worin R1 H, Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Benzyl, R2 R10, CO-R01, COOR6, COOR10, SO2R6 oder SO2R10, R3 H, Hal, OA, NHR'°, N (R10) 2,-NH-Acyl,-O-Acyl, CN, N02, OR10, SR10, R2 oder CONHR10, R4 H, = O, =S, C1-C6-Alkyl oder Acyl, R5 NH2, H2N-C (=NH) oder H2N- (C=NH)-NH, wobei die primären Aminogruppen auch mit konventionelien Aminoschutz- gruppen versehen sein können, oder ein-, zwei-oder dreifach durch R10, CO-R10, COOR10 oder SO2R10 substituiert sein können, oder R6, RR R3 jeweils unabhängig voneinander fehit oder H, R7 und R8 zusammen auch eine Bindung, X, Y jeweils unabhängig voneinander =N-,-N-, O, S,-CH2-oder =C-,

mit der Maßgabe, daß mindestens eine der beiden Definitionen X, Y =N-,-N-, O oder S bedeutet, W, Z jeweils unabhängig voneinander fehlt, O, S, NR', C (=O), CONH, NHCO, C (=S) NH, NHC (=S), C (=S), S02NH, NHS02 oder CA=CA', R6 einen ein-oder zweikernigen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, A,-CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH oder =O substituiert sein kann, R9 H, Hal, OA, NHA, NAA', NHAcyl, OAcyl, CN, N02, SA, SOA, S02A, S02Ar oder S03H, R10 H, A, Ar oder Aralkylen mit 7-14 C-Atomen, R 11 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, A, A'jeweils unabhängig voneinander H oder unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch R9 substituiertes Alkyl oder Cycloalkyl mit 1-15 C-Atomen und worin eine, zwei-oder drei Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch A und/oder R9 substituiertes ein-oder zweikerniges aromatisches Ringsystem mit 0, 1, 2, 3 oder 4 N-, O- und/oder S-Atomen, Hal F, Cl, Br oder I und m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,

sowie deren physiologisch unbedenktichen Salze.

Ahnliche Verbindungen sind z. B. aus WO 94/29273, WO 96/00730 und WO 96/18602 bekannt.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit- zen. Vor allem wirken sie als Integrin-Inhibitoren, wobei sie insbesondere die Wechselwirkungen der av-lntegrin-Rezeptoren mit Liganden hemmen.

Besondere Wirksamkeit zeigen die Verbindungen im Fall der Integrine avß3 und avß5 Ganz besonders wirksam sind die Verbindungen als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten für den Vitronectin-Rezeptor avß3.

Diese Wirkung kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J. W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 265, 11008-11013 und 12267- 12271 (1990) beschrieben wird.

B. Felding-Habermann und D. A. Cheresh beschreiben in Curr. Opin. Cell.

Biol. 5, 864 (1993) die Bedeutungen der Integrine als Adhäsionsrezep- toren für die unterschiedlichsten Phänomene und Krankheitsbilder, speziell in Bezug auf den Vitronectinrezeptor avß3 Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der Wechsel- wirkung zwischen vaskulären Integrinen und extrazellulären Matrix- proteinen ist von P. C. Brooks, R. A. Clark und D. A. Cheresh in Science 264, 569-71 (1994) beschrieben.

Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit zum Einleiten von Apoptose (programmierter Zelltod) angiogener vaskulärer Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P. C. Brooks, A. M. Montgomery, M. Rosenfeld, R. A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier und D. A. Cheresh in Cell 79, 1157-64 (1994) beschrieben.

Der experimentelle Nachweis, daß auch die erfindungsgemäßen Verbin- dungen die Anheftung von lebenden Zelien auf den entsprechenden Matrixproteinen verhindern und dementsprechend auch die Anheftung von Tumorzellen an Matrixproteine verhindern, kann in einem Zelladhäsions- test erbracht werden, der analog der Methode von F. Mitjans et al., J. Cell Science 108, 2825-2838 (1995) durchgeführt wird.

P. C. Brooks et al. beschreiben in J. Clin. Invest. 96, 1815-1822 (1995) avß3-Antagonisten zur Krebsbekämpfung und zur Behandlung tumor- induzierter angiogener Krankheiten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittelwirkstoffe insbesondere zur Behandlung von Tumorerkran- kungen, Osteoporosen, osteolytischen Erkrankungen sowie zur Unter- drückung der Angiogenese eingesetzt werden.

Verbindungen der Formel I, die die Wechselwirkung von Integrinrezep- toren und Liganden, wie z. B. von Fibrinogen an den Fibrinogenrezeptor (Glycoprotein Ilb/llla) blockieren, verhindern als GPllb/Illa-Antagonisten die Ausbreitung von Tumorzellen durch Metastase. Dies wird durch folgende Beobachtungen belegt : Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vaskuläre System erfolgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikro- thromben) durch Wechselwirkung der Tumorzellen mit Blutplättchen. Die Tumorzellen sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zellen des lmmunsystems nicht erkannt.

Die Mikroaggregate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe erleichtert wird.

Da die Bildung der Mikrothromben durch Fibrinogenbindung an die Fibrino- genrezeptoren auf aktivierten Btutptättchen vermittelt wird, können die GPlla/lllb-Antagonisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden.

Verbindungen der Formel I hemmen neben der Bindung von Fibrinogen, Fibronectin und des Willebrand-Faktors an den Fibrinogenrezeptor der Blutplättchen auch die Bindung weiterer adhäsiver Proteine, wie Vitro- nectin, Kollagen und Laminin, an die entsprechenden Rezeptoren auf der

Oberflache verschiedener Zelltypen. Sie verhindern insbesondere die Entstehung von Blutpiättchenthromben und können daher zur Behandlung von Thrombosen, Apoplexie, Herzinfarkt, Entzündungen und Arterio- sklerose eingesetzt werden.

Die Eigenschaften der Verbindungen können auch nach Methoden nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0 462 960 beschrieben sind. Die Hemmung der Fibrinogenbindung an den Fibrinogenrezeptor kann nach der Methode nachgewiesen werden, die in der EP-A1-0 381 033 angegeben ist.

Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung täßt sich in vitro nach der Methode von Born (Nature 4832, 927-929, 1962) nachweisen.

Gegenstand der Erfindung sind demgemäß Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Integrin-Inhibitoren.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer unbedenklichen Salze, worin R2 die Bedeutung Campher-10-sulfonyl hat, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und Infektionen.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human-und Veterinärmedizin eingesetzt werden, zur Prophylaxe und/oder Therapie von Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzünd- ungen, Apoplexie, Angina pectoris, Tumorerkrankungen, osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z. B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis, Restenose nach Angio- plastie, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, bei akutem Nierenversagen und bei der Wundheilung zur Unterstützung der Heilungs- prozesse.

Die Verbindungen der Formel I können als antimikrobiell wirkende Sub- stanzen bei Operationen eingesetzt werden, wo Biomaterialien, Implan- tate, Katheter oder Herzschrittmacher verwendet werden. Dabei wirken sie antiseptisch. Die Wirksamkeit der antimikrobietten Aktivität kann durch das von P. Valentin-Weigund et al., in Infection and Immunity, 2851-2855 (1988) beschriebene Verfahren nachgewiesen werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, a) daß man eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, oder b) daß man eine Verbindung der Formel II worin R', R3, R4, R5, R7, R8, R", W, X, Y, Z, m und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III R2 III worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat

und L Cl, Br, !, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt, oder c) daß man einen Ester der Formel I verseift, oder d) daß man einen Rest R'und/oder R5 in einen anderen Rest R' und/oder Rs umwandelt, und/oder e) daß man eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrere Salze überführt.

Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein chiales Zentrum und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z. B. D-und L-Formen) und deren Gemische (z. B. die DL- Formen) sind in der Formel I eingeschlossen.

In die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch sogenannte Prodrug- Derivate eingeschlossen, d. h. mit z. B. Alkyl-oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.

Die vor-und nachstehend aufgeführten Abkürzungen stehen für : Ac Acetyl BOC tert.-Butoxycarbonyl CBZ oder Z Benzyloxycarbonyl DCCI Dicyclohexylcarbodiimid DMF Dimethylformamid

DOPA (3, 4-Dihydroxyphenyl)-alanin DPFN 3, 5-Dimethylpyrazol-1-formamidinium-nitrat EDCI N-Ethyl-N,N'-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid Et Ethyl Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl HOBt 1-Hydroxybenzotriazol Me Methyl Mtr 4-Methoxy-2, 3, 6-trimethylphenyl-sulfonyl HONSu N-Hydroxysuccinimid OBn Benzylester OBut tert.-Butylester Oct Octanoyl OMe Methylester OEt Ethylester Orn Ornithin POA Phenoxyacetyl TBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-N, N, N, N-tetramethyluroniumtetra- fluoroborat TFA Trifluoressigsäure Trt Trityl (Triphenylmethyl) Z oder CBZ Benzyloxycarbonyl.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. A und A', gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.

In den vorstehenden Formeln steht Alkyl vorzugsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch für Pentyl, 1-, 2-oder 3-Methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- oder 2, 2-Dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2, 2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1- Ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2-, 1, 2, 2-Trimethylpropyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl.

Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder 3-Menthyl. Cycloalkyl bedeutet insbesondere

den Rest eines bicyclischen Terpens, ganz besonders bevorzugt ist der Campher-10-yl-Rest.

Alkylen bedeutet bevorzugt Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, ferner auch Hexylen, Heptylen, Ocytylen, Nonylen oder Decylen.

Aralkylen bedeutet vorzugsweise Alkylenphenyl und ist z. B. vorzugsweise Benzyl oder Phenethyl.

Cycloalkylen bedeutet bevorzugt Cyclopropylen, 1, 2- oder 1, 3-Cyclo- butylen, 1, 2- oder 1, 3-Cyclopentylen, 1, 2-, 1, 3- oder 1, 4-Cyclohexylen, ferner 1, 2-, 1, 3- oder 1, 4-Cycloheptylen.

CO-A ist Alkanoyl oder Cycloalkanoyl und bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Hexadecanoyl, Heptadecanoyl oder Octadecanoyl.

Acyl ist C-C7-Acyl und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atome und bedeutet bevorzugt z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Trifluoracetyl oder Benzoyl.

Bevorzugte Substituenten für Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalkylen, Alkanoyl und Cycloalkanoyl sind z. B. Hal, OA, NHA, NAA', CN, N02, SA, SOA, S02A, S02Ar und/oder SO3H, insbesondere z. B. F, Cl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Dimethylamino, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Phenylsulfonyl.

Bevorzugte Substituenten für Ar und Arylen sind z. B. A und/oder Hal, OA, NHA, NAA', CN, NO2, SA, SOA, S02A, S02Ar und/oder SO3H, insbe- sondere z. B. F, Cl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Dimethylamino, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Phenylsulfonyl.

In den Resten Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalkylen, Alkanoyl und Cycloalkanoyl können jeweils eine, zwei-oder drei Methylengruppen durch N, O und/oder S ersetzt sein.

Ar-CO ist Aroyl und bedeutet vorzugsweise Benzoyl oder Naphthoyl.

Ar ist unsubstituiertes, vorzugsweise-wie angegeben-monosubstituiertes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m-oder p-Tolyl, o-, m-oder p- Ethylphenyl, o-, m-oder p-Propylphenyl, o-, m-oder p-lsopropylphenyl, o-, m-oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m-oder p-Cyanphenyl, o-, m-oder p- Methoxyphenyl, o-, m-oder p-Ethoxyphenyl, o-, m-oder p-Fluorphenyl, o-, m-oder p-Bromphenyl, o-, m-oder p-Chlorphenyl, o-, m-oder p- Methylthiophenyl, o-, m-oder p-Methylsulfinylphenyl, o-, m-oder p- Methylsulfonylphenyl, o-, m-oder p-Aminophenyl, o-, m-oder p- Methylaminophenyl, o-, m-oder p-Dimethylaminophenyl, o-, m-oder p- Nitrophenyl, weiter bevorzugt 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4- oder 3, 5-Difluorphenyl, 2, 3-, 2, 4- , 2, 5-, 2, 6-, 3, 4- oder 3, 5-Dichlorphenyl, 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4- oder 3, 5- Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5- methyl-, 2-Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl- 5-chlor-, 2-Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl-oder 3- Methyl-4-chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5- methyl-, 2-Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl- 5-brom-, 2-Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl-oder 3- Methyl-4-bromphenyl, 2, 4- oder 2, 5-Dinitrophenyl, 2, 5- oder 3, 4-Dimeth- oxyphenyl, 2, 3, 4-, 2, 3, 5-, 2, 3, 6-, 2, 4, 6- oder 3, 4, 5-Trichlorphenyl, 2, 4, 6-Tri- tert.-Butylphenyl, 2, 5-Dimethylphenyl, p-lodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3, 5-dimethylphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2, 5-Difluor-4-brom- phenyl, 2, 4-Dichlor-5-methylphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6- methoxyphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2, 4, 6-Triisopropylphenyl, Naphthyl, 1, 3-Benzodioxol-5-yl, 1, 4-Benzodioxan-6-yl, Benzothiadiazol-5-yl oder Benzoxadiazol-5-yl.

Weiter bedeutet Ar vorzugsweise 2-oder 3-Furyl, 2-oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4-oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4-oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4-oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 3-, 4-oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5-oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1, 2, 3-Triazol-1-,-4-oder-5-yl, 1, 2, 4-Triazol-1-,-3-oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1, 2, 3-Oxadiazol-4- oder-5-yl, 1, 2, 4-Oxadiazol-3- oder- 5-yl, 1, 3, 4-Thiadiazol-2-oder-5-yl, 1, 2, 4-Thiadiazol-3-oder-5-yl, 1, 2, 3-

Thiadiazol-4-oder-5-yl, 2-, 3-, 4-, 5-oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3-oder 4- 4-H-Thiopyranyl, 3-oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-6-oder 7- Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-lndolyl, 1-, 2-, 4-oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7- Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6-oder 7-Benz-2, 1, 3-oxadiazolyi, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinazolinyl.

Arylen hat die gleichen Bedeutungen wie für Ar angegeben, mit der Maßgabe, daß eine weitere Bindung vom aromatischen System zum nächsten Bindungsnachbar geknüpft ist.

Heterocycloalkylen bedeutet vorzugsweise 1, 2-, 2, 3- oder 1, 3-Pyrrolidinyl, 1, 2-, 2, 4-, 4, 5- oder 1, 5-Imidazolidinyl, 1, 2-, 2, 3-, oder 1, 3-Pyrazolidinyl, 2, 3-, 3, 4-, 4, 5- oder 2, 5-Oxazolidinyl, 1, 2-, 2, 3-, 3, 4- oder 1, 4-lsox- azolidinyl, 2, 3-, 3, 4-, 4, 5- oder 2, 5-Thiazolidinyl, 2, 3-, 3, 4-, 4, 5- oder 2, 5- Isothiazolidinyl, 1, 2-, 2, 3-, 3, 4- oder 1, 4-Piperidinyl, 1, 4- oder 1, 2- Piperazinyl, weiterhin bevorzugt 1, 2, 3-Tetrahydro-triazol-1, 2- oder -1,4-yl, 1, 2, 4-Tetrahydro-triazol-1, 2- oder 3, 5-yl, 1, 2- oder 2, 5-Tetrahydro- tetrazolyl, 1, 2, 3-Tetrahydro-oxadiazol-2, 3-,-3, 4-,-4, 5- oder-1, 5-yl, 1, 2, 4- Tetrahydro-oxadiazol-2, 3-,-3, 4- oder -4,5-yl, 1, 3, 4-Tetrahydro-thiadiazol- 2, 3-,-3, 4-,-4, 5- oder-1, 5-yl, 1, 2, 4-Tetrahydro-thiadiazol-2, 3-,-3, 4-,-4, 5- oder-1, 5-yl, 1, 2, 3-Thiadiazol-2, 3-,-3, 4-,-4, 5- oder-1, 5-yl, 2, 3- oder 3, 4- Morpholinyl, 2, 3-, 3, 4- oder 2, 4-Thiomorpholinyl.

R6 ist ein ein-oder zweikerniger Heterocyclus, vorzugsweise 2-oder 3- Furyl, 2-oder 3-Thienyl, 1-, 2-oder 3-Pyrroly, 1-, 2, 4-oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4-oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4-oder 5-Oxazolyl, 3-, 4-oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 3-, 4-oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-, 4- , 5-oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1, 2, 3-Triazol-1-,-4-oder-5-yl, 1, 2, 4-Triazol-1-,-3-oder 5-yl, 1-oder 5-Tetrazolyl, 1, 2, 3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1, 2, 4-Oxadiazol-3- oder-5-yl, 1, 3, 4-Thiadiazol-2- oder-5-yl, 1, 2, 4- Thiadiazol-3-oder-5-yl, 1, 2, 3-Thiadiazol-4- oder-5-yl, 2-, 3-, 4-, 5-oder 6- 2H-Thiopyranyl, 2-, 3-oder 4-4-H-Thiopyranyl, 3-oder 4-Pyridazinyl,

Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-6-oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7- Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4-oder 5- Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzoxazolyi, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7- Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6-oder 7-Benz- 2, 1, 3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinazolinyl.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständing hydriert sein.

R6 kann also z. B. auch bedeuten 2, 3-Dihydro-2-,-3-,-4-oder-5-furyl, 2, 5- Dihydro-2-,-3-,-4-oder 5-furyl, Tetrahydro-2-oder-3-furyl, 1, 3-Dioxolan-4- yl, Tetrahydro-2- oder-3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2, 5-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder-5-pyrrolyl, 1-, 2-oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-,-2-oder-4-imidazolyl, 2, 3-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-,-3-oder-4-pyrazolyl, 1, 4-Dihydro-1-,-2-,-3- oder-4-pyridyl, 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2- , 3-oder 4-Piperidinyl, 2-, 3-oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-,-3-oder-4- pyranyl, 1, 4-Dioxanyl, 1, 3-Dioxan-2-,-4-oder-5-yl, Hexahydro-1-,-3-oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2-oder 3- Piperazinyl, 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-oder-8-chinolyl, 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7- oder -8-isochinolyi.

Die genannten heterocyclischen Ringe können auch ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, A,-CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH oder =O substituiert sein.

R6 bedeutet ganz besonders bevorzugt 1H-Imidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, 1H- Benzimidazol-2-yl, 2H-Pyrazol-2-yl, 1H-Tetrazol-5-yl, 2-Imino-imidazolidin- 4-on-5-yl, 1-Al kyl-1, 5-dihydro-imidazol-4-on-2-yl, Pyrimidin-2-yl oder 1, 4, 5, 6-Tetrahydro-pyrimidin-2-yl.

R11 bedeutet H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise H.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni- gen Verbindungen der Formel l, in denen mindestens einer der genannten

Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.

Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I ange- gebene Bedeutung haben, worin jedoch in la) R1 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R2 R10, CO-R'°, COOR"oder S02R", R3 H, R4 H oder =O, R5 H2N-C (=NH) oder H2N-C (=NH)-NH, W, Z jeweils unabhängig voneinander fehlt, C (=O), NH, CONH oder NHCO, x -NH-, O oder -CH2-, Y NH oder O, R'° H, A oder Benzyl, R11 H, A unsubstituiertes Alkyl oder Cycloalkyl mit 1- 15 C-Atomen und m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten ; in lb) R'H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R2 R10, CO-R10, COOR10, COOR10 oder SO2R10, R3 H, R4 H oder =O, R5 R6, W, Z jeweils unabhängig voneinander fehlt, C (=O), NH, CONH oder NHCO, X-NH-, O oder-CH2-, Y NH oder O, R6 einen ein-oder zweikernigen Heterocyclus mit 1-4 N-, O-und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, A,-CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N02, =NH oder =O

substituiert sein kann, R10 H, A oder Benzyl, R"H, A unsubstituiertes Alkyl oder Cycloalkyl mit 1- 15 C-Atomen und m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten ; in Ic) R'H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R2 R'°, CO-R10, COOR10 oder SO2R10, R3 H, R4 H oder =O, R5 H2N-C (=NH) oder H2N-C (=NH)-NH, W, Z jeweils unabhängig voneinander fehlt, C (=O), NH, CONH oder NHCO, X-NH-, O oder-CH2-, Y NH oder O, A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R'° H, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Campher-10-yl oder Benzyl, R H, m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten ; in ld) R1 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R2 R10, CO-R10, COOR10 oder SO2R10, R3 H, R4 H oder =O, R5 R6, W, Z jeweils unabhängig voneinander fehlt, C (=O), NH, CONH oder NHCO, X-NH-, O oder-CH2-, Y NH oder O, R6 einen ein-oder zweikernigen Heterocyclus mit 1-4 N-, O-und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei-oder dreifach

durch Hal, A,-CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, = NH oder =O substituiert sein kann, R10 H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Campher-10-yl oder Benzyl, A unsubstituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen und m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten ; in le) R'H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R2 R10, CO-R'°, COOR"oder S02R", R3 H, R4 H oder = O, R5 R6, W, Z jeweils unabhängig voneinander fehlt, C (=O), NH, CONH oder NHCO, X -NH-, O oder -CH2-, Y NH oder O, R6 1 H-Imidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, 1 H-Benz- imidazol-2-yl, 2H-Pyrazol-2-yl, 1 H-Tetrazol-5- yl, 2-Imino-imidazolidin-4-on-5-yl, 1-A-1, 5- dihydro-imidazol-4-on-2-yi, Pyrimidin-2-yl oder 1, 4, 5, 6-Tetrahydro-pyrimidin-2-yl, R10 H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Campher-10-yl oder Benzyl, R11 H, A unsubstituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen und m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten ; in If) R'H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R2 R10, CO-R10, COOR10 oder SO2R10, R3 H, R4 H oder =O, R5 H2N-C (=NH) oder H2N-C (=NH)-NH,

W, Z jeweils unabhängig voneinander fehlt, C (=O), NH, CONH oder NHCO, X -NH-, O oder -CH2-, Y NH oder O, Rlo Ar, R"H, A unsubstituiertes Alkyl oder Cycloalkyl mit 1- 15 C-Atomen und m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten ; in Ig) R'H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, R2 R10, CO-R10, COOR10 oder SO2R10, R3 H, R4 H oder =O, R5 R6, W, Z jeweils unabhängig voneinander fehlt, C (=O), NH, CONH oder NHCO, X-NH-, O oder-CH2-, Y NH oder O, R6 einen ein-oder zweikernigen Heterocyclus mit 1-4 N-, O-und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei-oder dreifach durch Hal, A,-CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO, =NH oder =O substituiert sein kann, R10 Ar R11 H, A unsubstituiertes Alkyl oder Cycloalkyl mit 1- 15 C-Atomen und m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl,

Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Veriag, Stuttgart ;) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge- nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehr- erer freier Amino-und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino-und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Amino- schutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R'eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/ oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxy- schutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch an- stelle einer Gruppe-COOH eine Gruppe-COOR"tragen, worin R"eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.

Es können auch mehrere-gleiche oder verschiedene-geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck"Aminoschutzgruppe"ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um- setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des

Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind ins- besondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch ; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbe- sondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck"Acylgruppe"ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um- schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl ; Aralkanoyl wie Phenylacetyl ; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl ; Aryloxyalkanoyl wie POA ; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2, 2, 2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2- lodethoxycarbonyl ; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC ; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.

Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe gelingt-je nach der benutzten Schutzgruppe-z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Per- chlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol-oder p-Toluolsulfon- saure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist mögtich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essig- säure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, haloge- nierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugs- weise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwen- det, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 % iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperaturen für die Spal- tung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di- chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5-bis 50 % igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Kata- lysators (z. B. eines Edelmetalikatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durch- geführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 % igem Pd/C in Methanol oder mit Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel neu. Sie können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C- Atomen (bevorzugt Phenyl-oder p-Tolylsulfonyloxy).

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.

Auch der Zusatz eines Alkali-oder Erdalkalimetali-hydroxids,-carbonats oder-bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali-oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.

Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen-10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol ; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1, 2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan ; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol ; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan ; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl-oder-monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylengly- koldimethylether (Diglyme) ; Ketone wie Aceton oder Butanon ; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF) ; Nitrile wie Acetonitril ; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO) ; Schwefelkohlenstoff ; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure ; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol ; Ester wie Ethylacetat, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Weiterhin ist es möglich, einen Ester der Formel I zu verseifen.

Zweckmäßig erfolgt dies durch Solvolyse oder Hydrogenolyse, wie oben angegeben, z. B. mit NaOH oder KOH in Dioxan-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 60° C, vorzugsweise zwischen 10 und 40° C.

Ferner ist es möglich, daß man einen Rest R'und/oder R5 in einen anderen Rest R'und/oder R5 umwandelt.

Insbesondere kann man eine Carbonsäure in einen Carbonsäureester umwandeln.

Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z. B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z. B. Pd/C.

Ferner ist es möglich, eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Wasserstoff zu ersetzen, indem die Schutzgruppe, wie oben beschrieben, solvolytisch oder hydrogenolytisch abgespalten wird oder daß man eine

durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse in Freiheit setzt.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure- additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- valeter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B.

Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor- wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon-, Sulfon-oder Schwefelsäuren, z. B.

Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, lsonictionsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsufon- <BR> <BR> <BR> säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono-und Disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B.

Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Andererseits kann eine Säure der Formel I durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall-oder Ammonium- salze übergeführt werden. Als Salze kommen dabei insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-und Ammoniumsalze in Be- tracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, z. B. die Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropyl-ammoniumsalze, Monoethanol-, Diethanol-oder Diiso- propylammoniumsalze, Cyclohexyl-, Dicyclohexylammoniumsalze, Di- benzylethylendiammoniumsalze, weiterhin z. B. Salze mit Arginin oder Lysin.

Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen.

Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mecha- nisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die D-und L-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsaure, Apfelsäure, Milch- säure oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren wie ß- Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittei (z. B. Dinitrobenzoyl- phenylglycin) gefüllten Saute ; als Laufmittel eignet sich z. B. ein Gemisch Hexan/lsopropanol/Acetonitril, z. B. im Volumenverhältnis 82 : 15 : 3.

Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Aus- gangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her- stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemi- schem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger-oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human-oder Veteri- närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale, topische Applikation oder für eine Applikation in Form eines Inhalation-Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagier- en, beispielsweise Wasser, pflanzliche Ole, Benzylalkohole, Alkylengly- kole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen An-

wendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pul- ver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektaien Anwendung Sup- positorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise 6lige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implan- tate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die an- gegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder Treibgasgemisch (z. B. C02 oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) ent- halten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können als Integrininhibitoren bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Entzündungen und Infektionen verwendet werden.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer unbedenklichen Salze, worin R2 die Bedeutung Campher-10-yl hat, zur Bekämpfung von pathologisch angiogenen Erkrankungen, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und Infektionen.

Dabei können die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Ana- logie zu anderen bekannten, im Handel befindlichen Peptiden, insbeson- dere aber in Analogie zu den in der US-A-4 472 305 beschriebenen Ver- bindungen verabreicht werden, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0, 05 und 500 mg, insbesondere zwischen 0, 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise

zwischen etwa 0, 01 und 2 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, bei- spielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und-weg, von der Ausschei- dungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.

Vor-und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet"übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erfordertich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl- acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.

Massenspektrometrie (MS) : El (Elektronenstoß-lonisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) + Beispiel 1 Eine Lösung von 12 g BOC-3-nitro-L-tyrosin-benzylester ("1") in 200 ml THF wird bei Raumtemperatur und Normaldruck 6 Stunden in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel hydriert. Man trennt den Katalysator ab und erhält nach üblicher Aufarbeitung 11, 7 g BOC-3-amino-L-tyrosin-benzylester ("2"), FAB 387.

Eine Lösung von 9, 3 g"2", 2, 36 g Maleinsäureanhydrid und 3, 3 mi Tri- ethylamin in 150 ml DMF wird auf 80° erwärmt und 12 Stunden nachge- rührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 20 : 1-10 : 1 als Eluent chromatographiert. Man erhält 5, 1 g (2S)-2-tert.-Butyloxycarboxamido-3- (3, 4-dihydro-2-carboxy- methyl-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl)-propionsäure-benzylester als Diastereomerengemisch ("3"), FAB 485.

Eine Lösung von 1 g"3"und 0, 79 g 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 20 mi DMF wird mit 1 g Z-Guanidin und 1, 75 ml Ethyidiisopropylamin versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält nach Chromatographie an Kieselgel (Toluol/Methanol 10 : 1) 0, 2 g (2S)-2-tert.-Butyloxycarboxamido-3- [3, 4-dihydro-2- (2-benzyloxy- carbonylguanidino-2-oxoethyl)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl]-propionsäure- benzyiester ("4"), FAB 660.

Eine Lösung von 200 mg"4"und 3 ml Wasser/3 ml Dioxan wird in Gegen- wart von 100 mg Palladium (10% auf Aktivkohle) bei RT und Normaldruck hydriert. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 1 N HCI bei 4-5 gehalten.

Der Katalysator und die Lösungsmittel werden entfernt. Der Rückstand wird durch präparative HPLC gereinigt (RP-18 mit einem Gradienten Acetonitril/Wasser + 0, 3 % TFA von 1 : 80 zu 99 : 1 in einer Stunde) und man erhält 40 mg (2S)-2-tert.-Butyloxycarboxamido-3- [3, 4-dihydro-2- (2- guanidino-2-oxoethyl)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl]-propionsäure ("5"), Trifluoracetat, FAB 660.

Beispiel 2 Eine Lösung von 6 g Z-L-DOPA-ethylester ("6") in 25 ml Ethanol und 25 ml Wasser wird unter Schutzgas mit 2, 3 g Kaliumcarbonat versetzt. Man erwärmt auf 60°, fügt 4, 5 ml Epibromhydrin zu und erwärmt auf 90°. Man rührt 2 Stunden nach, arbeitet wie üblich auf und reinigt das Rohprodukt an Kieselgel. Man erhält 5, 6 g einer Mischung ("8") der stellungsisomeren Diastereomerenpaare, die sich nicht trennen lassen : (2S)-2-Benzyloxycarboxamido-3- (3- (3R, 3S)-hydroxymethyl-1, 4-benzo- dioxan-6-yl)-propionsäure-ethylester ("7a") und (2S)-2-Benzyloxycarboxamido-3- (2- (2R, 2S)-hydroxymethyl-1, 4-benzo- dioxan-6-yl)-propionsäure-ethylester ("7b"), FAB 416.

Eine Lösung von 2 g"8"in 30 ml Pyridin wird bei 0° mit 0, 413 ml Methan- sulfonylchlorid versetzt und nach 2 Stunden Rühren wie üblich aufgearbei- tet. Man erhält 2, 2, g (2S)-2-Benzyloxycarboxamido-3- (2/3-methylsulfonyl- oxymethyl-1, 4-benzodioxan-6-yl)-propionsäure-ethylester ("9"), FAB 494.

Eine Lösung von 1, 6 g"9", 1, 6 g Natriumazid und 30 ml DMF wird bei 75° 12 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man (2S)-2-Benzyl- <BR> <BR> <BR> oxycarboxamido-3- (2/3-azidomethyl-1, 4-benzodioxan-6-yl)-propionsäure- ethylester ("10"), FAB 441.

Eine Lösung von 1, 25 g"10"und 25 mi Methanol wird mit 3, 4 mi 1 N Natronlauge versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 1, 3 g (2S)-2-Benzyloxycarboxamido-3- (2/3-azidomethyl-1, 4-benzodioxan-6-yl)-propionsäure ("11"), FAB 413.

In eine Lösung von 1, 3 g"11"in 40 ml Pyridin und 20 ml Wasser leitet man bei Raumtemperatur 30 min Schwefelwasserstoff ein und la (3t 12 Stunden stehen. Nach Entfernen der Lösungsmittel erhält man 1, 5 g (2S)-2- Benzyloxycarboxamido-3- (2/3-aminomethyl-1, 4-benzodioxan-6-yl)- propionsäure ("12"), FAB 387.

Eine Lösung von 0, 3 g"12", 0, 23 g DPFN und 0, 22 ml Triethylamin in 10 ml DMF wird 12 Stunden bei 60° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man durch präparative HPLC (Bedingungen analog Beispiel 1 zur Reinigung von"5") eine Trennung der 2-Guanidinomethylverbindungen von den 3-Guanidinomethylverbindungen.

Ausbeute : 80 mg (2S)-2-Benzyloxycarboxamido-3- (2- (2R, S)-guanidino- methyl-1, 4-benzodioxan-6-yl)-propionsäure ("13"), FAB 429.

Beispiel 3 Eine Lösung von 0, 95 g BOC-Glycin und 0, 96 g Carbonyldiimidazol in 20 ml THF wird 2 Stunden gerührt. Danach gibt man 0, 7 g"12"dazu und rührt 12 Stunden nach. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0, 66 g (2S)-2- <BR> <BR> <BR> Benzyloxycarboxamido-3- (2/3-tert.-butyloxycarboxamido-acetamidomethyl- 1, 4-benzodioxan-6-yl)-propionsäure ("14"), FAB 544.

Eine Lösung von 0, 15 g"14"in 5 ml Dichlormethan wird mit 0, 5 ml Trifluor- essigsäure versetzt und 8 Stunden gerührt. Nach Entfernen des Lösungs- mittels werden 10 ml DMF zugesetzt und danach 80 mg DPFN und 70 pl Triethylamin hinzugegeben. Man erwärmt auf 80° und rührt 12 Stunden

nach. Die Reinigung und Auftrennung der 2/3-lsomeren erfoigt durch präparative HPLC analog Beispiel 1.

Man erhält 42 mg (2S)-2-Benzyloxycarboxamido-3- (2-guanidino-acet- amidomethyl-1, 4-benzodioxan-6-yl)-propionsäure ("15"), FAB 486.

Beispiel 4 Durch eine Lösung von 0, 45 g"14"in 10 ml Dioxan und 5 ml Wasser leitet man in Gegenwart von 0, 2 g Palladium (10% auf Aktivkohle) 2 Stunden lang Wasserstoff. Nach Entfernen des Katalysators und üblicher Aufar- beitung erhält man 0, 28 g (2S)-2-Amino-3- (2/3-tert.-butyloxycarboxamido- acetamidomethyl-1, 4-benzodioxan-6-yl)-propionsäure ("16"), FAB 410.

Zu einer Lösung von 0, 28 g"16"in 5 ml Acetonitril gibt man 430 µl N, O- Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid (BSTFA) und kocht anschließend 3 Stunden unter Rückfluß. Danach werden 66 Ll Pyridin und 0, 188 g R- Campher-10-sulfonsäurechlorid hinzugegeben und 3 Stunden bei 70° nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0, 26 g (2S)-2- (R)- Camphersulfonamido-3-(2/3-tert.-butyloxycarboxamido-acetamid omethyl- 1, 4-benzodioxan-6-yl)-propionsäure ("17"), FAB 624.

Analog der Herstellung von"15"erhält man nach Abspaitung der BOC- Gruppe und Guanylierung aus 0, 25 g"17"58 mg (2S)-2- (R)-Campher- sulfonamido-3-(2-guanidino-acetamidomethyl-1,4-benzodioxan-6 -yl)- propionsäure ("18"), FAB 566.

Analog erhält man durch Umsetzung von"16" mit Butylsulfonylchlorid (2S)-2-Butylsulfonamido-3- (2/3-tert.-butyloxycarboxamido- acetamidomethyl-1,4-benzodioxan-6-yl)-propionsäure; mit 4-Tolylsulfonylchlorid (2S)-2- (4-Tolylsulfonamido)-3- (2/3-tert.-butyloxycarboxamido- acetamidomethyl-1, 4-benzodioxan-6-yl)-propionsäure ;

mit Benzylsulfonylchlorid (2S)-2-Benzylsulfonamido-3-(2/3-tert.-butyloxycarboxamido- acetamidomethyl-1, 4-benzodioxan-6-yl)-propionsäure ; mit Phenylsulfonylchlorid (2S)-2-Phenytsulfonamido-3- (2/3-tert.-butyloxycarboxamido- acetamidomethyl-1, 4-benzodioxan-6-yl)-propionsäure ; mit 2-Naphthylslfonlchlorid (2S)-2- (2-Naphthylsulfonamido)-3- (2/3-tert.-butyloxycarboxamido- acetamidomethyl-1, 4-benzodioxan-6-yl)-propionsäure und mit Cylohexylsulfonylchlorid (2S)-2-Cyclohexylsulfonamido-3- (2/3-tert.-butyloxycarboxamido- acetamidomethyl-1, 4-benzodioxan-6-yl)-propionsäure.

Durch Abspaltung der BOC-Gruppe und Guanylierung erhält man daraus (2S)-2-Butylsulfonamido-3-(2-guanidino-acetamidomethyl-1,4-b enzo- dioxan-6-yl)-propionsäure ; (2S)-2- (4-Tolylsulfonamido)-3- (2-guanidino-acetamidomethyl-1, 4- benzodioxan-6-yl)-propionsäure ; (2S)-2-Benzylsulfonamido-3-(2-guanidino-acetamidomethyl-1,4- benzodioxan-6-yl)-propionsäure ; (2S)-2-Phenylsulfonamido-3-(2-guanidino-acetamidomethyl-1,4- benzodioxan-6-yl)-propionsäure ; (2S)-2-(2-Naphthylsulfonamido)-3-(2-guanidino-acetamidomethy l-1,4- benzodioxan-6-yl)-propionsäure und (2S)-2-Cyclohexylsulfonamido-3-(2-guanidino-acetamidomethyl- 1,4- benzodioxan-6-yl)-propionsäure.

Beispiel 5 Eine Lösung von 0, 3 g"3"und 0, 248 g 2-Aminobenzimidazol ("A") in 10 ml DMF werden mit 0, 26 g TBTU, 26 mg HOBT und 0, 34 ml N- Methylmorpholin versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Nach üblicherAufarbeitung erhält man 0, 14 g (2S)-2-tert.- Butyloxycarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)- carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure-benzylester ("19").

Analog Beispiel 1 erhätt durch Hydrierung aus"19"60 mg (2S)-2-tert.- <BR> <BR> <BR> Butyloxycarboxamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazolyl)-carbamoyl- methyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ("22"), FAB 510.

Analog erhält durch Umsetzung von"3" mit 2-Aminoimidazol ("B") (2S)-2-tert.-Butyloxycarboxamido-3-{3,4-dihydro-2[N-(2-imida zolyl)- <BR> <BR> <BR> carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure-benzylester ("20") und anschlie#ender Spaltung des Benzylesters (2S)-2-tert.-Butyloxycarboxamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)- carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ("23"), FAB 460 ; und mit 2-Aminomethyl-benzimidazol ("C") <BR> <BR> <BR> (2S)-2-tert.-Butyloxycarboxamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benz-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> imidazolylmethyl)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}- propionsaure-benzylester ("21"), und anschlie#ender Spaltung des Benzylesters <BR> <BR> <BR> (2S)-2-tert.-Butyloxycarboxamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benz-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> imidazolylmethyl)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}- propionsäure ("24"), FAB 524.

Beispiel 6 Eine Lösung von 2 g"3"in 50 ml Dichlormethan wird mit 5 mi TFA versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungs- mittels erhält man 2 g (2S)-Amino-3- (3, 4-dihydro-2-carboxymethyl-2H-1, 4- benzoxazin-3-on-6-yl)-propionsäure-benzylester, Trifluoracetat ("25"), FAB 385.

Zu einer Lösung von 1 g"25"und 0, 3 ml Triethylamin in 25 ml Acetonitril gibt man 1, 2 ml BSTFA und kocht anschließend 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Bei 40° werden danach 0, 19 ml Pyridin und 0, 55 g (R)-Campher- 10-sulfonsäurechlorid zugefügt und 12 Stunden bei 70° nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0, 41 g (2S)-2- [ (R)-Campher-sulfon- amido]-3- (3, 4-dihydro-2-carboxymethyl-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl)- propionsäure-benzylester ("26"), FAB 599.

Analog erhält man durch Umsetzung von"25" mit Butylsulfonylchlorid (2S)-2-Butylsulfonamido-3- (3, 4-dihydro-2-carboxymethyl-2H-1, 4- benzoxazin-3-on-6-yl)-propionsäure-benzylester ; mit 4-Tolylsulfonylchlorid (2S)-2- (4-Tolylsulfonamido)-3- (3, 4-dihydro-2-carboxymethyl-2H-1, 4- benzoxazin-3-on-6-yl)-propionsäure-benzylester ; mit Benzylsulfonylchlorid (2S)-2-Benzylsulfonamido-3- (3, 4-dihydro-2-carboxymethyl-2H-1, 4- benzoxazin-3-on-6-yl)-propionsäure-benzylester ; mit Phenylsulfonylchlorid (2S)-2-Phenylsulfonamido-3- (3, 4-dihydro-2-carboxymethyl-2H-1, 4- benzoxazin-3-on-6-yl)-propionsäure-benzylester ; mit 2-Naphthylsulfonylchlorid

(2S)-2- (2-Naphthylsulfonamido)-3- (3, 4-dihydro-2-carboxymethyl-2H- 1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl)-propionsäure-benzylester und mit Cylohexylsulfonylchlorid (2S)-2-Cyclohexylsulfonamido-3- (3, 4-dihydro-2-carboxymethyl-2H- 1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl)-propionsäure-benzylester Analog Beispiel 5 erhält man durch Umsetzung von"26" mit"A" <BR> <BR> <BR> (2S)-2- [ (R)-Campher-sulfonamido]-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benz-<BR> <BR> <BR> imidazolyi)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure- benzylester ("27"), FAB 714 ; mit"B" (2S)-2- [ (R)-Campher-sulfonamido]-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)- carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure-benzylester und mit"C" <BR> <BR> <BR> (2S)-2-[(R)-Campher-sulfonamido]-3-{3, 4-dihydro-2-[N-(2-benz-<BR> <BR> <BR> imidazolylmethyl)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}- propionsäure-benzylester ("29").

Durch Spaltung des Benzylesters mittels Hydrierung erhält man aus"27" <BR> <BR> <BR> (2S)-2- [ (R)-Campher-sulfonamido]-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benz-<BR> <BR> <BR> <BR> imidazolyl)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ("28"), FAB 624 und aus"29" <BR> <BR> <BR> (2S)-2- [ (R)-Campher-sulfonamido]-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benz-<BR> <BR> <BR> <BR> imidazolylmethyl)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}- propionsäure ("30"), FAB 638.

Analog erhält man durch Umsetzung von (2S)-2-Butylsulfonamido-3- (3, 4-dihydro-2-carboxymethyl-2H-1, 4- <BR> <BR> <BR> benzoxazin-3-on-6-yl)-propionsäure-benzylester<BR> <BR> <BR> <BR> mit"A"<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2S)-2-Butylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazolyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure-benzylester, mit"B" <BR> <BR> <BR> <BR> (2S)-2-Butylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure-benzylester, mit"C" (2S)-2-Butylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazolyl- methyl)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure- benzylester ; von (2S)-2- (4-Tolylsulfonamido)-3- (3, 4-dihydro-2-carboxymethyl-2H-1, 4- <BR> <BR> <BR> benzoxazin-3-on-6-yl)-propionsäure-benzylester<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit"A" (2S)-2- (4-Tolylsulfonamido)-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazolyl)- <BR> <BR> <BR> carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure-benzylester, mit"B" (2S)-2- (4-Tolylsulfonamido)-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)- <BR> <BR> <BR> carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure-benzylester, mit"C" (2S)-2- (4-Tolylsulfonamido)-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazolyl- methyl)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure- benzylester ; von (2S)-2-Benzylsulfonamido-3- (3, 4-dihydro-2-carboxymethyl-2H-1, 4- benzoxazin-3-on-6-yl)-propionsäure-benzylester mit"A" (2S)-2-Benzylsulfonamido-3-{3, 4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)- carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure-benzylester, mit"B" <BR> <BR> <BR> (2S)-2-Benzylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure-benzylester,

mit"C" <BR> <BR> <BR> <BR> (2S)-2-Benzylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazolyl-<BR> <BR> <BR> <BR> methyl)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure- benzylester ; von (2S)-2-Phenylsulfonamido-3- (3, 4-dihydro-2-carboxymethyl-2H-1, 4- <BR> <BR> <BR> benzoxazin-3-on-6-yl)-propionsäure-benzylester<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit"A"<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2S)-2-Phenylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazolyl)- carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure-benzylester, <BR> <BR> <BR> mit"B"<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2S)-2-Phenylsulfonamido-3-{3, 4-dihydro-2-[N-(2-i midazolyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure-benzylester, mit"C" <BR> <BR> <BR> <BR> (2S)-2-Phenylsulfonamido-3-f 3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazolyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methyl)-carbamoyl methyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure- benzylester ; von (2S)-2- (2-Naphthylsulfonamido)- (3, 4-dihydro-2-carboxymethyl-2H-1, 4- benzoxazin-3-on-6-yl)-propionsäure-benzylester mit"A" (2S)-2- (2-Naphthylsulfonamido)-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benz- imidazolyl)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure- benzylester, mit"B" (2S)-2-(2-Naphthylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidaz olyl)- <BR> <BR> <BR> carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure-benzylester, mit"C" (2S)-2- (2-Naphthylsutfonamido)-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benz- imidazolylmethyl)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}- propionsäure-benzylester ; von (2S)-2-Cyclohexylsulfonamido-3- (3, 4-dihydro-2-carboxymethyl-2H- 1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl)-propionsäure-benzylester mit"A"

(2S)-2-Cyclohexylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benz-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> imidazolyl)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yi}-propionsäure- benzylester, mit"B" (2S)-2-Cyclohexylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)- carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-hl}-propionsäure-benzylester, mit"C" (2S)-2-Cyclohexylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazolyl- methyl)-carbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propio nsäure- benzylester.

Analog erhält man durch Spaltung der letztgenannten Benzylester mittels Hydrierung die nachstehenden Verbindungen (2S)-2-Butylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazolyl)- carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ; (2S)-2-Butylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)- carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ; (2S)-2-Butylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazolyl- methyl)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ; (2S)-2- (4-Tolylsulfonamido)-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazolyl)- carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ; (2S)-2-(4-Tolyisulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazoly )- carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ; (2S)-2- (4-Tolylsulfonamido)-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazolyl- methyl)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ; (2S)-2-Benzylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazolyl)- carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ;

(2S)-2-Benzylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)- carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ; (2S)-2-Benzyisulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazol yl- methyl)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ; (2S)-2-Phenylsuifonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazol yl)- carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ; (2S)-2-Phenylsulfonamido-3-{3, 4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)- carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ; (2S)-2-Phenylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazolyl- methyl)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ; (2S)-2- (2-Naphthylsulfonamido)-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benz- imidazolyl)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ; (2S)-2-(2-Naphthylsulfonamido)-3-{3, 4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)- carbomaylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6yl}-propionsäure ; (2S) -2-(2-Naphthylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benz- imidazolylmethyl)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}- propionsäure ; (2S)-2-Cyclohexylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benz- imidazolyl)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ; (2S)-2-Cyclohexylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)- carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ; (2S)-2-Cyclohexylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazolyl- methyl)-carbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propio nsäure.

Beispiel 7 Durch Abspaltung der BOC-Gruppe mit TFA in Dichlormethan erhält man aus"19" <BR> <BR> <BR> (2S)-2-Amino-3-{3, 4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)-carbamoyl-<BR> <BR> <BR> <BR> methyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure-benzylester ("31 a"), FAB 500 ; aus"20" (2S)-2-Amino-3-{3, 4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)-carbamoylmethyl]- 2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure-benzylester ("31b") und aus"21" (2S)-2-Amino-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazolylmethyl)- carbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure- benzylester ("31 c").

Eine Lösung von 0, 13 g"31 a"in 15 ml Dichlormethan wird mit 22 pI Butyl- sulfonsäurechlorid ("D") und 71 pI Triethylamin versetzt und 30 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung wird das Rohprodukt analog Beispiel 1 hydriert. Man erhält nach Reinigung durch präparative HPLC 13 mg (2S)- 2-Butylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazolyl)-carbamoyl- methyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ("32a"), FAB 530 ; Analog erhält man durch Umsetzung von"D"und anschließender Hydrierung mit"31 b" (2S)-2-Butylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)- carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ("32b") und mit"31c"

(2S)-2-Butylsulfonamido-3-{3, 4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methyl)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ("32c").

Beispiel 8 Eine Lösung von 2, 1 g"1", 3, 7 g 2, 4-Dibromadipinsäurediethylester, 1, 4 g Kaliumcarbonat und 0, 137 g 18-Krone-6 in 100 ml Toluol wird 2 Stunden bei 80° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1, 8 g (2S)-2-tert.- Butyloxycarboxamido-3- [3-nitro-4- (1, 4-bis- (ethoxycarbonyl)-4-brom- butyloxy)-phenyl]-propionsäure-benzylester ("34") als farblosen Sirup, FAB 696.

Eine Lösung von 1, 5 g"34"und 0, 7 g Natriumazid in 60 ml DMF wird bei 60° 12 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1, 3 g (2S)- <BR> <BR> <BR> 2-tert.-Butyloxycarboxamido-3- [3-nitro-4- (1, 4-bis- (ethoxycarbonyl)-4-azido- butyloxy)-phenyl]-propionsäure-benzylester ("35"), FAB 658.

1, 1 g"35"wird in 50 ml Methanol gelöst, mit 5, 9 ml 1N NaOH versetzt und 5 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0, 85 g (2S)-2- <BR> <BR> <BR> tert.-Butyloxycarboxamido-3- [3-nitro-4- (1, 4-bis-carboxyl-4-azido-butyloxy)- phenyl]-propionsäure ("36"), FAB 512.

Eine Lösung von 0, 5 g"36"in 10 ml Dioxan und 5 ml Wasser wird in Gegenwart von 0, 1 g Palladium (10% auf Aktivkohle) 6 Stunden hydriert.

Der pH-Wert wird mit 1 N HCI zwischen 4 und 6 gehalten. Nach Entfernen des Katalysators und der Lösungsmittel erhält man 0, 21 g (2S)-2-tert.- Butyloxycarboxamido-3- [3, 4-dihydro-2- (3-amino-3-carboxyl-propyl)-2H-1, 4- benzoxazin-3-on-6-yl]-propionsäure ("37"), FAB 456.

Das Rohprodukt"37" (0, 2 g) wird in 10 ml DMF, 2 ml Ethanol und 1 ml Wasser gelöst und mit 0, 354 g DPFN in Gegenwart von 0, 5 ml Triethyl- amin 24 Stunden bei 60° guanyliert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0, 1 g (2S)-2-tert.-Butyloxycarboxamido-3- [3, 4-dihydro-2- (3-guanidino- 3-carboxyl-propyl)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl]-propionsäure ("38"), FAB 480.

Eine Lösung von 50 mg"38" (Trifluoracetat) in 2 ml DMF wird mit 32 mg 2- Chlor-1-methylpyridiniumiodid und 60 pI Ethyidiisopropylamin vesetzt und 12 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 22 mg (2S)-2- <BR> <BR> <BR> tert.-Butyloxycarboxamido-3- {3, 4-dihydro-2- [3- (2-imino-4-oxo-imidazolidin- 5-yl)-propyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure ("39").

Beispiel 9 Eine Lösung von (2S)-2-Butylsulfonamido-3- (3-hydroxymethyl-1, 4-benzo- dioxan-6-yl)-propionsäure-benzylester in DMF wird mit äquimolaren Mengen Bromessigsäure-tert.-butylester und NaH versetzt. Man rührt 2 Stunden nach und erhält nach üblicher Aufarbeitung 2-Butylsulfonamido-3- (2-tert.-butoxycarbonylmethoxymethyl-2, 3-dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl)- propionsäure-benzylester.

Analog erhält man nach anschlie#ender Abspaltung der BOC-Gruppe mit TFA, Umsetzung mit 2-Aminobenzimidazol und Spaltung des Benzylesters durch Hydrierung die Verbindung (2S)-2-Butylsulfonamido-3- {2- [ (1 H- imidazol-2-ylcarbamoyl)-methoxymethyl]-2, 3-dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6- yl}-propionsäure.

Analog erhält man 2- (4-Tolylsulfonamido)-3- {2- [ (1 H-imidazol-2-yl- carbamoyl)-methoxymethyl]-2, 3-dihydro-benzo [1, 4] dioxin-6-yl}- propionsäure.

Beispiel 10 Durch Umsetzung von"25"mit Chlorameisensäure-2, 2, 2-trichlor-1, 1- dimethyl-ethylester und anschließender Spaltung des Benzylesters durch Hydrierung erhält man die Verbindung (2S)-2- { [ (2, 2, 2-Trichlor-1, 1- dimethyl)-ethyl]-carboxamido}-3- (3, 4-dihydro-2-carboxymethyl-2H-1, 4- benzoxazin-3-on-6-yl)-propionsäure ("40").

Analog Beispiel 5 ergibt die Umsetzung von"40"mit"A"die Verbindung (2S)-2- { [ (2, 2, 2-Trichlor-1, 1-dimethyl)-ethyloxy]-carboxamido}-3-{3, 4- dihydro-2- [N- (2-benzimidazoyl)-carbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on- 6-yl}-propionsäure, Trifluoracetat, FAB 726

Analog erhält man die Verbindung (2S)-2-{[(Neopentyloxy)-ethyl]- carboxamidol-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazoyi)-carbamoylmethyl]-2H- 1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, FAB 524.

Beispiel 11 Durch Umsetzung von BOC-3-amino-L-tyrosin-ethylester mit (2S)-Brom- pentandisäure-5-benzylester [erhältlich durch Umsetzung von L-Glutamin- säure-y-benzylester mit NaN02 und KBr in Schwefelsäure] und EDCI in Dichlormethan bei Raumtemperatur, erhält man nach 12 Stunden Rühren und üblicher Aufarbeitung die Verbindung (4S)-4-Brom-4- [5- ( (2S)-2-tert.- butyloxycarbonylamino-2-ethoxycarbonylethyl)-2-hydroxy-pheny l- carbamoyl]-buttersäurebenzylester, FAB 608.

Durch 12-stündiges Erhitzen mit DBU (Diazabicycloundec-7-en) in Toluol bei 100° erhalt man nach üblicher Aufarbeitung die Verbindung (2S)-3- [ (2R)-2- (2-Benzyloxycarbonyl-ethyl)-3-oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo [1, 4]- oxazin-6-yl]-2-tert. -butoxycarbonylamino-propionsäureethylester, FAB 527. Durch Hydrierung mit Pd/C erhält man (2S)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-3- [ (2R)-2- (2-carboxyethyl)-3-oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-yl]- propionsäureethylester ("41"), FAB 437

Analog Beispiel 5 erhält man durch Umsetzung von"41" mit"A" (2S)-2-tert.-Butyloxycarboxamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benz- imidazolyl)-carbamoylethyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl }- propionsäure-ethylester ("42") und mit"B" (2S)-2-tert.-Butyloxycarboxamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)- carbamoylethyl]-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure- ethylester ("43"), FAB 502.

Durch Spaltung des Ethylesters in"42"und"43"mit wässriger NaOH erhält man die Verbindungen (2S)-2-tert.-Butyloxycarboxamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benz- imidazolyl)-carbamoylethyl]-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}- propionsäure, FAB 524 und (2S)-2-tert.-Butyloxycarboxamido-3- 3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)- carbamoylethyl]-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, FAB 474.

Analog erhä ! t man die Verbindung (2S)-2-tert.-ButylOxyCarboxamido-3-{3, 4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)- carbamoyiethyl]- (2S)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propions6ure, FAB 474.

Beispiel 12 Durch Abspaltung der BOC-Gruppe mit TFA in Dichlormethan erhält man aus"42"und"43"die nachstehenden Verbindungen (2S)-2-Amino-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazolyl)-carbamoylethyl]- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure-ethylester ("44") und

(2S)-2-Ami no-3-{3, 4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)-carbamoylethyi]-(2R)- 2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure-ethylester ("45"), FAB 402.

Analog Beispiel 6 erhält man durch Umsetzung von"44" mit 2, 3, 5, 6-Tetramethylphenyisulfonylchlorid (2S)-2- (2, 3, 5, 6-Tetramethytphenylsulfonamido)-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazolyl)-carbamoylethyl]- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}- propionsäure-ethylester und daraus durch Esterspaltung (2S)-2- (2, 3, 5, 6-Tetramethylphenylsulfonamido)-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-benzimidazoly)-carbamoylethyl]-(2R)-2H0-1,4-benzoxazin-3- on-6-yl}- propionsäure, FAB 620.

Analog erhält man durch Umsetzung von"45" mit 3-Chlor-6-methoxy-phenylsulfonylchlorid (2S)-2- (3-Chlor-6-methoxy-phenylsulfonamido)-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)-carbamoylethyl]-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}- propionsäure-ethylester, mit 1-Naphthylsulfonylchlorid (2S)-2- (1-Naphthylsulfonamido)-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)- carbamoylethyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsä ure- ethylester, mit 2, 3, 5, 6-Tetramethylphenylsulfonylchlorid (2S)-2- (2, 3, 5, 6-Tetramethylphenylsulfonamido)-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)-carbamoylethyl]-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}- propionsäure-ethylester, mit (R)-Campher-1 0-sulfonylchlorid

(2S)-2-[(R)-Campher-10-yl-sulfonamido)-3-{3, 4-dihydro-2-[N-(2--<BR> imidazolyl)-carbamoylethyl]-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}- propionsäure-ethylester, mit Butylsulfonylchiorid (2S)-2-Butylsulfonamido-3-3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)-<BR> carbamoylethyl]-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure- ethylester, mit Chl orameisensäureisopropylester (2S)-2-lsopropOxyCarboxamido-3-{3, 4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)-<BR> carbamoylethyl]- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure- ethylester, mit Chlorameisensäureisobutylester (2S)-2-Isobutoxycarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazoly l)- carbamoylethyl]-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure- ethylester, mit Chlorameisensäureneopentylester (2S)-2-Neopentyloxycarboxamido-3-{3-4dihydro-2-[N-(2-imidazo lyl)- carbamoylethyl]-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure- ethylester, mit Chlorameisensäurebenzylester (2S)-2-BenzyloxyCarboxamido-3-{3, 4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)- carbamoylethyl]-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure- ethylester, mit Benzylsulfonylchlorid (2S)-2-Benzylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)- carbamoylethyl]-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure- ethylester, mit Benzolsulfonyichlorid

(2S)-2-Benzolsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbamoylethyl]- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure- ethylester, und daraus durch Esterspaltung die nachstehenden Propionsäurederivate (2S)-2- (3-Chlor-6-methoxy-phenylsulfonamido)-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)-carbamoylethyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6 -yl}- propionsäure, FAB 578 ; (2S)-2-(1-Naphthylsulfonamido)-3-{3, 4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)- carbamoylethyl]- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, FAB 564 ; (2S)-2- (2, 3, 5, 6-Tetramethylphenylsulfonamido)-3- 3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)-carbamoylethyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6 -yl}- propionsäure, FAB 570 ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2S)-2-[(R)-Campher-10-yl-sulfonamido)-3-{3, 4-dihydro-2-[N-(2--<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> imidazolyl)-carbamoylethyl]-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}- propionsäure, FAB 588 ; (2S)-2-Butylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)- carbamoylethyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsä ure, FAB 494 ; (2S)-2-Isopropoxycarboxamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)- carbamoylethyl]-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, FAB 460 ; (2S)-2-Isobutoxycarboxamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)- carbamoylethyl]-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, FAB 474 ;

(2S)-2-Neopentyloxycarboxamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)- carbamoylethyl]-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, FAB 488 ; (2S)-2-Benzyloxycarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazoly l)- carbamoylethyt]- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, FAB 508 ; (2S)-2-Benzylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)- carbamoylethyl]-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, FAB 528 ; (2S)-2-Benzolsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)- carbamoylethyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsä ure, FAB 514.

Analog erhält man die Verbindung (2S)-2- (1, 1-Dimethyl-2, 2, 2-trichlorethyl- <BR> <BR> <BR> oxycarboxamido)-3- {3, 4-dihydro-2- [N- (2-imidazolyl)-carbamoylethyl]- (2R)- 2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, FAB 578.

Beispiel 13 25 g L-Orn (N6-Z) werden mit 37 g Kaliumbromid in 300 ml 2, 5n Schwefel- säure gelöst und bei 0° mit 9, 7 g Natriumnitrit versetzt. Man äßt auf Raum- temperatur erwärmen und rührt 12 Stunden nach. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 11 g (2S)-2-Brom-4-benzyloxycarbonylamino-buttersäure als 01, EI 330.

Durch anschließende Umsetzung mit BOC-3-amino-L-tyrosin-ethylester und EDCI in Dichlormethan bei Raumtemperatur, erhält man nach 12 Stunden Rühren, üblicher Aufarbeitung und anschließender Umsetzung des Produktes mit DBU (Diazabicycloundec-7-en) in Toluol bei 100° die Verbindung (2S)-3-[(2R)-2-(3-Benzyloxycarbonylamino-propyl)-3-oxo-3,4- dihydro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-yl]-2-tert.-butoxycarbonylamino-propion- säureethylester ("46"), FAB 556.

Durch Esterhydrolyse mit wässriger Natronlauge und anschließender Abspaltung der Z-Gruppe durch Hydrierung (Pd/C) in Dioxan/Wasser erhält man die Verbindung (2S)-3-[(2R)-2-(3-Aminopropyl)-3-oxo-3, 4- dihydro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-yl]-2-tert.-butoxycarbonylamino-propion- säure, FAB 394.

Analog Beispiel 3 erhält man daraus durch Umsetzung mit DPFN die Verbindung (2S)-3- [ (2R)-2- (3-Guanidinopropyl)-3-oxo-3, 4-dihydro-2H- benzo [1, 4] oxazin-6-yl]-2-tert.-butoxycarbonlamino-ropionsäure, FAB 436.

Durch Abspaltung der BOC-Gruppe mit TFA in Dichlormethan erhält man aus"46"die Verbindung (2S)-2-Amino-3- [ (2R)-2- (3-benzyloxycarbonyl- amino-propyl)-3-oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-yl]-propionsäure- ethylester ("47"), Trifluoracetat, FAB 456 Analog Beispiel 6 erhält man durch Umsetzung von"47" mit 2, 3, 5, 6-Tetramethylphenylsulfonylchlorid (2S)-2- (2, 3, 5, 6-Tetramethylphenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3- benzyloxycarbonylamino-propyl)- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}- propionsäure-ethylester, mit 3-Chlor-6-methoxy-phenylsulfonylchlorid (2S)-2- (3-Chlor-6-methoxy-phenylsulfonamido)-3- {3, 4-dihydro-2- (3-<BR> benzyloxycarbonylamino-propyl)- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}- propionsäure-ethylester, mit 1-Naphthylsulfonylchlorid

(2S)-2- (1-Naphthylsulfonamido)-3- {3, 4-dihydro-2- (3-benzyloxy-<BR> <BR> <BR> <BR> carbonylamino-propyl)-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure- ethylester, mit 2, 3, 5, 6-Tetramethylphenylsulfonylchlorid (2S)-2- (2, 3, 5, 6-Tetramethylphenylsulfonamido)-3- {3, 4-dihydro-2- (3- benzyloxycarbonylamino-propyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6 -yl}- propionsäure-ethylester, mit (R)-Campher-10-sulfonylchlorid (2S)-2-[(R)-Campher-10-yl-sulfonamido)-3-{3, 4-dihydro-2-(3- benzyloxycarbonylamino-propyl)- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}- propionsäure-ethylester, mit Butylsulfonylchlorid (2S)-2-Butylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- (3-benzyloxycarbonyl- amino-propyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäur e-ethylester, FAB 576 ; mit Ch ! orameisensäureisopropytester (2S)-2-lsopropoxycarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxy- carbonylamino-propyl)- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure- ethylester, mit Chlorameisensäureisobutylester (2S)-2-lsobutoxycarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxycar bonyl- <BR> <BR> amino-propyl)- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure-ethylester, mit Chlorameisensäureneopentylester (2S)-2-Neopentyloxycarboxamido-3- {3, 4-dihydro-2- (3-benzyloxy- carbonylamino-propyl)-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure- ethylester, FAB 570 ; mit Chlorameisensäurebenzylester (2S)-2-Benzyloxycarboxamido-3- {3, 4-dihydro-2- (3-benzyloxycarbonyl- <BR> <BR> <BR> amino-propyl)-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure-ethylester,

mit Benzylsulfonylchlorid <BR> <BR> <BR> (2S)-2-Benzylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- (3-benzyloxycarbonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> amino-propyl)-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure-ethylester, mit Benzolsulfonylchlorid <BR> <BR> <BR> (2S)-2-Benzolsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- (3-benzyloxycarbonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> amino-propyl)-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure-ethylester.

Aus den letztgenannten Z-geschützten Propionsäureestern erhä ! t man durch Esterspaltung und Hydrierung die nachstehenden Verbindungen (2S)-2- (2, 3, 5, 6-Tetramethylphenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3- amino-propyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäur e, (2S)-2-(3-Chlor-6-methoxy-phenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro- 2-(3- amino-propyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäur e, (2S)-2-(1-Naphthylsulfonamido)-3-{3, 4-dihydro-2-(3-amino-propyl)- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, (2S)-2-(2, 3, 5, 6-Tetramethylphenylsulfonamido)-3- {3, 4-dihydro-2- (3- amino-propyl)- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, (2S)-2[(R)-Campher-10-yl-sulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-am ino- propyl)-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, (2S)-2-Butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-amino-propyl)-(2 R)-2H- 1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, (2S)-2-lsopropoxycarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-amino-propy l)- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, (2S)-2-lsobutoxycarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-amino-propyl )-(2R)- 2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure,

(2S)-2-Neopentyloxycarboxamido-3- {3, 4-dihydro-2- (3-amino-propyl)- (2R)-2H-1, 4-benzoxazi n-3-on-6-yl}-propionsäure, FAB 408 ; (2S)-2-Benzyloxycarboxamido-3- {3, 4-dihydro-2- (3-amino-propyl)- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, (2S)-2-Benzylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- (3-amino-propyl)- (2R)-2H- 1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, (2S)-2-Benzolsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- (3-amino-propyl)- (2R)-2H- 1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure.

Analog Beispiel 3 erhä ! t man aus den letztgenannten Propionsäuren durch Umsetzung mit DPFN die nachstehenden Verbindungen (2S)-2-(2, 3, 5, 6-Tetramethylphenylsulfonamido)-3- {3, 4-dihydro-2- (3- <BR> <BR> <BR> guanidino-propyl)-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2S)-2- (3-Chlor-6-methoxy-phenylsulfonamido)-3- {3, 4-dihydro-2- (3-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> guanidino-propyl)-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, (2S)-2-(1-Naphthylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidino - propyl)- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, (2S)-2- (2, 3, 5, 6-Tetramethylphenylsulfo. namido)-3- {3, 4-dihydro-2- (3- guanidino-propyl)-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, (2S)-2-[(R)-Campher-10-yl-sulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3- guanidino-propyl)- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, (2S)-2-Butylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- (3-guanidino-propyl)- (2R)- 2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, FAB 456 ; (2S)-2-Isopropoxycarboxamido-3- {3, 4-dihydro-2- (3-guanidino-propyl)- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure,

(2S)-2-losbutoxycarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidino-pr opyl)- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, (2S)-2-Neopentyloxycarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidino - propyl)- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, FAB 450 ; (2S)-2-Benzyloxycarboxamido-3- {3, 4-dihydro-2- (3-guanidino-propyl)- (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure, (2S)-2-Benzylsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- (3-guanidino-propyl)- (2R)- 2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure und (2S)-2-Benzolsulfonamido-3- {3, 4-dihydro-2- (3-guanidino-propyl)- (2R)- 2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionsäure.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen : Beispiel A : Injektionsgläser Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 31 zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz- säure auf pH 6, 5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsglaser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B : Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gie#t in Formen und täßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C : Lösung Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9, 38 g NaH2PO4 2 H2O, 28, 48 g Na2HP04 12 ? O und 0, 1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6, 8 ein, füllt auf 1 1 auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D : Salbe Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99, 5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E : Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1, 2 kg Kar- toffelstärke, 0, 2 kg Talk und 0, 1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpre#t, derart, da# jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F : Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G : Kapseln 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H : Ampullen Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 1 zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun- gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Beispiel 1 : Inhalations-Spray Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 1 isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus.

Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0, 1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0, 14 mg.