INHIBITOREN DER BETA-SEKRETASE ZUR BEHANDLUNG DER AL ZHE IMER- ERKRANKUNG

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte 1 ,2-Ethylendiamine der allgemeinen Formel (I)

wobei die Reste R ¹ bis R ¹³ , A, B, L und i nachfolgend definiert sind, einschließlich deren pharmakologisch verträglichen Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate und Solvate davon. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können. Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren ebenfalls die Aspartylprotease Cathepsin D und sind daher geeignet zur Unterdrückung der Metastasierung von Tumorzellen.

Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung.

Hintergrund der Erfindung

In der EP 652 009 A1 werden Inhibitoren der Aspartat-Protease beschrieben, welche die Produktion von beta -Amyloid Peptiden in Zellkultur und in vivo inhibieren.

Die WO 00/69262 offenbart eine beta-Sekretase und ihre Verwendung in Assays zur Auffindung potentieller Wirksubstanzen zur Behandlung der AD.

Die WO 01/00663 offenbart Memapsin 2 (humane beta-Sekretase) wie auch ein rekombinantes katalytisch aktives Enzym. Zusätzlich werden Methoden zur Identifizierung von Inhibitoren des Memapsin 2 beschrieben.

Die WO 01/00665 offenbart Inhibitoren von Memapsin 2 zur Behandlung der AD.

Die WO 03/057721 offenbart substituierte Aminocarboxamide zur Behandlung der AD.

Die WO 05/004802 offenbart substituierte benzylsubstituierte N-Alkyl- Phenylcarboxamide zur Behandlung der AD.

Zur Zeit gibt es keine effektiven Behandlungsmethoden, die die AD verhindern, aufhalten oder umkehren könnten.

Aufgabe der Erfindung

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue substituierte 1 ,2-

Ethylendiamine zur Verfügung zu stellen, welche die durch die ß-Sekretase vermittelte Spaltung von APP (Amyloid Precursor Protein) inhibieren.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist auch physiologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren zur Verfügung zu stellen.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung

oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln zur Verfügung zu stellen.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische

Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen weiteren Wirkstoff neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung betrifft die Verwendung mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition der ß-Sekretase.

Des weiteren ist es Aufgabe dieser Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet sind, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen.

Des weiteren ist es Aufgabe dieser Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet sind, die durch Inhibierung der ß-Sekretase Aktivität, beeinflussbar sind.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung von APP oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können, insbesondere AD, geeignet sind.

Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung betrifft eine Methode zur Inhibition der ß- Sekretase Aktivität

- A -

Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.

Gegenstand der Erfindung

Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte 1 ,2- Ethylendiamine der allgemeinen Formel (I)

in der

Aryl- oder Heteroaryl-, wobei die Gruppe A neben den Resten L gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann,

jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Ci- e-Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -AIkJ ny I- , Ci _-6 -Alkyl-S-, Ci- ₆ -Alkyl-S-Ci- ₃ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-Ci- ₆ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-C ₂ - ₆ -alkenyl-, C _3- 7-Cycloalkyl-C _2- 6-alkinyl-, C _3- 7-Cycloalkenyl-, C _3- 7-Cycloalkenyl-Ci-6- alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-C ₂ - ₆ -alkenyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-C _2-6 -alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-e-alkyl-, Heterocyclyl-C _2-6 -alkenyl-, Heterocyclyl-C _2-6 -alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-6 -alkyl-, Aryl-C _2-6 -alkenyl-, Aryl- C _2-6 -alkinyl-, Aryl-C _3-7 -cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-6 -alkyl-, Heteroaryl-C _2-6 -alkenyl-, Heteroaryl-C _2-6 -alkinyl-, Heteroaryl-C _{3- 7} -cycloalkyl-, R ¹³ -O-, R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹² -CO- (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ - oder Ci- ₆ -Alkyl-SO ₂ -, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-,

Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Hydroxy-Ci- e-alkyl-, C _{1 -3} -Alkyl-, Ci- ₆ -Alkoxy-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -Alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- CO- und HOSO ₂ - substituiert sein können,

i O, 1 , 2 oder 3,

B eine C-i-rAlkylen-Brücke, wobei die Ci _-4 -Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Ci _-4 -Alkyl-, Ci-

₆ -Alkyl-S-Ci- ₃ -alkyl-, C _3-7 -Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-C _3- 7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-C ₃ - ₇ -cycloalkyl-, R ¹³ -O-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- CO-, R ¹² -SO ₂ -, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, R ¹² -CO- und R ¹² -SO- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci _-4 -Alkylen-Brücke gebundene Ci _-4 -Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C _3-7 - Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Ci _-4 -Alkyl-Reste und die aus den Ci _-4 -Alkyl-

Resten ausgebildete C _3-7 -Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, R ¹³ -O- Ci-s-alkyl-, R ¹² -CO(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl-,

(R ¹² ) ₂ N-CO-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ - und HOSO ₂ - substituiert sein können,

R ¹ Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C _3-7 -

Cycloalkyl-Ci- ₆ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-C _2-6 -alkenyl-, C _3-7 -Cycloalkyl -C _2-6 - alkinyl-, C _3-7 -Cycloalkenyl-, Cs-rCycloalkenyl-C-i-e-alkyl-, C _{3- 7 -Cycloalkenyl-C 2-6 -alkenyl-, C 3 - 7 -Cycloalkenyl-C 2 - 6 -alkinyl-, Heterocyclyl- , Heterocyclyl-Ci-6-alkyl-, Heterocyclyl-C 2-6 -alkenyl-, Heterocyclyl-C 2-6 - alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci- 6 -alkyl-, Aryl-C 2-6 -alkenyl-, Aryl-C 2-6 -alkinyl-, Aryl-}

C3-7-cycloalkyl-,Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-6-alkyl-, Heteroaryl-C _2- 6- alkenyl-, Heteroaryl-C ₂ - ₆ -alkinyl- oder Heteroaryl-Cs-rcycloalkyl-,, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-,

Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Hydroxy-d-e-alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-C _{1 -3} -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, (R ¹² ) ₂ N- SO ₂ -, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N- und HOSO ₂ - substituiert sein können,

R ² Ci- ₆ -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, Ci _-6 -Alkoxy-Ci- ₃ -alkyl-, Ci _-6 -Alkyl- S-Ci _-3 -alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C _3-7 -Cycloalkyl- C _2-3 -alkenyl-, Cs-rCycloalkyl-C^-alkinyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-Ci- ₃ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-C _2-3 -alkenyl-, C _3-7 - Cycloalkenyl-C _2-3 -alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-,

Heterocyclyl-C _2-3 -alkenyl-, Heterocyclyl-C _2-3 -alki nyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl- , Aryl-C _2-3 -alkenyl-, Aryl-C _2-3 -alkinyl-, Aryl-C ₃ - ₇ -cycloalkyl-,Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci- ₃ -alkyl-, Heteroaryl-C _2-3 -alkenyl-, Heteroaryl-C _2-3 -alkinyl- oder Heteroaryl-Cs^-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F ₃ C-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -Alkyl-, HOSO ₂ -, Ci _-3 -Alkyl-, Ci- ₆ -AlkyLS-Ci- ₃ -alkyh (R ¹² ) ₂ N- SO ₂ -, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -Alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO-,

R ¹³ -O- und R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können,

R ³ , R ⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, Fluor, F ₃ C-, HF ₂ C- oder FH ₂ C-,

R ⁵ Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -Alkinyl-, C _3-7 -Cycloalkyl-, C _3-7 - Cycloalkyl-Ci _-4 -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-C ₂ - ₄ -alkenyl-, C _3-7 -Cycloalkyl -C _2-4 - alkinyl-, C _3-7 -Cycloalkenyl-, Cs-rCycloalkenyl-C- _M -alkyl-, C _{3- 7} -Cycloalkenyl-C _2-4 -alkenyl-, C _3-7 -Cycloalkenyl-C _2-4 -alkinyl-, Heterocyclyl-

, Heterocyclyl-Ci- ₄ -alkyl-, Heterocyclyl-C _2-4 -alkenyl-, Heterocyclyl-C _2-4 - alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-4 -alkyl-, Aryl-C ₂ - ₄ -alkenyl-, Aryl-C ₂ - ₄ -alkinyl-, Aryl- C ₃ -7-cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-4 -alkyl-, Heteroaryl-C ₂ -4- alkenyl-, Heteroaryl-C ₂ - ₄ -alkinyl- oder Heteroaryl-C^-cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alkyl-, C-ι-6-Alkoxy-, C-ι-3-Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C _{1 -3} -alkyl-, Aryl-C _{1 -6} -alkyl-, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N- (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO- und HOSO ₂ - substituiert sein können,

R ⁶ Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -Alkinyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, C _3-7 - Cycloalkyl-Ci-6-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C _2- 6-alkenyl-, C _3- 7-Cycloalkyl-C _2- 6- alkinyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-C-i-e-alkyl-, C ₃ -

₇ -Cycloalkenyl-C ₂ - ₆ -alkenyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-C ₂ - ₆ -alkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-e-alkyl-, Heterocyclyl-C ₂ - ₆ -alkenyl-, Heterocyclyl-C ₂ - ₆ -alkinyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-6 -alkyl-, Aryl-C _2-6 -alkenyl-, Aryl- C ₂ - ₆ -alkinyl-, Aryl-C ₃ - ₇ -cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-6 -alkyl-, Heteroaryl-C ₂ - ₆ -alkenyl-, Heteroaryl -C _2-6 -alkinyl- oder Heteroaryl-C _{3- 7 -cycloalkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci -3 -Alkyl-, Heterocyclyl-,}

Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, R ¹³ -O-, R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C _{1 -3} -alkyl-, Aryl-C _{1 -6} -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-C _{1 -3} -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, (R ¹² ) ₂ N-CO-N(R ¹² )-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ - und HOSO ₂ - substituiert sein können,

R ⁷ Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -Alkinyl-, Ci _-6 -Alkoxy-Ci- ₃ - alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 -alkyl- , Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-,

wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci _-3 - Alkyl-, Ci- ₆ -Alkoxy- und (R ¹² ) ₂ N- substituiert sein können,

Ci- ₆ -Alkyl-, C ₂ - ₆ -Alkenyl-, C ₂ - ₆ -Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C _3-7 -Cycloalkyl- Ci _-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-C _2-4 - alkenyl-, Heterocyclyl -C ₂ - ₄ -alkenyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-, C _3-7 -Cycloalkenyl- C-ι- ₆ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-C ₂ - ₆ -alkenyl-, C^-Cycloalkenyl-C^e-alkinyl-, Aryl-Ci- ₃ -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-C ₂ - ₃ -alkenyl-,

Heteroaryl-C ₂ - ₃ -alkenyl-, Aryl-C ₂ - ₃ -alkinyl-, Aryl-C^-cycloalkyl-, Heteroaryl-C ₂ - ₃ -alkinyl-, Heteroaryl-C^-cycloalkyl-, C _3-7 -Cycloalkyl-C _2-4 - alkinyl-, Heterocyclyl-C ₂ - ₄ -alkinyl-, R ¹³ O-, R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl-, R ¹⁰ -SO ₂ - (R ¹¹ )N- oder R ¹⁰ -CO-(R ¹¹ )N-, wobei die Ci _-6 -Alkyl-Gruppe und die C ₃ -7-Cycloalkyl-Gruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci _-6 -Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Nitro-, C ₂ - ₇ -Alkenyl-, C ₂ - ₇ -Alkinyl-, Ci _-6 -Alkyl-S-, Ci- ₆ -Alkyl-S-Ci- ₃ -alkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-Ci- ₆ -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci- ₆ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-

Ci-e-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl -Ci- ₆ -alkyl-, R ¹³ -O-, R ¹³ -O-CO-, R ¹³ - CO-, R ¹³ -O-CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-O-, R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, (R ¹² ) ₂ N- SO ₂ -(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ -, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, F ₃ C-O-, HF ₂ C-O-, FH ₂ C-O- oder R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N- substituiert sein können, und wobei die oben genannten C ₂ - ₆ -Alkenyl-, C ₂ - ₆ -Alkinyl-, C _3-7 -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloakyl-C ₂ - ₄ - alkenyl-, Heterocyclyl -C ₂ . ₄ -alkenyl-, C _3-7 -Cycloalkenyl-, C _3-7 -Cycloalkenyl- Ci- ₆ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-C ₂ - ₆ -alkenyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-C ₂ - ₆ -alkinyl-, Aryl-Ci- ₃ -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, Aryl-C _2-3 -alkenyl-,

Heteroaryl-C _2-3 -alkenyl-, Aryl-C _2-3 -alkinyl-, Aryl-Cs- ₇ -cycloalkyl-, Heteroaryl-C _2-3 -alkinyl-, Heteroaryl-C ₃ -7-cycloalkyl-,C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-C ₂ - ₄ - alkinyl- und Heterocyclyl-C _2-4 -alkinyl-Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt

aus der Gruppe bestehend aus C-ι-6-Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, C ₂ -6-Alkenyl-, C ₂ -6-Alkinyl-, Ci _-6 - Alkyl-S-, Ci-e-Alkyl-S-Ci-s-alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-Ci _-6 - alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-6 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-e-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-6 -alkyl-, R ¹³ -O-, R ¹³ -O-CO-, R ¹³ -CO-, R ¹³ -O-

CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-O-, R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ -, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, F ₃ C-O-, HF ₂ C-O-, FH ₂ C-O- oder R ¹² - SO ₂ -(R ¹² ) N- substituiert sein können,

R ⁹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Ci-s-Alkyl-, R ¹³ -O- oder (R ¹² ) ₂ N-, wobei die oben genannte Ci _-3 -Alkyl-Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann,

R ¹⁰ C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, C _3-7 -Cycloalkyl-C _2-4 -alkenyl-, Aryl-C _2-3 -alkenyl- , Heteroaryl-C _2-3 -alkenyl-, Heterocyclyl-C _2-4 -alkenyl-, Aryl-C _2-3 -alkinyl-, C _3-7 -Cycloalkyl-C _2-4 -alkinyl-, Heterocyclyl-C _2-4 -alkinyl- Heteroaryl-C _2-3 - alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, C _3-7 -Cycloalkenyl-, Cs^-Cycloalkenyl-Ci-e-alkyl-,

C ₃ -7-Cycloalkenyl-C _2- 6-alkenyl-, C ₃ -7-Cycloalkenyl-C _2- 6-alkinyl-, Aryl-C _2-3 - alkyl, , Aryl-Cs- ₇ -cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-ι- ₃ -alkyl-, Heteroaryl-Cs^-cycloalkyl- oder (R ¹² ) ₂ N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 -alkyl- , R ¹³ O-, R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl-, R ¹² -CO(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-C _{1 -3} -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-CO- substituiert sein können,

R ¹¹ C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, Cs^-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Aryl-C _2-3 -alkyl-,

Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci _-3 - alkyl-,

wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 -alkyl- , R ¹³ O-, R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl- und R ¹² CO- substituiert sein können,

oder

R ¹⁰ und R ¹¹ zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter

Einschluss des mit R ¹¹ verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R ¹⁰ verbundenen SO ₂ - bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH ₂ -Gruppen der C2-6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S oder -N(R ¹² )- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O-, S- oder N-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C2-6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, F ₃ C-, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-, Oxo- und Nitro- substituiert sein können,

R ¹² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkoxy-C-ι-

₃ -alkyl-, Cs- ₆ -Cyclyoalkyl-, Cs-e-Cyclyoalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-,

Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- oder

Heteroaryl-C-ι- ₃ -alkyl-, wobei zwei am gleichen Stickstoffatom gebundene Ci _-6 -Alkylgruppen zusammen eine C2-6-Alkylen-Brücke ausbilden können, so dass unter

Einschluss des mit den Resten R ¹² verbundenen Stickstoff- Atoms ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine -CH ₂ -Gruppe der C2-6-Alkylen-Brücke durch O, S oder -

N(R ¹³ )- ersetzt sein kann, und

wobei die oben genannten Reste und der heterocyclische Ring gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, Hydroxy-Ci-3-Alkyl-, Ci- ₃ -Alkoxy-, (R ¹³ ) ₂ N-CO- oder (R ¹³ ) ₂ N- substituiert sein können, und

R ¹³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci- ₆ -Alkyl-, C- ₂ - ₆ -Alkenyl-, C ₂ - ₆ -Alkinyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, C ₃ - ₇ -Cyclyoalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci- ₃ -alkyl-, Heteroaryl- oder

Heteroaryl-C-ι- ₃ -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl- und Ci _-3 -Alkoxy- substituiert sein können,

bedeutet, deren pharmakologisch verträglichen Salze, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate und Solvate davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung der ß-Sekretase Aktivität, insbesondere der ß- Sekretase vermittelten Spaltung von APP.

Aufgrund der inhibitorischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Cathepsin D-Aktivität, eignen sich die Verbindungen ebenfalls zur Unterdrückung der Metastasierung von Tumorzellen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.

Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, als Medikament ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff, beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus beta-Sekretase Inhibitoren; gamma- Sekretase Inhibitoren; Amyloid Aggregationsinhibitoren wie z. B. Alzhemed; direkt oder indirekt wirkende neuroprotektive Substanzen; anti-Oxidantien wie z.B. Vitamin E oder Ginkolide; anti-inflammatorische Substanzen wie z. B. Cox- Inhibitoren, NSAIDs mit zusätzlich oder alleinigen Aß senkenden Eigenschaften; HMG-CoA Reduktase Inhibitoren (Statine); Acetylcholinesterase-Inhibitoren, wie Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin; NMDA Rezeptor Antagonisten wie z. B. Memantine; AMPA Agonisten; die Konzentration oder Freisetzung von Neurotransmittern modulierende Substanzen wie NS-2330; die Ausschüttung von Wachstumshormon induzierende Substanzen wie Ibutamoren Mesylat und Capromorelin; CB-1 Rezeptor Antagonisten oder inverse Agonisten; Antibiotika wie Minocyclin oder Rifampicin; PDE-IV und PDE- IX Inhibitoren, GABAA inverse Agonisten, Nikotinische Agonisten, Histamin H3 Antagonisten, 5 HT-4 Agonisten oder partielle Agonisten, 5HT-6 Antagonisten, a2- Adrenoreceptor Antagonisten, muscarinische M1 Agonisten, muscarinische M2 Antagonisten, metabotrope Glutamat-Rezeptor 5 positive Modulatoren, sowie weiteren Substanzen, die Rezeptoren oder Enzyme in einer Art und Weise modulieren, dass die Wirksamkeit und/oder die Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöht und/oder unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen oder mehrere, vorzugsweise einen Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzhemed, Vitamin E, Ginkolide, Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin, Memantine, NS-2330, Ibutamoren Mesylat, Capromorelin, Minocyclin und/oder Rifampicin neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition der ß-Sekretase.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung der ß-Sekretase Aktivität beeinflussbar sind.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung und/oder Prävention der Alzheimer Erkrankung (AD) sowie weiteren Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung von APP oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase behandelt oder verhindert werden können, insbesondere AD, geeignet ist.

Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist eine Methode zur Inhibition der ß- Sekretase Aktivität, dadurch gekennzeichnet, dass ß-Sekretase mit einer inhibitorisch wirksamen Menge einer der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontakt gebracht wird.

Weitere Gegenstände der Erfindung ergeben sich für den Fachmann in naheliegender Weise aus der vorhergehenden und weiteren Beschreibung der Erfindung .

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Sofern nicht anders angegeben, besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten R ¹ bis R ¹³ , A, B, L und i die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.

Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet die Gruppe

einen Phenylring oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform besitzt die Gruppe

folgende Bedeutungen:

M N —- MN

In einer bevorzugteren Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet die Gruppe

eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei maximal ein O oder S Atom enthalten sein kann.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet die Gruppe

einen Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder einen Pyridyl-Rest, wobei der Phenyl-, der Thienyl-, insbesondere der 3-Thienyl-, der Thiazolyl-, insbesondere der 2- Thiazolyl- und der Pyridyl-Rest, insbesondere der 2-Pyridyl und der 3 -Pyridyl-Rest, als besonders bevorzugt gilt.

Bevorzugt bedeutet der Substituent L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Ci- e-Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -Alkinyl-, C ₃ -7-Cycloalkyl-, C3-rCycloalkyl-Ci-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 - alkyl-, R ¹³ -O-, R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO- (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N- oder Ci _-3 -Alkyl-SO ₂ -, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-,

Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-CO- substituiert sein können.

Besonders bevorzugt bedeutet der Substituent L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-, Hydroxy-, Ci _-6 -Alkyl-, Ci _-6 -Alkoxy-, C _{3- 7} -Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Phenyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹² -CO- (R ¹² ) N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N- oder ( R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen für den Substituenten L sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Ci _-4 -Alkyl- oder Ci _-4 -Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können.

Insbesonders bevorzugte Bedeutungen für den Substituenten L sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Methyl- und Methoxy-.

Bevorzugt kann der Index i die Werte 0, 1 oder 2 annehmen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist der Wert des Index i 0 oder 1.

In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen stellt die Gruppe B eine Ci _-4 -Alkylen-Brücke dar, die gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Ci _-4 -Alkyl-, C _3-7 - Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, R ¹³ -O-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ - und (R ¹² ) ₂ N- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci _-4 -Alkylen- Brücke gebundene Ci _-4 -Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C _3-7 -Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci _-4 -Alkyl-Resten ausgebildete C _3-7 -Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe bestehe nd aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, F ₃ C-, C1-3- Alkyl-, Ci- ₃ -Alkoxy- und R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können.

Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B eine Ci _-4 -Alkylen-Brücke, wobei die Ci _-4 -Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor Ci _-4 -Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci _-4 -Alkylen-Brücke gebundene Ci _-4 -Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cs-e-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci _-4 -Alkyl-Resten ausgebildete C3- ₆ -Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci-3-Alkoxy- substituiert sein können.

In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist B eine eine C-ι- ₂ -Alkylen- Brücke, wobei die Ci- ₂ -Alkylen-Brücke gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ci- ₄ -Alkylresten substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci- ₂ -Alkylen-Brücke gebundene Ci _-4 -Alkyl-Reste unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Ci- ₂ -Alkylen-Brücke und/oder der Ci _-4 -Alkyl-Gruppen und/oder der daraus gebildeten Cyclopropylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome ersetzt sein können.

Insbesondere bevorzugt sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Gruppe B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

— * *— C— * F ₃ IA _und

wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können.

Insbesondere bevorzugt sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Gruppe B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können.

Von einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst, bei denen die Teilformel (II)

ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ¹ vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C-2- ₆ -Alkinyl-, C _3-7 -CyClOaIkYl-, C _3-7 -Cycloalkyl-Ci _-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 - alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy- und Hydroxy-C-i- ₃ -alkyl- substituiert sein können.

Besonders bevorzugt sind jene Reste R ¹ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci _-4 -Alkyl-, C _3-4 -Alkenyl-, C _3-6 -Cycloalkyl-, C _3-6 -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci _-3 -Alkoxy- substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugt sind die Reste R ¹ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci _-4 -Alkyl-, wobei die Ci _-4 -Alkylgruppe mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können.

Insbesondere bevorzugt sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R ¹ Wasserstoff ist.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ² vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci _-6 -Alkyl-, C ₂ - ₆ -Alkenyl-, C ₂ - ₆ -Alkinyl-, Ci- ₆ -Alkoxy-Ci- ₃ -alkyl-, Ci _-6 -Alkyl-S-Ci _-3 -alkyl- , C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci- ₃ -alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci- ₃ -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci- ₃ -Alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl- , (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹³ O- und R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können.

Besonders bevorzugte Reste R ² sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci- ₆ -Alkyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-Ci-s-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci _-3 -Alkyl- , F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, H ₂ N- und Ci _-3 -Alkoxy- substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Reste R ² , die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- und Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannten Propyl-, Butyl- Propinyl-, Butinyl, Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethylreste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethylreste

gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C- und H ₂ N- substituiert sein können.

Insbesondere bevorzugt sind diejenigen Reste R ² , die ausgewählt sind aus der

Gruppe bestehend aus Phenylmethyl-, Thienylmethyl-, Pyridylmethyl-, insbesondere ortho-Pyridylmethyl- und Thiazolylmethyl-.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ³ vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Methyl-, F ₃ C-, HF ₂ C- und FH ₂ C-, besonders bevorzugt ist R ³ Wasserstoff.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ⁴ vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Fluor, besonders bevorzugt ist R ⁴ Wasserstoff.

In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der Rest R ³ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Methyl- , F ₃ C-, HF ₂ C- und FH ₂ C- und der Rest R ⁴ ist Wasserstoff oder Fluor.

In einer ganz besonders bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Reste R ³ und R ⁴ Wasserstoff.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ⁵ vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, C _2- 6-Alkenyl-, C _{2- 6} -Alkinyl-, Cs- ₇ -Cycloalkyl-, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-, und Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Ci _-3 -Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-CO- substituiert sein können.

Besonders bevorzugte Reste R ⁵ sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci- ₆ -Alkyl-, Cyclopropyl-, Cs-e-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl- und Phenyl-Ci _-3 -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, C-ι _-4 -Alkyl-, Ci _-4 -Alkoxy- und (R ¹² ) ₂ N- substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugt ist R ⁵ eine Ci _-4 -Alkyl- oder Cyclopropylgruppe, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können. Unter den besonders bevorzugten Ci _-4 -Alkyl- Gruppen ist insbesondere die n-Butylgruppe besonders bevorzugt.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ⁶ vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C _{2- 6} -Alkinyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-, C _3-

₇ -Cycloalkenyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 - alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl -Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 - alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, (R ¹² ) ₂ N-CO-N(R ¹² )-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, R ¹³ -O- und R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können.

Besonders bevorzugte Reste R ⁶ sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, Cs-e-Cycloalkyl-, C _3-6 - Cycloalkyl-Ci _-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 -alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci _-3 - alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Ci _-3 -Alkoxy-Ci _-3 -alkyl-, Hydroxy-

Ci- ₃ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO-N(R ¹² )- und (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ - substituiert sein könne n.

Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Reste R ⁶ , die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, C ₃ -6-Cycloalkyl-, C _3-5 - Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, Phenyl-Ci _-3 -alkyl- und Tetrahydropyranyl-Ci _-3 -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Pyrrolidin-1 - ylmethyl-, Hydroxy-, Cyano-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Hydroxy-Ci _-3 -Alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO-N(R ¹² )- und (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ - substituiert sein können.

Insbesondere bevorzugt ist als Rest R ⁶ eine Cyclopropyl-C-i-s-alkyl- oder Phenyl-C-1-3- alkyl-Gruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit einer oder mehreren, Aminogruppen substituiert sein kann.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ⁷ vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und einer Ci _-4 -Alkylgruppe, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci _-4 -Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen in denen R ⁷ ein Wasserstoffatom darstellt.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ⁸ vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3-alkyl-, C _{3- 7} -Cycloalkenyl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, R ¹³ -O-, R ¹³ O-Ci _-3 - alkyl-, R ¹⁰ -SO ₂ -(R ¹¹ )N- und R ¹⁰ -CO-(R ¹¹ )N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci _-4 -Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C ₃ -7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹³ -CO-, R ¹³ -O-CO-, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ - (R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ -, R ¹³ -O-, Ci-4-Alkyl-S-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, F ₃ C-O-, HF ₂ C-O-, FH ₂ C- O- und R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N- substituiert sein können.

Besonders bevorzugte Reste R ⁸ sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-4-Alkoxy-, Cs-e-Cycloalkyl-oxy-, Cs-e-Cycloalkyl-Ci-s-alkoxy-, R ¹⁰ -SO ₂ -(R ¹¹ )N-

und R ¹⁰ -CO-(R ¹¹ )N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Cyano-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy- -, C-ι _-4 -Alkyl-S-, R ¹³ -CO-, R ¹³ -O-CO-, R ¹² -SO ₂ -, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, F ₃ C-O-, HF ₂ C-O-, FH ₂ C-O- und (R ¹² ) ₂ N-CO- substituiert sein können.

In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen hat der Rest R ⁸ die Bedeutung R ¹⁰ -SO ₂ -(R ¹¹ )N- oder R ¹⁰ -CO-(R ¹¹ )N-.

Bevorzugte Reste R ⁹ sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F ₂ HC-, FH ₂ C- und F ₃ C-, wobei die Reste Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom besonders bevorzugt sind und der Rest Wasserstoff am meisten bevorzugt ist.

Bevorzugt sind auch diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) in denen R ⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Heterocyclyl-, Heterocyclyl- Ci _-3 -alkyl-, C _3-7 -Cycloalkenyl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, R ¹³ - O-, R ¹³ -O-C _{1 -3} -alkyl-, R ¹⁰ -SO ₂ -(R ¹¹ )N- und R ¹⁰ -CO-(R ¹¹ )N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci _-4 -Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C _3-7 -Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹³ -CO-, R ¹³ -O-CO-, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ - (R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ -, R ¹³ -O-, Ci-4-Alkyl-S-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, F ₃ C-O-, HF ₂ C-O-, FH ₂ C- O- und R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N- substituiert sein können, und R ⁹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F ₂ HC-, FH ₂ C- oder F ₃ C- ist.

Besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R ⁸ Ci- ₄ -Alkoxy-, Cs-e-Cycloalkyl-oxy-, C _3-6 -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkoxy-, R ¹⁰ -SO ₂ -(R ¹¹ )N- oder R ¹⁰ - CO-(R ¹¹ )N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Cyano-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Ci _-4 -Alkyl-S-, R ¹³ - CO-, R ¹³ -O-CO-, R ¹² -SO ₂ -, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, F ₃ C-O-, HF ₂ C-O-, FH ₂ C-O- und (R ¹² ) ₂ N-CO- substituiert sein können, und R ⁹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen der Rest R ⁸ R ¹⁰ -SO ₂ -(R ¹¹ )N- oder R ¹⁰ -CO-(R ¹¹ )N- und R ⁹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Wasserstoff, bedeutet.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ¹⁰ vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C ₂ - ₆ -Alkenyl-, C- ₂ - ₆ -Alkinyl-, C _3-7 -Cycloalkyl- C-ι- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-, C _3- y-Cycloalkenyl-Ci-s-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci- ₃ -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl -Ci _-3 -alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, R ¹² -CO(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-CO- substituiert sein können.

Besonders bevorzugte Reste R ¹⁰ sind Reste ausgewählt aus der Gruppe Heterocyclyl- , Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 -alkyl-, Hydroxy-Ci _-3 - alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- und (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugte Reste R ¹⁰ sind Reste ausgewählt aus der Gruppe Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyridyl- und (CH ₃ ) ₂ N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ¹¹ vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci- ₆ -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -Alkinyl-, C _3-

₇ -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- und (R ¹² ) ₂ N-Ci- ₃ -alkyl- substituiert sein können.

Besonders bevorzugte Reste R ¹¹ sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C-ι- ₆ -Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl -Ci _-3 -alkyl-, Cs- ₆ -Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci- ₃ -alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- und (R ¹² ) ₂ N-Ci- ₃ -alkyl- substituiert sein können.

Ganz besonders bevorzugte Reste R ¹¹ sind Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl-, Ethyl-, Phenyl- oder 4-Fluorphenyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können,.

Bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R ¹⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C _2- 6-Alkenyl-, C _2- 6-Alkinyl-, C _3-7 - Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, C _3-7 -Cycloalkenyl-, C _{3- 7} -Cycloalkenyl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl -Ci _-3 -alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, R ¹² -CO(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-CO- substituiert sein können, und

R ¹¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci _-6 -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 - Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl- C-ι- ₃ -alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl -Ci _-3 -alkyl-, wobei die oben genannten Reste

gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci- ₃ -Alkyl-, Ci- ₃ -Alkoxy-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- und (R ¹² ) ₂ N-Ci- ₃ -alkyl- substituiert sein können,

Besonders bevorzugt sind auch solche Verbindungen in denen R ¹⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Heterocyclyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci- ₃ -Alkyl-, Ci- ₃ -Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 -alkyl-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- und (R ¹² ) ₂ N-Ci- ₃ -alkyl- substituiert sein können, und R ¹¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci _-6 -Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci-3- alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- und (R ¹² ) ₂ N-Ci- ₃ -alkyl- substituiert sein können.

Besonders bevorzugt sind auch solche Verbindungen in denen R ¹⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl- , Pyridyl- und (CH ₃ ) ₂ N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können, und R ¹¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl-, Ethyl-, Phenyl- und 4- Fluorphenyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können.

FaIIs R ¹⁰ und R ¹¹ zusammen eine Alkylen-Brücke bilden, ist eine C2-6-Alkylen-Brücke bevorzugt, so dass unter Einschluss des mit R ¹¹ verbundenen Stickstoff -Atoms und der mit R ¹⁰ verbundenen SO ₂ - bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH ₂ -Gruppen der C ₂ -6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S oder -N(R ¹² )- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O, S oder N-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C _2-6 -Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F ₃ C-, Ci _-3 - Alkyl- und Ci _-3 -Alkoxy- substituiert sein können.

Insbesondere bevorzugt sind die heterocyclischen Ringe der Formeln (IIa), (IIb), (Mc) oder (Md)

Insbesondere sind solche Verbindungen der Formel (I) becvorzugt, in denen der Rest R ⁸ in Verbindung mit den Resten R ¹⁰ und R ¹¹ heterocyclische Ringe der Formeln (IIa), (IIb), (Mc) oder (Md) bildet und die anderen Reste und Gruppen wie oben oder im folgenden definiert sind.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ¹² vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und eine r Ci-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können.

Besonders bevorzugte Reste R ¹² sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci _-6 -Alkylgruppe.

Die am meisten bevorzugten Reste R ¹² sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Methylgruppe.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist der Rest R ¹³ vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci _-3 -Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci _-3 - Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können.

Besonders bevorzugte Reste R ¹³ sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Methylgruppe.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind in der folgenden Gruppe der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Id) und (Ie) aufgeführt:

wobei

A, B, L, i, R ¹ , R ² , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² und R ¹³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Insbesondere bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (Ia),

worin

Phenyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppe, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält,

jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Ci _-6 -Alkyl-, C _2- e-Alkenyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-Ci _-3 -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C-i-s-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, R ¹³ -O-, R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N- oder Ci _-3 -Alkyl-SO ₂ -, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci- ₃ -Alkoxy-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-CO- substituiert sein können, und

0, 1 oder 2,

B eine Ci _-4 -Alkylen-Brücke, wobei die Ci _-4 -Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Ci- ₄ -Alkyl-, Cs- ₇ -Cycloalkyl-, Cs-yCycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-i- ₃ -alkyl-, R ¹³ -O-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ - und (R ¹² ) ₂ N- substituiert sein kann, und

wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci _-4 -Alkylen-Brücke gebundene Ci _-4 -Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C _3-7 - Cycloalkylgruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci _-4 -Alkyl-Resten ausgebildete C ₃ -7-Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, F ₃ C-, C-ι- ₃ -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy- und R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können,

R ¹ Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, C ₂ - ₆ -Alkenyl-, C ₂ - ₆ -Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C _3-7 - Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-, Aryl- Ci- ₃ -alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, F ₃ C-, C-ι-3-Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy- und Hydroxy-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können,

R ² d-e-Alkyl-, C ₂ - ₆ -Alkenyl-, C ₂ - ₆ -Alkinyl-, C ₁ - ₆ -AIkOXy-C _{1 -3} -alkyl-, C _{1 -6} -Alkyl-

S-Ci _-3 -alkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl-C ₁ - ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C _1-3 -alkyl-, Aryl-, Aryl-C _{1 -3} -alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C _{1 -3} -Alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-C _1-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹³ -O- und R ¹³ -O-C _1-3 -alkyl- substituiert sein können,

R ⁵ Wasserstoff, C _1-6 -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-, C _3-7 - Cycloalkyl-C _1-3 -alkyl-, C _3-7 -Cycloalkenyl-, C _3-7 -Cycloalkenyl-C _{1 -3} -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C _{1 -3} -alkyl-, Aryl-, Aryl-C _{1 -3} -alkyl-, Heteroaryl-, oder Heteroaryl -C _{1 -3} -alkyl-,

wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Ci _-3 -Alkyl-S-, Aryl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci-

₃ -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N-CO- substituiert sein können,

R ⁶ Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -Alkinyl-, C ₃ -7-Cycloalkyl-, C _3-7 - Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-, C^-Cycloalkenyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci- ₃ -alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl -Ci- ₃ -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, C ₃ -7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-

C-ι- ₃ -alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, (R ¹² ) ₂ N-CO-N(R ¹² )-, (R ¹² ) ₂ N- SO ₂ -, R ¹³ -O- und R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können,

R ⁷ Wasserstoff oder Ci _-4 -Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci _-4 -Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,

R ⁸ Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-, Aryl-Ci- ₃ -alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, R ¹³ -O-, R ¹³ -O-Ci _-3 -alkyl-, R ¹⁰ -SO ₂ -

(R ¹¹ )N- oder R ¹⁰ -CO-(R ¹¹ )N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci _-4 -Alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Oxo-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, C ₃ -7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, (R ¹² ) ₂ N-,

(R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹³ -CO-, R ¹³ O-CO-, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ -, R ¹³ -O-, Ci _-4 -Alkyl-S-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, F ₃ C-O-, HF ₂ C-O-, FH ₂ C-O- und R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N- substituiert sein können,

R ¹⁰ C ₂ - ₆ -Alkenyl-, C ₂ - ₆ -Alkinyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Heterocyclyl-,

Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, C ₃ - ₇ -Cycloalkenyl-, Cs-y-Cycloalkenyl-Ci-s-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl- oder (R ¹² ) ₂ N-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Nitro-, Ci _-3 -Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Ci- ₃ -Alkoxy-, Hydroxy-Ci- ₃ -alkyl-, R ¹² -CO(R ¹² )N-, R ¹² -SO ₂ (R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-C _{1 -3} -alkyl- und (R ¹² ) ₂ N- CO- substituiert sein können, und

R ¹¹ Ci- ₆ -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-alkyl-, Aryl-, Aryl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci- ₃ -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci _-3 -Alkyl-, C-ι- ₃ -Alkoxy-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- und (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl- substituiert sein können, oder

R ¹⁰ und R ¹¹ zusammen eine C _2- 6-Alkylen-Brücke bilden, so dass unter

Einschluss des mit R ¹¹ verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R ¹⁰ verbundenen SO ₂ - bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH ₂ -Gruppen der C _2- 6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S oder -N(R ¹² )- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O, S oder N-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C _2-6 -Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F ₃ C-, Ci _-3 -Alkyl- und Ci _-3 -Alkoxy- substituiert sein können,

R 12 Wasserstoff oder eine Ci-6-Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci _-6 -Alkylgruppe durch

Fluor ersetzt sein können,

R >13 Wasserstoff oder eine Ci _-3 -Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci _-3 -Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,

bedeutet.

Insbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (Ib) und (Ic),

worin

A Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyridyl-

L jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano-

, Hydroxy-, Ci _-6 -Alkyl-, Ci _-6 -Alkoxy-, C ₃ -7-Cycloalkyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Ci-s-

alkyl-, Phenyl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-CO-, R ¹² -CO-(R ¹² )N-, (R ¹² ) ₂ N-CO- (R ¹² ) N-, R ¹² -SO ₂ -(R ¹² )N- oder (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ -, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können,

i 0, 1 oder 2,

B eine Ci- ₄ -Alkylen-Brücke, wobei die Ci _-4 -Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Ci _-4 -Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl- substituiert sein kann, und wobei zwei am selben Kohlenstoffatom der Ci _-4 -Alkylen-Brücke gebundene Ci _-4 -Alkyl-Reste unter Ausbildung einer C ₃ - ₆ -Cycloalkyl- Gruppe miteinander verbunden sein können, und wobei die oben genannten Reste und der aus den Ci _-4 -Alkyl-Resten ausgebildete C ₃ - ₆ -Cycloalkylrest gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci _-3 -Alkoxy- substituiert sein können,

R ¹ Wasserstoff, Ci _-4 -Alkyl-, C ₃ - ₄ -Alkenyl-, C _3-6 -Cycloalkyl-, C _3-6 -Cycloalkyl- d- ₃ -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy- und Ci _-3 -Alkoxy- substituiert sein können,

R ² Ci- ₆ -Alkyl-, C _2-6 -AIkJ nyl-, C _3-6 -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 - alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylreste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Ci _-3 - Alkyl-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C-, H ₂ N- und Ci _-3 -Alkoxy- substituiert sein können,

R ⁵ C-ι- ₆ -Alkyl-, Cyclopropyl-, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl- oder Phenyl-Ci _-3 - alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano-, Hydroxy-, Carboxy-, Ci _-4 -Alkyl-, Ci _-4 -Alkoxy- und (R ¹² ) ₂ N- substituiert sein können,

R ⁶ Wasserstoff, Ci _-6 -Alkyl-, C _2-6 -Alkenyl-, C _2-6 -Alkinyl-, C _3-6 -Cycloalkyl-, C _3-6 - Cycloalkyl-Ci _-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 -alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci _-3 -alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylgruppen 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroarylgruppen zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Carboxy-, Hydroxy-, Cyano-,

Ci- ₃ -Alkyl-, Ci _-3 -Alkoxy-, Ci _-3 -Alkoxy-Ci _-3 -alkyl-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, C _3-7 - Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci _-3 -alkyl-, Aryl-, (R ¹² ) ₂ N-, (R ¹² ) ₂ N-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N-CO-N(R ¹² )- und (R ¹² ) ₂ N-SO ₂ - substituiert sein können,

R ⁷ Wasserstoff oder Ci _-4 -Alkyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der Ci _-4 -Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,

R ¹⁰ Heterocyclyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci _-3 -alkyl- oder (R ¹² ) ₂ N-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und

wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci _-3 -Alkyl-, C-ι- ₃ -Alkoxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, (R ¹² ) ₂ N- und (R ¹² ) ₂ N-Ci-3-alkyl- substituiert sein können, und

R ¹¹ Ci- ₆ -Alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl-Ci- ₃ - alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci- ₃ -alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-Ci- ₃ -alkyl-, wobei unter den oben genannten Heteroarylresten 5- oder 6-gliedrige aromatische Heteroaryl reste zu verstehen sind, die 1 , 2 oder 3

Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten und wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Cyano-, Ci-3-Alkyl-, C-ι- ₃ -Alkoxy-, Hydroxy-Ci _-3 -alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-Ci- ₃ -alkyl-,

(R ¹² ) ₂ N- und (R ¹² ) ₂ N-Ci- ₃ -alkyl- substituiert sein können, oder

R ¹⁰ und R ¹¹ zusammen eine C _2-6 -Alkylen-Brücke bilden, so dass unter

Einschluss des mit R ¹¹ verbundenen Stickstoff-Atoms und der mit R ¹⁰ verbundenen SO ₂ - bzw. CO-Gruppe ein heterocyclischer Ring ausgebildet wird, wobei eine oder zwei -CH ₂ -Gruppen der C _2- 6-Alkylen-Brücke unabhängig voneinander durch O, S oder -N(R ¹² )- derart ersetzt sein können, dass jeweils zwei O, S oder N-Atome oder ein O mit einem S-Atom nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und wobei die C-Atome der oben genannten C _2- 6-Alkylen-Brücke gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy-, Carboxy-, F ₃ C-, Ci _-3 -Alkyl- und Ci _-3 -Alkoxy- substituiert sein können, und

R ¹² Wasserstoff oder eine Ci _-6 -Alkylgruppe wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der C-ι-6-Alkylgruppe durch Fluor ersetzt sein können,

bedeutet.

Insbesondere bevorzugt sind auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (Id) und (Ie),

worin

Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyridyl-

jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy-, Ci _-4 -Alkyl- oder Ci _-4 -Alkoxy-, wobei die oben genannten Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können, und

0, 1 oder 2, bevorzugt 0 oder 1

B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sein können.

R ² n-Propyl-, n-Butyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, Cyclohexylmethyl-,

Cyclopentylmethyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl-, wobei die oben genannten Propyl-, Butyl-, Propinyl-, Butinyl,

Cyclohexylmethyl- und Cyclopentylmethyl reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen und die Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl- oder Thiazolylmethyl reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl-, F ₃ C-, HF ₂ C-, FH ₂ C- und H ₂ N- substituiert sein können,

R ⁵ Ci-4-Alkyl- oder Cyclopropyl-, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome der oben genannten Reste gegebenenfalls durch Fluoratome ersetzt sein können,

R ⁶ Wasserstoff, C _1-6 -Alkyl-, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl-, C ₃ - ₅ -Cycloalkyl-Ci- ₃ -alkyl-, Phenyl-C-ι- ₃ -alkyl- oder Tetrahydropyranyl-Ci- ₃ -alkyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der

Gruppe bestehend aus Fluor, Pyrrolidin-1 -ylmethyl-, Hydroxy-, Cyano-, Ci- ₃ -Alkyl-, Ci- ₃ -Alkoxy-, Hydroxy-Ci _-3 -Alkyl-, H ₂ N-, H ₂ N-Ci _-3 -alkyl-, H ₂ N- CO-NH- und H ₂ N-SO ₂ - substituiert sein können,

R ¹⁰ Morpholinyl-, Piperidinyl-, 4-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyridyl- und (CHs) ₂ N-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können,

R ¹¹ Methyl-, Ethyl-, Phenyl- oder 4-Fluorphenyl-, wobei die oben genannten Reste gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können, oder

R ¹⁰ und R ¹¹ zusammen unter Einschluss des mit R ¹¹ verbundenen Stickstoff- Atoms und der mit R ¹⁰ verbundenen SO2-Gruppe einen heterocyclischen Ring der Formeln (IIa), (IIb), (Mc) oder (Md)

bedeutet.

Besonders bevorzugte Einzelverbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe

Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.

Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I.

Die Bezeichnung Ci _-n -Alkyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 1 bis 10 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl etc..

Die Bezeichnung Ci _-n -Alkylen, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH ₂ -), Ethylen (-CH ₂ -CH ₂ -), 1 -Methyl-methylen (-CH(CH ₃ )-) ,1 -Methyl- ethylen (-CH(CH ₃ )-CH ₂ -), 1 ,1 -Dimethyl-ethylen (-C(CHs) ₂ -CH ₂ -), n-Prop-1 ,3-ylen (- CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -), 1 -Methylprop-1 ,3-ylen (-CH(CH ₃ )-CH ₂ -CH ₂ -), 2-Methylprop-1 ,3-ylen (- CH ₂ -CH(CH ₃ )-CH ₂ -), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.

Der Begriff C _2-n -Alkenyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 2 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C-Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethenyl, 1 -Propenyl, 2-Propenyl, iso-Propenyl, 1 -Butenyl, 2-Butenyl, 3-

Butenyl, 2-Methyl-1 -propenyl, 1 -Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3- Methyl-2-butenyl, 1 -Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl etc..

Der Begriff C- ₂ - _n -Alkinyl, wobei n, falls nicht änderst angegeben, einen Wert von 2 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1 -Propinyl, 2-Propinyl, 1 -Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1 -Pentinyl, 2- Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1 -Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl etc..

Der Begriff Ci _-n -Alkoxy oder Ci _-n -Alkyloxy bezeichnet eine Ci _-n -Alkyl-O-Gruppe, worin C-i- _n -Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n- Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..

Der Begriff C-3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte monocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl.

Der Begriff C ₃ - _n -Cycloalkyloxy bezeichnet eine C ₃ - _n -Cycloalkyl-O-Gruppe, worin C _3-n - Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy etc..

Der Begriff C ₃ - _n -Cycloalkyl-Ci- _n -alkoxy bezeichnet eine Cs- _n -Cycloalkyl-Gruppe, worin C-3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist und die mit einer Ci _-n -Alkoxy-Gruppe über ein Kohlenstoffatom der Ci _-n -Alkoxy-Gruppe verbunden ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropylmethyloxy-, Cyclobutylethyloxy, Cyclopentylmethyloxy, Cyclohexylmethyloxy, Cyclohexylethyloxy etc..

Der Begriff C ₃ - _n -Cycloalkenyl bezeichnet eine C ₃ - _n -Cycloalkyl-Gruppe, die wie oben definiert ist und zusätzlich mindestens eine C=C-Doppelbindung hat, jedoch keinen aromatischen Charakter besitzt.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heterocyclyl bezeichnet ein gesättigtes fünf-, sechs- oder siebengliedriges Ringsystem oder ein 5-12 gliedriges, bicyclisches Ringsystem, das ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst, wie zum Beispiel eine Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Thiomorpholinyl-, Oxathianyl-, Dithianyl-, Dioxanyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Dioxolanyl-, Oxathiolanyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydropyranyl-, Pyrrolinyl-, Tetrahydrothienyl-, Oxazolidinyl-, Homopiperazinyl-, Homopiperidinyl-, Homomorpholinyl-, Homothiomorpholinyl, Azetidinyl-, 1 ,3-Diazacyclohexanyl- oder Pyrazolidinylgruppe.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Aryl bezeichnet einen Phenyl-, Biphenyl-, Indanyl-, Indenyl-, 6,7,8,9-Tetrahydrobenzocycloheptenyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl oder Naphthylrest.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, mono- oder bicyclisches aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst, wobei der Begriff Heteroaryl auch die partiell hydrierten heterocyclischen, aromatischen Ringsysteme umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-N-Oxid-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Triazinyl-, Triazolyl-, Triazolyl-, 1 ,2,4-Oxadiazoyl-, 1 ,3,4-Oxadiazoyl-, 1 ,2,5- Oxadiazoyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, 1 ,2,4-Thiadiazolyl-, 1 ,3,4-Thiadiazolyl-, 1 ,2,5- Thiadiazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrimidyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Isoindoyl-, Indolizinyl-, Imidazopyridinyl-, lmidazo[1 ,2-a]pyridinyl-, Pyrrolopyrimidinyl-, Purinyl-, Pyridopyrimidinyl-, Pteridinyl-, Pyrimidopyrimidinyl-,

Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Isobenzofuranyl-, Isobenzothienyl-, Thieno[3,2-b]thiophenyl- , Thieno[3,2-b]pyrrolyl-, Thieno[2,3-d]imidazolyl-, Naphthyridinyl-, Indazolyl-, Pyrrolopyridinyl-, Oxazolopyridinyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzoisothiazolyl-, Benzoxadiazolyl-, Benzothiadiazolyl-, 1 ,3- Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, 1 ,3-Dihydroisobenzofuranyl-, 2,3- Dihydrobenzo[1 ,4]dioxinyl-, 3,4-Dihydrobenzo[1 ,4]oxazinyl-, Benzo[1 ,4]-oxazinyl-, 2,3- Dihydroindolyl-, 2,3-Dihydroisoindolyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl-, 1 ,2,3,4- Tetrahydroisochinolinyl-, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazolyl-, 2-Oxo-2,3-

dihydroindolyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyridinyl-, Pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidinyl-, Chromanyl-, Chromenyl-, Chromonyl-, Isochromenyl-, Isochromanyl-, Dihydrochinolin-4-onyl-, Dihydrochinolin-2-onyl-, Chinolin-4-onyl-, lsochinolin-2-onyl-, lmidazo[1 ,2-a]pyrazinyl-, 1 -Oxoindanyl-, Benzooxazol-2-onyl-, lmidazo[4,5-d]thiazolyl- oder 6,7- Dihydropyrrolizinylgruppen.

Bevorzugte Heteroarylgruppen sind Furanyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-,1 ,3-Benzodioxolyl-, 2,3- Dihydrobenzofuranyl- und 2,3-Dihydrobenzo[1 ,4]dioxinyk

Die Bedeutung Pyrazol umfasst die Isomere 1 H-, 3H- und 4H-Pyrazol. Bevorzugt bedeutet Pyrazolyl 1 H-Pyrazolyl.

Die Bedeutung Imidazol umfasst die Isomere 1 H-, 2H- und 4H-lmidazol. Eine bevorzugte Bedeutung von Imidazolyl ist 1 H-Imidazolyl.

Die Bedeutung Triazol umfasst die Isomere 1 H-, 3H- und 4H-[1 ,2,4]-Triazol sowie 1 H-, 2H- und 4H-[1 ,2,3>Triazol. Die Bedeutung Triazolyl umfasst daher 1 H-[1 ,2,4]-Triazol- 1 -, 3- und 5-yl, 3H-[1 ,2,4]-Triazol-3- und 5-yl, 4H-[1 ,2,4]-Triazoh3-, 4- und 5-yl, 1 H- [1 ,2,3]-TriazoM -, 4- und 5-yl, 2H-[1 ,2,3]-Triazol-2-, 4- und 5-yl sowie 4H-[1 ,2,3]- Triazol-4- und 5-yl.

Der Begriff Tetrazol umfasst die Isomere 1 H-, 2H- und 5H-Tetrazol. Die Bedeutung Tetrazolyl umfasst daher 1 H-Tetrazol-1 - und 5-yl, 2H-Tetrazol-2- und 5-yl sowie 5H- Tetrazol-5-yl.

Die Bedeutung Indol umfasst die Isomere 1 H- und 3H-lndol. Der Begriff Indolyl bedeutet bevorzugt 1 H-lndol-1 -yl.

Die Bedeutung Isoindol umfasst die Isomere 1 H- und 2H-lsoindol.

Generell kann die Bindung an eine der zuvor genannten heterocyclischen oder heteroaromatischen Gruppen, über ein C-Atom oder gegebenenfalls ein N-Atom erfolgen.

Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird ein Stern ( ^* ) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden. So werden zum Beispiel die Reste N-Piperidinyl (a), 4- Piperidinyl (b), 2-ToIyI (c), 3-ToIyI (d) und 4 -ToIyI (e) wie folgt dargestellt:

Befindet sich in der Sturkturformel des Substituenten kein Stern ( ^* ), so kann an dem Substituenten jedes Wasserstoffatom entfernt werden und die dadurch freiwerdende Valenz als Bindungstelle zum Rest eines Molekül dienen. So kann zum Beispiel (f)

die Bedeutung von 2-ToIyI, 3-ToIyI, 4-ToIyI und Benzyl haben.

Die verwendete Schreibweise, bei der in der Gruppe

eine Bindung eines Substituenten zur Mitte der Gruppe A hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position der Gruppe A gebunden sein kann.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.

Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können, falls nicht änderst angegeben, ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte

Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können

Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure ) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren aus dem Fachmann bekannten Ausgangsverbindungen erhältlich (siehe zum Beispiel: Houben Weyl - Methods of Organic Chemistry, Vol. E22, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, M. Goodman, A. Felix, L. Moroder, C. Toniolo Eds., Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York). Dem Fachmann ist die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Kenntnis deren Struktur ausgehend von bekannten Ausgangsmaterialien ohne weitere Informationen möglich. So können die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten Herstellungsverfahren erhalten werden.

Schema A:

lfonsäurechlorid erung

Kupplung

1 . Monoverseifung 1 . Entschützung

2. Kupplung 2. Reduktive Aminierung

♦ 3. Verseifung 3. Entschützung

Kupplung

Schema A illustriert beispielhaft die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ausgehend von einer Boc-geschützten Aminosäure wird durch Standard- Kupplungsmethoden ein Amid hergestellt. Das nach dem erneuten Entschützen entstehende Amin wird mit einem Boc-geschützten Aminoaldehyd reduktiv aminiert. Das nach erneutem Entschützen entstehende Amin wird mit einem Isophtalsäuremonoamid-Baustein zum Endprodukt gekuppelt.

Auf einem alternativen Syntheseweg können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Schema B hergestellt werden:

fung

1. Kupplung

2. Verseifung

Kupplung

Dazu wird Aminoisophthalsäurediester mit einem entsprechenden Sulfonsäurechlorid umgesetzt, der Sulfonamidstickstoff alkyliert und eine der beiden Estergruppen gespalten. Anschließend wird mit einem Dipeptidbaustein, der gemäß Schema A durch reduktive Aminierung hergestellt wird, gekuppelt, die Esterfunktion verseift und die Säure mit einem entsprechenden Amin zum Endprodukt gekuppelt.

Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der

Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkali hydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze sind prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine pathologische Form des ß-Amyloid-Peptids, wie zum Beispiel ß-Amyloid-PIaques, charakterisiert ist, bzw. durch Inhibition der ß-Sekretase beeinflusst werden können. Zum Beispiel sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe, Behandlung oder auch zur Verlangsamung des Fortschreitens von Krankheiten, wie der Alzheimer Erkrankung (AD) und weiterer Erkrankungen, die mit einer abnormalen Prozessierung vom Amyloid Precursor Protein (APP) oder Aggregation vom Abeta Peptid einhergehen, sowie Erkrankungen, die durch eine Inhibition der ß-Sekretase bzw. des Cathepsin D behandelt oder verhindert werden können, geeignet. Entsprechende Erkrankungen schließen MCI („mild cognitive impairment"), Trisomie 21 (Down Syndrom), zerebrale Amyloidangiopathie, degenerative Demenzen, erbliche zerebrale Hämorrhagien mit Amyloidosen vom Holländischen Typ (HCHWA-D), Alzheimer Demenz mit Lewy

Körpern, Trauma, Schlaganfall, Pancreatitis, Einschlusskörper Myositis (IBM), sowie weitere periphere Amyloidosen, Diabetes und Arteriosklerose ein.

Die Verbindungen eignen sich bevorzugt zur Prophylaxe und Behandlung der Alzheimer Erkrankung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Monotherapie und auch in Kombination mit anderen Verbindungen, die für die Behandlung der oben genannten Erkrankungen verabreicht werden können, verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders bei Säugetieren, bevorzugt bei Primaten, besonders bevorzugt bei Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der oben genannten Zustände und Erkrankungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral (intravenös intramuskulär etc.), intranasal, sublingual, inhalativ, intrathekal, topisch oder rektal verabreicht werden.

Im Fall der bevorzugten oralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen derart formuliert werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht mit dem sauren Magensaft in Kontakt kommen. Geeignete orale Formulierungen können beispielsweise magensaftresistente überzüge aufweisen, die die Wirkstoffe erst im Dünndarm freisetzen. Derartige Tablettenüberzüge sind dem Fachmann bekannt.

Geeignete pharmazeutische Formulierungen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen zum Beispiel Tabletten, Pellets, Dragees, Kapseln, Pulver, Zäpfchen, Lösungen, Elixire, Wirkstoffpflaster, Aerosole und Suspensionen dar.

Etwa 0,1 bis 1000 mg einer der erfindungsgemäßen Verbindungen oder einer Mischung aus mehreren dieser Verbindungen wird allein oder zusammen mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen wie Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Stabilisierungsmitteln, Konservierungsmitteln, Dispergierungsmitteln etc.

zu einer Dosierungseinheit in auf für den Fachmann bekannte Art und Weise formuliert.

Eine Dosierungseinheit (z.B. Tablette) enthält vorzugsweise zwischen 2 und 250 mg, besonders bevorzugt zwischen 10 und 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Formulierungen 1 , 2, 3 oder 4-mal, besonders bevorzugt 1 -2-mal, ganz besonders bevorzugt einmal täglich verabreicht.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes.

Zweckmäßigerweise liegt die verabreichte Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Gabe im Bereich von 0,1 bis 1000 mg/Tag, vorzugsweise 2 bis 250 mg/Tag, besonders bevorzugt 5 bis 100 mg/Tag. Hierzu können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/G Iy cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol,

Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Pellets, Dragees, Kapseln, Pulver, Zäpfchen, Lösungen, Elixire, Wirkstoffpflaster, Aerosole und Suspensionen formuliert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen, insbesondere solche in

Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung einer erfindungsgemäßen Verbindung erlauben. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. beta- Sekretase Inhibitoren; gamma-Sekretase Inhibitoren; Amyloid Aggregationsinhibitoren wie z. B. Alzhemed; direkt oder indirekt wirkende neuroprotektive Substanzen; anti- Oxidantien wie z.B. Vitamin E oder Ginkolide; anti -inflammatorische Substanzen wie z. B. Cox-Inhibitoren, NSAIDs mit zusätzlich oder alleinigen Aß senkenden Eigenschaften; HMG-CoA Reduktase Inhibitoren (Statine); Acetylcholinesterase- Inhibitoren wie Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin; NMDA Rezeptor Antagonisten wie z. B. Memantine; AMPA Agonisten; die Konzentration oder Freisetzung von Neurotransmittern modulierende Substanzen wie NS-2330; die Ausschüttung von Wachstumshormon induzierende Substanzen wie Ibutamoren Mesylat und Capromorelin; CB-1 Rezeptor Antagonisten oder inverse Agonisten; Antibiotika wie Minocyclin oder Rifampicin; PDE-IV und PDE-IX Inhibitoren, GABAA inverse Agonisten, Nikotinische Agonisten, Histamin H3 Antagonisten, 5 HT-4 Agonisten oder partielle Agonisten, 5HT-6 Antagonisten, a2-Adrenoreceptor Antagonisten, muscarinische M1 Agonisten, muscarinische M2 Antagonisten, metabotrope Glutamat-Rezeptor 5 positive Modulatoren, sowie weitere Substanzen, die Rezeptoren oder Enzyme in einer Art und Weise modulieren, dass die

Wirksamkeit und/oder die Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöht und/oder unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden.

Bevorzugt sind solche Kombinationen, die aus einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der folgenden Substanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alzhemed, Vitamin E, Ginkolide, Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Galantamin, Memantine, NS-2330, Ibutamoren Mesylat, Capromorelin, Minocyclin und Rifampicin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, oder deren physiologisch verträglichen Salze, und die damit zu kombinierenden weiteren Wirkstoffe können zusammen in einer Dosierungseinheit, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Dosierungseinheiten, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Immuntherapien wie z.B. der aktiven Immunisierung mit Abeta oder Teilen davon oder der passiven Immunisierung mit humanisierten anti-Abeta Antikörpern zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen und Zustände verwendet werden.

Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.

Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung der ß-Sekretase beeinflussbar sind.

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.

Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.

So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem weiteren der

oben genannten Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln auf.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Proteolyse des APP Proteins zwischen den Aminosäuren Met595 und Asp596 (die Nummerierung bezieht sich auf die APP695 Isoform) bzw. die Proteolyse weiterer APP Isoformen wie APP751 und APP770 oder mutiertem APP an der entsprechenden Stelle, die auch als ß-Sekretase Schnittstelle bezeichnet wird. Die Inhibition der ß-Sekretase sollte damit zu einer verminderten Produktion des ß-Amyloid Peptides (Aß) führen.

Die Aktivität der ß-Sekretase kann in Assays, die auf verschiedenen Nachweis- Technologien beruhen, untersucht werden. In dem Versuchsaufbau wird eine katalytisch aktive Form der ß-Sekretase mit einem potentiellen Substrat in einem geeigneten Puffer inkubiert. Die Abnahme der Substratkonzentration oder die Zunahme der Produktkonzentration kann mit Hilfe verschiedener Technologien in Abhängigkeit des eingesetzten Substrates erfolgen: HPLS-MS Analyse, Fluoreszenz- Assays, Fluoresezenz-Quenching Assays, Lumineszenz-Assays sind eine nichtrepräsentative Auswahl der verschiedenen Möglichkeiten. Assay Systeme, in denen die Effektivität einer Verbindung gezeigt werden kann, sind z. B. in den U.S. Patenten US 5,942,400 und US 5,744,346 sowie im folgenden beschrieben. Ein alternatives Assay Format beinhaltet die Verdrängung eines bekannten ß-Sekretase Liganden durch eine Testsubstanz (US 2003/0125257).

Als Substrat kann entweder das APP-Protein oder Teile von ihm eingesetzt werden oder jede Aminosäuresequenz, die von der ß-Sekretase hydrolysiert werden kann. Eine Auswahl solcher Sequenzen findet sich z.B. in Tomasselli et al. 2003 in J. Neurochem 84: 1006. Eine solche Peptidsequenz kann an geeignete Farbstoffe, die den indirekten Nachweis der Proteolyse erlauben, gekuppelt sein. Als Enzymquelle kann das vollständige ß-Sekretase Enzym oder Mutanten mit katalytischer Aktivität dienen oder nur Teile der ß-Sekretase, die noch die katalytisch aktive Domäne enthalten. Verschiedene Formen der ß-Sekretase sind bekannt und verfügbar und können in einem entsprechenden Versuchsansatz als Enzymquelle dienen. Das umfasst das native Enzym wie auch das rekombinante oder synthetische Enzym. Menschliche ß-Sekretase ist bekannt unter den Namen Beta Site APP

Cleaving Enzyme (BACE), Asp2 und memapsin 2 und ist z. B. in dem U.S. Patent US 5,744,346 und den Patentanmeldungen WO 98/22597, WO 00/03819, WO 01/23533, und WO 00/17369, sowie in der Wissenschaftsliteratur (Hussain et. al., 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14: 419-427; Vassar et. al., 1999, Science 286 : 735-741 ; Yan et. al., 1999, Nature 402: 533-537; Sinha et. al., 1999, Nature 40: 537-540; and Lin et. al., 2000, PNAS USA 97 : 1456-1460) beschrieben. Synthetische Formen des Enzyms wurden ebenfalls beschrieben (WO 98/22597 und WO 00/17369). ß-Sekretase kann z. B. aus humanem Hirngewebe extrahiert und aufgereinigt werden oder rekombinant in Säugerzellkulturen, Insektenzellkulturen, Hefen oder Bakterien produziert werden.

Zur Berechnung des IC50 Wertes einer Substanz werden verschieden Mengen Substanz in einem Assay mit der ß-Sekretase inkubiert. Der IC50 Wert einer Verbindung ist definiert als die Substanzkonzentration, bei der eine 50%ige Reduktion des detektierten Signals im Vergleich zum Ansatz ohne Testverbindung gemessen wird. Substanzen werden als die ß-Sekretase inhibierend gewertet, wenn unter diesen Bedingungen ihr IC50 Wert kleiner als 50 μM, vorzugsweise kleiner als 10 μM, besonders bevorzugt kleiner als 1 μM und ganz besonders bevorzugt kleiner als 100 nM ist.

Ein Assay zum Nachweis der ß-Sekretase Aktivität kann im Detail so aussehen: Die Ektodomäne von BACE (Aminosäuren 1 -454) fusioniert an die Erkennungssequenz für einen anti-Myc Antikörper sowie einem Poly-Histidin wird von HEK293/APP/BACE _ect. Zellen in OptiMEM ^® (Invitrogen) über Nacht sekretiert. Ein 10 μl Aliquot dieses Zellkulturüberstandes dient als Enzymquelle. Das Enzym ist über mehr als 3 Monate bei Lagerung bei 4°C oder -20°C in OptiMEM ^® stabil. Als Substrat wird ein Peptid mit der Aminosäuresequenz SEVNLDAEFK verwendet, an das N- terminal das Cy3 Fluorophor (Amersham) und C-terminal das Cy5Q Fluorophor (Amersham) gekuppelt sind. Das Substrat wird mit einer Konzentration von 1 mg/ml in DMSO gelöst und im Versuch mit einer Konzentration von 1 μM eingesetzt. Zusätzlich befinden sich im Versuchsansatz 20 mM NaOAc, pH 4.4 sowie maximal 1 % DMSO. Der Versuch wird in einer 96-Loch Platte in einem Gesamtvolumen von 200 μl über 30 Minuten bei 30 °C durchgeführt. Dabei wird die Spaltung des Substrates kinetisch in einem Fluorimeter (ex: 530 nm, em: 590 nm) aufgezeichnet. Der Assay wird durch Zugabe vom Substrat gestartet.

AIs Kontrollen werden Ansätze ohne Enzym bzw. ohne Inhibitor auf jeder Platte eingeschlossen.

Der IC50 Wert für die Testverbindung wird mit Standard-Software (z.B. GraphPad Prism ^® ) aus der prozentualen Inhibition der Substanz bei verschiedenen Testkonzentrationen berechnet. Die relative Inhibition errechnet sich aus der Reduktion in der Signalintensität in Anwesenheit der Substanz bezogen auf die Signalintensität ohne Substanz.

Die in der obenstehenden Tabelle genannten Verbindungen (1 ) - (46) haben, gemessen mit dem zuvor beschriebenen Test, IC ₅₀ Werte kleiner als 30 μM.

Die Aktivität der ß-Sekretase kann auch in zellulären Systemen untersucht werden. Da APP ein Substrat für die ß-Sekretase darstellt und Aß nach erfolgter Prozessierung von APP durch die ß-Sekretase von den Zellen sezerniert wird, beruhen zelluläre Testsysteme zum Nachweis der ß-Sekretase Aktivität auf dem Nachweis der über einen definierten Zeitraum gebildeten Menge Aß.

Eine Auswahl geeigneter Zellen umschließt, ist aber nicht beschränkt auf humane embryonale Nierenfibroblasten 293 (HEK293), Eierstockzellen vom chinesischen Hamster (CHO), menschliche H4 Neurogliom Zellen, menschliche U373 MG Astrocytom Glioblastom Zellen, Neuroblastom N2a Zellen der Maus, die stabil oder transient APP oder mutierte Formen von APP, wie z. B. die Schwedische oder London oder Indiana Mutation, exprimieren. Die Transfektion der Zellen erfolgt z. B. in dem die cDNA von humanem APP in einen Expressionsvektor wie z.B. pcDNA3 (Invitrogen) kloniert wird und mit einem Transfektionsreagenz wie z.B. Lipofectamin (Invitrogen) nach den Herstellerangaben zu den Zellen gegeben wird. Die Sekretion von Aß kann auch aus Zellen ohne genetische Modifikation mit einem entsprechend sensitiven Aß Detektionsassay wie z. B: ELISA oder HTRF gemessen werden. Zellen, die hierfür in Frage kommen sind neben anderen Zellen z.B. humane IMR32 Neuroblastom Zellen.

Die Sekretion von Aß kann auch in aus dem Gehirn von Embryonen oder Jungtieren von APP transgenen Mäusen, wie z. B. in denen von Hsiao et al 1996 Science 274: 99-102, oder aus anderen Organismen wie z.B. Meerschweinchen oder Ratte gewonnenen Zellen untersucht werden. Substanzen werden als die ß-Sekretase inhibierend gewertet, wenn unter diesen

Bedingungen ihr IC50 Wert kleiner als 50 μM, vorzugsweise kleiner als 10 μM, besonders bevorzugt kleiner als 1 μM und ganz besonders bevorzugt kleiner als 100 nM ist.

Ein Beispiel für die Durchführung eines zellulären Assays ist im folgenden beschrieben: U373-MG Zellen, die stabil das APP (Isoform 751 ) exprimiere,n werden in einem Kulturmedium wie D M E M +GIu kose, Natriumpyruvat, Glutamin und 10% FCS bei 37°C in Wasserdampf gesättigter Atmosphäre mit 5% CO2 kultiviert. Um die ß- Sekretase inhibierende Wirkung von Substanzen zu untersuchen, werden die Zellen mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindung zwischen 50 μM und 50 pM für 12-24 h inkubiert. Die Substanz ist in DMSO gelöst und wird für den Assay in Kulturmedium verdünnt, so dass die DMSO Konzentration 0.5% nicht überschreitet. Die Produktion von Aß während dieses Zeitraumes wird mit Hilfe von einem ELISA, der die Antikörper 6E10 (Senentek) und SGY3160 (C. Eckman, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida, USA) als Fänger-Antikörper, die auf der Microtiterplatte gebunden werden und Aß40 und Aß42-spezifische Antikörper (Nanotools, Deutschland), gekoppelt an Alkalische Phosphatase als Detektionsantikörper verwendet, nachgewiesen. Unspezifische Bindung von Proteinen an die Microtiterplatte wird durch Blockieren mit Block Ace (Serotec) vor der Zugabe des Aß- haltigen Kulturüberstandes verhindert. Die Quantifizierung der im Zellüberstand enthaltenen Aß-Mengen erfolgt durch Zugabe des Substrates für Alkalische Phosphatease CSPD/Sapphire Il (Applied Biosyste ms) nach Angaben des Herstellers. Mögliche unspezifische Effekte der Testverbindung auf die Vitalität der Zelle werden durch Bestimmung eben dieser mittels AlamarBlue (Resazurin) Reduktion über 60 Minuten ausgeschlossen.

Die Wirkstärke nicht-toxischer Substanzen wird durch Berechnung der Konzentration, die eine 50%ige Reduktion der sezernierten Aß Menge im Vergleich zu unbehandelten Zellen hervorruft, bestimmt.

Desweiteren können verschiedene Tiermodelle eingesetzt werden, um die ß-

Sekretase Aktivität und/oder die APP Prozessierung und die Freisetzung von Aß zu untersuchen. So können z. B. transgene Tiere, die APP und/oder die ß-Sekretase exprimieren, verwendet werden, um die inhibitorische Wirkung von Verbindungen dieser Erfindung zu testen. Entsprechende transgene Tiere sind z. B. in den US

Patenten US 5,877,399, US 5,612,486, US 5,387,742, US 5,720,936, US 5,850,003, US 5,877,015 und US 5,81 1 ,633, und in Games et. al., 1995, Nature 373: 523 beschrieben. Bevorzugt werden Tiermodelle verwendet, die Teile der Charakteristika der AD-Pathologie zeigen. Die Gabe von ß-Sekretase Inhibitoren dieser Erfindung und nachfolgende Untersuchung der Pathologie der Tiere stellt eine weitere Alternative dar, die ß-Sekretase Inhibition durch die Verbindungen zu zeigen. Die Verbindungen werden dabei so appliziert, dass sie in einer pharmazeutisch wirksamen Form und Menge an ihren Wirkort gelangen können.

Der Test zum Nachweis der Cathepsin D (EC: 3.4.23.5) Inhibition wurde wie folgt durchgeführt:

In einer 96-Loch-Schale werden 20 mU rekombinantes Cathespin D (Calbiochem, Kat.Nr. 219401 ) in 20 mM Natriumacetatpuffer pH 4.5 mit 5 μM Substratpeptid und verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz bei 37°C inkubiert und der Umsatz über 60 Minuten in einem Fluoreszenzmessgerät aufgezeichnet (Emission: 535 nm, Extinktion: 340 nm). Das verwendete Peptidsubstrat hat folgende Sequenz: NH ₂ -Arg- Glu(Edans)-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys(Dabcyl)-Arg-C OOH (Bachern). Es kann jedoch auch ein Peptid oder Proteinsubstrat mit einer von CathepsinD proteolytisch spaltbarer Sequenz eingesetzt werden. Die Testsubstanzen sind in DMSO gelöst und werden verdünnt auf maximal 1 % DMSO im Assay eingesetzt. Der Assay wird durch Zugabe vom Substrat gestartet.

Als Kontrollen werden Ansätze ohne Enzym bzw. ohne Inhibitor auf jeder Platte eingeschlossen. Der IC-50 Wert für die Testverbindung wird mit Standard-Software (z.B. GraphPad Prism ^® ) aus der prozentualen Inhibition der Substanz bei verschiedenen Testkonzentrationen berechnet. Die relative Inhibition errechnet sich aus der Reduktion in der Signalintensität in Anwesenheit der Substanz bezogen auf die Signalintensität ohne Substanz.

Die in der obigen Tabelle angeführten Verbindungen (1 ) - (46) wiesen in dem hier beschriebenen Test eine inhibitorische Wirkung auf Cathepsin D auf.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf einzuschränken.

Beispiele

In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

BOC te/t-Butoxycarbonyl

DIPEA λ/-Ethyl-diisopropylamin

DMF Dimethylformamid

ES-MS Elektrospray-Massenspektrometrie HPLC Hochdruckflüssigkeitschromatographie

HPLC-MS Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit Massendetektion ges. gesättigt

HOBt 1 -Hydroxy-benzotrialzol-hydrate i. Vak. im Vakuum konz. konzentriert

MPLC Mitteldruckflüssigkeitschromatographie

RT Retentionszeit

TBTU 0-(Benzotriazol-1 -yl)-/V,/V,/V,/V-tetramethyluroniumtetrafluorborat

TEA Triethylamin TFA Trifluoressigsäure

THF Tetrahydrofuran

→* kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests

Die HPLC 1 - Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:

Waters Alliance 2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 2996 Diodenarraydetektor Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.13% TFA B: Acetonitril mit 0.10% TFA

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min

0.00 95 5 1 .00

0.75 95 5 1 .00

5.25 2 98 1 .00

5.75 2 98 1 .00

6.05 95 5 1 .00

6.55 95 5 1 .00

AIs stationäre Phase diente eine Säule Varian, Microsorb 100 C-is 3 μm, 4.6 mm x 50 mm, batch no. 2231 108 (Säulentemperatur: konstant bei 25 °C).

Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-300 nm.

Die HPLC-MS-Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:

Waters ZMD, Waters Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996 Diodenarraydetector Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.13% TFA B: Acetonitril mit 0.10% TFA

Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min

0.0 95 5 1.00

0.1 95 5 1.00 3.1 2 98 1.00

4.5 2 98 1.00

5.0 95 5 1.00

Als stationäre Phase diente eine Säule Waters, Xterra MS Ci ₈ 2.5 μm, 4.6 mm x 30 mm, (Säulentemperatur: konstant bei 25°C).

Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-500 nm.

Beispiel 1 :

a) Herstellung von 1 -a:

Zu einer Lösung von 1.0 g (7.7 mmol) S-Chlor-propylamin-hydrochlorid in 10 ml Acetonitril wurden unter Eisbadkühlung 1.3 ml (15.4 mmol) Sulfurylchlorid zudosiert und über Nacht bei 85 °C gerührt. Anschließend engte man die Reaktionslösung i. Vak. ein. Ergab quantitativ 1-a.

b) Herstellung von 1 -b:

1.0 g (4.8 mmol) 5-Amino-isophthalsäure-dimethylester wurden in 10 ml Pyridin suspendiert und langsam mit 1.5 g (7.8 mmol) 1-a versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mit Dichlormethan und wusch mit 1 N HCl und Wasser, trennte die organische Phase über

eine Phasentrennkartusche und engte i. Vak. ein. Ergab 1.1 g (41 %) braune Kristalle

1-b.

RT (HPLC I ) = 4.51 min

c) Herstellung von 1 -c:

10.86 g (29.8 mmol) 1-b wurden in 10O ml DMF gelöst, mit 6.85 g (61.0 mmol) Kalium- te/t-butylat versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mit Wasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO ₄ getrocknet, filtriert und das Filtrat i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde über die MPLC mit dem Laufmittel (Essigsäureethylester/ Heptan 7:3 bis zu reinem Methanol) gereinigt. Ergab 2.65 g (27 %) 1-c als gelbliche Kristalle.

ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 329 RT (HPLC I ) = 4.29 min

d) Herstellung von 1 -d:

2.65 g (8.1 mmol) 1-c wurden in 50 ml Methanol und 50 ml THF gelöst, bei 0°C gab man 8.0 ml (8.0 mmol) 1 N NaOH zu und rührte die Reaktionslösung 7 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend entfernte man das Lösungsmittel am

Rotationsverdampfer, löste den Rückstand in 30 ml 1 N HCl und extrahierte mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel (Dichlormethan/Methanol 80:20) gereinigt. Ergab 1.3 g (51 %) weiße Kristalle 1-d. RT (HPLC I ) = 3.79 min

e) Herstellung von 1 -e:

9.46 g (50.0 mmol) Boc-L-Alanin wurden in 120 ml Dichlormethan unter Eisbadkühlung mit 16.1 g (50.0 mmol) TBTU und 25.5 ml (15.0 mmol) DIPEA versetzt, anschließend gab man 5.38 g (50.0 mmol) Cyclopropylmethylamin-Hydrochlorid zu. Die Reaktionslösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 20% KHCCb-Lösung und Wasser extrahiert. Die organischen Phasen wurden über eine Phasentrennkartusche getrennt und i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Ergab12.8 g (95%) eines farblosen öls 1 -e. RT (HPLC-MS) = 2.48 min

f) Herstellung von 1-f:

29.0 g (0.1 mol) 1-e wurde in 130 ml Dichlormethan gelöst und mit 100 ml (1.3 mol) Trifluoressigsäure versetzt. Man rührte die Reaktionslösung 1 h bei Raumtemperatur, engte anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockene ein. Ergab quantitativ 1-f als gelbes öl.

g) Herstellung von 1 -g:

29.7 g (70.0 mmol) Dess-Martin-Periodinan wurden in 150 ml Dichlormethan suspendiert, anschließend dosierte man innerhalb von 40 Minuten eine Lösung aus 16.0 g (63.7mmol) Boc-Phenylalaninol in 150 ml Dichlormethan zu. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 200 ml 20% KHCO ₃ -LOSU ng und 200 ml 10% Na ₂ S ₂ O ₃ -Lösung versetzt. Man rührte 20 min bei Raumtemperatur, trennte die Phasen und wusch die organische P hase mit 20% KHCO3-Lösung und Wasser. Die organische Phase wurde getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Ergab quantitativ 1-g als weiße

Kristalle.

h) Herstellung von 1 -h:

15.4 g (61.2 mmol) 1-f wurden i n 200 ml Acetonitril gelöst und mit 10.5 ml (61.2 mmol) DIPEA versetzt. Man rührte 10 min bei Raumtemperatur, gab 15.3 g (61.2 mmol) 1-g zu und kühlte auf 0°C ab. Anschließend versetzte man die Reaktionslösung mit 7.0 ml

(122 mmol) Essigsäure und 20.5 g (91.8 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionslösung engte man am Rotationsverdampfer bis zur Trockene ein und versetzte den Rückstand mit Dichlormethan und 1 N NaHCCb-Lösung. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase getrocknet und bis zur Trockene i. Vak. eingeengt. Den Rückstand reinigte man chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel

(Essigsäureethylester/Heptan 7:3 bis Essigsäureethylester/Heptan 1 :0). Ergab 13.1 g (43%) hellgelbe Kristalle 1-h . RT (HPLC I ) = 4.36 min ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 376

i) Herstellung von 1-i:

1-i wurde analog Beispiel 1-f aus 1 -h hergestellt. RT (HPLC I ) = 3.37 min

j) Herstellung von 1-j:

1-j wurde analog 1-e aus 1-d und 1-i hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2.55 min (M+H) ⁺ (HPLC-MS) = 573

k) Herstellung von 1 -k:

1-k wurde analog 1-d aus 1-j hergestellt. RT (HPLC I ) = 4.03 min ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 556

I) Herstellung von 1-1:

1-1 wurde analog 1-e aus 1-k und 1 -(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-ethylamine hergestellt.

RT (HPLC I ) = 4.08 min ES-MS (M+H) ⁺ = 665

Analog 1 -I wurden folgende Verbindungen aus 1-k und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt:

Analog Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt:

Beispiel 2:

a) Herstellung von 2-a:

15 g (70.3 mmol) 5 -Amino-isophthalsäure-dimethylester wurden in 150 ml Pyridin gelöst. Die Reaktionslösung wurde auf 0°C abgekühlt, bei dieser Temperatur dosierte man 12.0 ml (1 1 1.7 mmol) Dimethylaminosulfonylchlorid zu, erwärmte auf 90 °C und rührte 12 h. Anschließend wurde auf 200 ml 4N HCl gegossen und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Nach Ausrühren mit Diethylether und erneutem Absaugen trocknete man im Trockenschrank bei 40°C und erhielt 17.9 g (64%) weissliche Kristalle 2-a. RT (HPLC I ) = 4.14 min

b) Herstellung von 2-b:

Zu einer Lösung aus 5.0 g (125 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 500 ml DMF wurden erst 17.9 g (56.6 mmol) 2-a und anschließend 9.3 ml (124.5 mmol) Methyliodid gegeben. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 500 ml Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten

organischen Phasen wurden getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Ergab 12.5 g (57%) 2-b als braune Kristalle. RT (HPLC I ) = 4.67 min

c) Herstellung von 2-c:

2-c wurde analog zu 1-d aus 2-b erhalten. RT (HPLC-MS) = 2.58 min (M+H) ⁺ (HPLC-MS) = 318

d) Herstellung von 2-d

2-d wurde analog zu 1 -i hergestellt, indem man Boc-L-Alanin durch Boc-L- Aminobuttersäure (Schritt 1 e) und Boc-Phenyl-Alaninol durch Boc-L-Thiazol-4-yl- Alaninol (Schritt 1 g) substituiert. RT (HPLC-MS) = 1.85 min (M ₊ H) ⁺ (HPLC-MS) = 298

e) Herstellung von 2-e:

2-e wurde analog 1-j aus 2-c und 2-d hergestellt. RT (HPLC-MS) = 2.54 min (M ₊ H) ⁺ (HPLC-MS) = 596

f) Herstellung von 2-f :

2-f wurde analog 1-k aus 2-e hergestellt. RT (HPLC I ) = 3.95 min ES-MS (M-H) ⁺ = 579

g) Herstellung von 2-g:

2-g wurde analog 1-1 aus 2-f und (R)-1 -(4-Fluoro-phenyl)-ethylamin hergestellt.

RT (HPLC I ) = 4.62 min ES-MS (M+H) ⁺ = 702

Analog 2-g wurden folgende Verbindungen aus 2-f und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt:

Analog 2-g wurden folgende Verbindungen aus einem zu 2-d analogen Amin erhalten, welches durch Substitution von Boc-L-Alanin durch Boc-L-Aminobuttersäure (Schritt ^" I e) und Boc-Phenyl-Alaninol durch Boc-D-Phenyl-Alaninol (Schritt 1 g) dargestellt wurde. Als Aminkomponenten für den letzen Schritt wurden (R)- 1 -Phenyl-ethylamin bzw. (R)-1 -(3-Chloro-phenyl)-ethylamin eingesetzt:

Analog 2-g wurde folgende Verbindung aus einem zu 2-d analogen Amin erhalten, welches durch Substitution von Boc-L-Alanin durch Boc-L-Aminobuttersäure (Schritt 1 e) und Boc-Phenyl-Alaninol durch BOC-L-3-Thienylalaninol (Schritt 1 g) dargestellt wurde. Als Aminkomponenten für den letzen Schritt wurde (R)-1 -(3-Chloro-phenyl)- ethylamin eingesetzt:

Analog 2-g wurde folgende Verbindung aus einem zu 2-d analogen Amin e rhalten, welches durch Substitution von Boc-L-Alanin durch Boc-L-Aminobuttersäure (Schritt 1 e) und Boc-Phenyl-Alaninol durch BOC-L-2-Pyridylalaninol (Schritt 1 g) dargestellt wurde. Als Aminkomponenten für den letzen Schritt wurde (R)-1 -(3-Chloro-phenyl)- ethylamin eingesetzt:

Beispiel 3:

a) Herstellung von 3-a:

3-a wurde analog zu 2-a erhalten, indem man statt Dimethylaminosulfonylchlorid Piperidylsulfonylchlorid einsetzte.

RT (HPLC-MS) = 3.13 min (M ₊ H) ⁺ (HPLC-MS) = 356

b) Herstellung von 3-b:

3-b wurde analog zu 2-b aus 3-a erhalten.

RT (HPLC-MS) = 3.34 min (M ₊ H) ⁺ (HPLC-MS) = 370

c) Herstellung von 3-c:

3-c wurde analog zu 2-c aus 3-b erhalten.

RT (HPLC-MS) = 2.91 min (M+H) ⁺ (HPLC-MS) = 356

d) Herstellung von 3-d:

1.45 g (3.25 mmol) 3-c wurden in 30 ml Dichlormethan mit 1.04 g (3.25 mmol) TBTU und 1 .67 ml (9.75 mmol) DIPEA versetzt, anschließend gab man 0.42 ml (3.25 mmol) (R)-i -Phenyl-ethylamin zu und rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde mit 20% KHCCb-Lösung und Wasser extrahiert. Die organischen Phasen wurden über eine Phasentrennkartusche getrennt und i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Den Rückstand reinigte man chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel (Essigsäureethylester/Heptan 9:1 ). Ergab 2.24 g (90 %) beigefarbene Kristalle 3-d.

e) Herstellung von 3-e:

3-e wurde analog zu 1-d aus 3-d erhalten.

RT (HPLC-MS) = 3.05 min (M+H) ⁺ (HPLC-MS) = 445

f) Herstellung von 3-f :

3-f wurde analog zu 1-j aus 3-e und 1-i erhalten.

RT (HPLC-MS) = 3.02 min (M ₊ H) ⁺ (HPLC-MS) = 703

Analog zu Beispiel 3 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Sulfonylchloride erhalten:

Beispiel 4:

a) Herstellung von 4-a:

4-a wurde analog zu 2-a erhalten, indem man statt Dimethylaminosulfonylchlorid Morpholinylsulfonylchlorid einsetzte.

RT (HPLC-MS) = 3.58 min (M ₊ H) ⁺ (HPLC-MS) = 359

b) Herstellung von 4-b:

1 g (2.79 mmol) 4-a und 780 mg (5.56 mmol) 4-Fluorophenylboronsäure wurden in 20 ml Dichlormethan mit 590 mg (3.25 mmol) Kupfer-(ll)-acetat, 800 μl (5.77 mmol) Triethylamin und 500 mg Molekularsieb 4ä versetzt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und über Kieselgel abfiltriert. Das Filtrat wurde zuerst mit 2N HCl und dann mit ges. NaHCCb-Lösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Phasentrennkartuschen getrennt und bis zur Trockene eingeengt. Den Rückstand reinigte man über die HPLC. Ergab 200 mg (16%) 4-b.

RT (HPLC-MS) = 2.75 min (M ₊ H) ⁺ (HPLC-MS) = 453

c) Herstellung von 4-c:

4-c wurde analog zu 2-c aus 4-b erhalten.

RT (HPLC-MS) = 2.98 min (M+H) ⁺ (HPLC-MS) = 439

d) Herstellung von 4-d:

4-d wurde analog zu 3-d aus 4-c erhalten.

RT (HPLC-MS) = 3.30 min (M ₊ H) ⁺ (HPLC-MS) = 543

e) Herstellung von 4-e:

4-e wurde analog zu 1-d aus 4-d erhalten.

RT (HPLC-MS) = 3.1 1 min (M ₊ H) ⁺ (HPLC-MS) = 528

f) Herstellung von 4-f :

4-f wurde analog zu 1-j aus 4-e und 1-i erhalten. ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 785

Beispiel 5:

Beispiel 5 wurde analog zu Beispiel 1 aus 5-c und den entsprechenden Vorstufen hergestellt.

ES-MS (M+H) ⁺ = 626 RT (HPLC-MS): 2.66 min

a) Herstellung von 5-a:

10.46 g (50 mmol) 5-Amino-isophthalsäure-dimethylester wurden in 200 ml Toluol gelöst und mit 7.3 ml (60 mmol) Diphosgen versetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend engte man die Reaktionslösung i. Vak. ein, versetzte 2 mal mit Toluol und destillierte erneut ab. Der Rückstand (10.6 g) wurde ungereinigt zur Herstellung von 5-b eingesetzt.

b) Herstellung von 5-b:

10.6 g (45 mmol) 5-a wurden in 450 ml Toluol gelöst und mit 3.88 ml (45 mmol) 3- Chlor-1 -propanol versetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei 75 °C erhitzt. Anschließend engte man die Reaktionslösung i. Vak. ein. Den Rückstand reinigte man chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittel (Essigsäureethylester/Heptan 7:3). Ergab 8.5 g 5-b (57%) ES-MS (M+H) ⁺ = 330

c) Herstellung von 5-c:

8.49 g (25.8 mmol) 5-b wurden in 140 ml Acetonitril gelöst, mit 4.27 g (30.9 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend filtrierte man von unlöslichen Bestandteilen ab, engte die Reaktionslösung i. Vak. ein und verrührte mit Ether. Die entstehenden Kristalle wurden abfiltriert und mit Ether nachgewaschen. Ergab 6.5 g 5-c (77%) ES-MS (M ₊ H) ⁺ = 294

Analog Beispiel 5 wurden folgende Verbindungen durch Einsatz der entsprechenden Edukte hergestellt:

Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen einschließlich deren

Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen.

Beispiel A

Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung : 1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 100.0 mg

Milchzucker 80.0 mg

Maisstärke 34.0 mg

Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg Magnesiumstearat 2.0 mg

220.0 mg

Herstellunqverfahren:

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm- Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.

Tablettengewicht: 220 mg

Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Beispiel B

Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung : 1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 150.0 mg

Milchzucker pulv. 89.0 mg

Maisstärke 40.0 mg Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg

Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg

Magnesiumstearat 1.0 mg

300.0 mg

Herstellung :

Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gBmischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit

1.5 mm-Maschenweite geschlagen.

Das bei 45 °C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden

Tabletten gepreßt.

Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach

Beispiel C

Hartgelatine -Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung : 1 Kapsel enthält:

Wirkstoff 150.0 mg

Maisstärke getr. ca. 180.0 mg

Mi Ichzucker pulv. ca. 87.0 mg Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mg

Herstellung :

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.

Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.

Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelati ne -Kapsel Größe 1.

Beispiel D

Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung : 1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 150.0 mg

Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg

Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg

2000.0 mg

Herstellung : Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.

Beispiel E

Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung :

Wirkstoff 10.0 mg

0.01 n Salzsäure s.q.

Aqua bidest ad 2.0 ml

Herstellung : Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.

Beispiel F

Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung :

Wirkstoff 50.0 mg

0.01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 10.0 ml

Herstellung :

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.