eingeengt. Man erhielt 1.88 g (3R)-6-Brom-3-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on.

Alternativer Ansatz in grösserem Massstab:

Eine Lösung von 45.56 g Intermediat 1 in 158 ml Methanol und 158 ml Essigsäure wurde mit 30.8 g Eisen Pulver versetzt und 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde durch Kieselgur filtriert und die Lösung im Vakuum von Methanol befreit. Es wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Natronlauge extrahiert. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit

Dichlormethan extrahiert und die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde vollständig im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 17.2 g (3R)-6-Brom-3-methyl- 3 ,4-dihydrochinoxalin-2( 1 H) -on.

^: H-NMR (400 MHz, CDCh): δ = 1.47 (d, 3H); 3.90 (bs, 1H); 4.03 (q, 1H); 6.62 (d, 1H); 6.82 (d, 1H); 6.87 (dd, 1H); 8.68 (bs, 1H). Intermediat 3:

(3/f)-6-Brom-4-cyclopentyl-3-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2( lH)-on

Eine Lösung von 1.36 g Intermediat 2, 1.42 g Cyclopentanon, 1.83 g Phenylsilan und 1.71 g Dibutylzinndichlorid in 40 ml THF wurde 72 Stunden bei RT gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum vollständig eingeengt und durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol 9: 1) gereinigt. Man erhielt 2.11 g (3R)-6-Brom-4-cyclopentyl-3-methyl-3,4- dihydrochinoxalin-2(lH)-on.

Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.16 (d, 3H); 1.57-1.85 (m, 6H); 1.95-2.08 (m, 2H); 3.82 (qi, 1H); 4.12 (q, 1H); 6.67 (d, 1H); 6.92 (dd, 1H); 6.98 (d, 1H); 9.05 (bs, 1H).

Intermediat 4:

(3/f)-6-Brom-4-cyclopentyl-l,3-dimethyl-3,4-dihydrochinoxali n-2(lH)-on

Eine Lösung von 2.11 g Intermediat 3 und 1.45 g Methyliodid in 40 ml DMF wurde bei 0°C portionsweise mit 409 mg Natriumhydrid (60% in Weissöl) versetzt. Nach weiteren 30 min. bei 0°C wurde gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol 95:5) gereinigt. Man erhielt man 2.24 g (3R)-6-Brom-4-cyclopentyl-l,3-dimethyl-3,4- dihydrochinoxalin-2( 1 H)-on. Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.06 (d, 3H); 1.55-1.84 (2m, 6H); 1.97-2.09 (m, 2H); 3.34 (s, 3H); 3.77 (qi, 1H); 4.18 (q, 1H); 6.79 (d, 1H); 6.94 (d, 1H); 6.98 (dd, 1H);

Intermediat 5:

4-{[(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydr ochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäuremethylester

Eine Suspension von 496 mg Intermediat 4, 463 mg 4-Aminobenzoesäuremethylester, 68.9 mg Palladium-(II)-acetat, 2 g Caesiumcarbonat und 191 mg (+)-BINAP in 20 ml Toluol wurde 6 Stunden unter Argonatmosphäre bei 110°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert, der Rückstand mit Ethylacetat nachgewaschen, die vereinten organischen Phase mit Wasser extrahiert und vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat-Gradient) gereinigt. Man erhielt 388 mg 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3- dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzo esäuremethylester.

^: H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.10 (d, 3H); 1.54-1.84 (m, 6H); 1.93-2.06 (m, 2H); 3.38 (s, 3H); 3.72 (qi, 1H); 3.88 (s, 3H); 4.20 (q, 1H); 5.97 (bs, 1H); 6.66-6.75 (m, 2H); 6.91 (d, 1H); 6.94 (d, 2H); 7.92 (d, 2H);

Intermediat 6:

4-{[(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydr oquinoxalin-6- yl]amino}benzoesäure

Eine Lösung von 378 mg Intermediat 5 und 9.6 ml IN Lithiumhydroxid-Lösung in 3 ml THF und 13 ml Methanol wurde 14 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Abkühlung auf RT wurde durch Zugabe von 1 N Salzsäure die Lösung auf pH<7 eingestellt und mit Chloroform / Methanol 9:1 extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 452 mg der Titelverbindung als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. UPLC-MS: Rt = 1.11 min (M ⁺ +l = 380)

Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1- 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm

Intermediat 7:

(3/f)-4-Benzyl-6-brom-3-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-o n

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 3 wurde (3R)-4-Benzyl-6-brom-3-methyl-3,4- dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 1.58 g Intermediat 2, 2.09 g Benzaldehyd, 2.13 g Phenylsilan und 1.99 g Dibutylzinndichlorid in 40 ml THF hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat-Gradient) erhielt man 2.15 g (3R)-4-Benzyl-6-brom-3-methyl-3,4- dihydrochinoxalin-2(lH)-on.

Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.20 (d, 3H); 3.93 (q, 1H); 4.17 (d, 1H); 4.57 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.84 (d, 1H); 6.89 (dd, 1H); 7.29-7.39 (m, 5H); 8.79 (bs, 1H);

Intermediat 8:

(3/f)-4-Benzyl-6-brom-l,3-dimethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(l H)-on

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4 wurde (3R)-4-Benzyl-6-brom-l,3-dimethyl-3,4- dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 2.15 g Intermediat 7, 389 mg Natriumhydrid (60% in Weissöl) und 1.38 g Methyljodid in 40 ml DMF hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat-Gradient) erhielt man 2.12 g (3R)-4-Benzyl-6-brom-l,3-dimethyl-3,4- dihydrochinoxalin-2( 1 H)-on.

Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.10 (d, 3H); 3.36 (s, 3H); 3.95 (q, 1H); 4.11 (d, 1H); 4.53 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.84 (d, 1H); 6.98 (dd, 1H); 7.28-7.39 (m, 5H);

Intermediat 9:

4-{[(3/f)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochin oxalin-6- yl]amino}benzoesäuremethylester

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 5 wurde 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäuremethyles ter ausgehend von 1,0 g Intermediat 8, 657 mg 4-Aminobenzoesäuremethylester, 130 mg Palladium-(II)-acetat, 3.78 g Caesiumcarbonat und 361 mg (+)-BINAP in 40 ml Toluol nach 6 Stunden Rühren unter Argonatmosphäre bei 110 °C hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat-Gradient) erhielt man 805 mg 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxal in-6- yl] amino } benzoesäuremethylester.

Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.17 (d, 3H); 3.41 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.07 (q, 1H); 4.18 (d, 1H); 4.46 (d, 1H); 5.89 (bs, 1H); 6.47 (d, 1H); 6.60 (dd, 1H); 6.68 (d, 2H); 6.90 (d, 1H); 7.29-7.39 (m, 5H); 7.78 (d, 2H).

Intermediat 10:

4-{[(3/f)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäure

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäure ausgehend von 805 mg Intermediat 9 und 19.4 ml IN wässriger Lithiumhydroxidlösung in 5 ml THF und 20 ml Methanol hergestellt. Man erhielt 685 mg 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxal in-6- yl] amino Jbenzoesäure, welche ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.

UPLC-MS: Rt = 0.66 min (M ⁺ +l = 402)

Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7x50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Vol. NH ₃ (32%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm. Intermediat 11:

4-{[(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydr ochinoxalin-6- yl]oxy}benzoesäureethylester

Eine Lösung von 366 mg Intermediat 4, 376 mg 4-Hydroxybenzoesäureethylester, 51 mg Palladium-(II)-acetat, 721 mg Kaliumphosphat und 96 mg Di-ieri-butyl(2',4',6'- triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan in 6 ml Toluol wurde 72 Stunden unter Argonatmosphäre bei 110 °C gerührt. Nach Abkühlung wurde durch Kieselgur filtriert und der Ansatz im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde durch zweimaliger Chromatographie an Kieselgel (1. Laufmittel: Dichlormethan / Methanol 98:2; 2. Laufmittel: Hexan / Ethylacetat Gradient) gereinigt. Man erhielt 55 mg 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochi noxalin-6- yl]oxy}benzoesäureethylester.

^: H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.09 (d, 3H); 1.38 (t, 3H); 1.51-1.83 (m, 6H); 1.90-2.07 (m, 2H); 3.38 (s, 3H); 3.70 (qi, 1H); 4.20 (q, 1H); 4.36 (q, 2H); 6.52-6.60 (m, 2H); 6.91 (d, 1H); 6.98 (d, 2H); 8.01 (d, 2H);

Intermediat 12:

4-{[(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydr ochinoxalin-6- yl]oxy}benzoesäure

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]oxy}benzoesäure ausgehend von 55 mg Intermediat 11 und 1.4 ml IN Lithiumhydroxidlösung in 0.4 ml THF und 1.9 ml Methanol hergestellt. Man erhielt 54 mg 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochi noxalin-6-yl]oxy}benzoesäure, welche ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.

UPLC-MS: Rt = 1.25 min (M ⁺ +l = 381)

Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7x50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1- 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm.

Intermediat 13:

(3/f)-6-Brom-4-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-3,4-dihydrochinoxa lin-2(lH)-

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 3 wurde (3R)-6-Brom-4-(4-methoxybenzyl)-3-methyl- 3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 1.53 g Intermediat 2, 2.59 g 4-

Methoxybenzaldehyd, 2.06 g Phenylsilan und 1.93 g Dibutylzinnhydrid hergestellt.Nach

Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 3:2) erhielt man 2.06 g der Titel Verbindung.

^: H-NMR (400 MHz, CDCh): δ = 1.17 (d, 3H); 3.82 (s, 3H); 3.90 (q, 1H); 4.09 (d, 1H); 4.51 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.85-6.95 (m, 4H); 7.24 (d, 2H); 9.00 (bs, 1H). Intermediat 14:

(3/f)-6-Brom-4-(4-methoxybenzyl)-l,3-dimethyl-3,4-dihydrochi noxalin-2(lH)-on

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4 wurde (3R)-6-Brom-4-(4-methoxybenzyl)-l,3- dimethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 2.03 g Intermediat 13, 1.2 g Methyliodid und 337 mg Natriumhydrid (60% in Öl) hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat-Gradient) erhielt man 1.34 g der Titelverbindung.

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (d, 3H); 3.26 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 3.90 (q, 1H); 4.15 (d, 1H); 4.50 (d, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.92 (d, 2H); 6.99 (m, 2H); 7.27 (d, 2H).

Intermediat 15:

4-{[(3Ä)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tet rahydrochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäuremethylester

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 5 wurde 4-{ [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl- 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäureme thylester ausgehend von 600 mg Intermediat 14, 483 mg 4-Aminobenzoesäuremethylester, 36 mg Palladium- (II) -acetat, 1.56 g Caesiumcarbonat und 100 mg (+)-BINAP in 36 ml Toluol nach 17 Stunden Rühren unter Argonatmosphäre bei 110 °C hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan /

Ethylacetat-Gradient) erhielt man 760 mg 4-{ [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino Jbenzoesäuremethylester.

UPLC-MS: Rt = 1.27 min (M ⁺ +l = 446)

Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7x50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1- 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm.

Intermediat 16:

4-{[(3Ä)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tet rahydrochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäure

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4-{ [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl- 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäure ausgehend von 760 mg Intermediat 15 und 17 ml IN Lithiumhydroxidlösung in 5 ml THF und 20 ml Methanol hergestellt. Man erhielt 900 mg 4-{ [(3R)-4-(4-Methoxybenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahy drochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäure, welche ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (d, 3H); 3.29 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 4.01 (q, 1H); 4.24 (d, 1H); 4.39 (d, 1H); 6.45 (d, 1H); 6.57 (dd, 1H); 6.66 (d, 2H); 6.92 (d, 2H); 7.00 (d, 1H); 7.25 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 8.52 (s, 1H); 12.19 (bs, 1H). Intermediat 17:

(3/f)-6-Brom-4-cycloheptyl-3-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2( lH)-on

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 3 wurde (3R)-6-Brom-4-cycloheptyl-3-methyl-3,4- dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 1.55 g Intermediat 2, 2.16 g Cycloheptanon, 2.09 g Phenylsilan und 2.93 g Dibutylzinnhydrid hergestellt.Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 3:2) erhielt man 336 mg der Titelverbindung.

Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.17 (d, 3H);1.27 (t, IH); 1.35-1.87 (m, 10 H); 2.01-2.13 (m, IH); 3.43-3.57 (m, IH); 4.06-4.18 (m, IH); 6.64 (d, IH); 6.84-6.93 (m, 2H); 8.72 (bs, IH).

Intermediat 18:

(3/f)-6-Brom-4-cycloheptyl-l,3-dimethyl-3,4-dihydrochinoxali n-2(lH)-on

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4 wurde (3R)-6-Brom-4-cycloheptyl-l,3-dimethyl- 3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 336 mg Intermediat 17, 148 mg Methyliodid und 42 mg Natriumhydrid (60% in Öl) hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 3:2) erhielt man 240 mg der Titelverbindung.

^: H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.09 (d, 3H); 1.38-1.50 (m, IH); 1.50-1.86 (m, 10H); 2.02-2.10 (m, IH); 3.34 (s, 3H); 3.45-3.55 (m, IH); 4.18 (q, IH); 6.78 (d, IH); 6.88 (d, IH); 6.94 (dd, IH). Intermediat 19:

4-{[(3/f)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydr ochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäuremethylester

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 5 wurde 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimefhyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäuremethyles ter ausgehend von 190 mg

Intermediat 18, 123 mg 4-Aminobenzoesäuremethylester, 24 mg Palladium- (II) -acetat, 529 mg Caesiumcarbonat und 67 mg (+)-BINAP in 8 ml Toluol nach 3 Stunden Rühren unter

Argonatmosphäre in einem geschlossenen Gefäß bei 120°C hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 3:2) erhielt man 164 mg 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäuremethyles ter.

Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.13 (d, 3H); 1.36-1.90 (m, 11H); 1.99-2.08 (m, 1H); 3.37 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.47 (tt, 1H); 4.20 (q, 1H); 6.06 (s, 1H); 6.60 (d, 1H); 6.67 (dd, 1H); 6.89 (d, 1H); 6.96 (d, 2H); 7.91 (d, 2H).

Intermediat 20:

4-{[(3/f)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydr ochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäure

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4-{ [(3R)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäure ausgehend von 164 mg Intermediat 19 und 3.8 ml Lithiumhydroxidlösung (IM) in 1 ml THF und 4 ml Methanol hergestellt. Man erhielt in quantitativer Ausbeute 4-{ [(3R)-4-Cycloheptyl-l,3-dimethyl-2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäure, welche ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde. UPLC-MS: Rt = 0.73 min (M ⁺ +l = 408)

Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7x50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ammoniak (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.

Intermediat 21:

(3R)-6-Brom-3-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydr ochinoxalin-2(lH)-on

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 3 wurde (3R)-6-Brom-3-methyl-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 1.54 g Intermediat 2, 1.92 g

Tetrahydro-4H-pyran-4-on, 2.07 g Phenylsilan und 1.94 g Dibutylzinnhydrid hergestellt.Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat-Gradient) erhielt man 1.97 g der

Titelverbindung.

^: H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.18 (d, 3H); 1.62-1.71 (m, IH); 1.76-1.92 (m, 2H); 1.92-2.00 (m, IH); 3.41-3.56 (m, 2H); 3.62 (tt, IH); 4.00-4.14 (m, 3H); 6.71 (d, IH); 6.94 (dd, IH); 6.98 (d, IH); 9.5 (bs, IH).

Intermediat 22:

(3/f)-6-Brom-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3, 4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4 wurde (3R)-6-Brom-l,3-dimethyl-4-(tetrahydro pyran-4-yl)-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 1.97 g Intermediat 21, 1.29 g Methyliodid und 363 mg Natriumhydrid (60% in Öl) hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 2:3) erhielt man 1.54 g der Titelverbindung.

^: H-NMR (400 MHz, CDCh): δ = 1.10 (d, 3H); 1.58-1.72 (m, IH); 1.77-2.00 (m, 3H); 3.35 (s, 3H); 3.40-3.68 (m, 3H); 3.99-4.20 (m, 3H); 6.82 (d, IH); 6.98 (d, IH); 7.01 (dd, IH). Intermediat 23:

4-{[(3/f) ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetra hydrochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäuremethylester

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 5 wurde 4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzo esäuremethylester ausgehend von 707 mg Intermediat 22, 630 mg 4-Aminobenzoesäuremethylester, 47 mg Palladium-(II)-acetat, 2.04 g Caesiumcarbonat und 130 mg (+)-BINAP in 15 ml Toluol nach 8 Stunden Rühren unter Argonatmosphäre in einem geschlossenen Gefäß bei 110°C hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 2:3) erhielt man 677 mg 4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl ]amino}benzoesäuremethylester. Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.13 (d, 3H); 1.66-1.76 (m, 1H); 1.77-1.98 (m, 3H); 3.38 (s, 3H); 3.40-3.64 (m, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.99-4.12 (m, 2H); 4.15 (q, 1H); 5.97 (s, 1H); 6.69 (d, 1H); 6.76 (dd, 1H); 6.90-6.98 (m, 3H); 7.92 (d, 2H).

Intermediat 24:

4-{[(3/f) ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetra hydrochinoxalin-6- yl]amino}benzoesäure

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzo esäure ausgehend von 677 mg Intermediat 23 und 16.5 ml Lithiumhydroxidlösung (1 N) in 4 ml THF und 17 ml Methanol hergestellt. Man erhielt in quantitativer Ausbeute 4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoes� �ure, welche ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde. UPLC-MS: Rt = 0.54 min (M ⁺ +l = 396)

Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7x50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ammoniak (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.

Intermediat 25:

4-{[(3/f) ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetra hydrochinoxalin-6- yl]amino}-3-methoxybenzoesäuremethylester

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 5 wurde 4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-l,23,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-3-met hoxybenzoesäuremethylester ausgehend von 2 g Intermediat 22, 2.03 g 4-Amino-3-methoxybenzoesäuremethylester, 126 mg Palladium-(II)-acetat, 5.48 g Caesiumcarbonat und 349 mg (+)-BINAP in 125 ml Toluol nach 2 Stunden Rühren unter Argonatmosphäre in einem geschlossenen Gefäß bei 120°C hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 3:2) erhielt man 1.2 g 4-{ [(3R)-1,3-Dimefhyl- 2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxa lin-6-yl]amino}-3- methoxybenzoesäuremethylester.

Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.13 (d, 3H); 1.71 (bd, IH); 1.75-1.98 (m, 3H); 3.38 (s, 3H); 3.40-3.51 (m, 2H); 3.58 (tt, IH); 3.89 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.00-4.11 (m, 2H); 4.15 (q, IH); 6.46 (s, IH); 6.72 (d, IH); 6.81 (dd, IH); 6.94 (d, IH); 7.11 (d, IH); 7.54 (s, IH); 7.60 (dd, IH).

Intermediat 26:

4-{[(3/f) ,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetra hydrochinoxalin-6- yl]amino}-3-methoxybenzoesäure

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-3-me thoxybenzoesäure ausgehend von 300 mg Intermediat 25 und 6.5 ml Lithiumhydroxidlösung (IM) in 2 ml THF und 16 ml Methanol hergestellt. Man erhielt 270 mg 4-{ [(3R)-l,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -3-methoxybenzoesäure.

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H); 1.60 (bd, 1H); 1.63-1.84 (m, 2H); 1.89 (bd, 1H); 3.25 (s, 3H); 3.35-3.47 (m, 2H); 3.62 (tt, 1H); 3.85-3.98 (m+s, 5H); 4.08 (q, 1H); 6.79 (dd, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.71 (s, 1H); 12.20 (bs, 1H).

Intermediat 27:

N-(2,6-Difluorbenzyl)alaninmethylester

Eine Lösung von 3.35 g D-Alaninmethylester und 3.3 ml Triethylamin in 100 ml Dichlormethan wurde mit 2.9 g 2,6-Difluorbenzaldehyd versetzt und 30 min. gerührt. Dazu wurden 8.5 g Natrium- triacetoxyborhydrid zugegeben und dann bei RT vorsichtig mit 2.3 ml Essigsäure versetzt. Es wurde 16 Stunden gerührt, danach mit Dichlormethan verdünnt und vorsichtig auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 4.7 g der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

UPLC-MS: Rt = 1.02 min (M ⁺ +l = 230)

Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7x50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ammoniak (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.

Intermediat 28:

N-(5-Brom-2-nitrophenyl)-N-(2,6-difluorbenzyl)alanin

Eine Lösung von 2.1 g Intermediat 27, 1.83 g 4-Brom-2-fluornitrobenzol und 1.39 g

Kaliumcarbonat in 20 ml Ethanol und 8 ml Wasser wurde in einem geschlossenen Gefäß 6 Stunden bei 100°C gerührt. Man ließ weitere 56 Stunden bei RT rühren und verdünnte mit Wasser. Der pH der Lösung wurde mit IN Salzsäure auf < 7 eingestellt und der Niederschlag wurde abgesaugt. Man erhielt 4.7 g der Titelverbindung als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

UPLC-MS: Rt = 1.02 min (M ⁺ +l = 415/417)

Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7x50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1- 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm. Intermediat 29:

6-Brom-4-(2,6-difluorbenzyl)-3-methyl-3,4-dihydrochinoxalin- 2(lH)-on

4.6 g Intermediat 28 in 24 ml Methanol und 24 ml Essigsäure wurden mit 2.2 g Eisen-Pulver versetzt und 2 Stunden in einem geschlossenen Gefäß bei 105 °C gerührt. Der Ansatz wurde filtriert und die Lösung vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch

Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan / Methanol-Gradient) gereinigt. Man erhielt 970 mg der Titel Verbindung.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3H); 3.74 (q, 1H); 4.29 (d, 1H); 4.67 (d, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.89 (dd, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.16 (t, 2H); 7.45 (qi, 1H); 10.52 (bs, 1H).

Intermediat 30:

6-Brom-4-(2,6-difluorbenzyl)-l,3-dimethyl-3,4-dihydrochinoxa lin-2(lH)-on

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 4 wurde 6-Brom-4-(2,6-difluorbenzyl)-l,3-dimethyl- 3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 970 mg Intermediat 29, 552 mg Methyliodid und 169 mg Natriumhydrid (60% in Öl) hergestellt. Man erhielt 1.15 g der Titelverbindung als Rohprodukt. UPLC-MS: Rt = 1.36 min (M ⁺ +l = 381/383)

Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7x50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1- 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm.

Intermediat 31:

4-{[4-(2,6-Difluorbenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino) benzoesäureethylester

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 5 wurde 4-{ [4-(2,6-Difluorbenzyl)-l,3-dimethyl-2- oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäureethy lester ausgehend von 161 mg Intermediat 30, 131 mg 4-Aminobenzoesäureethylester, 18 mg Palladium-(II)-acetat, 646 mg Caesiumcarbonat und 49 mg (+)-BINAP in 4 ml Toluol nach 3 Stunden Rühren unter

Argonatmosphäre in einem geschlossenen Gefäß bei 120°C hergestellt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 3:2) erhielt man 165 mg 4-{ [4-(2,6-Difluorbenzyl)-l,3-dimethyl-2- oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino Jbenzoesäureethylester.

UPLC-MS: Rt = 1.35 min (M ⁺ +l = 466)

Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7x50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1- 99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210- 400 nm. Intermediat 32:

4-{[4-(2,6-Difluorbenzyl)-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino) benzoesäure

In Analogie zur Herstellung von Intermediat 6 wurde 4-{ [4-(2,6-Difluorbenzyl)-l,3-dimethyl-2- oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}benzoesäure ausgehend von 165 mg Intermediat 31 und 0.88 ml Natriumhydroxidlösung (2N) in 4 ml Ethanol hergestellt. Man erhielt quantitative 4- { [4-(2,6-Difluorbenzyl)- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino Jbenzoesäure, welche ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.

UPLC-MS: Rt = 1.08 min (M ⁺ +l = 438)

Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7x50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ammoniak (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen

Beispiel 1:

N-Cyclopentyl-4-{[(3/f)-4-cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6- yl]amino}benzamid

Eine Lösung von 121 mg Intermediat 6, 61 mg Cyclopentylamin, 103 mg N,N- Diisopropylethylamin und 304 mg HATU in 3 ml DMF wurde 15 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18, 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient). Man erhielt 57 mg N-Cyclopentyl-4-{ [(3R)-4- cyclopentyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino Jbenzamid.

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (d, 3H); 1.42-1.71 (m, 12H); 1.77-2.00 (m, 4H); 3.21 (s, 3H); 3.68 (qi, 1H); 4.02 (q, 1H); 4.16 (qi, 1H); 6.59 (d, 1H); 6.63 (dd, 1H); 6.92-6.99 (m, 3H); 7.69 (d, 2H); 7.89 (d, 1H); 8.34 (bs, 1H);

Beispiel 2:

4-{[(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo^,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-N- cyclopropylbenzamid

In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-A ^r -cyclopropylbenzamid ausgehend von 121 mg Intermediat 6, 46 mg Cyclopropylamin, 103 mg A^N-Diisopropylethylamin und 304 mg HATU in 3 ml DMF hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μπι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 74 mg 4-{ [(3R)- 4-Cyclopentyl- l,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -N- cyclopropylbenzamid.

^: H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.47-0.52 (m, 2H); 0.59-0.65 (m, 2H); 0.91 (d, 3H); 1.45- 1.72 (m, 6H); 1.87-2.00 (m, 2H); 2.72-2.81 (m, 1H); 3.21 (s, 3H); 3.68 (qi, 1H); 4.01 (q, 1H); 6.59 (d, 1H); 6.63 (dd, 1H); 6.92-6.97 (m, 3H); 7.65 (d, 2H); 8.06 (d, 1H); 8.35 (bs, 1H);

Beispiel 3:

4-{[(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo^,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-N^V- dimethylbenzolsulfonamid

Eine Suspension von 105 mg Intermediat 4, 130 mg 4-Amino-A ^r ,A ^L dimethylbenzolsulfonamid (CAS 1709-59-7), 15 mg Palladium- (II) -acetat, 318 mg Caesiumcarbonat und 41 mg (+)-BINAP in 3 ml Toluol wurde 3 Stunden unter Argonatmosphäre bei 110°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert, der Rückstand mit Ethylacetat nachgewaschen, die vereinten organischen Phase mit Wasser extrahiert und vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch RP- HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) gereinigt. Man erhielt 57 mg 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl- l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}- /Y,/Y-dimethylbenzolsulfonamid.

^: H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.08 (d, 3H); 1.53-1.82 (m, 6H); 1.92-2.06 (m, 2H); 2.68 (s, 6H); 3.37 (s, 3H); 3.72 (qi, 1H); 4.19 (q, 1H); 6.13 (bs, 1H); 6.64-6.75 (m, 2H); 6.90 (d, 1H); 6.98 (d, 2H); 7.60 (d, 2H).

Beispiel 4:

4-{[(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo^,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-N-(l- methylpiperidin-4-yl)benzamid

In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4- { [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,23,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino }-A ^r -(l-methylpiperidin-4-yl)benzamid ausgehend von 121 mg Intermediat 6, 91 mg 4-Amino-l-methylpiperidin, 103 mg /V,/V-Diisopropylethylamin und 304 mg HATU in 3 ml DMF hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 73 mg 4- { [(3R)-4-Cyclopentyl- l,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -N-(l- methylpiperidin-4-yl)benzamid.

^: H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.03 (d, 3H); 1.49-1.78 (m, 6H); 1.88-2.03 (m, 2H); 2.10-2.20 (m, 2H); 2.31 (q, 2H); 2.74 (s, 3H); 2.84-2.96 (m, 2H); 3.32 (s, 3H); 3.41-3.51 (m, 2H); 3.67 (qi, 1H); 4.15 (q, 1H); 4.19-4.30 (m, 1H); 6.40 (bs, 1H); 6.60-6.67 (m, 2H); 6.83 (d, 1H); 6.95 (d, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.72 (d, 2H).

Beispiel 5:

4-{[(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydr ochinoxalin-6-yl]oxy}-N- cyclopropylbenzamid

In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]oxy}-A ^r -cyclopropylbenzamid ausgehend von 51 mg Intermediat 12, 19 mg Cyclopropylamin, 44 mg /V,/V-Diisopropylethylamin und 128 mg HATU in 2 ml DMF hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 33 mg 4-{ [(3R)-4- Cyclopentyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]oxy } -/V-cyclopropylbenzamid.

^: H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 0.57-0.64 (m, 2H); 0.82-0.90 (m, 2H); 1.07 (d, 3H); 1.49-1.81 (m, 6H); 1.87-2.02 (m, 2H); 2.83-2.94 (m, 1H); 3.36 (s, 3H); 3.68 (qi, 1H); 4.18 (q, 1H); 6.26 (bs, 1H); 6.49-6.56 (m, 2H); 6.89 (d, 1H); 6.97 (d, 2H); 7.71 (d, 2H).

Beispiel 6:

(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-6-{[4-(morpholin-4-ylcarbon yl)phenyl]amino}-3,4- dihydrochinoxalin-2(lH)-on

In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde (3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-6-{ [4- (morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino}-3,4-dihydrochinoxalin- 2(lH)-on ausgehend von 93 mg Intermediat 6, 53 mg Morpholin, 79 mg NN-Diisopropylethylamin und 233 mg HATU in 3 ml DMF hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 58 mg (3R)-4- Cyclopentyl- 1 ,3-dimethyl-6- { [4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino } -3,4-dihydrochinoxalin- 2(lH)-on.

Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.07 (d, 3H); 1.52-1.82 (m, 6H); 1.92-2.04 (m, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.60-3.77 (m, 9H); 4.17 (q, 1H); 5.89 (bs, 1H); 6.60-6.69 (m, 2H); 6.87 (d, 1H); 6.96 (d, 2H); 7.33 (d, 2H).

Beispiel 7:

4-{[(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo^,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-N- isopropylbenzamid

In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-A ^r -isopropylbenzamid ausgehend von 93 mg Intermediat 6, 36 mg Isopropylamin, 79 mg .NN-Diisopropylethylamin und 233 mg HATU in 3 ml DMF hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 36 mg 4-{ [(3R)-4- Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin- 6-yl]amino}-A ^r -isopropylbenzamid. ^: H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.06 (d, 3H); 1.24 (d, 6H); 1.50-1.85 (m, 6H); 1.89-2.05 (m, 2H); 3.35 (s, 3H); 3.69 (qi, 1H); 4.17 (q, 1H); 4.21-4.35 (m, 1H); 5.86 (bd, 1H); 6.04 (bs, 1H); 6.60-6.69 (m, 2H); 6.87 (d, 1H); 6.96 (d, 2H); 7.65 (d, 2H).

Beispiel 8:

4-{[(3/f)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2-oxo^,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-N^V- dimethylbenzamid

In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4-{ [(3R)-4-Cyclopentyl-l,3-dimethyl-2- l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-A ^r ,A ^r -dimethylbenzamid ausgehend von 93 mg Intermediat 6, 50 mg Dimethylamin Hydrochlorid, 79 mg A^N-Diisopropylethylamin und 233 mg HATU in 3 ml DMF hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 54 mg 4- { [(3R)-4-Cyclopentyl- l,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -N,N- dimethylbenzamid.

Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.06 (d, 3H); 1.50-1.83 (m, 6H); 1.89-2.06 (m, 2H); 3.07 (s, 6H); 3.35 (s, 3H); 3.70 (qi, 1H); 4.17 (q, 1H); 5.88 (bs, 1H); 6.59-6.69 (m, 2H); 6.86 (d, 1H); 6.95 (d, 2H); 7.35 (d, 2H).

Beispiel 9:

4-{[(3/f)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-N-(oxetan-3- ylmethyl)benzamid

In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-/Y-(oxetan-3-ylmethyl)benza mid ausgehend von 113 mg Intermediat 10, 61 mg l-(Oxetan-3-yl)methanamin, 91 mg /Y,/Y-Diisopropylethylamin und 268 mg HATU in 3 ml DMF hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 69 mg 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxal in-6-yl]amino}-/Y-(oxetan-3- ylmethyl)benzamid. ^: H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.15 (d, 3H); 3.28 (sept, 1H); 3.39 (s, 3H); 3.71 (t, 2H); 4.03 (q, 1H); 4.15 (d, 1H); 4.41-4.52 (m, 3H); 4.82 (t, 2H); 5.95 (bs, 1H); 6.37 (bt, 1H); 6.45 (d, 1H); 6.58 (dd, 1H); 6.72 (d, 2H); 6.88 (d, 1H); 7.27-7.39 (m, 5H); 7.54 (d, 2H). Beispiel 10:

4-{[(3/f)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-N- cyclopropylbenzamid

In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-ö-ylJaminoJ-N-cyclopropylbenzamid ausgehend von 113 mg Intermediat 10, 40 mg Cyclopropylamin, 91 mg /V,/V-Diisopropylethylamin und 268 mg HATU in 3 ml DMF hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 72 mg 4-{ [(3R)-4- Benzyl-1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -/V-cyclopropylbenzamid.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.47-0.52 (m, 2H); 0.59-0.65 (m, 2H); 1.00 (d, 3H); 2.71- 2.80 (m, IH); 3.25 (s, 3H); 3.98 (q, IH); 4.27 (d, IH); 4.41 (d, IH); 6.40 (d, IH); 6.53 (dd, IH); 6.67 (d, 2H); 6.95 (d, IH); 7.24-7.36 (m, 5H); 7.52 (d, 2H); 8.03 (bd, IH); 8.27 (bs, IH).

Beispiel 11:

4-{[(3/f)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-N-(l- methylpiperidin-4-yl)benzamid

In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde 4- { [(3R)-4-Benzyl- l,3-dimethyl-2-oxo-l, 2,3,4- tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-A ^r -(l-methylpiperidin-4-yl)benzamid ausgehend von 113 mg Intermediat 10, 80 mg 4-Amino-l-methylpiperidin, 91 mg A^N-Diisopropylethylamin und 268 mg HATU in 3 ml DMF hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 99 mg 4- { [(3R)-4-Benzyl- 1 ,3-dimethyl-2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl] amino } -N-( 1 - methylpiperidin-4-yl)benzamid.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (d, 3H); 1.45-1.60 (m, 2H); 1.64-1.74 (m, 2H); 1.84- 1.95 (m, 2H); 2.12 (s, 3H); 2.68-2.77 (m, 2H); 3.26 (s, 3H); 3.60-3.72 (m, IH); 3.98 (q, IH); 4.27 (d, IH); 4.41 (d, IH); 6.41 (bs, IH); 6.54 (d, IH); 6.69 (d, 2H); 6.95 (d, IH); 7.23-7.37 (m, 5H); 7.56 (d, 2H); 7.81 (d, IH); 8.27 (bs, IH).

Beispiel 12:

(3/f)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-{[4-(morpholin-4-ylcarbonyl)ph enyl]amino}-3,4- dihydrochinoxalin-2(lH)-on

In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurde (3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4- ylcarbonyl)phenyl]amino}-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 113 mg Intermediat 10, 61 mg Morpholin, 91 mg A^N-Diisopropylethylamin und 268 mg HATU in 3 ml DMF hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase:

Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 77 mg (3R)-4-Benzyl-l,3- dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]amino}-3,4-dihydrochinoxal in-2(lH)-on.

^: H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.15 (d, 3H); 3.39 (s, 3H); 3.56-3.80 (m, 8H); 4.04 (q, 1H); 4.16 (d, 1H); 4.45 (d, 1H); 5.88 (bs, 1H); 6.44 (d, 1H); 6.56 (dd, 1H); 6.70 (d, 2H); 6.87 (d, 1H); 7.19 (d, 2H); 7.28-7.39 (m, 5H).

Beispiel 13:

(3/f)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-{[4-(morpholin-4-ylsulfonyl )phenyl]amino}-3,4- dihydrochinoxalin-2(lH)-on

In Analogie zur Herstellung von Beispiel 3 wurde (3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4- ylsulfonyl)phenyl]amino}-3,4-dihydrochinoxalin-2(lH)-on ausgehend von 78 mg Intermediat 8, 110 mg 4-(Morpholin-4-ylsulfonyl)anilin (CAS 21626-70-0), 10 mg Palladium-(II)-acetat, 221 mg Caesiumcarbonat und 28 mg (+)-BINAP in 3 ml Toluol nach 3 Stunden Rühren unter

Argonatmosphäre bei 110 °C hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol% Ammoniak)-Gradient) erhielt man 67.6 mg (3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-{ [4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amino}-3,4- dihydrochinoxalin-2( 1 H)-on.

^: H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.19 (d, 3H); 2.97 (t, 4H); 3.42 (s, 3H); 3.75 (t, 4H); 4.08 (q, 1H); 4.21 (d, 1H); 4.47 (d, 1H); 5.99 (bs, 1H); 6.46 (d, 1H); 6.62 (dd, 1H); 6.70 (d, 2H); 6.92 (d, 1H); 7.28-7.39 (m, 5H); 7.43 (d, 2H).

Beispiel 14:

4-{[(3Ä)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4 etrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-N,N- dimethylbenzolsulfonamid

In Analogie zur Herstellung von Beispiel 3 wurde 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-ö-ylJaminoJ-A'iA'-dimethylbenzolsulfon amid ausgehend von 89 mg

Intermediat 8, 103 mg 4-Amino-N,N-dimethylbenzolsulfonamid (CAS 1709-59-7), 11.5 mg Palladium-(II)-acetat, 252 mg Caesiumcarbonat und 32 mg (+)-BINAP in 3 ml Toluol nach 3 Stunden Rühren unter Argonatmosphäre bei 110 °C hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol%

Ammoniak) -Gradient) erhielt man 58 mg 4-{ [(3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-2-oxo-l,2,3,4- tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino } -A^N-dimethylbenzolsulfonamid.

^: H-NMR (400 MHz, CDCh): δ = 1.18 (d, 3H); 2.67 (s, 6H); 3.41 (s, 3H); 4.08 (q, 1H); 4.19 (d, 1H); 4.45 (d, 1H); 6.02 (bs, 1H); 6.44 (d, 1H); 6.60 (d, 1H); 6.69 (d, 2H); 6.91 (d, 1H); 7.32 (m, 5H); 7.44 (d, 2H). Beispiel 15:

(3/f)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-({4-[(4-methylpiperazin-l-yl)s ulfonyl]phenyl}ai

dihydrochinoxalin-2(lH)-on

In Analogie zur Herstellung von Beispiel 3 wurde (3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-({4-[(4- methylpiperazin-l-yl)sulfonyl]phenyl}amino)-3,4-dihydrochino xalin-2(lH)-on ausgehend von 83 mg Intermediat 8, 123 mg 4-(4-Methylpiperazin-l-ylsulfonyl)anilin (CAS 21623-68-7), 11 mg Palladium-(II)-acetat, 235 mg Caesiumcarbonat und 30 mg (+)-BINAP in 3 ml Toluol nach 3 Stunden Rühren unter Argonatmosphäre bei 110 °C hergestellt. Nach RP-HPLC Chromatographie (Säule: X-Bridge C18 5μηι 100x30mm, Mobile Phase: Acetonitril / Wasser (0.2 Vol%

Ammoniak) -Gradient) erhielt man 63 mg (3R)-4-Benzyl-l,3-dimethyl-6-({4-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)sulfonyl]phenyl } amino)-3,4-dihydrochinoxalin-2( 1 H)-on.

Ή-NMR (400 MHz, CDCh): δ = 1.19 (d, 3H); 2.29 (s, 3H); 2.45-2.56 (m, 4H); 2.94-3.10 (m, 4H); 3.43 (s, 3H); 4.08 (q, 1H); 4.20 (d, 1H); 4.47 (d, 1H); 5.97 (s, 1H); 6.44 (d, 1H); 6.60 (dd, 1H); 6.67 (d, 2H); 6.92 (d, 1H); 7.29-7.38 (m, 5H); 7.42 (d, 2H).

Tabellen la und lb

In Analogie zur Herstellung von Beispiel 1 wurden die in Tabelle lb gezeigten Beispiele aus den dort jeweils gennanten Intermediaten sowie aus den in Tabelle la gezeigten Aminen hergestellt:

Tabelle la:

Tabelle lb:

1H);

(s, (q, 1H);

1H); 1H); 6.56 (d, 2H);

(s, 10H); 3.28 (q, 1H); 6.75 (d, 2H);

(d, 2.68 3.99 (d, 1H); 6.97 (d, δ (m, 3H); 2.17 (t, (m, 1H); 1H); 6.58 (d, 2H).

Tabellen 2a und 2b

In Analogie zur Herstellung von Beispiel 3 wurden die in Tabelle 2b gezeigten Beispiele aus ihren dort jeweils genannten Intermediaten sowie aus den in Tabelle 2a gezeigten Sulfonamiden hergestellt:

Tabelle 2a:

Tabelle 2b:

Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen Protein-Protein Wechsel wirkungsassay: Bindungsassay BRD4 / acetyliertes Peptid H4 1. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 1 [BRD4(1)]

Zur Beurteilung der BRD4(1)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(1) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.

Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(1) (Aminosäuren 67-152) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz

GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231, im Haus produzierte rekombinante BRD4(1) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschluss- chromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.

Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0, 1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384- Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(1)-Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem

Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4(1) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), sowie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben. Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(1) /Ac-H4 Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu- Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(1)/Ac-H4 Komplexe genommen.

Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(1) enthalten waren. Die Bestimmung des IC5 ₀ Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC 50, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 +

(X/IC ₅ o)Hill). 2. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 2 [BRD4(2)]

Zur Beurteilung der BRD4(2)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(2) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.

Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(2) (Aminosäuren 357-445) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz

SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKVLRDNGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231, im Haus produzierte rekombinante BRD4(2) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden. Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0, 1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384- Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(2)-Lösung (üblicherweise 100 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem

Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl); 50 mM Kaliumfluorid (KF); 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4(2) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [83,5 nM Anti-6His-XL665 (Cisbio Bioassays, Codolet, France) und 12, 52 nM Streptavidin-Eu), (Perkin Elmer, # W1024)] im Assaypuffer zugegeben.

Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(2)/Ac-H4 Komplexe wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu-Chelat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die

Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(2)/Ac-H4 Komplexe genommen.

Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(2) enthalten waren. Die Bestimmung des IC5 ₀ Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC 50, Hill; Y = Max + (Min - Max) 1 (1 +

(X/IC ₅₀ )Hill)). 3. Zell-Assay

Zellproliferationsassay

In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM.

Die MOLM-13-Zellen (DSMZ, ACC 554) wurden zu einer Konzentration von 4000 ZellenAVell in 100 μΐ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96-well Microtiterplatten ausgesät.

Die B16F10-Zellen (ATCC, CRL-6475) wurden zu einer Konzentration von 300-500 ZellenAVell in 100 μΐ Wachstumsmedium (DMEM mit Phenolrot, 10% FCS) auf 96-well Microtiterplatten ausgesät.

Die MOLP-8-Zellen (DSMZ, ACC 569) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in 100 μΐ Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS) auf 96-well Microtiterplatten ausgesät.

Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) und während 96 (MOLM-13-, B16F10-Zellen) oder 120 (MOLP- 8 -Zellen) Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die ICso-Werte (Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet.

4. Ergebnisse:

4.1 Bindungsassay

Die Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(1) Bindungsassay.

Tabelle 3:

ICso [BRD4(1)] ICso [BRD4(1)]

Beispiel Beispiel

(nmol/1) (nmol/1)

1 173 27 230

2 144 28 366

3 63 29 185

4 50 30 384

5 399 31 192 IC ₅₀ [BRD4(1)] IC ₅₀ [BRD4(1)]

Beispiel Beispiel

(nmol/1) (nmol/1)

6 74 32 371

7 167 33 310

8 98 34 511

9 249 35 365

10 308 36 482

11 239 37 422

12 156 38 272

13 168 39 1040

14 283 40 1280

15 128 41 183

16 257 42 120

17 114 43 103

18 190 44 55

19 148 45 264

20 105 46 145

21 108 47 95

22 175 48 237

23 176

24 143

25 454

26 374

Die Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(2) Bindungsassay.

Tabelle 4:

IC» [BRD4(2)] IC ₅₀ [BRD4(2)]

Beispiel Beispiel

(nmol/1) (nmol/1)

1 326 27 419

2 222 28 513

3 85 29 158

5 487 30 351

6 80 31 126

7 159 32 482

8 171 33 383

9 62 34 238

10 64 35 217

11 107 36 441

12 47 37 410

13 51 38 382

14 78 39 262

15 51 40 386

16 97 41 48

17 83 42 68

18 111 43 54

19 110 44 73

20 43 45 83

21 54 46 148

22 86 47 134

23 152 48 112

24 102

25 357

26 391

4.2 Zell-Proliferationsassay

Die untersuchten Zelllinien stehen für folgende Indikationen: MOLM-13 humane AML (Akute myeloische Leukämie) -Zelllinie

B16F10 Maus-Melanom Zelllinie

MOLP-8 humane Multiples Myelom Zelllinie

Die Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse aus dem MOLM-13 Zellproliferationsassays. Tabelle 5:

Es wurde die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Proliferation der MOLM-13 Zelllinie zu hemmen bestimmt.

IC ₅₀ [MOLM- IC ₅₀ [MOLM-13]

Beispiel Beispiel

13] (nmol/1) (nmol/1)

1 1160 27 1950

2 811 28 2760

3 289 29 2270

4 356 30 1700

5 2740 31 1790

6 698 32 3450

7 1440 33 1050

8 627 34 2100

9 366 35 2480

10 527 36 1080

11 364 37 1080

12 300 38 1790

13 223 39 2850

14 233 40 > 10000

15 90 41 145

16 374 42 149

17 315 43 145

18 257 44 340

19 335 45 1340

20 351 46 719

21 275 47 407

22 261 48 1250

23 1260

24 967

25 1360

26 1580 Die Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse aus dem B16F10 Zellproliferationsassays.

Tabelle 6

Es wurde die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen die Proliferation der B16F10 Zelllinie zu hemmen bestimmt.

IC ₅₀ [B16F10] IC ₅₀ [B16F10]

Beispiel Beispiel

(nmol/1) (nmol/1)

1 1500 28 2830

2 1690 29 2710

3 327 30 2680

4 643 31 3240

6 371 32 6420

7 1020 33 1750

8 584 34 3570

9 365 35 2400

11 768 36 2090

12 179 37 1510

13 136 38 1780

14 178 39 3280

15 224 40 4980

16 251 41 175

17 378 42 79

18 287 43 212

19 248 44 460

20 256 45 1570

21 403 46 600

22 522 47 423

23 1960 48 1450

24 732

26 4010

27 2490 Die Tabelle 7 zeigt die Ergebnisse aus dem MOLP-8 Zellproliferationsassays.

Tabelle 7: Es wurde die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen die Proliferation der MOLP-8 Zelllinie zu hemmen bestimmt.

ICso [MOLP-8] ICso [MOLP-8]

Beispiel Beispiel

(nmol/1) (nmol/1)

1 1470 27 1130

2 727 28 1800

3 301 29 1120

4 468 30 869

6 271 31 1250

7 637 32 2580

8 521 33 509

9 139 34 1540

10 260 35 1390

11 102 36 675

12 98 37 479

13 98 38 758

14 115 39 1740

15 109 40 6620

16 96 41 77

17 69 42 61

18 148 43 35

19 124 44 101

20 120 45 1100

21 69 46 365

22 93 47 496

23 1020 48 803

24 662

25 1360

26 1030