DIAZ PHILIPPE (FR)
BERNARDON JEAN MICHEL (FR)
DIAZ PHILIPPE (FR)
| EP0260162A1 | 1988-03-16 | |||
| GB2228734A | 1990-09-05 | |||
| FR2371195A1 | 1978-06-16 | |||
| FR2278331A1 | 1976-02-13 |
| 1. | 1/Composés biaromatiques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (I) suivante : dans laquelle : R1 représente (i) le radicalCH3, (ii) le radicalCH2OR5 (iii) le radicalOR5, (iv) le radicalCOR6, R5 et R6 ayant les significations données ciaprès, Y représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a) et (b) suivantes : R7 et R'7 ayant les significations données ciaprès, Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (c) à (f) suivantes : dans lesquelles le radical Y est en position ortho ou méta par rapport au radical X, X et Y de ces formules correspondants à X et Y représentés dans la formule (I), R8 ayant la signification donnée ciaprès, X représente un atome d'oxygène, de soufre, un radicalSO,S02, N (Rg) ou un radical choisi parmi les radicaux de formules (g) à (r) suivantes : R5, Rg et n ayant les significations données ciaprès, R2 et R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par : (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle présentant au moins 3 atomes de carbone, parmi lesquels le carbone attaché au radical phényl de la formule (1) est substitué par au moins deux atomes de carbone, (iii) un radical alkyle linéaire ou ramifié, (iv) un radicalORs, (v) un radicalSRs, (vi) un radical polyéther, R5 ayant la signification donnée ciaprès, étant entendu que R2 et R3 pris ensemble peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, étant entendu que, lorsque R2 et R3 ne forment pas un cycle, au moins un des radicaux R2 et R3 a une signification (ii) mentionnée cidessus, R4 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, ou un radicalOR5, un radical polyéther, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radicalCOR10, R10 ayant la signification donnée ciaprès, Rg représente : (a) un atome d'hydrogène (b) un radical alkyle inférieur (c) un radical de formule : R'et R"ayant les significations données ciaprès, (d) un radicalOR11 Rl 1 ayant la signification donnée ciaprès, R7, R'7 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n est un nombre entier égal à 0 ou 1, R10 représente un radical alkyle inférieur, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical alkényl, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle, éventuellement substitué (s) ou un reste de sucre ou un reste d'amino acide ou de peptide, R12 représente un radical alkyle inférieur, R'et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyl inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'amino acide, de peptide ou de sucre ou encore pris ensemble forment un hétérocycle, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels. 2/Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalinoterreux, de zinc, d'une amine organique, d'un acide minéral ou organique. 3/Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés sont choisis parmi le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, nonyle et dodécyle. 4/Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux alkyle présentant au moins 3 atomes de carbone, parmi lesquels le carbone attaché au radical phényl de la formule (I) est substitué par au moins deux atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux isopropyle, tertiobutyle, 1, 1diméthylhexyle et 1, 1diméthyidécyle. 5/Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux polyhydroxyalkyles sont choisis parmi le groupe constitué par les radicaux 2, 3d ihyd roxypropyle, 2, 3, 4trihydroxybutyle, 2, 3, 4, 5tétrahyd roxypentyle ou le reste du pentaérythritol. 6/Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical aryle est un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, une fonction nitro, un groupe méthoxy ou une fonction amine éventuellement substituée. 7/Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux aralkyles sont choisis parmi le groupe constitué par les radicaux benzyle ou phénéthyle, éventuellement substitués par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle, une fonction nitro ou un groupe méthoxy. |
| 2. | 8/Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux alkényles sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux contenant de. |
| 3. | à 5 atomes de carbone et présentant une ou plusieurs insaturations éthyléniques, et en particulier le radical allyle. 9/Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que les restes de sucre sont choisis dans le groupe constitué par les restes de glucose, de galactose, de mannose et d'acide glucuronique. 10/Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les restes d'aminoacide sont choisis dans le groupe constitué par les restes dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique. 11/Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les restes de peptides sont choisis dans le groupe constitué par les restes de dipeptides ou de tripeptides. 12/Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux hétérocycliques sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitués en position 4 par un radical alkyle en ClC6 ou polyhydroxyalkyle. 13/Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux polyéther sont choisis parmi les radicaux méthoxyméthyl éther, méthoxyéthoxyméthyl éther ou méthylthyométhyl éther. 14/Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélanges, dans le groupe constitué par : Acide 3 [3 (5, 5, 8, 8tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydro2naphthylcarbonyl) phenyl] acrylique. Acide 3 [3 (3, 5, 5, 8, 8pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydro2naphthylcarbonyl) phenyl] acrylique. Acide 3 [3 (3, 5, 5, 8, 8pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydro2naphthylthio) phenyl] acrylique. Acide 3 [3 (5, 5, 8, 8tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydro2naphthylthio) phenyl] acrylique. {2[1(3, 5, 5, 8, 8pentaméthyl5, 6, 7, 8tétrahyd ro2naphthyl) vinyl] phenyl} acrylate d'éthyle. Acide 3 {2[1(3,5, 5, 8, 8pentaméthyl5, 6, 7, 8tétrahydro2naphthyl) vinyl] phenyl} acrylique. 3 {3 [1 (3, 5, 5, 8, 8pentaméthyl5, 6, 7, 8tétrahydro2naphthyl)vinyl]phenyl} acrylate d'éthyle. Acide 3 {3 [1 (3, 5, 5, 8, 8pentaméthyl5, 6, 7, 8tétrahydro2naphthyl) vinyl] phenyl} acrylique. 3 {2[1(5, 5, 8, 8tétraméthyl5, 6, 7, 8tétrahydro2naphthyl) vinyl] jphenyl} acrylate d'éthyle. Acide 3{2[1(5, 5, 8, 8tétraméthyl5, 6, 7, 8tétrahydro2naphthyl)vinyl] phenyl} acrylique. 3 {3[1(5, 5, 8, 8tétraméthyl5, 6, 7, 8tétrahydro2naphthyl)vinyl]phenyl} acrylate d'éthyle. Acide 3 {3[15, 5, 8, 8tétraméthyl5, 6, 7, 8tétrahydro2naphthyl) vinyl]phenyl} acrylique. 3 {3[1(5, 5, 8, 8tétraméthyl5, 6, 7, 8tétrahydro2naphtyl)éthyl]phenyl} acrylate d'éthyle. Acide 3 {3[1(5, 5, 8, 8tétraméthyl5, 6, 7, 8tétrahydro2naphtyl) éthyl] phenyl} acrylique. 3 {2[15, 5, 8, 8tétraméthyl5, 6, 7, 8tétrahydro2napthyl)éthyl]phenyl} acrylate d'éthyle. Acide 3 {2[1(5, 5, 8, 8tétraméthyl5, 6, 7, 8tétrahyd ro2naphtyl) éthyl] phenyl} acrylique. 3 {2[1(3, 5, 5, 8, 8pentaméthyl5, 6, 7, 8tétrahydro2naphtyl)éthyl]phenyl} acrylate d'éthyle. Acide 3{2[13, 5, 5, 8, 8pentaméthyl5, 6, 7, 8tétrahydro2naphtyl) éthyl] phenyl} acrylique. 3{3[1(3, 5, 5, 8, 8pentaméthyl5, 6, 7, 8tétrahydro2napthyl) éthyl] phenyl} acrylate d'éthyle. Acide 3 {3[1(3, 5, 5, 8, 8pentaméthyl5, 6, 7, 8tétrahydro2naphtyl) éthyl] phenyl} acrylique. 3 {2[1(5, 5, 8, 8tétraméthyl5, 6, 7, 8tétrahydro2naphtyl) cyclopropyl] phenyl} acrylate d'éthyle. Acide 3 {2[1(5, 5, 8, 8tétraméthyl5, 6, 7, 8tétrahydro2naphtyl) cyclopropyl]phenyl} acrylique. 3 {3[1(5, 5, 8, 8tétraméthyl5, 6, 7, 8tétrahydro2napthyl) cyclopropyl] phenyl} acrylate d'éthyle. Acide 3 {3 [1 (5, 5, 8, 8tétraméthyl5, 6, 7, 8tétrahydro2naphtyl) cyclopropyl] phenyl} acrylique. |
| 4. | 3{3 [Hydroxyimino (3, 5, 5, 8, 8pentaméthyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl) methyl]phenyl{acrylate d'éthyle. Acide 3{3[Hydroxymino(3, 5, 5, 8, 8pentaméthyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen 2yl)methyl]phenyl}acrylique. |
| 5. | 3{3 [Hydroxyimino (5, 5, 8, 8tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl) methyl]phenyl}acrylate d'éthyle Acide 3{3[Hydroxyimino(3, 5, 5, 8, 8pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen 2yl)methyl]phenyl}acrylique. |
| 6. | 3{3 [2 (3, 5, 5, 8, 8pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl)[1,3] dithian2 yl]phenyl}acrylate d'éthyle. Acide 3 {3 [2 (3, 5, 5, 8, 8pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl) [1, 3] dithian2yl]phenyl}acrylique Acide 3 {3 [Hydroxylamine (3, 5, 5, 8, 8pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen 2yl)methyl]phenyl}acrylique. 3{3[Hydroxylamine(5, 5, 8, 8tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl) methyl]phenyl}acrylate d'éthyle. Acide 3 {2 [Hydroxylamine (3, 5, 5, 8, 8pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen 2yl)methyl]phenyl}acrylique. |
| 7. | 3{2 [Hydroxylamine (5, 5, 8, 8tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl) methyl]phenyl}acrylate d'éthyle. Acide {3[1(5, 5, 8, 8Tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yi)cyclopropyl] phenyl}propynoique. Acide {3 [1 (3, 5, 5, 8, 8Pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl) cyclopropyl]phenyl}propynoique Acide {2[1(5, 5, 8, 8Tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yi)cyclopropyl] phenyl}propynoique Acide {2 [1 (3, 5, 5, 8, 8Pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl) cyclopropyl]phenyl}propynoique Acide 3{2[1(3,5, 5, 8, 8Pentaméthyl5, 6, 7, 8tétrahyd ro2naphtyl) cyclopropyl] phenyl} acrylique. Acide 3f3 [1 (3, 5, 5, 8, 8Pentaméthyl5, 6, 7, 8tétrahydro2naphtyl) cyclopropyl]phenyl} acrylique. Acide 3 {4Hydroxy3 [1(5,5, 8, 8tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl) cycloproyl]phenyl}acrylique Acide 3 {3Hydroxy2 [1 (5, 5, 8, 8tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl) cyclopropyl]phenyl}acrylique Acide 3 {3 [1 (5, 5, 8, 8tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl) cyclopropyl]4méthoxyphenyl}acrylique Acide 3{2[1(5, 5, 8, 8tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl) cyclopropyl]3méthoxyphenyl}acrylique Acide 3{4Hydroxy3[1(3,5, 5, 8, 8pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2 yl)cyclopropyl]phenyl}acrylique Acide 3{3Hydroxy2[1(3, 5, 5, 8, 8pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2 yl)cyclopropyl]phenyl}acrylique Acide 3 {3 [1 (3, 5, 5, 8, 8pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl) cyclopropyl]4méthoxyphenyl}acrylique Acide 3 {2 [1 (3, 5, 5, 8, 8pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl) cyclopropyl]3méthoxyphenyl}acrylique 3 {3 [1 (5, 5, 8, 8Tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl)cyclopropyl] phenyl}acrylamide 3{2[1(5, 5, 8, 8Tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl)cyclopropyl] phenyl}acrylamide 3{3[1(3, 5, 5, 8, 8pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl)cyclopropyl] phenyl}acrylamide 3 {2 [1 (5, 5, 8, 8pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl)cyclopropyl] phenyl}acrylamide NEthyl3{3[1(5, 5, 8, 8tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl) cyclopropyl]phenyl}acrylamide NEthyl3{2[1(5, 5, 8, 8tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl) cyclopropyl]phenyl}acrylamide NEthyl3{3[1(3, 5, 5, 8, 8pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl) cyclopropyl]phenyl}acrylamide NEthyl3{2[1(3, 5, 5, 8, 8pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl) cyclopropyl]phenyl}acrylamide 1Morphon4y)3 {3 [1 (5, 5, 8, 8tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahyd ronaphthalen2yi) cyclopropyl]phenyl}propenone 1Morp holin4yl3{2[1(5, 5, 8, 8tetramethyl5,6,7,8tetrahydronaphthalen2yl) cyclopropyl]phenyl)propenone 1Morpholin4yl3{3[1(3, 5, 5, 8, 8pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2 yl)cyclopropyl]phenyl}propenone 1Morpholin4yl3{2[1(3, 5, 5, 8, 8pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2 yl)cyclopropyl]phenyl}propenone N(4Hydroxyphenyl)3{3[1(5, 5, 8, 8tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen 2yl)cyclopropyl]phenyl}acrylamide N (4Hydroxyphenyl)3 {2 [1 (5, 5, 8, 8tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen 2yl)cyclopropyl]phenyl}acrylamide N(4Hydroxyphenyl)3{3[13, 5, 5, 8, 8pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydro naphthalen2yl)cyclopropyl]phenyl}acrylamide N(4Hydroxyphenyl)3{2[1(3, 5, 5, 8, 8pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydro naphthalen2yl)cyclopropyl]phenyl}acrvlamide 3 {3 [1 (5, 5, 8, 8Tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl)ethyl]phenyl} propenal 3 {2 [1 (5, 5, 8, 8Tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl)ethyl]phenyl} propenal 3{3[1(3, 5, 5, 8, 8Pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl)ethyl]phenyl} propenal 3 {2 [1 (3, 5, 5, 8, 8Pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl)ethyl]phenyl} propenal 3{3[1(5, 5, 8, 8Tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl)ethyl]phenyl} prop2en1ol 3 {2 [1 (5, 5, 8, 8Tetramethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl)ethyl]phenyl} prop2en1ol 3 {3 [1 (3, 5, 5, 8, 8Pentamethyl5, 6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl)ethyl]phenyl} prop2en1ol 3 {2 [1 (3, 5. 5. 8, 8Pentamethyl5,6, 7, 8tetrahydronaphthalen2yl)ethyl]phenyl} prop2en1ol 15/Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes : Rl représente le radicalCOR6 Ar représente les radicaux de formule (c) ou (f) X représente les radicaux de formule (g), (h), (n) ou (m) R2 et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, 16/Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour une utilisation comme médicament. 17/Composés selon la revendication 16 pour une utilisation comme médicament destiné au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que t'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle ; pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ; pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immunoallergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore I'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou I'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation ; pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que les verrues vulgaires, les verrues planes et t'épidermodysptasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultraviolets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires ; pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène ; pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies ; pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique ; pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou tout autre forme d'atrophie cutanée, pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir ou réparer les vergetures ; pour favoriser la cicatrisation, pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que t'hyperséborrhée de t'acné ou la séborrhée simple ; pour le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, plus particulièrement les leucémies promyélocytaires ; pour le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, pour le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général ; pour la prévention ou le traitement de l'alopécie ; pour le traitement d'affections dermatologiques à composante immunitaire ; pour le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension ainsi que le diabète noninsulino dépendant, pour le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U. V.. 18/Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 15. 19/Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendication 1 à 15 est comprise entre 0, 001 % et 5 % en poids par rapport à l'ensemble de la composition. 20/Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 15. 21/Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une des revendications 1 à 15 est comprise entre 0, 001 % et 3 % en poids par rapport à l'ensemble de la composition. 22/Utilisation d'une composition cosmétique telle que définie à !'une des revendications 20 ou 21 pour !'hygiène corporelle ou capillaire. |
Les composés selon l'invention ont une activité marquée dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire, et trouvent des applications plus particulièrement dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation, des affections dermatologiques (ou autres) à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, et des proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes. Ces composés peuvent en outre être utilisés dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique, et traiter les troubles de la cicatrisation. Ils trouvent par ailleurs une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies.
On peut également utiliser les composés selon l'invention dans des compositions cosmétiques pour l'hygiène corporelle et capillaire.
La présente invention concerne des composés peuvent être représentés par la formule générale (I) suivante : dans laquelle : -R1 représente (i) le radical-CH3, (ii) le radical-CH2-O-R5 (iii) le radical-O-R5, (iv) le radical-CO-R6, R5 et R6 ayant les significations données ci-après, -Y représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a) et (b) suivantes :
R7 et R'7 ayant les significations données ci-après, -Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (c) à ( suivantes : dans lesquelles le radical Y est en position ortho ou méta par rapport au radical X, X et Y de ces formules correspondants à X et Y représentés dans la formule (1), R8 ayant la signification donnée ci-après, -X représente un atome d'oxygène, de soufre, un radical-SO-,-S02-,- N (Rg)- ou un radical choisi parmi les radicaux de formules (g) à (r) suivantes :
R5, Rg, R12 et n ayant les significations données ci-après, -R2 et R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par : (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle présentant au moins 3 atomes de carbone, parmi lesquels le carbone attaché au radical phényl de la formule (I) est substitué par au moins deux atomes de carbone, (iii) un radical alkyle linéaire ou ramifié, (iv) un radical-ORs, (v) un radical-SRs, (vi) un radical polyéther, R5 ayant la signification donnée ci-après, étant entendu que R2 et R3 pris ensemble peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, étant entendu que, lorsque R2 et R3 ne forment pas un cycle, au moins un des radicaux R2 et R3 a une signification (ii) mentionnée ci-dessus,
-R4 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, ou un radical-OR5, un radical polyéther, -R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical-COR10, R10 ayant la signification donnée ci-après, -R6 représente : (a) un atome d'hydrogène (b) un radical alkyle inférieur (c) un radical de formule : R'et R"ayant les significations données ci-après, (d) un radical-OR11 R1 ayant la signification donnée ci-après, -R7, R'7 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, -n est un nombre entier égal à 0 ou 1, -R10 représente un radical alkyie inférieur, -R11 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical alkényl, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle, éventuellement substitué (s) ou un reste de sucre ou un reste d'amino acide ou de peptide, -R12 représente un radical alkyle inférieur, -R'et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radicai alkyl inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'amino acide, de peptide ou de sucre ou encore pris ensemble forment un hétérocycle, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, par addition d'un acide, il s'agit de sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables obtenus par addition d'un acide minéral ou organique, en particulier !'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, citrique, fumarique, hémisuccinique, maléique et mandélique. Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels par addition d'une base, il s'agit préférentiellement de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une amine organique.
Selon la présente invention, on entend par radical alkyle linéaire ou ramifié un radical linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ayant de 1 à 20, de préférence de 1 à 12, atomes de carbone, avantageusement les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, nonyle et dodécyle. Lorsqu'il est inférieur, le radical alkyle comprend généralement de 1 à 6 atomes de carbone. On préfère un radical méthyle, éthyle, isopropyle, tertiobutyle et hexyle.
Parmi les radicaux alkyle linéaire ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on peut citer notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 2-éthyl-hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyl.
Parmi les radicaux alkyle ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 3 à 20, on peut citer notamment les radicaux 2-méthylbutyle, 2- méthylpentyle, 1-méthylhexyle, 3-méthylheptyle.
Parmi les radicaux alkyle présentant au moins 3 atomes de carbone, parmi lesquels le carbone attaché au radical phényl de la formule (I) est substitué par au moins deux atomes de carbone, on peut citer les radicaux isopropyle, tertiobutyle, 1, 1-diméthylhexyle et 1, 1-diméthyidécyle. De préférence, ces radicaux présentent au maximum 20 atomes de carbone, encore plus préférentiellement au maximum 12 atomes de carbone. De manière avantageuse, le radical (ii) est le radical tertiobutyle.
Par radical alkényle, on entend un radical ayant de 2 à 20 atomes de carbone linéaire ou ramifié comportant une ou plusieurs doubles liaisons.
Parmi les radicaux alkényle, on préfère un radical contenant de 2 à 5 atomes de carbone et présentant une ou plusieurs insaturations éthyléniques, tel que plus particulièrement le radical allyle.
Par radical monohydroxyalkyle ou polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 1 Ã 6 atomes de carbone et de 1 Ã 5 groupes hydroxyles.
Parmi les radicaux polyhydroxyalkyle, on préfère un radical présentant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles, tels que les radicaux 2, 3- dihydroxypropyle, 2, 3, 4-trihydroxybutyle, 2, 3, 4, 5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol.
Parmi les radicaux aryle éventuellement substitués, on préfère un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, une fonction nitro, un groupe méthoxy ou une fonction amine éventuellement substituée.
Parmi les radicaux aralkyle, éventuellement substitués, on préfère le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical hydroxyle, une fonction nitro ou un groupe méthoxy.
Par reste de sucre, on entend un reste dérivant notamment de glucose, de galactose ou de mannose, ou bien encore de !'acide glucuronique.
Par reste d'aminoacide, on entend notamment un reste dérivant de l'un des acides aminés tels que la lysine, la glycine ou I'acide aspartique, et par reste de peptide on entend plus particulièrement un reste de dipeptide ou de tripeptide résultant de la combinaison d'acides aminés.
Par hétérocycle, on entend de préférence un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle en Cl-C6 ou polyhydroxyalkyle tels que définis ci-dessus.
Parmi les radicaux polyéther, on préfère un radical contenant de 2 à 6 atomes de carbone, notamment les radicaux méthoxyméthoxy, méthoxyéthoxy, méthoxyéthoxyméthoxy, méthoxyméthoxyéthyl, méthoxyméthoxypropyl et méthoxyhexyloxy.
Lorsque les radicaux R4 et R8 représentent un atome d'halogène, celui-ci est de préférence un atome de fluor, de brome ou de chlore.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants : Acide 3- [3- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthylcarbonyl) phenyl] acrylique.
Acide 3- [3- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthylcarbonyl) phenyl] acrylique.
Acide 3- [3- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthylthio) phenyl] acrylique.
Acide 3- [3- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthylthio) phenyl] acrylique.
3 {2- [1- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyl} acrylate d'éthyle.
Acide 3 {2-[1-3,5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl]phenyl} acrylique.
3 {3-[1-(3,5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl)vinyl]phenyl} acrylate d'éthyle.
Acide 3 {3-[1-(3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl)vinyl] phenyl} acrylique.
3 {2-[1-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl)vinyl]phenyl} acrylate d'éthyle.
Acide 3{2-[1-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl)vinyl] phenyl} acrylique.
3 {3-[1-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyl} acrylate d'éthyle.
Acide 3{3-[1-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyl} acrylique.
3 {3-[1-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl)éthyl]phenyl} acrylate d'éthyle.
Acide 3 {3- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl] phenyl} acrylique.
3 {2-[1-(5,5 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl)éthyl]phenyl} acrylate d'éthyle.
Acide 3 {2- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl] phenyl} acrylique.
3 {2-[1-(3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl)éthyl]phenyl} acrylate d'éthyle.
Acide 3 P2-[1-(3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl] phenyl} acrylique.
3 {3-[1-(3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl)éthyl]phenyl} acrylate d'éthyle.
Acide 3 {3- [1- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl] phenyl} acrylique.
3{2-[1-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl)cyclopropyl] phenyl} acrylate d'éthyle.
Acide 3 {2-[1-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) cyclopropyl] phenyl} acrylique.
3 {3-[1-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl)cyclopropyl] phenyl} acrylate d'éthyle.
Acide 3 {3- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) cyclopropyl] phenyl} acrylique.
3- {3- [Hydroxyimino- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- methyl]-phenyl}-acrylate d'éthyle.
Acide 3- {3- [Hydroxyimino- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-methyl]-phenyl}-acrylique.
3-{3-[Hydroxyimino-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- methyl]-phenyl}-acrylate d'éthyle.
Acide 3- {3- [Hydroxyimino- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-methyl]-phenyl}-acrylique.
3- {3- [2- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-[1, 3] dithian-2- yl]-phenyl}-acrylate d'éthyle.
Acide 3-{3-[2-(3,5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- [1, 3] dithian-2-yl]-phenyl}-acrylique.
Acide 3- {3- [Hydroxytamine- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-methyl]-phenyl}-acrylique.
3- {3- [H yd roxyl am i ne- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- methyl]-phenyl}-acrylate d'éthyle.
Acide 3- {2- [Hydroxylamine- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-methyl]-phenyl}-acrylique.
3-{2-[Hydroxylamine-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- methyl]-phenyl}-acrylate d'éthyle.
Acide {3-[1-(5, 5, 8, 8-Tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-cyclopropyl]- phenyl}-propynoique.
Acide {3-[1-(3, 5, 5, 8, 8-Pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- cyclopropyl]-phenyl}-propynoique Acide {2-[1-(5, 5, 8, 8-Tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-cyclopropyl]- phenyl)-propynoique Acide {2- [1- (3, 5, 5, 8, 8-Pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- cyclopropyl]-phenyl}-propynoique Acide 3 {2-[1-(3, 5, 5, 8, 8-Pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahyd ro-2-naphtyl) cyclopropyl]phenyl} acrylique.
Acide 3{3-[1-(3, 5, 5, 8, 8-Pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahyd ro-2-naphtyl) cyclopropyl] phenyl} acrylique.
Acide 3- {4-Hydroxy-3- [1- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- cyclopropyl]-phenyl}-acrylique Acide 3- {3-Hydroxy-2- 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- cyclopropyl]-phenyl}-acrylique Acide 3- {3- [1- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- cyclopropyl]-4-méthoxyphenyl}-acrylique Acide 3- {2- [1- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- cyclopropyl]-3-méthoxyphenyl}-acrylique
Acide 3- {4-Hydroxy-3- [1- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-cyclopropyl]-phenyl}-acrylique Acide 3-{3-ydroxy-2-[1-(3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-cyclopropyl]-phenyl}-acrylique Acide 3- {3- [1- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- cyclopropyl]-4-méthoxyphenyl}-acrylique Acide 3- {2- [1- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- cyclopropyl]-3-méthoxyphenyl}-acrylique 3-{3-[1-(5, 5, 8, 8-Tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-cyclopropyl]- phenyl}-acrylamide 3-{2-[1-(5, 5, 8, 8-Tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-cyclopropyl]- phenyl}-acrylamide 3-{3-[1-(3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl0-cyclopropyl]- phenyl}-acrylamide 3- {2- [1- (5, 5, 8, 8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-cyclopropy l]- phenyl}-acrylamide N-Ethyl-3-{3-[1-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- cyclopropyl]-phenyl}-acrylamide N-Ethyl-3-{2-[1-(5,5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahyd ro-naphthalen-2-yl)- cyclopropyl]-phenyl}-acrylamide N-Ethyl-3-{3-[1-(3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- cyclopropyl]-phenyl}-acrylamide N-Ethyl-3- {2- [1- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- cyclopropyl]-phenyl}-acrylamide 1-Morpho ! in-4-yt-3- {3- [1- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- cyclopropyl]-phenyl}-propenone
1-Morpholin-4-yl-3- {2- [1- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- cyclopropyl]-phenyl}-propenone 1-Morpho ! in-4-y !-3- {3- [1- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-cyclopropyl]-phenyl}-propenone 1-Morpholin-4-yl-3-{2-[1-(3,5 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2- yl)-cyclopropyl]-phenyl}-propenone N-(4-Hydroxy-phenyl)-3-{3-[1-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahyd ro-naphthalen- 2-yl)-cyclopropyl]-phenyl}-acrylamide N- (4-Hydroxy-phenyl)-3- {2- [1- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-cyclopropyl]-phenyl}-acrylamide N-(4-Hydroxy-phenyl)-3-{3-[1-(3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-cyclopropyl]-phenyl}-acrylamide N-(4-Hydroxhy-phenyl)-3-{2-[1-(3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-cyclopropyl]-phenyl}-acrylamide 3-{3-[1-(5, 5, 8, 8-Tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ethyl]-phenyl}- propenal 3-{2-[1-(5, 5, 8, 8-Tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ethyl]-phenyl}- propenal 3- {3- [1- (3, 5, 5, 8, 8-Pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ethyl]-phenyl}- propenal 3- {2- [1- (3, 5, 5, 8, 8-Pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ethyl]-phenyl}- propenal 3- {3- [1- (5, 5, 8, 8-Tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ethyl]-phenyl}- prop-2-en-1-ol
3- {2- [1- (5. 5, 8, 8-Tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ethyl]-phenyl}- prop-2-en-1-ol 3- {3- [1- (3, 5, 5, 8, 8-Pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahyd ro-naphthalen-2-yl)-ethyl]-phenyl}- prop-2-en-1-ol 3- {2- [1- (3, 5, 5, 8, 8-Pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-ethyl]-phenyl}- prop-2-en-1-ol Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes, les conditions ci-dessous sont respectées : R représente le radical-CO-R6 Ar représente les radicaux de formule (c) ou (0 X représente les radicaux de formule (g), (h), (n) ou (m) R2 et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre.
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I), en particulier selon les schémas réactionnels donnés aux figures 1 et 2.
Les composés de formule I (a) peuvent être obtenus (Fig. 1) à partir du sel de sodium ou de potassium des dérivés thiol (6) par couplage avec des dérivés halogénés (7), de préférence un dérivé brome ou iodé en présence d'un catalyseur tel que certains complexes de métaux de transition dans un solvant alcoolique tel l'alcool éthylique ou butylique. Comme catalyseur on peut en particulier mentionner ceux dérivés du nickel ou du palladium par exemple les complexes de Ni 11 avec diverses phosphines et le tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0).
Les dérivés thiols (6) pouvant être obtenus à partir des dérivés phénoliques (3) via les dérivés dialkylthiocarbamates (4) et (5) selon les conditions générales décrites par M. Newman et H. Karnes dans J. Org. Chem 1966 31 3980-4.
Les dérivés phénoliques (3) pouvant être obtenus par une réaction de type Friedel et Crafts à partir d'un phénol (2) et d'un dérivé dihalogéné (1) en présence d'un acide de Lewis par exemple le chlorure d'aluminium.
Les dérivés de formule I (a) lorsque Rl est une fonction acide peuvent être aussi obtenus à partir des dérivés (8) par une réaction de type Horner-Emmons avec le triéthylphosphonoacétate en présence d'une base telle t'hydrure de sodium puis saponification de la fonction ester avec la soude ou la potasse dans un solvant alcoolique.
Les composés de formule I (b) peuvent être obtenus (Fig. 1) à partir des dérivés benzaldéhydes (8) par transformation de la fonction aldéhyde en fonction acétylène par exemple en utilisant la réaction de Corey-Fuchs puis lithiation et réaction avec par exemple le chloroformiate d'éthyle, le C02. Les dérivés (8) peuvent être obtenus à partir du sel de sodium ou de potassium des dérivés thiol (6) par couplage avec des dérivés benzaldéhydes de préférence un dérivé brome ou iodé en présence d'un catalyseur tel que certains complexes de métaux de transition dans un solvant alcoolique tel l'alcool éthylique ou butylique.
Les composés de formule I (c) peuvent être obtenus (Fig. 1) par une réaction de type Heck entre des dérivés halogénés (10) et des esters de !'acide acrylique en présence de triéthylamine ou de carbonate de potassium et d'acétate de palladium et de triphénylphosphine. Les dérivés (10) pouvant être obtenus par couplage du sel de sodium des dérivés phénoliques (3) avec des dérivé halogénés (9), de préférence un dérivé iodé, en présence d'un complexe de bromure de cuivre et de diméthyl sulfure dans un solvant tel la pyridine.
Les dérivés de formule l (d) et I (h) peuvent être obtenus (Fig. 2) à partir des dérivés (11) par une réaction de type Friedel et Crafts avec respectivement les chlorures d'acide (12) et (13) dans un solvant tel le dichlorométhane en présence de chlorure d'aluminium.
Les dérivés de formule I (e) peuvent être (Fig. 2) obtenus à partir des dérivés I (d) par une réaction de type Wittig en utilisant le bromure de méthyltriphenyl phosphonium en présence d'une base telle le tert-butylate de potassium ou I'hexamethyldisilazide de potassium.
Les dérivés de formule I (f) et l (g) peuvent être obtenus (Fig. 2) par une réaction de type Heck entre respectivement les dérivés halogénés (15) et (16) et des esters de l'acide acrylique. Les dérivés (15) pouvant être obtenus par acétalisation ou thioacétalisation des dérivés cétoniques (14) par exemple en utilisant t'éthanedithiot ou le propanedithiol dans le dichlorométhane en présence d'un catalyseur comme le trifluorure de bore éthérate, ou en utilisant t'ethytènegtycot ou le propylèneglycol dans un solvant aromatique tel le toluène en présence d'acide para-toluènesulfonique.
Les dérivés (14) pouvant être obtenus par une réaction de type Friedel et Crafts entre les dérivés (11) et des chlorures d'acide halogénés plus particulièrement des chlorures d'acide iodés.
Les dérivés (17) pouvant être obtenus à partir des dérivés cétoniques (14) tout d'abord par une réaction de Wittig en utilisant le bromure de méthyltriphenyl phosphonium en présence d'une base telle le tert-butylate de potassium ou I'hexamethyidisilazide de potassium, puis par cyclopropanation soit en utilisant le chloroiodométhane et le diéthylzinc ou le diiodomethane et le zinc.
Lorsque R représente le radical-COOH, les composés sont préferentiellement préparés en protégeant RI par un groupe protecteur de type allylique, benzylique ou tert-butylique.
Le passage à la forme libre peut être effectué : -dans le cas d'un groupe protecteur allylique, au moyen d'un catalyseur tel certains complexes de métaux de transition en présence d'une amine secondaire.
-dans le cas d'un groupe protecteur benzylique, par débenzylation en présence d'hydrogène, au moyen d'un catalyseur tel le palladium sur charbon.
-dans le cas d'un groupe protecteur tert-butylique au moyen d'iodure de triméthylsilane.
Lorsque Rl représente une fonction alcool les composés peuvent être obtenus à partir des dérivés aldéhydiques correspondants par action d'un hydrure alcalin, tel le borohydrure de sodium, dans un solvant alcoolique (par exemple le méthanol), ou par couplage du dérivé halogéné correspondant avec un dérivé de I'alcool 3- (tributylétain) allylique.
Lorsque R représente une fonction aldéhyde les composés peuvent être obtenus à partir des dérivés alcools par oxydation en présence d'oxyde de manganèse, de pyridinium dichromate ou du réactif de Swern.
Lorsque R représente une fonction amide les composés peuvent être obtenus à partir des dérivés carboxyliques correspondants par réaction avec des amines aliphatiques, aromatiques, hétérocycliques soit par l'intermédiaire d'un chlorure d'acide ou en présence de dicyclohexylcarbodiimide ou de carbonyldiimidazole.
Les produits de formule générale (I) peuvent servir de produits de départ pour la fabrication d'autres composés de formule générale (I). Ces dérivés seront obtenus selon les méthodes classiques de synthèse employées en chimie, telles que celles décrites dans"Advanced Organic Chemistry"de J. March ; John Willey and Sons, 1985.
Par exemple, on peut procéder aux modifications fonctionnelles du groupe R comme indiqué ci-dessous : acide carboxylique ester ester-> acide carboxylique acide-> chlorure d'acide chlorure d'acide amide acide-> amide acide-> alcool alcool-> aldéhyde amide-> amine thiol-> thioéther thioéther-> sulfoxyde thioéther-> sulfone acide sulfonique-> ester sulfonique
acide suifonique-> sulfonamide acide sulfinique-> ester sulfinique Ces composés se lient aux récepteurs RXRs, certains possédant une activité agoniste, d'autres une activité antagoniste.
Les propriétés de binding et de transactivation comme agoniste aux récepteurs RXRs sont déterminées par des méthodes connues dans fart, comme par exemple : MARTIN. B et all, Skin Pharmacol., 1992, 5, 57-65 ; CAVEY. M. T. et al, Anal. Biochem., 1990, 186, 19-23 ; LEVIN et al, Nature 1992, 355, 359-61 ; ALLENBY et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 1993, 90, 30-4 ; ALLENBY et al, J. Biol.
Chem., 1994, 269, 16689-95.
L'activité agoniste RXRs est aussi déterminée par le test tel que décrit dans la demande de brevet français n° 95-07301 déposée le 19 juin 1995 par la demanderesse. Ce test comprend les étapes suivantes : (i) on applique topiquement sur une partie de la peau d'un mammifère une quantité suffisante d'un composé qui est un ligand actif d'au moins un récepteur de la superfamille des récepteurs nucléaires stéroïdiens/thyroïdiens autre qu'un ligand spécifique des récepteurs RXRs et pouvant s'hétérodimériser avec les RXRs tel qu'une molécule agoniste des RARs, (ii) on administre par voie systémique ou topique sur cette même partie de la peau du mammifère avant, pendant ou après l'étape (i) une molécule susceptible de présenter une activité agoniste des RXRs, (iii) on évalue la réponse sur la partie de la peau ainsi traitée du mammifère. Ainsi la réponse à une application topique sur l'oreille d'un mammifère d'une molécule agoniste des RARs qui correspond à une augmentation de l'épaisseur de cette oreille peut être augmentée par l'administration par voie systémique ou topique d'une molécule agoniste des récepteurs RXRs.
L'activité antagoniste RXRa est évaluée dans le test de transactivation par détermination de la dose (ICSo) qui inhibe de 50% l'activité transactivatrice d'un agoniste sélectif RXRa : I'acide 6- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2- naphthylthio) nicotinique (CD 2809) selon le protocole suivant : Les cellules Hela sont co-transfectées avec un vecteur d'expression codant pour RXRa (p565-RXRa) et un plasmide rapporteur contenant l'élément de réponse 1/2 CRBP II clone en amont du promoteur hétérologue de la thymidine kinase et du gène rapporteur de la chloramphènicolm-acétyl-transfèrase (CAT).
Dix-huit heures après co-transfection les cellules sont traitées avec une concentration fixe du CD 2809 et des concentrations croissantes de la molécule à évaluer. Après vingt-quatre heures de traitement le dosage de l'activité CAT est effectué par ELISA. La concentration fixe de CD2809 utilisée est 5 10-8M et correspond à son EC50.
La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus.
Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants :
1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnées vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnées nodulokystiques, conglobata, les acnées séniles, les acnées secondaires telles que I'acnée solaire, médicamenteuse ou professionnelle, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et notamment toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore I'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou I'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et I'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène, 6) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies, 7) pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo- induit ou chronologique, ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, 8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée, 9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation, 10) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que I'hyperséborrhée de I'acnée ou la séborrhée simple,
11) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, 12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, 13) dans le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général, 14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie, 15) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, 16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire teiles que l'artériosclérose ou l'hypertension ainsi que le diabète non-insulino dépendant, 17) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U. V..
Dans les domaines thérapeutiques mentionnés ci-dessus, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinolde, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, avec des anti-radicaux libres, des a-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques. Par vitamines D ou leurs dérivés, on entend par exemple les dérivés de la vitamine D2 ou D3 et en particulier la 1, 25-dihydroxyvitamine D3. Par anti- radicaux libres, on entend par exemple l'a-tocophérol, la Super Oxyde Dismutase, I'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux. Par a-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, on entend par exemple les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique ou ascorbique ou leurs sels, amides ou esters. Enfin, par bloqueurs de canaux ioniques, on entend par exemple le Minoxidil (2, 4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés.
La présente invention a également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, I'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels.
La présente invention a donc ainsi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (I), I'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels.
L'administration des composés selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire.
Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou de nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0, 01 mg/kg à 100 mg/Kg en poids corporel, et ceci à raison de 1 à 3 prises.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention sont plus particulièrement destinées au traitement de la peau et des muqueuses et peuvent alors se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée.
Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse, selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
Ces compositions à usage topique ou oculaire contiennent au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou encore l'un de ses sels, à une concentration de préférence comprise entre 0, 001 % et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, I'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique.
Dans le domaine cosmétique, les composés selon l'invention peuvent par ailleurs être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoïde, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, avec des anti-radicaux libres, des a-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques, tous ces différents produits étant tels que définis ci-avant.
La présente invention vise donc également une composition cosmétique qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable et convenant à une application topique, au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou l'un de ses isomères optiques ou
géométriques ou l'un de ses sels, cette composition cosmétique pouvant notamment se présenter sous la forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing.
La concentration en composé de formule (I) dans les compositions cosmétiques selon l'invention est avantageusement comprise entre 0, 001% et 3% en poids par rapport à l'ensemble de la composition.
Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : des agents mouillants ; des agents dépigmentants tels que I'hydroquinone, I'acide azélaïque, I'acide caféïque ou !'acide kojique ; des émollients ; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou bien encore l'urée ; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S- carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines ; des agents antifongiques tels que le kétokonazole ou les polyméthylène-4, 5 isothiazolidones- 3 ; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2, 4- diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3- méthyl 1, 2, 4-benzothiadiazine 1, 1-dioxyde) et le Phénytoin (5, 5-diphényl- imidazolidine 2, 4-dione) ; des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ; des caroténoïdes et, notamment, ! e p-caroténe ; des agents anti-psoriatiques tels que I'anthraline et ses dérivés ; et enfin les acides eicosa-5, 8, 11, 14-tétraynoïque et eicosa-5, 8, 11-trynoïque, leurs esters et amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que I'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés.
EXEMPLE 1 Acide 3-3-L5 8, 8-tetrameth yl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthylcarbonyl) Phenl acrvlique.
(a) Chlorure de 3-iodobenzoyle.
Dans un ballon, on introduit une solution de 15 g (0, 06 mole) d'acide 3- iodobenzoïque dans 100 ml de dichlorométhane anhydre et ajoute 13 ml (0, 063 mole) de dicyclohexylamine et agite pendant une heure. On ajoute ensuite 4, 6 ml (0, 063 mole) de chlorure de thionyle et agite une heure. On évapore à sec, reprend par I'éther éthylique anhydre, filtre le sel de dicyclohexylamine et évapore le filtrat. On recueille 17 g (100%) du chlorure d'acide brut qui sera utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(b) 3-iodophenyl- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthyl) methanone.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 10, 3 g (55 mmoles) de 5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthalene 8, 1 g (60, 5 mmoles) de chlorure d'aluminium et 100 ml de dichlorométhane. A 0°C, on introduit goutte à goutte une solution de 16, 1 g (65 mmoles) de chlorure de 3-iodobenzoyle préparé précédemment dans 50 ml de dichlorométhane et laisse remonter à température ambiante. On verse le milieu réactionnel dans !'eau, extrait avec du dichlorométhane, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange de dichlorométhane et d'heptane (50-50). Après évaporation des solvants, on recueille 12, 5 g (54, 6%) du dérivé cétonique attendu de point de fusion 130-1°C.
(c) 3- [3- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthylcarbonyl) phenyl] acrylate de méthyle.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit une solution de 2 g (4, 8 mmoles) de 3-iodophenyl- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthyl) methanone dans 30 ml de DMF et ajoute successivement 1, 7 g de carbonate de potassium, 1, 4 g de chlorure de tétrabutylammonium et 600 NI (6, 2 mmoles) d'acrylate de méthyle. On dégaze le milieu réactionnel en faisant barboter dans la solution un courant d'argon et introduit 22 mg (0, 1 mmole) d'acétate de palladium.
On chauffe à 55°C pendant six heures, verse le milieu réactionnel dans !'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (90-10). Après évaporation des solvants, on recueille 1, 39 g (77%) de 1'ester méthylique attendu de point de fusion 103-4°C.
(d) acide 3- [3- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthylcarbonyl) phenyl] acrylique.
Dans un ballon, on introduit une solution de 1, 8 g (4, 8 mmoles) de l'ester méthylique précédent dans 20 ml de THF et ajoute 20 ml d'une solution de soude 2N. On agite à température ambiante pendant six heures, évapore à sec le milieu réactionnel. On reprend le résidu dans !'eau, acidifie à pH 1 avec de t'acide chlorhydrique, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à 1'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu est trituré dans I'heptane, filtré, séché. on recueille 1, 5 g (86%) d'acide 3- [3- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-
5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthylcarbonyl) phenyl] acrylique de point de fusion 160- 5°C.
EXEMPLE 2 Acide 3-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylcar onyl) phenvlyacrtique.
(a) 3-iodophenyl- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2- naphthyl) methanone.
De manière analogue à l'exemple 1 (b) par réaction de 11, 8 g (58 mmoles) de 3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthalène avec 18, 7 g (68 mmoles) de chlorure de 3-iodobenzoyle, on obtient 6, 5 g (82%) du dérivé cétonique attendu sous forme d'une huile jaunâtre.
(b) 3- [3- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthylcarbonyl) phenyl] acrylate de methyle.
De manière analogue à ltexemple 1 (c) par réaction de 6, 54 g (15 mmoles) de 3-iodophenyl-(3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-napthyl)methanone avec 1, 8 ml (19, 7 mmoles) d'acrylate de méthyle, on obtient 6, 5 g (100%) de 1'ester méthylique attendu sous forme d'une huile orangée.
(c) acide 3- [3- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthylcarbonyl) phenyl] acrylique.
De manière analogue à l'exemple 1d) à partir de 6, 5 g (15 mmoles) de t'ester méthylique précédent, on obtient 2, 1 g (38%) d'acide 3- [3- (3, 5, 5, 8, 8- pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthylcarbonyl) phenyl] acrylique de point de fusion 176-7°C.
EXEMPLE 3 Acide 3-r3-65, 5, 8, 8-tetramethy/-5, 6, 7 8-tetrahvdro-2-naphthylthio) phenyq acrylique.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 1, 26 g (5, 7 mmoles) de 5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtylthiol 1, 3 g (5, 7 mmoles) d'acide 3- bromocinnamique et 100 ml de d'alcool tert-butylique. On introduit par petites quantités 2, 3 g (20 mmoles) de tert-butylate de potassium puis 200 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0) puis chauffe à reflux pendant huit heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, ajuste à pH 5 avec de t'acide chlorhydrique 1 N, extrait avec de !'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éludé avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (50-50).
Après évaporation des solvants, on recueille 610 mg (29%) d'acide 3- [3- (5, 5, 8, 8- tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthylthio) phenyl] acrylique de point de fusion 193-4°C.
EXEMPLE 4 Acide 3-f3-(3, 5, 5. 8 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthYlthio) nhenvl1 acrylique.
(a) 3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtol.
Dans un tricol on introduit 50, 8 g (0, 27 mole) de 2, 5-dichloro-2, 5-diméthyl hexane 30 g (0, 27 mole) de 2-méthylphénol et 500 mi de dichlorométhane. A 0°C on ajoute par petites quantités 14, 8 g (0, 11 mole) de chlorure d'aluminium et agite à température ambiante pendant douze heures. On verse le milieu réactionnel dans t'eau glacée, extrait avec le dichlorométhane, décante la phase organique, lave à t'eau bicarbonatée, sèche sur sulfate de magnésium, évapore.
Le résidu obtenu est trituré dans I'hexane, filtré, on recueille après séchage 54, 4 g (90%) de phénol attendu de point de fusion 125-6°C.
(b) 0-3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyldimethylthiocarbamate.
Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 4, 1 g (0, 138 mole) d'hydrure de sodium (80% dans I'huile) et 200 ml de DMF. On refroidit à 0°C et ajoute goutte à goutte une solution de 25, 2 g (0, 115 mole) de 3, 5, 5, 8, 8- pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtol dans 100 ml de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux, on ajoute ensuite une solution de 18, 55 g (0, 15 mole) de chlorure de dimethylthiocarbamoyle dans 200 ml de DMF et agite pendant huit heures à température ambiante. On verse le milieu réactionnel dans !'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à !'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (30-70). Après évaporation des solvants, on recueille 20 g (68%) du produit attendu de point de fusion 110-1 °C.
(b) S-3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-napthyldimethylthiocarbamate.
Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 20, 1 g (65, 8 mmoles) du produit précédent et chauffe à 240°C pendant six heures. On extrait le milieu réactionnel avec du dichloromethane, lave à !'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 18, 1 g (90%) du produit attendu de point de fusion 138-9°C.
(c) 3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtylthiol.
Dans un ballon, on introduit 23 g (75 mmoles) du produit précédent et 300 ml d'alcool methylique. On ajoute 30 g (75 mmoles) d'hydroxyde de sodium et
chauffe à reflux pendant trois heures. On évapore le milieu réactionnel, reprend par 1'eau, acidifie avec de I'acide chlorhydrique concentré, filtre. Le solide obtenu est lavé à t'eau, séché, on recueille 18 g (99%) de 3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8- tétrahydro-2-naphtylthiol de point de fusion 97-8°C.
(d) acide 3- [3- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthylthio) phenyl] acrylique Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 5 g (21, 4 mmoles) de 5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtylthiol 5 g (21, 4 mmoles) d'acide 3- bromocinnamique et 100 ml de d'alcool tert-butylique. On introduit par petites quantités 8, 4 g (74, 8 mmoles) de tert-butylate de potassium puis 650 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0) puis chauffe à reflux pendant huit heures. On verse le milieu réactionnel dans t'eau, ajuste à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique 1 N, extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éludé avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (70-30).
Après évaporation des solvants, on recueille 5, 6 g (69%) d'acide 3- [3- (3, 5, 5, 8, 8- pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthylthio) phenyl] acrylique de point de fusion 198-9°C.
EXEMPLE 5 3{2-[1-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-napthyl )vinyl] phenvl} acrylate d'éthyle. a) 6- [1- (2-iodophényt)-vinyt]-1, 1, 4, 4, 7-pentaméthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydro- naphtalène.
Du tert-butylate de potassium (7, 26 g, 64, 8 mmol) est additionné à une solution de 2-iodophényl-(3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) méthanone (20g, 46, 3 mmol) et de bromure de méthyltriphénylphoshonium (21, 5g, 60, 2 mmol) dans le THF (100 ml). Le mélange est agité 20h à température ambiante. La solution est extraite par de t'acétate d'éthyle. Après décantation la phase organique est lavée deux fois par 40 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Solide blanc. Masse : 17, 5 g, Rendement : 88%.
RMN d ppm : 1H/CDCI3 : 1. 23 (s, 6H) ; 1. 27 (s, 6H) ; 1. 66 (s, 4H) ; 2. 30 (s, 3H) ; 5. 48 Ã 5. 53 (dd, 2H) ; 6. 88 Ã 7. 33 (m, 5H), 7. 89 (d, 1 H).
13C/CDC13 : 14. 1, CH3/31. 9, 4*CH3/33. 8, 2*Cq/35. 2, 2*CH2/98. 0, Cq (C-I)/ 120. 3, Cq (C=C)/127. 8, CH/128. 4, CH/128. 5, CH/128. 8, CH/130. 4, CH/132. 8, Cq/137. 8, Cq/140. 1, CH/142. 0, Cq/144. 2, Cq/146. 8, Cq/151. 4, Cq.
(b) 2-[1-(3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyq phenyl carboxylate de méthyle.
Une solution de 6- [l- (2-iodoph6nyl)-vinyl]-l, 1, 4, 4, 7-pentaméthyl-1, 2, 3, 4- tétrahydro-naphtalène (17, 2 g, 40 mmol), de diacétate de palladium (1, 02 g, 4, 5 mmol), de tributylamine (21, 9 ml, 92 mmol) dans le méthanol (500 ml) est chauffée 3h à 100°C sous pression de monoxyde de carbone (3 bars). Après concentration à l'évaporateur sous vide à 40°C, I'huile obtenue est diluée dans !'acétate d'éthyle et lavée trois fois 1'eau. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Solide brun. Masse : 9, 9 g. Rendement : 69%. TF : 53°C.
1H/CDC13 : 1. 22 (s, 6H) ; 1. 26 (s, 6H) ; 1. 65 (s, 4H) ; 2. 06 (s, 3H) ; 3. 49 (s, 3H) ; 5. 38 Ã 5. 48 (dd, 2H) ; 7. 03 (s, 1H) ; 7. 06 (s, 1H) ; 7. 29 Ã 7. 46 (m, 4H) ; 7. 53 Ã 7. 56 (m, 1H).
13C/CDCl3 : 20. 6, CH3/31. 8, 4*CH3/33. 8, 2*Cq/35. 2, 2*CH2/51. 9, CH3/118. 0, Cq/127. 2, CH/128. 4, CH/128. 6, CH/128. 9, CH/130. 2, CH/130. 7, CH/131. 7, Cq/132. 9, Cq/138. 0, Cq/141. 7, Cq/142. 5, Cq/144. 1, Cq/149. 2, Cq/169. 5, Cq.
(c) 2-fol- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl)vinyl] phenyl carbaldéhyde.
Une solution 1M d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène (17, 3 ml, 17, 3 mmol) est additionnée à 0°C, goutte à goutte à une solution de 2- [1- (3, 5, 5, 8, 8- pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl)vinyl] phenyl carboxylate de méthyle (2, 5 g, 6, 9 mmol) dans le toluène (50m1). La solution est agitée 1h à 0°C, puis traitée par une solution de tartrate double de sodium et potassium filtrée et reprise dans un mélange d'éther éthylique et d'eau. La phase organique est lavée à !'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à I'évaporateur rotatif sous vide à 40°C.
L'huile obtenue est agitée à TA 4h en présence de dichromate de pyridinium (5g, 13, 3 mmol) dans le CH2CI2 (50 ml), puis la solution est filtrée sur silice et concentrée à I'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Solide blanc. Masse : 1, 2 g, Rendement : 52%. F= 55°C 1 H/CDC13 : 1. 26 (s, 6H) ; 1. 28 (s, 6H) ; 1. 68 (s, 4H) ; 2. 18 (s, 3H) ; 5. 30 (d, 1H) ; 5. 71 (d, 1H) ; 7. 05 (s, 1H) ; 7. 16 (s, 1H) ; 7. 22 (dd, 1H) ; 7. 39 (dt, 1H) ; 7. 49 (dt, 1H); 7.96 (dd, 1H) ; 10. 32 (s, 1H).
13C/CDC13 : 20. 5, CH3/31. 7, 4*CH3/33. 8, 2*Cq/34. 5, 2*CH2/122. 8, CH2/ 127. 5, CH/127. 7, CH/128. 1, CH/128. 7, CH/129. 8, CH/132. 4, Cq/133. 1, CH/ 134. 1, Cq/138. 4, Cq/142. 5, Cq/144. 8, Cq/146. 3, Cq/146. 4, Cq/192. 1, Cq (d) 3f2-[1-(3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyq acrylate d'éthyle.
De I'hydrure de sodium à 75% dans l'huile (140 mg, 4, 4 mmol), est additionné à un mélange de 2- [1- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyl carbaldéhyde (1, 2 g, 3, 6 mmol) et de triéthylphosphonoacétate (1, 1 ml, 5, 5 mmol) dans le THF (20ml). Le mélange est agité 2h à température ambiante, extrait à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. Après séchage la phase organique est
concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Masse : 1, 28 g, Rendement : 88%.
RMN (250 MHz) : 1H/CDC13 : 1. 13 Ã 1. 33 (m, 15H) ; 1. 67 ( s, 4H) ; 1. 97 (s, 3H) ; 4. 21 (q, 2H) ; 5. 27 (d, 1H) ; 5. 60 (s, 1H) ; 6. 3 (d, h) ; 7. 01 (s, 1H) ; 7. 1 Ã 7. 21 (m, 2H) ; 7. 23 Ã 7. 31 (m, 2H) ; 7. 60 (m, 1H) ; 8. 05 (d, 1H).
13C/CDC13 : 14. 3, CH3/20. 4, CH3/31. 8, 4*CH3/33. 9, 2*Cq/35. 2, 2*CH2/60. 3, CH2/118. 8, CH/121. 4, CH2/127. 1, CH/127. 4, CH/128. 1, CH/128. 4, CH/ 129. 4, CH/129. 6, CH/132. 5, Cq/132. 9, Cq/139. 0, Cq/142. 3, Cq/143. 2, Cq/ 144. 2, CH/144. 3, Cq/148. 1, Cq/166. 8, Cq.
EXEMPLE 6 Acide 3{2-[1-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphthy l) vinyl7phenvl} acrylique Une solution du produit de l'exemple 5 (1, 28 g, 3, 2 mmol) et d'hydroxyde de sodium (1, 3 g) dans le THF (50ml) est chauffée 6h à reflux, acidifiée à pH 1 (HCI concentré), extraite à t'acétate d'éthyle et lavée à l'eau. Après séchage la phase organique est concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, le produit est lavé à l'heptane.
Masse : 880 mg, Rendement : 74%. Fp : 200°C.
1H/CD03 : 1. 26 (s, 12H) ; 1. 67 (s, 4H) ; 1. 93 (s, 3H) ; 5. 29 (d, 1H) ; 5. 61 (d, 1H) ; 6. 28 (d, 1H) ; 7. 01 (s, 1H) ; 7. 18 (s, 1H) ; 7. 20 (m, 1H) ; 7. 25 Ã 7. 35 (m, 2H) ; 7. 61 (m, 1 H) ; 8. 12 (d, 1 H).
13C/CDCI : 20. 4 ; CH3/31. 8 ; 4*CH3/33. 9 ; 2*Cq/35. 2 ; 2*CH2/117. 6 ; CH/121. 4 ; CH2/127. 2 ; CH/127. 5 ; CH/128. 1 ; CH/128. 5 ; CH/129. 7 ; CH/129. 9 ; CH/132. 5 ; Cq/139. 0 ; Cq/142. 4 ; Cq/143. 4 ; Cq/144. 5 ; Cq/146. 6 ; Cq/148. 3 ; CH/171. 9 ; Cq.
EXEMPLE 7 3/3--.5.5.8.8-pena7éfhW-5.6.7.8-térahdro-2-naphwn/phen acrylate d'éthyle.
(a) 6- [1- (3-iodophény !)-vinyt]-1, 1, 4, 4, 7-pentaméthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydro- naphtalène Du tert-butylate de potassium (7, 26 g, 64, 8) est additionné à une solution de 3- iodophényl-(3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyi-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) méthanone (20g, 46, 3 mmol) et de bromure de méthyltriphénylphoshonium (21, 5g, 60, 2 mmol) dans le THF (100 ml). Le mélange est agité 20h à température ambiante.
La solution est extraite par de l'acétate d'éthyle. Après décantation la phase organique est lavée deux fois par 40 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée à !'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Solide blanc. Masse : 19, 8 g, Rendement : 99%. Fp : 60°C.
RMN d ppm :
1H/CDC13 : 1. 26 (s, 6H) ; 1. 29 (s, 6H) ; 1. 69 (s, 4H) ; 1. 96 (s, 3H) ; 5. 22 (d, 1H) ; 5. 68 (s, 1 H) ; 6. 98 Ã 7. 29 (m, 6H) ; 7. 58 (dt, 1 H) ; 7. 70 (t, 1 H).
13C/CDC13 : 20. 0, CH3/31. 9, 4*CH3/33. 9, 2*Cq/35. 2, 2*CH2/94. 5, Cq/116. 0, CH/128. 2, 2*CH/129. 9, CH/132. 7, Cq/135. 3, CH/136. 3, CH/137. 8, Cq/142. 2, Cq/143. 4, Cq/144. 3, Cq/148. 6, Cq.
(b) 3- [1- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyl carboxylate de méthyle Une solution de 6- [1- (3-iodophényl)-vinyl]-1, 1, 4, 4, 7-pentaméthyl-1, 2, 3, 4- tétrahydro-naphtalène (10, 8 g, 25 mmol), de diacétate de palladium (650 mg, 2, 9 mmol), de tributylamine (13, 8 ml, 58 mmol) dans le méthanol (300 ml) est chauffée 3h à 100°C sous pression de monoxyde de carbone (3 bars). Après concentration à l'évaporateur sous vide à 40°C, I'huile obtenue est diluée dans !'acétate d'éthyle et lavée trois fois à !'eau. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Solide brun. Masse : 7, 7 g. Rendement : 86%. TF : 75°C.
1H/CDC13 : 1. 28 (s, 6H) ; 1. 30 (s, 6H) ; 1. 70 (s, 4H) ; 1. 95 (s, 3H) ; 3. 90 (s, 3H) 5. 28 (d, 1H) ; 5. 77 (s, 1H) ; 7. 07 (s, 1H) ; 714 (s, 1H) ; 7. 32 Ã 7. 37 (m, 2H) ; 7. 90 Ã 7. 95 (s, 1H) ; 8. 10 (s, 1H).
13C/CDC13 : 19. 8, CH/31. 7, 4*CH3/33. 7, 2*Cq/35. 0, 2*CH2/51. 9, CH3/115. 8, CH2/127. 3, CH/127. 9, 2*CH/128. 1, CH/128. 3, CH/130. 0, Cq/131. 2, CH/ 132. 5, Cq/137. 9, Cq/141. 4, Cq/142. 1, Cq/144. 1, Cq/148. 9, Cq/167. 0, Cq (c) 3-[1-(3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl)vinyl] phenyl carbaldéhyde.
Une solution 1M d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène (12, 5 ml, 12, 5 mmol) est additionnée à 0°C, goutte à goutte à une solution de 3- [1- (3, 5, 5, 8, 8- pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyl carboxylate de méthyle (1, 8 g, 5 mmol) dans le toluène (30m1). La solution est agitée 1h à 0°C, puis traitée par une solution de tartrate double de sodium et potassium filtrée et reprise dans un mélange d'éther éthylique et d'eau. La phase organique est lavée à !'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à t'évaporateur rotatif sous vide à 40°C.
L'huile obtenue est agitée à TA 4h en présence de dichromate de pyridinium (3, 6 g, 9, 6 mmol) dans le CH2Cl2 (50 ml), puis la solution est filtrée sur silice et concentrée à t'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Solide blanc. Masse : 1, 6 g, Rendement : 87%. F= 62°C RMN : 1H/CDC13 : 1. 28 (s, 6H) ; 1. 31 (s, 6H) ; 1. 70 (s, 4H) ; 1. 95 (s, 3H) ; 5. 31 (d, 1H) ; 579 (d, 1H); 7.08 (s, 1H) ; 7. 14 (s, 1H); 7. 41 à 7. 53 (m, 2H) ; 7. 78 (dt, 1H) ; 7. 84 (t, 1H) ; 10. 00 (s, 1H).
13C/CDC13 : 20. 3, CH3/32. 2, 4*CH3/34. 2, 2*Cq/35. 5, 2*CH2/116. 7, CH2/ 125. 9, CH/128. 1, CH/128. 36, CH/128. 44, CH/128. 8, CH/132. 9, Cq/138. 1, CH/142. 5, Cq/142. 7, Cq/149. 1, Cq/192. 8, Cq.
(d) 3-{3-[1-(3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl)vinyl] phenyly acrylate d'éthyle.
De l'hydrure de sodium à 75% dans l'huile (183 mg, 5, 7 mmol), est additionné à un mélange de 3- [1- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyl carbaldéhyde (1, 57 g, 4, 7 mmol) et de triéthylphosphonoacétate (1, 44 ml, 7, 25 mmol) dans le THF (30ml). Le mélange est agité 1 h à température ambiante, extrait à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. Après séchage la phase organique est concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Masse : 1, 5 g, Rendement : 81%.
RMN 1H (250 MHz) : 1H/CDCl3: 1.28 Ã 1. 31 (m, 15H) ; 1. 70 (s, 4H) ; 1. 95 (s, 3H) ; 4. 25 (q, 2H) ; 5. 25 (d, 1 H) ; 5. 73 (d, 1 H) ; 6. 41 (d, 1 H) ; 7. 07 (s, 1 H) ; 7. 13 (s, 1 H) ; 7. 25 Ã 7. 45 (m, 4H) ; 7. 64 (d, 1 H).
13C/CDC13 : 14. 3, CH3/19. 9, CH3/31. 8, 4*CH3/33. 8, Cq/35. 2, CH2/60. 5, CH2/ 115. 5, CH2/118. 2, CH/126. 56, CH/126. 61, CH/128. 0, 2*CH/128. 6, CH/128. 8, CH/132. 6, Cq/134. 4, Cq/138. 1, Cq/141. 8, Cq/142. 2, Cq/144. 2, Cq/144. 7 ; CH/ 149. 2, Cq/167. 0, Cq.
EXEMPLE 8 Acide 3{3-[1-(3,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenvI} acrylique.
Une solution du produit de l'exemple 7 (1, 5 g, 3, 7 mmol) et d'hydroxyde de sodium (1, 5 g) dans le THF (50ml) est chauffée 8h à reflux, acidifiée à pH 1 (HCI concentré), extraite à l'acétate d'éthyle et lavée à l'eau. Après séchage la phase organique est concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, le produit est lavé à !'heptane.
Masse : 1, 1 g, Rendement : 77%. Fp : 195°C.
1H/CDCI3 : 1. 28 (s, 6H) ; 1. 3 (s, 6H) ; 1. 70 (s, 4H) ; 1. 96 (s, 3H) ; 5. 27 (d, 1H) ; 5. 74 (d, 1H) ; 6. 41 (d ; 1 H) ; 7. 08 (s, 1H) ; 7. 14 (s, 1H) ; 7. 31 Ã 7. 49 (m, 4H) ; 7. 75 (d, 1H) 13C/CDCI3 : 20. 3 ; CH3/32. 2 ; 4*CH3/34. 2 ; Cq/34. 3 ; Cq/35. 5 ; 2*CH2/116. 1 ; CH2/117. 6 ; CH/127. 25 ; CH/127. 3 ; CH/128. 4 ; 2*CH/129. 3 ; CH/129. 5 ; CH/ 133. 0 ; Cq/134. 4 ; Cq/138. 4 ; Cq/142. 3 ; Cq/142. 6 ; Cq/144. 6 ; Cq/147. 6 : CH/ 149. 5 ; Cq/172. 5 ; Cq.
EXEMPLE 9 3{2-[1-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphthyl )vinyl]phenyl} acry/ate d'éthvle.
(a) 6- [1- (2-iodophényl)-vinyl]-1, 1, 4, 4-tétraméthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydro- naphtalène Du tert-butylate de potassium (4, 03 g, 36 mmol) est additionné à une solution de 2-iodophényl-(3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) méthanone
(10, 5 g, 25, 1 mmol) et de bromure de méthyltriphénylphoshonium (12 g, 33, 6 mmol) dans le THF (50 ml). Le mélange est agité 4h à température. La solution est extraite par de !'acétate d'éthyle. Après décantation la phase organique est lavée deux fois par 40 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Solide blanc. Masse : 9, 54 g, Rendement : 91%.
(b) 2- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyl carboxylate de méthyle Une solution de 6- [1- (2-iodophényt)-vinyt]-1, 1, 4, 4-tétraméthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydro- naphtalène (9, 5 g, 22 mmol), de diacétate de palladium (560 mg, 2, 5 mmol), de tributylamine (12 ml, 50 mmol) dans le méthane) (500 ml) est chauffée 3h à 100°C sous pression de monoxyde de carbone (3 bars). Après concentration à !'évaporateur sous vide à 40°C, I'huile obtenue est diluée dans l'acétate d'éthyle et lavée trois fois à 1'eau. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Huile jaune. Masse : 6 g. Rendement : 79%.
(c) 2- [1- (5, 5, 8, 8-tetraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyl carbaldéhyde.
Une solution 1M d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène (6, 5 ml, 6, 5 mmol) est additionnée à 0°C, goutte à goutte à une solution de 2- [1- (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyl carboxylate de méthyle (1 g, 2, 8 mmol) dans le toluène (30ml). La solution est agitée 1h à 0°C, puis traitée par une solution de tartrate double de sodium et potassium filtrée et reprise dans un mélange d'éther éthylique et d'eau. La phase organique est lavée à !'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C.
L'huile obtenue est agitée à TA 4h en présence de dichromate de pyridinium (2 g, 5, 3 mmol) dans le CH2C 12 (50 ml), puis la solution est filtrée sur silice et concentrée à t'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Huile incolore. Masse : 580 mg, Rendement : 64%.
RMN 1H (CDCI3, 250 Mhz) : 1 H/CDC13 : 1. 20 (s, 6H) ; 1. 27 (s, 6H) ; 1. 67 (s, 4H) ; 5. 21 (s, 1H) ; 5. 95 (s, 1H) ; 7. 00 à 7. 60 (m, 6H) ; 8. 00 (db, 1 H) (d) 3-f2-[1-(5, 5, 8, 8-tetraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyl} acrylate d'éthyle.
De t'hydrure de sodium à 80% dans I'huile (91 mg, 3 mmol), est additionné à un mélange de 2- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyl carbaldéhyde (800 mg, 2, 5 mmol) et de triéthylphosphonoacétate (600 ul, 3 mmol) dans le THF (20ml). Le mélange est agité 1h à température ambiante, extrait à l'acétate d'éthyle et lavé à t'eau. Après séchage la phase organique est
concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Masse : 800 mg, Rendement : 82%.
RMN 1H (CDCI3, 250 Mhz) : 1H/CDCl3: 1.20 Ã 1. 28 (m, 15H) ; 1. 66 (s, 4H) ; 4. 16 (q, 1H) ; 5. 12 (s, 1H) ; 5. 86 (s, 1H) ; 6. 32 (d, 1H) ; 6. 99 (db, 1H) ; 7. 19 Ã 7. 37 (5H) ; 7. 66 (m, 1H); 7. 77 (d, 1H).
13C/CDC13 : 14. 3, CH3/31. 8, 4*CH3/34. 1, Cq/34. 2, Cq/35. 0, CH2/35. 1, CH2/60. 2, CH2/116. 2, CH2/118. 9, CH/124. 2, CH/125. 2, CH/126. 4, CH/ 126. 5, CH/127. 7, CH/129. 5, CH/130. 6, CH/133. 4, Cq/137. 7, CH/143. 0, Cq/ 143. 6, Cq/144. 7, Cq/147. 4, Cq/166. 8, Cq EXEMPLE 10 Acide 3{2-[1-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphthyl )vinyl] phenyl} acrylique.
Une solution du produit de l'exemple 9 (800 mg, 2, 1 mmol) et d'hydroxyde de sodium (800 mg) dans le THF (30ml) est chauffée 15h à reflux, acidifiée à pH 1 (HCI concentré), extraite à !'acétate d'éthyle et lavée à !'eau. Après séchage la phase organique est concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, le produit est lavé à I'heptane.
Masse : 475 mg, Rendement : 64%. Fp : 135°C.
1 H/CDC13 : 1. 20 (s, 6H) ; 1. 25 (s, 6H) ; 1. 65 (s, 3H) ; 5. 11 (d, 1H) ; 5. 86 (d, 1H) ; 6. 30 (d, 1H); 6. 96 (dd, 1 H) ; 7. 19 Ã 7. 39 (m, 5H) ; 7. 67 (m, 1 H) ; 7. 86 (d, 1H).
13C/CDC13 : 31. 7, 4*CH3/34. 1, Cq/34. 2, Cq/35. 1, 2*CH2/117. 5, 3*CH/ 124. 3, CH/125. 2, CH/126. 5, CH/126. 6, CH/127. 8, CH/130. 0, CH/130. 6, CH/ 132. 4, Cq/137. 6, Cq/143. 2, Cq/144. 8, Cq/146. 0, CH/149. 5, Cq/172. 2, Cq EXEMPLE 11 3{3-[1-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphthyl )vinyl]phenyl} acry/ate d'éthyle.
(a) 3- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthylcarbonyl) benzoate de méthyle Une solution de 3-iodophényl-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2- naphthyl) méthanone (10, 5 g, 25, 1 mmol), de diacétate de palladium (564 mg, 2, 5 mmol), de tributylamine (12 ml, 50, 5 mmol) dans le méthanol (500 ml) est chauffée 3h à 100°C sous pression de monoxyde de carbone (3 bars). Après concentration à l'évaporateur sous vide à 40°C, I'huile obtenue est diluée dans l'acétate d'éthyle et lavée trois fois à l'eau. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Solide blanc. Masse : 6, 6 g. Rendement : 75%. Fp : 135°C.
(b) 3- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyl carboxylate de méthyle
Du tert-butylate de potassium (3 g, 26, 5 mmol) est additionné à une solution de 3- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthylcarbonyl) benzoate de méthyle (6, 6 g, 18, 9 mmol) et de bromure de méthyltriphénylphoshonium (9, 4 g, 26, 3 mmol) dans le THF (60 ml). Le mélange est agité 1 h à température ambiante. La solution est extraite par de t'acétate d'éthyle. Après décantation la phase organique est lavée deux fois par 40 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Solide blanc. Rendement : 87%. Fp : 64°C.
(c) 3-j1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl)vinyl] phenyl carbaldéhyde.
Une solution 1M d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène (7, 3 ml, 7, 3 mmol) est additionnée à 0°C, goutte à goutte à une solution de 3- [1- (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl)vinyl] phenyl carboxylate de méthyle (1, 1 g, 3, 16 mmol) dans le toluène (30ml). La solution est agitée 1h à 0°C, puis traitée par une solution de tartrate double de sodium et potassium filtrée et reprise dans un mélange d'éther éthylique et d'eau. La phase organique est lavée à !'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C.
L'huile obtenue est agitée à TA 4h en présence de dichromate de pyridinium (2, 2 g, 5, 8 mmol) dans le CH2CI2 (50 ml), puis la solution est filtrée sur silice et concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Huile jaune. Masse : 800 mg, Rendement : 80%.
RMN 1H/CDCI3 : 1. 24 (s, 6H) ; 1. 30 (s, 6H) ; 1. 70 (s, 4H) ; 5. 50 (d, 1 H) ; 7. 05 (dd, 1H) ; 7. 08 Ã 7. 29 (m, 2H) ; 7. 50 (t, 1H) ; 7. 64 (dt, 1H) ; 7. 83 Ã 7. 89 (m, 2H).
(d) 3-f3-[1-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-S, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyly acrylate d'éthyle.
De I'hydrure de sodium à 80% dans l'huile (183 mg, 2, 3 mmol), est additionné à un mélange de 3- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyl carbaldéhyde (580 mg, 1, 8 mmol) et de triéthytphosphonoacétate (435 ul, 2, 2 mmol) dans le THF (20ml). Le mélange est agité 2h à température ambiante, extrait à l'acétate d'éthyle et lavé à 1'eau. Après séchage la phase organique est concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Masse : 690 mg, Rendement : 98%.
RMN (250 MHz) : 1 H/CDC13 : 1. 22 Ã 1. 36 (m, 15H) ; 1. 70 (s, 4H) ; 4. 26 (q, 2H) ; 5. 42 (dd, 2H) ; 6. 42 (d, 1 H) ; 7. 06 (dd, 1 H) ; 7. 24 Ã 7. 52 (m, 6H) ; 7. 68 (d, 1H).
13C/CDC13 : 14. 3, CH3/31. 8, 4*CH3/34. 2, Cq/34. 3, Cq/35. 07, CH2/35. 15, CH2/114. 0, CH2/118. 4, CH/125. 4, CH/126. 3, CH/126. 4, CH/127. 2, CH/ 128. 0, CH/128. 6, CH/130. 3, CH/134. 4, Cq/137. 8, Cq/142. 5, Cq/144. 6, CH/ 144. 8, Cq/149. 5, Cq/167. 0, Cq.
EXEMPLE 12 Acide 3{3-[1-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphthyl ) vinyl]phenyl} acrylique.
Une solution du produit de l'exemple 11 (690 mg, 1, 8 mmol) et d'hydroxyde de sodium (285 mg) dans le THF (20ml) est chauffée 8h à reflux, acidifiée à pH 1 (HCI concentré), extraite à l'acétate d'éthyle et lavée à !'eau. Après séchage la phase organique est concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, le produit est lavé à l'heptane.
Masse : 500 mg, Rendement : 78%. Fp : 140°C.
1 H/CDC13 : 1. 25 (s, 6H) ; 1. 30 (s, 6H) ; 1. 70 (s, 3H) ; 5. 46 (d, 2H) ; 6. 43 (d, 1H) ; 7. 07 (dd, 1 H) ; 7. 28 Ã 7. 54 (m, 6H) ; 7. 77 (d, 1H).
13C/CDC13 : 31. 8, 4*CH3/34. 2, Cq/34. 3, Cq/35. 0, CH2/35. 1, CH2/114. 1, CH/117. 4, CH/125. 3, CH/126. 2, CH/126. 4, CH/127. 4, CH/128. 3, CH/128. 7, CH/130. 8, CH/133. 9, CH/137. 7, CH/142. 5, Cq/144. 7, Cq/144. 8, Cq/147. 1, Cq/149. 4, Cq/172. 2, Cq.
EXEMPLE 13 3{3-[1-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphyl)à ©thyl]phenyl} acrYlate d'éthyle.
(a) 3-[1-(5,5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl)éthyl] benzoate de méthyle.
Une solution de 3- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyl carboxylate de méthyle (1, 2 g, 3, 45 mmol) dans l'acétate d'éthyle, en présence de palladium sur charbon (0, 3g) sous une pression de 6 bars d'hydrogène est agitée à température ambiante 4 h. Le mélange est filtré sur vélite puis concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C.
Huile incolore. Masse : 1, 2 g, Rendement : 100%.
(b) 3- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahyd ro-2-naphtyl) éthyl] carbaldéhyde.
Le 3- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-napthyl) éthyl] benzoate de méthyle est soumis à une réduction par l'hydrure de diisobutylaluminium pour donner l'alcool correspondant qui est oxydé en aldéhyde par action de dichromate de pyridinium selon le procédé décrit dans l'exemple 5 (c).
Huile jaune. Masse 1, 1g. Rendement : 100%.
1 H/CDC13 : 1. 25 (sb, 12H) ; 1. 66 (sb, 7H) ; 4. 17 (q, 1H) ; 6. 93 (d, 1H) ; 7. 14 Ã 7. 48 (m, 4H), 7. 69 (db, 1H) ; 7. 78 (s, 1H).
(c) 3-3- [l- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-napthyl)éthyl]} acrylate d'éthyle.
Le 3- {3- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl]} acrylate d'éthyle est formé par action de triéthylphosphonoacétate sur ! e 3- [1- (5, 5, 8, 8-
tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl] carbaldéhyde selon le procédé décrit dans l'exemple 5 (d).
Huile incolore. Masse : 1, 25 g, Rendement : 93%.
1 H/CDC13 : 1. 25 Ã 1. 36 (m, 15H) ; 1. 61 Ã 1. 66 (m, 7H) ; 4. 09 (q, 1H) ; 4. 26 (q, 2H) ; 6. 40 (d, 1H) ; 6. 92 (dd, 1H) ; 7. 14 Ã 7. 38 (m, 7H) ; 7. 65 (d, 1H).
13C/CDC13 : 14. 4 ; CH3/31. 96 ; 4*CH3/34. 0 ; Cq/34. 3 ; Cq/35. 3 ; CH2/44. 5 ; CH3/60. 5 ; CH2/118. 1 ; CH/124. 8 ; CH/125. 6 ; 2*CH/126. 6 ; CH/127. 6 ; CH/ 128. 9 ; CH/129. 8 ; CH/135 ; Cq/140 ; Cq/142 ; Cq/144 ; Cq/145. 0 ; CH/147 ; Cq/ 166 ; Cq.
EXEMPLE 14 Acide 3{3-[1-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl] phenyl} acrylique.
Une solution du produit de l'exemple 13 (1, 25 g, 3, 2 mmol) et d'hydroxyde de sodium (1, 3 g) dans le THF (30mut) est chauffée 3 h à reflux, acidifiée à pH 1 (HCI concentré), extraite à l'acétate d'éthyle et lavée à t'eau. Après séchage la phase organique est concentrée à t'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, le produit est lavé à t'heptane.
Solide blanc. Masse : 750 mg, Rendement : 65%. Fp : 145°C.
1 H/CDC13 : 1. 25 (sb, 12H) ; 1. 61 Ã 1, 66 (m, 7H) ; 4. 11 (q, 1H) ; 6. 42 (d, 1H) ; 6. 93 (dd, 1 H) ; 7. 15 Ã 7. 41 (m, 6H) ; 7. 76 (d, 1H).
13C/CDC13 : 21. 9, CH3/31. 9, 4*CH3/34. 0, Cq/34. 3, Cq/35. 2, 2*CH2/44. 5, CH/116. 8, CH/124. 7, CH/125. 5, CH/125. 9, CH/126. 5, CH/127. 9, CH/128. 9, CH/130. 3, CH/134. 0, Cq/142. 3, Cq/142. 7, Cq/144. 8, Cq/147. 4, CH/147. 6, Cq/171. 3, Cq.
EXEMPLE 15 3{2-[1-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl]phenyl} acrylate d'éthyle (a) 2- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahyd ro-2-naphtyl) éthyl] benzoate de méthyle.
Une solution de 2- [1- (5, 5, 8, 8-tétramethyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyl carboxylate de méthyle (1, 1 g, 3, 48 mmol) dans l'acétate d'éthyle, en présence de palladium sur charbon (275 mg) sous une pression de 6 bars d'hydrogène est agitée à température ambiante 4 h. Le mélange est filtré sur célite puis concentré à t'évaporateur rotatif sous vide à 40°C.
Huile incolore. Masse : 1, 1 g, Rendement : 100%.
(b) 2- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl] carbaldéhyde.
Le 2- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahyd ro-2-naphtyl) éthyl] benzoate de méthyle est soumis à une réduction par t'hydrure de diisobutylaluminium pour
donner l'alcool correspondant qui est oxydé en aldéhyde par action de dichromate de pyridinium selon le procédé décrit dans l'exemple 5 (c).
Huile incolore. Masse 1, 1g. Rendement: 100%.
1H/CDCl3: 1.20 Ã 1. 30 (m, 12H) ; 1. 58 Ã 1. 74 (m, 7H) ; 5. 13 (q, 1H) ; 6. 91 (dd, 1H) ; 7. 13 Ã 7. 56 (6H) ; 7. 82 (dd, 1H) ; 10. 35 (s, 1H).
(c) 3-{2-[1-(5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl]} acrylate d'éthyte.
Le 3- {2- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl]} acrylate d'éthyle est formé par action de triéthylphosphonoacétate sur le 3-[1-(5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl] carbaldéhyde selon le procédé décrit dans l'exemple 5 (d).
Huile incolore. Masse : 450 mg, Rendement : 33%.
1H/CDCl3: 1.21Ã 1. 35 (m, 15H) ; 1. 56 Ã 1. 65 (m, 7H) ; 4. 25 (q, 2H) ; 4. 48 (q, 1H) ; 6. 26 (d, 1H) ; 6. 90 (dd, 1H) ; 7. 14 Ã 7. 37 (m, 5H) ; 7. 49 (d, 1H) ; 8. 14 (d, 1H) 13C/CDC13 : 14. 3 ; CH3/22. 0 ; CH3/31. 8 ; 4*CH3/33. 9 ; Cq/34. 2 ; Cq/35. 1 ; CH2/35. 2 ; CH2/40. 2 ; CH/60. 4 ; CH2/120. 2 ; CH/124. 8 ; CH/125. 7 ; CH/126. 3 ; CH/126. 5 ; CH/126. 8 ; CH/127. 4 ; CH/130. 0 ; CH/133. 3 ; Cq/142. 0 ; Cq/142. 4 ; Cq/142. 8 ; CH/144. 7 ; Cq/145. 8 ; Cq/166. 9 ; Cq.
EXEMPLE 16 Acide 3/2-f5.5.8.8-téamé/-5.6.7.8-radro-2-naphM)épen acrylique.
Une solution du produit de l'exemple 15 (450 mg, 1, 1 mmol) et d'hydroxyde de sodium (450 mg) dans le THF (20moi) est chauffée 15 h à reflux, acidifiée à pH 1 (HCI concentré), extraite à l'acétate d'éthyle et lavée à lteau. Après séchage la phase organique est concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, le produit est lavé à t'heptane.
Solide blanc. Masse : 325 mg, Rendement : 79%. Fp : 150°C.
1 H/CDC13 : 1. 23 Ã 1. 26 (m, 12H) ; 1. 61 Ã 1, 65 (m, 7H) ; 4. 47 (q, 1H) ; 6. 26 (d, 1H) ; 6. 88 (dd, 1H) ; 7. 16 Ã 7. 41 (m, 5H) ; 7. 53 (d, 1H) ; 8. 25 (d, 1H) 13C/CDCl3 : 22. 0, CH3/31. 8, 4*CH3/33. 9, Cq/34. 2, Cq/35. 2, 2*CH2/40. 5, CH/100. 5, CH/118. 8, CH/124. 7, CH/125. 7, CH/126. 4, CH/126. 5, CH/127. 0, CH/127. 5, CH/130. 4, CH/132. 9, Cq/142. 0, Cq/142. 5, Cq/145. 2, 2*Cq/146. 0, CH/171. 8, Cq.
EXEMPLE 17 3{2-[1-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl )éthyl]phenyl} acrylate d'éthyle (a) 2- [1- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahyd ro-2-naphtyl) éthyl] benzoate de méthyle.
Une solution de 2- [1- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyl carboxylate de méthyle (3, 5 g, 9, 7 mmol) dans !'acétate d'éthyle, en présence de palladium sur charbon (900 mg) sous une pression de 6 bars d'hydrogène est agitée à température ambiante 4 h. Le mélange est filtré sur vélite puis concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C.
Solide blanc. Masse : 3, 44 g, Rendement : 98%. Fp : 48°C.
1H/CDCl3: 1. 23 Ã 1. 28 (m, 12H) ; 1. 58 (d, 3H) ; 1. 68 (s, 3H) ; 1. 99 (s, 3H) ; 3. 85 (s, 3H) : 5. 13 (q, 1H) ; 6. 99 (s, 1H) ; 7. 02 (dd, 1H) ; 7. 19 (dt, 1H) ; 7. 25 (s, 1H) ; 7. 33 (dt, 1H) ; 7. 75 (dd, 1H).
13C/CDCl3: 19. 2, CH3/22. 0, CH/31. 8, 4*CH3/33. 7, 2*Cq/35. 3, 2*CH2/37. 1, CH/51. 9, CH3/124. 7, CH/125. 5, CH/128. 2, CH/128. 3, CH/129. 8, CH/131. 8, CH/133. 6, Cq/140. 5, Cq/141. 9, Cq/142. 3, Cq/148. 0, Cq/168. 6, Cq.
(b) 2- [1- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl] carbaldéhyde.
Le 2- [1- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl] benzoate de méthyle est soumis à une réduction par l'hydrure de diisobutylaluminium pour donner I'alcool correspondant qui est oxydé en aldéhyde par action de dichromate de pyridinium selon le procédé décrit dans l'exemple 5 (c).
Solide blanc. Masse 1, 6 g. Rendement : 53%. Fp : 135 °C.
1H/CDC13 : 1. 23 Ã 1. 28 (m, 12H) ; 1. 59 (d, 3H) ; 1. 67 (s, 4H) ; 2. 04 (S, 3H) ; 5. 27 (q, 1H) ; 7. 01 (s, 1 H) ; 7. 11 (d, 1 H) ; 7. 19 (s, 1 H) ; 7. 30 (dt, 1H) ; 7. 46 (dt, 1H) ; 7. 81 (dd, 1H) ; 10. 33 (s, 1H).
13C/CDC13 : 19. 7, CH3/22. 6, CH3/32. 4, 4*CH3/34. 3, Cq/34. 5, Cq/35. 7, 2*CH2/36. 2, CH/125. 3, CH/126. 7, CH/128. 8, CH/128. 86, CH/132. 4, CH/ 133. 45, Cq/133. 52, Cq/134. 4, CH/140. 5, Cq/142. 7, Cq/143. 1, Cq/149. 9, Cq/ 193. 0, CH.
(c) 3- {2- [1- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl)éthyl]} acrylate d'éthyle.
Le 3- {2- [1- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl]} acrylate d'éthyle est formé par action de triéthylphosphonoacétate sur le 3- [1- (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl] carbaldéhyde selon le procédé décrit dans l'exemple 5 (d).
Huile incolore. Masse : 1, 9 g, Rendement : 100%.
1H/CDC13 : 1. 23 Ã 1. 33 (m, 15H) ; 1. 51 (d, 3H) ; 1. 66 (s, 4H) ; 2. 09 (s, 3H) ; 4. 25 (q, 2H) ; 4. 52 (q, 1H), 6. 3 (d, 1 H) ; 7. 00 Ã 7. 013 (m, 2H) ; 7. 18 Ã 7. 30 (m, 3H), 7. 48 (dd, 1 H) ; 8. 09 (d, 1 H).
13C/CDC13 : 13. 9, CH3/18. 8, CH3/21. 3, CH3/31. 4, 4*CH3/33. 3, Cq/33. 6, Cq/ 34. 8, 2*CH2/36. 7, CH/60. 0, CH2/119. 7, CH/124. 4, CH/125. 8, CH/126. 2, CH/ 126. 9, CH/127. 8, CH/129. 6, CH/132. 4, Cq/132. 6, Cq/139. 6 Cq/141. 7, Cq/ 142. 0, Cq/145. 5, 2*Cq/166. 5, Cq.
EXEMPLE 18
Acide 3{2-[1-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl )éthyl] phenyl Une solution du produit de l'exemple 17 (1, 9 g, 4, 9 mmol) et d'hydroxyde de sodium (2 g) dans le THF (30moi) est chauffée 4 h à reflux, acidifiée à pH 1 (HCI concentré), extraite à t'acétate d'éthyle et lavée à t'eau. Après séchage la phase organique est concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, le produit est lavé à t'heptane.
Solide blanc. Masse : 1, 1 g, Rendement : 59%. Fp : 192°C.
1H/CDCI : 1. 22 Ã 1. 28 (m, 15H) ; 1. 56 (d, 3H) ; 1. 67 (s, 4H) ; 2. 07 (s, 3H) ; 4. 51 (q, 1H) ; 6. 32 (d, 1H) ; 7. 01 (s, 1H) ; 7. 05 (m, 1H) ; 7. 2 Ã 7. 32 (m, 3H) ; 7. 53 (d, 1H) ; 8. 23 (d, 1H).
13C/CDCl3 : 19. 4 ; CH3/22. 0 ; CH3/32. 0 ; 4*CH3/34. 0 ; Cq/34. 2 ; Cq/35. 4 ; 2*CH2/ 37. 4 ; CH/119. 3 ; CH/125. 0 ; CH/126. 5 ; CH/127. 0 ; CH/127. 7 ; CH/128. 5 ; CH/ 130. 7 ; CH/132. 8 ; Cq/132. 8 ; Cq/140. 0 ; Cq/142. 4 ; Cq/142. 7 ; Cq/145. 0 ; Cq/ 146. 4 ; CH/172. 2 ; Cq.
EXEMPLE 19 3{3-[1-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl )éthyl]phenyl} acrylate d'éthyle.
(a) 3- [1- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl] benzoate de méthyle.
Une solution de 3-[1-(3,5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyl carboxylate de méthyle (2, 5 g, 6, 9 mmol) dans !'acétate d'éthyle, en présence de palladium sur charbon (700 mg) sous une pression de 6 bars d'hydrogène est agitée à température ambiante 4 h. Le mélange est filtré sur célite puis concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C.
Solide blanc. Masse : 2, 5 g, Rendement : 99%. Fp : 85°C.
1H/CDCI3 : 1. 22 Ã 1. 29 (m, 15H) ; 1. 62 (d, 3H) ; 1. 62 (s, 4H) ; 2. 14 (s, 3H) ; 3. 89 (s, 3H) ; 4. 27 (q, 1H) ; 7. 02 (s, 1H) ; 7. 23 Ã 7. 43 (m, 3H) ; 7. 83 (dt, 1H) ; 7. 92 (s, 1H).
13C/CDCI3 : 19. 4, CH3/22. 4, CH/31. 9, 4*CH3/33. 8, 2*Cq/35. 2, 2*CH2/41. 0, CH/52. 0, CH3/124. 5, CH/127. 1, CH/128. 3, CH/129. 0, CH/ 130.0, Cq/132. 3, CH/132. 9, Cq/139. 9, Cq/142. 3, Cq/142. 6, Cq/147. 0, Cq/167. 3, Cq.
(b) 3- [1- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl] carbaldéhyde.
Le 3- [1- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl] benzoate de méthyle est soumis à une réduction par I'hydrure de diisobutylaluminium pour donner l'alcool correspondant qui est oxydé en aldéhyde par action de dichromate de pyridinium selon le procédé décrit dans l'exemple 5 (c).
Huile incolore. Masse 2, 1 g. Rendement : 98%.
1H/CDCI3 : 1. 23 Ã 1. 29 (m, 15H) ; 1. 60 (d, 3H) ; 1. 67 (s, 4H) ; 2. 14 (s, 3H) ; 4. 64 (q, 1H) ; 7. 03 (s, 1H) ; 7. 21 (s, 1H) ; 7. 39 Ã 7. 45 (m, 2H) ; 7. 66 Ã 7. 71 (m, 2H) ; 9. 97 (s, 1H).
13C/CDC13 : 19. 6, CH3/22. 4, CH3/32. 0, 4*CH3/33. 9, Cq/34. 2, Cq/35. 3, 2*CH2/ 41. 1, CH/124. 7, CH/127. 6, CH/128. 6, CH/129. 0, CH/129. 1, CH/133. 0, Cq/ 134. 1, CH/136. 6, Cq/139. 8, Cq/142. 6, Cq/142. 9, Cq/148. 0, Cq/192. 8, CH.
(c) 3- {3- [1- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl]} acrylate d'éthyle.
Le 3-{3-[1-(3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) éthyl]} acrylate d'éthyle est formé par action de triéthylphosphonoacétate sur le 3-[1-(5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl éthyl] carbaldéhyde selon le procédé décrit dans l'exemple 5 (d).
Huile incolore. Masse : 2, 5 g, Rendement : 96%.
1H/CDC13 : 1. 24 Ã 1. 35 (m, 15H) ; 1. 60 (d, 3H) ; 1. 67 (s, 4H) ; 2. 13 (s, 3H) ; 4. 25 (q, 2H) ; 6. 37 (d, 1H) ; 7. 02 (s, 1H) ; 7. 14 Ã 7. 35 (m, 5H) ; 7. 63 (d, 1H) 13C/CDC13 : 14. 0, CH3/19. 1, CH3/22. 0, CH3/31. 4, 4*CH3/33. 5, Cq/33. 7, Cq/ 34. 9 CH2/40. 7, CH/60. 1, CH2/117. 6, CH/124. 1, CH/125. 0, CH/127. 4, CH/ 128. 0, CH/128. 5, CH/129. 5 CH/132. 7, Cq/134. 0, Cq/139. 6, Cq/142. 0, Cq/ 142. 3, Cq/144. 6, Cq/147. 1, Cq/166. 8, Cq.
EXEMPLE 20 Acide 3{3-[1-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahvdro-2-naphtyl) th phenyl} acryiique.
Une solution du produit de l'exemple 19 (2, 5 g, 6, 4 mmol) et d'hydroxyde de sodium (2, 5 g) dans le THF (50ml) est chauffée 4 h à reflux, acidifiée à pH 1 (HCI concentré), extraite à !'acétate d'éthyle et lavée à !'eau. Après séchage, la phase organique est concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, le produit est lavé à l'heptane.
Solide blanc. Masse : 435 mg, Rendement : 18%. Fp : 187°C.
1H/CDC13 : 1. 26 Ã 1. 29 (m, 12H) ; 1. 61 (d, 3H) ; 1. 67 (s, 4H) ; 2. 14 (s, 3H) ; 4. 24 (q, 1H) ; 6. 39 (d, 1 H) ; 7. 03 (s, 1H) ; 7. 17 Ã 7. 38 (m, 5H) ; 7. 74 (d, 1H) 13C/CDC13 : 19. 9 ; CH3/22. 8 ; CH3/32. 2 ; CH3/32. 3 ; 2*CH3/32. 55 ; CH3/34. 25 ; Cq/34. 5 ; Cq/35. 7 ; 2*CH2/41. 45 ; CH/117. 3 ; CH/124. 5 ; CH/126. 1 ; CH/128. 4 ; CH/128. 8 ; CH/129. 3 ; CH/130. 7 ; CH/133. 4 ; Cq/134. 4 ; Cq/140. 3 ; Cq/142. 8 ; Cq/143. 1 ; Cq/147. 9 ; Cq/148. 0 ; CH/172. 7 ; Cq.
EXEMPLE 21 3{2-[1-(5, 5, 8, 8-tétraméthy/-5 6, 7, 8-éfrahdro-2-naphcc/oprop//phen acrilate d'éthyle.
(a) 2- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) cyclopropyl] benzoate de méthyle.
Du diiodométhane (230 ul, 2, 85 mmol) est additionné goutte à goutte à 60°C à un mélange de 2- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyl carboxylate de méthyle (500 mg, 1, 44 mmol) et d'une solution de diéthylzinc 1M
dans J'heptane (2, 9 ml, 2, 9 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml). Le chauffage est poursuivi 4h. La solution est extraite par de !'acétate d'éthyle. Après décantation la phase organique est lavée par une solution d'HCI 1 N, puis par de t'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée. Le même procédé est répété une fois.
Huile incolore. Masse : 500 mg, Rendement : 100%.
(b) 2- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) cyclopropyl] carbaldéhyde.
Le 2- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) cyclopropyl] benzoate de méthyle est soumis à une réduction par I'hydrure de diisobutylaluminium pour donner l'alcool correspondant qui est oxydé en aldéhyde par action de dichromate de pyridinium selon le procédé decrit dans l'exemple 5 (c).
Huile incolore. Masse 990 mg. Rendement : 61%.
1H/CDCl3: 1. 13 (s, 6H) ; 1. 21 (s, 6H) ; 1. 42 (t, 2H) ; 1. 48 (t, 2H) ; 1. 62 (s, 4H) ; 6. 69 (dd, 1H) ; 6. 83 (d, 1H) ; 7. 13 (d, 1H) ; 7. 26 (s, 1H) ; 7. 41 (tb, 1H) ; 7. 44 Ã 7. 63 (m, 2H) ; 7. 93 (d, 1H).
13C/CDC13 : 17. 8, 2*CH2/26. 2, Cq/31. 8, 4*CH3/33. 8, Cq/34. 2, Cq/35. 0, 2*CH2/122. 8, CH/123. 5, CH/126. 5, CH/127. 4, CH/127. 6, CH/131. 6, CH/ 134. 1, CH/135. 3, Cq/142. 3, Cq/142. 4, Cq/144. 7, Cq/147. 6, Cq/192. 7, Cq.
(c) 3- {2- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) cyclopropyl]} acrylate d'éthyle.
Le 3- {2- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) cyclopropyl]} acrylate d'éthyle est formé par action de triéthylphosphonoacétate sur 2- [1- (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) cyclopropyl] carbaldéhyde selon le procédé décrit dans l'exemple 5 (d).
Huile incolore. Masse : 800 mg, Rendement : 66%.
1H/CDCl3: 1. 15 (s, 6H) ; 1. 21 (s, 6H) ; 1. 27 Ã 1. 32 (m, 7H) ; 1. 61 (s, 4H) ; 4. 22 (q, 1H) ; 6. 28 (d, 1H) ; 6. 81 (dd, 1H) ; 6. 98 (d, 1H) ; 7. 11 (d, 1H) ; 7. 26 Ã 7. 39 (m, 2H) ; 7. 55 (t, 2H) ; 8. 30 (d, 1H).
13C/CDC13 : 13. 7, CH3/16. 3, 2*CH2/27. 5, Cq/31. 3, 4*CH3/33. 4, Cq/33. 7, Cq/34. 7, 2*CH2/59. 8, CH2/118. 4, CH/123. 5, CH/124. 0, CH/125. 9, 2*CH/ 126. 7, CH/129. 7, CH/131. 2 CH/134. 6, Cq/141. 4, Cq/141. 5, Cq/142. 8, CH/ 143. 9, Cq/144. 2, Cq/166. 2, Cq.
EXEMPLE 22 Acide 3{2-[1-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl) cyclopropyl]phenyl} acrylique.
Une solution du produit de l'exemple 21 (800 mg, 2 mmol) et d'hydroxyde de sodium (800 mg) dans le THF (20ml) est chauffée 15 h à reflux, acidifiée à pH 1 (HCI concentré), extraite à l'acétate d'éthyle et lavé à !'eau. Après séchage, la phase organique est concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, le produit est lavé à I'heptane.
Solide blanc. Masse : 400 mg, Rendement : 54%. Fp : 200°C.
1H/CDCl3 : 1. 17 Ã 1. 28 (m, 16H) ; 1. 62 (s, 4H) ; 6. 28 (d, 1H) ; 6. 83 (dd, 1H) ; 7. 01 (d, 1H) ; 7. 12 (d, 1H) ; 7. 28 (t, 1H); 7. 39 (t, 1H); 7. 58 (m, 2H) ; 8. 45 (d, 1H).
13C/CDCI3 : 16. 4, 2*CH2/27. 8, Cq/31. 6, 4*CH3/33. 7, Cq/34. 1, Cq/35. 0, 2*CH2/117. 6, CH/123. 9, CH/124. 3, CH/126. 3, CH/126. 5, CH/127. 0, CH/ 130. 3, CH/131. 6, CH/134. 6, Cq/141. 5, Cq/141. 9, Cq/144. 4, Cq/144. 9, Cq/ 145. 6, CH/172. 0, Cq. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>EXEMPLE 23<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3--5.5.8.8-téaméfh/-5.6.7.8-éradro-2-naph/)cc/oprop/yphen acrylate d'éthyle.
(a) 3- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) cyclopropyl] benzoate de méthyle.
Du diiodométhane (1, 1 ml, 13, 7 mmol) est additionné goutte à goutte à 60°C à un mélange de 3- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphthyl) vinyl] phenyl carboxylate de méthyle (2, 2 g, 6, 3 mmol) et d'une solution de diéthylzinc 1 M dans t'heptane (13 ml, 13 mmol) dans le dichlorométhane (50 ml). Le chauffage est poursuivi 15 h. La solution est extraite par de !'acétate d'éthyle. Après décantation la phase organique est lavée par une solution d'HCI 1 N, puis par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée.
Solide blanc. Masse : 2, 3 g, Rendement : 100%.
(b) 3- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) cyclopropyl] carbaldéhyde.
Le 3- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl)cyclopropyl] benzoate de méthyle est soumis à une réduction par I'hydrure de diisobutylaluminium pour donner I'alcool correspondant qui est oxydé en aldéhyde par action de dichromate de pyridinium selon le procédé décrit dans l'exemple 5 (c).
Huile jaune. Masse 1, 1 g. Rendement : 52%.
1 H/CDC13 : 1. 15 Ã 1. 30 (m, 16H) ; 1. 58 (s, 4H) ; 6. 89 (dd, 1H) ; 7. 06 Ã 7. 46 (m, 4H) ; 7. 61 (dt, 1H); 7. 68 (s, 1H).
13C/CDC13 : 16. 5, 2*CH2/29. 5, Cq/31. 8, 4*CH3/34. 0, Cq/34. 3, Cq/35. 08, CH2/35. 14, CH2/125. 7, CH/126. 3, CH/126. 5, CH/127. 4, CH/128. 9, CH/ 129. 3, CH/134. 9, CH/136. 5, Cq/141. 5, Cq/142. 9, Cq/144. 8, Cq/147. 4, Cq/ 192. 5, Cq.
(c) 3- {3- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahyd ro-2-naphtyl) cyclopropyl]} acrylate d'éthyle.
Le 3- {3- [1- (5, 5, 8, 8-tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) cyclopropyl]} acrylate d'éthyle est formé par action de triéthyiphosphonoacétate sur 3- [1- (5, 5, 8, 8- tétraméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) cyclopropyl] carbaldéhyde selon le procédé décrit dans l'exemple 5 (d).
Solide blanc. Masse : 900 mg. Rendement : 100%. Fp : 78°C.
1 H/CDC13 : 1. 15 Ã 1. 36 (m, 19H) ; 1. 59 (s, 4H) ; 4. 17 (q, 2H) ; 6. 31 (1H) ; 6. 87 (dd, 1H); 7. 04 Ã 7. 32 (m, 6H) ; 7. 55 (d, 1H).
13C/CDC13 : 14. 2, CH3/16. 3, 2*CH2/29. 4, 2*CH3/31. 7, 2*CH3/33. 8, Cq/ 34. 2, Cq/34. 99, CH2/35. 05, CH2/60. 3, CH2/118. 0, CH/125. 36, CH/125. 44, CH/126. 0, CH/126. 3, CH/128. 2, CH/128. 6, CH/130. 5, CH/134. 3, Cq/141. 8, Cq/142. 5, Cq/144. 6, Cq/144. 7, CH/146. 7, Cq/166. 9, Cq.
EXEMPLE 24 Acide 3{3-[1-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl) cyclopropYllphenyl} acrylique.
Une solution du produit de l'exemple 23 (900 mg, 2, 22 mmol) et d'hydroxyde de sodium (900 mg) dans le THF (20ml) est chauffée 4 h à reflux, acidifiée à pH 1 (HCI concentré), extraite à t'acétate d'éthyle et lavée à !'eau. Après séchage, la phase organique est concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, le produit est lavé à l'heptane.
Solide blanc. Masse : 450 mg, Rendement : 54%. Fp : 165°C.
1 H/CDC13 : 1. 27 Ã 1. 35 (m, 16H) ; 1. 66 (s, 4H) ; 6. 41 (d, 1H) ; 6. 95 (dd, 1 H) ; 7. 1 (d, 1H), 7. 18 (d, 1H), 7. 2 Ã 7. 41 (m, 4H) ; 7. 75 (d, 1H).
13C/CDC13 : 16. 4 2*CH2/29. 5, Cq/31. 8, 4*CH3/33. 9, Cq/34. 3, Cq/35. 1, 2*CH2/117. 0, CH/125. 6, CH/125. 8, CH/126. 0, CH/126. 4, CH/128. 6, CH/ 128. 8, CH/131. 0, CH/133. 9, Cq/141. 8, Cq/142. 7, Cq/144. 7, Cq/147. 0, Cq/ 147. 3, CH/171. 9, Cq. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>EXEMPLE 25<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-f3-Hydroxyimino-L3 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-<BR> <BR> <BR> <BR> yl)-methylJ-phenLrlj-acrylate d'éthyle. a) (3-lodo-phenyl)- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- methanone oxime Un mélange de 3-iodophenyl- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2- naphthyl) méthanone (6g, 13, 9 mmol), de chlorhydrate d'hydroxylamine (4, 8g, 69, 5 mmol) de tamis moléculaire 4 A dans la pyridine (17 ml) est chauffé 8 h. à reflux. Le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle et lavé à !'eau. Après séchage, la phase organique est concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Les deux isomères (cis et trans) sont séparés par chromatographie flash sur colonne de silice.
1 er isomère : Solide blanc. Masse : 2, 98 g, Rendement : 48%. Fp : 58°C.
1H/CDCl3 : 1. 23 (s, 6H) ; 1. 32 (s, 6H) ; 1. 69 (s, 4H) ; 2. 12 (s, 3H) ; 6. 99 (s, 1H) ; 7. 01 (d, 1H) ; 7. 20 (s, 1H) ; 7. 33 (d, 1H) ; 7. 66 (d, 1H) ; 7. 91 (t, 1H) ; 7. 98 (s, 1H) 13C/CDC13 : 19. 5 ; CH3/32. 0 ; 4*CH3/34. 0 ; Cq/34. 3 ; Cq/35. 1 ; CH2/35. 2 ; CH2/ 94. 5 ; Cq/126. 3 ; CH/126. 6 ; CH/ ; 1 28. 2 ; CH/129. 3 ; Cq/130. 1 ; CH/132. 9 ; Cq/ 135. 8 ; CH/138. 1 ; Cq/138. 4 ; CH/142. 5 ; Cq/145. 8 ; Cq/157. 4 ; Cq.
2ème isomère Solide blanc. Masse : 720 mg, Rendement : 12%. Fp : 145°C.
1H/CDC13 : 1. 23 (s, 6H) ; 1. 32 (s, 6H) ; 1. 69 (s, 4H) ; 2. 12 (s, 3H) ; 7. 07 à 7. 08 (m, 1H) ; 7. 13 (d, 1H) ; 7. 18 (s, 1H); 7. 42 (d, 1H) ; 7. 70 (d, 1H) ; 7. 9 (s, 1H) 13C/CDC13 : 20. 4 ; CH3/32. 0 ; 4*CH3/34. 1 ; Cq/34. 3 ; Cq/35. 2 ; 2*CH2/93. 9 ; Cq/ 128. 4 ; CH/129. 1 ; CH/129. 2 ; CH/129. 8 ; CH/133. 1 ; Cq/133. 8 ; Cq/135. 4 ; Cq/ 138. 2 ; CH/138. 6 ; CH/142. 6 : Cq/146. 2 ; Cq/156. 9 ; Cq. b) 3- {3- [Hydroxyimino- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- methyl]-phenyl}-acrylate d'éthyle.
Une solution de (3-lodo-phenyl)- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-methanone oxime (320 mg, 0, 7 mmol), de diacétate de palladium (20 mg, 89 umol), de tributylamine (392 ul, 1, 7 mmol) et d'acrylate d'éthyle (78 ul, 0, 7 mmol) dans l'acétonitrile (10 ml) est chauffée 4h à 80°C. Le milieu réactionnel est extrait à l'éther éthylique et ! avé à !'eau. Après séchage, ta phase organique est concentré à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Huile incolore. Masse : 200 mg. Rendement : 66%.
1H/CDC13 : 1. 15 (s 6H) ; 1. 20 à 1. 33 (m, 9H) ; 1. 50 (s, 4H) ; 2. 06 (s, 3H) ; 4. 16 (q, 2H) ; 6. 30 (d, 1H) ; 6. 95 (s, 1H) ; 7. 14 (s, 1H); 7. 17 à 7. 59 (m, 5H) ; 8. 84 (sb, 1H) 13C/CDC13 : 14. 0 ; CH3/19. 2 ; CH3/31. 6 ; 4*CH3/33. 7 ; Cq/33. 9 ; Cq/34. 8 ; CH2/ 34. 9 ; CH2/60. 3 ; CH2/118. 5 ; CH/125. 9 ; CH/126. 8 ; CH/128. 1 ; CH/128. 6 ; CH/ 128. 7 ; CH/129. 2 ; Cq/132. 5 ; Cq/134. 4 ; Cq/136. 5 ; Cq/142. 2 ; Cq/144. 0 ; CH/ 145. 4 ; Cq/157. 6 ; Cq/166. 7 ; Cq EXEMPLE 26 3-{3-[Hydroxyimino-(5, 5, 8, 8-tetrametl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphfhalen-2-y )- methyl]-phenyl}-acrylate d'éthyle.
Le même mode opératoire est utilisé pour l'autre isomère de la (3-lodo-phenyl)- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-methanone oxime Solide jaune. Masse : 430 mg. Rendement : 46%. Fp : 65°C.
1H/CDC13 : 1. 25 Ã 1. 33 (m, 15H) ; 1. 68 (s, 4H) ; 2. 05 (s, 3H) ; 4. 25 (q, 2H) ; 6. 41 (d, 1 H) ; 7. 07 (s, 1H) ; 7. 20 (s, 1 H) ; 7. 46 Ã 7. 72 (m, 5H) EXEMPLE 27 Acide 3-{3-[Hydroxyimino-(3,5,5, 8, 8-pentamethyl-5. 6, 7, 8-fefrahydro- naphthalen-2-vl)-meth yl1-phenyiS-acrylique.
Une solution du produit de l'exemple 25 (820 mg, 1, 76 mmol) et d'hydroxyde de sodium (1 g) dans le THF (30ml) est chauffée 4 h à reflux, acidifiée à pH 1 (HCI concentré), extraite à !'acétate d'éthyle et lavée à !'eau. Après séchage, la phase organique est concentrée à l'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, le produit est lavé à t'heptane.
Solide blanc. Masse : 643 mg, Rendement : 97%. Fp : 185°C.
1H/CDCl3: 1. 23 (s, 6H) ; 1. 32 (s, 6H) ; 1. 70 (s, 4H) ; 2. 14 (s, 3H) ; 6. 50 (d, 1H) ; 7. 03 (s, 1 H) ; 7. 22 (s, 1 H) ; 7. 26 Ã 7. 90 (m, 6H).
EXEMPLE 28 Acide 3-{3-[Hydroxyimino-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro - naphthalen-2-vl)-methvl7-phenvl}-acrvlique.
Une solution du produit de l'exemple 26 (430 mg, 0, 92 mmol) et d'hydroxyde de sodium (500 mg) dans le THF (20ml) est chauffée 4 h à reflux, acidifiée à pH 1 (HCI concentré), extraite à l'acétate d'éthyle et lavée à l'eau. Après séchage, la phase organique est concentrée à !'évaporateur rotatif sous vide à 40°C, le produit est lavé à l'heptane.
Solide blanc. Masse : 340 mg, Rendement : 98%. Fp : 132°C.
1H/CD03 : 1. 18 (s, 6H) ; 1. 22 (s, 6H) ; 1. 62 (s, 4H) ; 1. 96 (s, 3H) ; 6. 32 (d, 1H) ; 6. 99 (s, 1H) ; 7. 14 (s, 1H) ; 7. 30 Ã 7. 65 (m, 5H).
EXEMPLE 29 3-{3-[2-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen -2-yl)-[1,3] dithian-2-vl1-phenyl}-acrylate d'éthyle. a) 2- (3-lodo-phenyl)-2- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- [1, 3] dithiane.
Un mélange de 3-iodophenyl- (3, 5, 5, 8, 8-pentaméthyl-5, 6, 7, 8-tétrahydro-2- naphthyl) méthanone (2g, 4, 6 mmol), de trifluoréthérate diéthyl éthérate (3, 6 mmol) et de propane dithiol (0, 5 ml, 5, 1 mmol) dans le dichlorométhane (50 ml) est agité à température ambiante 24 h. Le milieu réactionnel est extrait à t'éther éthylique et lavé à l'eau. Après séchage, la phase organique est concentrée à t'évaporateur rotatif sous vide à 40°C. Le produit est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice.
Solide blanc. Masse : 1, 54 g, Rendement : 65%.
1H/CDCl3 : 1. 26 (s, 12H) ; 1. 68 (s, 4H) ; 1. 90 à 2. 04 (m, 2H) ; 2. 08 (s, 3H) ; 2. 75 à 2. 97 (m, 4H) ; 6. 99 (s, 1H) ; 7. 03 (d, 1H) ; 7. 42 (d, 1H) ; 7. 58 (d, 1H); 7. 73 (s, 1H), 8. 09 (t, 1H) 13C/CDC13 : 22. 5 ; CH3/24. 2 ; CH2/29. 5 ; 2*CH2/31. 8 ; 4*CH3/33. 8 ; 2*Cq/35. 1 : 2*CH2/94. 2 ; Cq/128. 0 ; CH/129. 0 ; CH/129. 9 ; CH/131. 2 ; CH/134. 0 ; Cq/136. 4 ; CH/137. 4 ; CH/141. 3 ; Cq/144. 1 ; Cq/146. 1 ; Cq b) 3-{3-[2-(3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- [1, 3] dithian- 2-yl]-phenyl}-acrylate d'éthyle.
Le 3- {3- [2- (3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- [1, 3] dithian-2-yl]-phenyl}-acrylate d'éthyle est formé à partir de 2- (3-lodo-phenyl)-2- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- [1, 3] dithiane selon le procédé décrit dans l'exemple 25 b.
Solide brun. Masse : 770 mg, Rendement : 68%.
1H/CDC13 : 1. 23 à 1. 32 (m, 15H) ; 1. 63 (s, 4H) ; 1. 96 à 2. 02 (m, 2H) ; 2. 04 (s, 3H) ; 2. 76 à 2. 98 (m, 4H) ; 2. 24 (q, 2H) ; 6. 42 (d, 1H) ; 6. 99 (s, 1H) ; 7. 27 (d, 1H) ; 7. 32 (d, 1H) ; 7. 43 (d, 1H) ; 7. 53 (d, 1 H) ; 7. 65 (d, 1 H) ; 7. 81 (s, 1H); 7. 84 (sb, 1H) 13C/CDC13 : 14. 3 ; CH3/22. 4 ; CH3/24. 3 ; CH2/29. 6 ; 2*CH2/31. 7 ; 4*CH3/33. 7 ; Cq/33. 0 ; Cq/35. 1 ; 2*CH2/60. 4 ; CH2/61. 6 ; Cq/118. 3 ; CH/126. 6 ; CH/128. 6 ; CH/128. 8 ; CH/129. 1 ; CH/130. 5 ; CH/131. 2 ; CH/134. 0 ; Cq/134. 4 ; Cq/136. 5 ; Cq/141. 2 ; Cq/144. 0 ; Cq/144. 6 ; CH+Cq/167. 0 ; Cq EXEMPLE 30 3-{3-[2-(3,5,8,8,-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen- 2-yl)-[1,3] dithian-2-vlj-phenilj-acrJilic acid De manière analogue à ltexemple 1d) à partir de 960 mg (1, 9 mmoles) de 3- {3- [2- (5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- [1, 3] dithian-2-yl]- phenyl}-acrylate d'éthyle, on obtient 770 mg (68%) d'acide 3- {3- [2- (5, 5, 8, 8- pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- [1, 3] dithian-2-yl]-phenyl}- acrylique.
Solide jaune. Masse : 750 mg, Rendement : 83%.
1H/CDCl3:1. 26 (s, 6H) ; 1. 33 (s, 6H) ; 1. 66 (s, 2H) ; 1. 89 (m, 2H) ; 2. 31 (s, 3H) ; 2. 80 (4H) ; 7. 05 Ã 7. 16 (m, 2H) ; 7. 49 (tb, 2H) ; 7. 94 (d, 1H) ; 8. 09 (s, 1H); 8. 28 (s, 1H).
EXEMPLE 31 Exemples de formulations 1) VOIE ORALE (a) On prépare la composition suivante sous la forme d'un comprimé de 0, 8 g Composé de l'exemple 3............................................... 0, 005 g Amidon prégélatinisé 0, 265 g Cellulose microcristalline 0, 300 g Lactose..................................................... .................... 0, 200 g Stéarate de magnésium 0, 030 g (b) On prépare une suspension buvable, destinée à être conditionnée en ampoules de 5 ml Composé de l'exemple 1............................................... 0, 050 g Glycérine 0, 500 g Sorbitol à 70 %........................................................... ... 0, 500 g Saccharinate de sodium............................................... 0, 010 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0, 040 g Arôme q. s.
Eau purifiée q. s. p 5 ml (c) On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée en gélules : Composé de l'exemple 2............................................... 0, 025 g Amidon de maïs 0, 060 g Lactose q. s. p........................................................... ..... 0, 300 g Les gélules utilisées sont constituées de gélatine, d'oxyde de titane et d'un conservateur.
2) VOIE TOPIQUE (a) On prépare la crème Eau-dans I'Huile non ionique suivante : Composé de l'exemple 4..................................................... 0, 100 g Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles raffinés, vendu par la Société BDF sous la dénomination "Eucérine anhydre"39, 900 g Parahydroxybenzoate de méthyle...................................... 0, 075 g Parahydroxybenzoate de propyle....................................... 0, 075 g Eau déminéralisée stérile q. s. p....................................... 100, 000 g (b) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante : Composé de l'exemple 6..................................................... 0, 050 g Erythromycine base........................................................ .... 4, 000 g Butylhydroxytoluène........................................ .................... 0, 050 g Hydroxypropylcellulose vendue par la société Hercules sous le nom de"KLUCEL HF"................. 2, 000 g Ethanol (à 95°) q. s. p...................................................... 100, 000 g (c) On prépare une lotion antiséborrhéique en procédant au mélange des ingrédients suivants : Composé de t'exempte 5..................................................... 0, 030 g Propylène glycol 5, 000 g Butylhydroxytoluène........................................ .................... 0, 100 g Ethanol (à 95°) q. s. p...................................................... 100, 000 g (d) On prépare une composition cosmétique contre les effets néfastes du soleil en procédant au mélange des ingrédients suivants : Composé de l'exemple 8..................................................... 1, 000 g
Benzylidène camphre..................................................... .... 4, 000 g Triglycérides d'acides gras................................................ 31, 000 g Monostéarate de glycérol 6, 000 g Acide stéarique 2, 000 g Alcool cétylique.................................................. ................. 1, 200 g Lanoline 4, 000 g Conservateurs............................................... ...................... 0, 300 g Propylène glycol...................................................... ............ 2, 000 g Triéthanolamine 0, 500 g Parfum...................................................... .......................... 0, 400 g Eau déminéralisée q. s. p................................................ 100, 000 g (e) On prépare la crème Huile dans I'Eau non ionique suivante : Composé de l'exemple 7..................................................... 0, 500 g Vitamine D3.......................................................... .............. 0, 020 g Alcool cétylique.................................................. ................. 4, 000 g Monostéarate de glycérol................................................... . 2, 500 g Stéarate de PEG 50.......................................................... .. 2, 500 g Beurre de Karité 9, 200 g Propylène glycol...................................................... ............ 2, 000 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0, 075 g Parahydroxybenzoate de propyle....................................... 0, 075 g Eau déminéralisée stérile q. s. p....................................... 100, 000 g (f) On prépare un gel topique en procédant au mélange des ingrédients suivants : Composé de t'exempte 11................................................... 0, 050 g Ethanol..................................................... ......................... 43, 000 g a-tocophérol 0, 050 g Polymère carboxyvinylique vendu sous la dénomination "Carbopol 941"par la société"Goodrich"........................... 0, 500 g Triéthanolamine en solution aqueuse à 20 % en poids...... 3, 800 g Eau......................................................... ............................ 9, 300 g Propylène glycol qsp 100, 000 g (g) On prépare une lotion capillaire anti-chute et pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants : Composé de 1'exemple 10................................................... 0, 05 g
Composé vendu sous la dénomination"Minoxidil"............. 1, 00 g Propylène glycol...................................................... .......... 20, 00g Ethanol..................................................... ......................... 34, 92 g Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400)................. 40, 00 g Butylhydroxyanisole......................................... ................... 0, 01 g Butylhydroxytoluène........................................ .................... 0, 02 g Eau qsp......................................................... .................. 100, 00 g (h) On prépare une crème anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants : Composé de l'exemple 13 0, 050 g Acide rétinoïque 0, 010 g Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthylène glycol (75 moles) vendu sous le nom de"Gelot 64".. par la société "GATTEFOSSE"................................................ ............... 15, 000 g Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'éthylène vendue sous le nom de"Labrafil M2130 CS"par la société "GATTEFOSSE"................................................ ................. 8, 000 g Perhydrosqualène 10, 000 g Conservateurs............................................... .................... qs Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400)................... 8, 000 g Sel disodique de l'acide éthylène-diamine tétracétique 0, 050 g Eau purifiée qsp......................................................... ..... 100, 000 g (i) On prépare une crème huile dans !'eau en réalisant la formulation suivante : Composé de l'exemple 9..................................................... 0, 020 g 17-valérate de bétamethasone 0, 050 g S-carboxyméthyl cystéine................................................... 3, 000 g Stéarate de po ! yoxyéthyiéne (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de"Myrj 52"par la société"ATLAS".... 4, 000 g Monolaurate de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de"Tween 20" par la société"ATLAS"............................................ ............ 1, 800 g Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de"Géléol"par la société"GATTEFOSSE".. 4, 200 g Propylène glycol...................................................... ..........10,000 g Butylhydroxyanisole......................................... ................... 0, 010 g
Butylhydroxytoluène........................................ .................... 0, 020 g Alcool cétostéarylique........................................... .............. 6, 200 g Conservateurs............................................... .................. q. s.
Perhydrosqualène 18, 000 g Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de"Miglyol 812"par la société "DYNAMIT NOBEL"...................................................... ...... 4, 000 g Triéthanolamine (99 % en poids)........................................ 2, 500 g Eau q. s. p........................................................... ............. 100, 000 g (j) On prépare la crème de type huile dans !'eau suivante : Acide lactique 5, 000 g Composé de l'exemple 10................................................... 0, 020 g Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de"Myrj 52"par la société"ATLAS".... 4, 000 g Monolaurate de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de Tween 20" par la société"ATLAS"1, 800 g Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de"Geleol"par la société"GATTEFOSSE".. 4, 200 g Propylène glycol 10, 000 g Butylhydroxyanisole......................................... ................... 0, 010 g Butylhydroxytoluène........................................ .................... 0, 020 g <BR> <BR> <BR> Alcool cétostéarylique........................................... .............. 6, 200 g Conservateurs............................................... .................. q. s.
Perhydrosqualène........................................ ...................... 18, 000 g Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de"Miglyol 812". par la société"DYNAMIT NOBEL"...................................................... ........................ 4, 000 g Eau q. s. p........................................................... ............... 100, 000 g
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