COMPOSES BICYCLIQUES-AROMATIQUES

L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, des composes bicyciiques-aromatiques Elle concerne également l'utilisation de ces nouveaux composés dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques

Les composés selon l'invention ont une activité marquée dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire, et trouvent des applications plus particulièrement dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation, des affections dermatologiques (ou autres) à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, et des proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes Ces composés peuvent en outre être utilisés dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique, et traiter les troubles de la cicatrisation Ils trouvent par ailleurs une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des coméopathies

On peut également utiliser les composés selon l'invention dans des compositions cosmétiques pour l'hygiène corporelle et capillaire

Les composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale (I) suivante

dans laquelle

- R-] représente (i) le radical -CH3

(ιι) le radical -CH2OR5

(m) le radical -CO-Rβ

R5 et R5 ayant la signification donnée ci-apres

- Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a)-(e) suivantes

R5 et R7 ayant la signification donnée ci-après,

X représente

R8 et Rg ayant les significations données ci-après

- R2 et R3, identiques ou différents, représentent

(i) un atome d'hydrogène,

(n) un radical alkyle présentant au moins 3 atomes de carbone, parmi lesquels le carbone attaché au radical phényl est au moins substitué par deux atomes de carbone,

(in) un radical -OR5

(iv) un radical -SR5,

R5 ayant la signification donnée ci-après,

étant entendu que R2 et R3 pris ensemble peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre,

et étant entendu que R2 et R3 ne peuvent pas avoir en même temps les significations (i), (m) et (iv) mentionnées ci-dessus

- R4 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical -OR5,

- R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical -COR10

R-I O ayant la signification donnée ci-après,

- RQ représente:

(a) un atome d'hydrogène

(b) un radical alkyle inférieur

(c) un radical de formule:

R"

\ R'

R' et R" ayant la signification donnée ci-après,

(d) un radical -OR-J I

R-j -j ayant la signification donnée ci-après,

- Rβ et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,

- R-J O représente un radical alkyle inférieur,

- R-| 1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényl, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle, éventuellement substitué (s) ou un reste de sucre ou un reste d'amino acide ou de peptide,

- R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyl inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'amino acide ou de sucre ou encore pris ensemble forment un hétérocycle.

L'invention vise également les sels des composés de formule (I) lorsque R- _] représente une fonction acide carboxylique et les isomères géométriques et optiques desdits composés de formule (I).

Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il s'agit de préférence de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une aminé organique.

Selon la présente invention, on entend par radical alkyle inférieur un radical ayant de 1 à 12, de préférence de 1 à 9, atomes de carbone, avantageusement les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, pentyle, hexyle, heptyle, nonyle, décyle et dodécyle.

Par radical alkyle linéaire ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on entend r, raniment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, pentyle, hexyle, octyle, décyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyl.

Par radical alkyle ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux 2-éthylhexyle, 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1 - méthylhexyle, 3-méthylheptyle.

Parmi les radicaux alkyle présentant au moins 3 atomes de carbone, où le carbone attaché au radical phényl est au moins substitué par deux atomes de carbone, on peut citer le radical tertiobutyle, isopropyle, 1 ,1-diméthylhexyle et 1 , 1-diméthyldécyle. De préférence, ces radicaux présentent au maximum 20 atomes de carbone, encore plus préférentiellement au maximum 12 atomes de carbone. De manière avantageuse, le radical (ii) est le radical tertiobutyle.

Parmi les radicaux monohydroxyalkyle, on préfère un radical présentant 2 ou 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle.

Parmi les radicaux polyhydroxyalkyle, on préfère un radical présentant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles, tels que les radicaux 2,3- dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol.

Parmi les radicaux aryle, on préfère un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.

Parmi les radicaux aralkyle, on préfère le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.

Parmi les radicaux alkényle, on préfère un radical contenant de 2 à 5 atomes de carbone et présentant une ou plusieurs insaturations éthyléniques, tel que plus particulièrement le radical allyle.

Par reste de sucre, on entend un reste dérivant notamment de glucose, de galactose ou de mannose, ou bien encore de l'acide glucuronique.

Par reste d'aminoacide, on entend notamment un reste dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique, et par reste de peptide on entend plus particulièrement un reste de dipeptide ou de tripeptide résultant de la combinaison d'acides aminés.

Par hétérocycle enfin, on entend de préférence un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle en C-1-C5 ou mono ou polyhydroxyalkyle tels que définis ci-dessus.

Lorsque les radicaux R4 et R7 représentent un atome d'halogène, celui-ci est de préférence un atome de fluor, de brome ou de chlore.

Parmi les composés de formule (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants :

- Acide 5-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-thiophèneacrylique,

- Acide 5-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-thiophènepropiolique,

- Acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-4-thiophèneacrylique,

- Acide 4-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-thiophèneacrylique,

- Acide 5-(3, 5,5, 8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2-thiophène acrylique,

- Acide 4-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2-thiophène acrylique,

- Acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-πaphtyl)-2-t hiopheπe acrylique,

- Acide 5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2-t hiophène propiolique,

- Acide 3-(3, 5,5, 8,8-pentaméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-2-naphtyl)phenyl propiolique,

- Acide N-méthyl-4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-nap htyl)-2- pyrroleacrylique,

- Acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)pheny lacrylique,

- Acide N-méthyl-4-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2- pyrroleacrylique,

- Acide 4-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2-p yrrole acrylique,

- Acide 3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtyl)phenylacrylique,

- Acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl2-naphtyl)phenyl propiolique,

- Acide 2-methoxy-3-(3,5,5 ₎ 8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl) phenylacrylique,

- Acide 2-propyloxy-3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtyl) phenylacrylique,

- Acide 2-heptyloxy-3-(3,5, 5,8, 8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl) phenylacrylique,

- Acide 2-methoxymethoxy-3-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-2- naphtyl) phenylacrylique,

- Acide 2-hydroy-3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-nap htyl) phenylacrylique,

- Acide 3-(3-methoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-nap htyl) phenylacrylique,

- Acide 3-(3-propyloxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-n aphtyl) phenylacrylique,

- Acide 3-(3-heptyloxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-n aphtyl) phenylacrylique,

- Acide 3-(3-methoxymethoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy l-2- naphtyl)phenylacrylique,

- Acide 3-(3-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-nap htyl) phenylacrylique,

- Acide 3-(4,4,7-trimethylthiochromane-6-yl)phenylacrylique,

- N-ethyl-3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naph tyl)phenyl acryla ide,

- N-(4-hydroxyphenyl)-3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétra hydro-2-naphtyl) phenylacrylamide,

- Morpholide de l'acide 3-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-2- naphty phenylacrylique,

- 3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)phen ylacrylate d'éthyle,

- Acide 3-[3-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-2-naphtyl)phenyl]but- 2-enoιque,

- Acide 4-methoxymethoxy-3-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-2- naphtyl)phenylacrylique,

- Acide 4-hydroxy-3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-na phtyl) phenylacrylique,

- Acide 4-methoxy-3-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl) phenylacrylique,

- Acide 4-propyloxy-3-(3, 5,5,8, δ-pentaméthyl-5,6, 7, 8-tétrahydro-2-naphtyl) phenylacrylique,

- Acide 4-heptyloxy-3-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl) phenylacrylique,

- 3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)phen yl]acroleιne,

- 3-[ 3-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)phenyl]prop-2-e n- 1-ol,

- Acide c/s-3-[3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-napht yl)phenyl] but-2-enoιque,

- Acide c/s-3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl) phenyl acrylique,

- Acide 5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-3-p yπdιne acrylique,

- Acιde -3-(3-butyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph tyl)phenyl acrylique,

- Acιde 6-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtyl)-2-py rιdιne acrylique

Selon la présente invention les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels au moins l'une des, et de préférence toutes les, conditions suivantes est remplie

- R-| représente le radical -CO-Rβ

- Ar représente les radicaux de formule (a) ou (d)

X représente le radical

- R2 et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre

La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composes de formule (I), en particulier selon le schéma réactionnel donné à la figure 1

Ainsi, les dérivés de formule (la) peuvent être obtenus (FIG 1) à partir des dérivés aldéhydiques ou cétoniques (5), selon une réaction de type Horner avec un lithio ou sodio dérivé d'un phosphonate (7) Les composés carbonylés (5) pouvant être obtenus

- soit par une réaction de couplage entre un acide boronique (3) et un dérivé halogène (4) Cette réaction est effectuée en présence d'un catalyseur au palladium, par exemple le tétrakιs(trιphénylphosphιne)palladιum selon les conditions décrites par N Miyaura et al Synthetic Communications (1981) 11(7), 513-519 Le dérivé acide boronique (3) pouvant être obtenu par exemple, à partir du dérive halogène (1) par transformation en lithien (2) puis réaction avec le tπméthyl borate et hydrolyse - soit par une réaction de couplage entre un dérivé zincique (8) et un dérivé ester-halogéné (9) en présence d'un catalyseur par exemple un dérive du palladium ou de nickel (N1CI2 dppe) puis transformation de la fonction ester (10) en alcool (1 1 ) et oxydation en aldéhyde (5)

Les composés de formule (Ib) peuvent être obtenus (FIG 1) à partir du dérivé acétylénique (6) par réaction avec le n-butyl lithium puis carboxylation en présence de CO2 Les composés acétyléniques (6) pouvant être obtenus soit

- à partir des dérivés aldéhydiques (5) (lorsque Rs est un atome d'hydrogène), par réaction avec le tetrabromure de carbone et la tnphenylphosphine pour donner un dérivé 2',2'-dιbromostyrene qui est transforme en dérivé acétylénique par une base non nucléophile tel le n-butyllihium dans un solvant aprotic tel le tetrahydrofuranne

- a partir des dérives cétoniques (5) (lorsque Rβ est un alkyl inférieur) par une suite de réactions comprenant le traitement avec une base tel le diisopropylamidure de lithium puis avec un chlorure de dialkylphosphate et de nouveau avec le diisopropylamidure de lithium

Lorsque R^ représente le radical -COOH, les composés sont préparés en protégeant R-| par un groupe protecteur de type alkyle, allyiique, benzylique ou tert-butylique

Le passage à la forme libre peut être effectué

- dans le cas d'un groupe protecteur alkyle, au moyen de soude ou d'hydroxyde de lithium dans un solvant alcoolique tel le méthanol ou dans le THF

- dans le cas d'un groupe protecteur allylique, au moyen d'un catalyseur tel certains complexes de métaux de transition en présence d'une aminé secondaire telle la morpholine

- dans le cas d'un groupement protecteur benzylique, par débenzylation en présence d'hydrogène au moyen d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon - dans le cas d'un groupement protecteur de type tert-butylique au moyen d'iodure de tπméthylsilyle

La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus

Certains de ces composés présentent une activité dans un test qui consiste a identifier des molécules agonistes des RXRs, tel que décrit dans la demande de brevet français n° 95-07301 déposée le 19 juin 1995 par la Demanderesse Ce test comprend les étapes suivantes (i) on applique topiquement sur une partie de la peau d'un mammifère une quantité suffisante d'un composé qui est un ligand actif d'au moins un récepteur de la superfamille des récepteurs stéroidiens/thyroidiens, autre qu'un ligand spécifique des récepteurs RXRs, et pouvant s'hétérodiméπser avec les RXRs, tel qu'une molécule agomste des RARs, (u) on administre par voie systémique ou topique sur cette même partie de la peau du mammifère, avant, pendant ou après l'étape (i), une molécule susceptible de présenter une activité agomste des RXRs et (m) on évalue la réponse sur la partie de la peau ainsi traitée du mammifère Ainsi, la réponse a une application topique sur l'oreille d'un mammifère d'une molécule agoniste des RARs qui correspond à une augmentation de l'épaisseur de cette oreille peut être augmentée par l'administration par voie systémique ou topique d'une molécule agoniste des RXRs Certains des composés selon l'invention présentent également une activité dans le test de différenciation des cellules (F9) de tératocarcinome embryonnaire de souris (Cancer Research 43, p 5268, 1983) et/ou dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction par le TPA chez la souris (Cancer Research 38, p 793-801 , 1978) Ces tests montrent les activités de ces composés respectivement dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire

Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants

1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnées vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnées nodulokystiques, conglobata, les acnées séniles, les acnées secondaires telles que l'acnee solaire, médicamenteuse ou professionnelle,

2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Damer, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal),

5

3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et notamment toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psonatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que 0 l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale , les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation,

4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles 5 soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou flondes et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires,

C 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène,

6) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies, 5

7) pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo- mduit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actmique, 0

8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie epidermique et/ou dermique induite par les corticostéroides locaux ou systemiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée,

5 9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures,

10) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acnée ou la séborrhée simple, 0

1 1 ) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux,

12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, 5

13) dans le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général,

14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie,

15) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique,

16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension ainsi que le diabète non-insulino dépendant,

17) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U V .

Dans les domaines thérapeutiques mentionnés ci-dessus, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoide, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéro ^' ides, avec des anti-radicaux libres, des α-hydroxy ou α-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques Par vitamines D ou leurs dérivés, on entend par exemple les dérivés de la vitamine D2 ou D3 et en particulier la 1 ,25-dιhydroxyvιtamιne D3 Par anti- radicaux libres, on entend par exemple l'α-tocophérol, la Super Oxyde Dismutate, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux Par α-hydroxy ou α-céto acides ou leurs dérivés, on entend par exemple les acides lactique, malique, citrique, glycohque, mandélique, tartπque, glycérique ou ascorbique ou leurs sels, amides ou esters Enfin, par bloqueurs de canaux ioniques, on entend par exemple le Minoxidil (2,4-dιamino-6-pιpéridino-pyrimidιne-3-oxyde) et ses dérivés

La présente invention a également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels

La présente invention a donc ainsi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (I), l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels

L'administration des composés selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire

Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou de nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection

Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/Kg en poids corporel, et ceci à raison de 1 à 3 prises.

Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention sont plus particulièrement destinées au traitement de la peau et des muqueuses et peuvent alors se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse, selon l'indication clinique.

Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.

Ces compositions à usage topique ou oculaire contiennent au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou encore l'un de ses sels, à une concentration de préférence comprise entre 0,001 % et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.

Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique.

Dans le domaine cosmétique, les composés selon l'invention peuvent par ailleurs être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoïde, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéro ^' ides, avec des anti-radicaux libres, des α-hydroxy ou α-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques, tous ces différents produits étant tels que définis ci-avant.

La présente invention vise donc également une composition cosmétique qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmetiquement acceptable et convenant à une application topique, au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, cette composition cosmétique pouvant notamment se présenter sous la forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing.

La concentration en composé .de formule (I) dans les compositions cosmétiques selon l'invention est avantageusement comprise entre 0,001 % et 3% en poids par rapport à l'ensemble de la composition

Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmetiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment des agents mouillants, des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azelaïque, l'acide caféique ou l'acide kojique, des émollients, des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorphohnone, et ses dérivés ou bien encore l'urée, des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S- carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle, des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycme et ses esters, les tétracyclines, des agents antifongiques tels que le kétokonazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones- 3, des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4- dιamιno-6-pιpéπdιno-pyrιmιdιne-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3- méthyl 1 ,2,4-benzothιadιazιne 1 ,1-dιoxyde) et le Phénytom (5,4-dιphényl- imidazolidine 2,4-dιone), des agents anti-inflammatoires non stéroidiens, des caroténoides et, notamment, le β-carotène, des agents anti-psoπatiques tels que l'anthraline et ses dérivés, et enfin les acides eιcosa-5,8,1 1 , 14-tétraynoιque et eιcosa-5,8, 1 1-trynoιque, leurs esters et amides

Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que l'α-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluene

On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés Dans ce qui suit ou ce qui précède, les pourcentages sont donnes en poids sauf mention contraire

EXEMPLE 1

Acide 5-(3-tert-butyl-4-méthoxyphenyl)-2-thιopheneacrylιque

(a) 5-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-thιophènecarboxylate de méthyle

A une suspension de 300 mg (12 mmoles) de magnésium dans 10 ml de

THF, on ajoute goutte à goutte une solution de 2 g (8,2 mmoles) de 3-tert-butyl-4- méthoxybromobenzène Une fois l'addition terminée, on chauffe a reflux pendant une heure A température ambiante, on ajoute 1 ,35 g (9,9 mmoles) de chlorure

de zinc anhydre et agite pendant une heure On ajoute ensuite sucessivement 1 ,2 g (5,5 mmoles) de 5-bromo-2-thιophènecarboxylate de méthyle et 60 mg (0, 12 mmole) du complexe N1CI2/DPPE et laisse agiter à température ambiante pendant 12 heures On verse le milieu réactionnel dans l'eau glacée, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore Le résidu obtenu est chromatographie sur colonne de silice, elué avec un mélange d'hexane et de dichlorométhane (50/50% en volume) Apres évaporation des solvants, on recueille 1 ,56 g (93%) de l'ester méthylique attendu de point de fusion 94-5°C

(b) 5-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-thιophèneméthanol

Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 1 ,5 g (5 mmoles) de l'ester méthylique précédent et 50 ml de THF anhydre On ajoute 280 mg (7,4 mmoles) d'hydrure double de lithium et d'aluminium et chauffe à reflux pendant quatre heures On hydrolyse avec une solution de tartrate double de sodium et de potassium, filtre le sel, évapore le filtrat Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane (70/30% en volume) Après évaporation des solvants, on recueille 1 ,26 g (92%) de l'alcoool attendu sous forme d'une huile incolore

(c) 5-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-thιophènecarboxaldéh yde

Dans un ballon, on introduit 7, 15 g (19 mmoles) de pyπdinium dichromate et 350 ml de dichlorométhane A 0°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,9 g (14 mmoles) de 5-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-thιophèneméthanol dans 50 ml de dichlorométhane et agite à température ambiante pendant deux heures Le milieu réactionnel est filtré sur silice, aprè évaporation on recueille 3,26 g (84%) de l'aldéhyde attendu sous forme d'une huile marron

(d) 5-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-thιopheneacrylate d'éthyle

Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 200 mg (6,6 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 50 ml de diméthoxyethane et ajoute goutte à goutte une solution de 1 ,3 ml (6,6 mmoles) de tπéthylphosphonoacétate dans 10 ml de diméthoxyéthane On agite à température ambiante pendant une heure puis à 0°C on ajoute goutte à goutte une solution de 1 ,5 g (5,5 mmoles) de 5-(3-tert-butyl-4-méthoxyphenyl)-2-thιophenecarboxaldéhyd e dans 20 ml d^ diméthoxyéthane On agite a température ambiante pendant quatre heures, verse le mi eu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore Le résidu obtenu est purifie par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane (30/70% en volume), on recueille 1 ,88g (100%) de l'ester éthylique attendu sous forme d'une huile marron

(e) acide 5-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-thιophèneacrylιque

Dans un ballon, on introduit 1 ,88 g (5,4 mmoles) de l'ester éthylique précédent 20 ml de méthanol et 1 ,88 g (47 mmoles) d'hydroxyde de sodium et chauffe à reflux pendant quatre heures. On évapore à sec le milieu réactionnel, reprend par l'eau acidifie à pH 1 , filtre le solide et sèche. On recristallise le solide obtenu dand l'éthanol, filtre, sèche. On recueille 1 ,09 g (63%) d'acide 5-(3-tert- butyl-4-méthoxyphényl)-2-thiophèneacrylique de point de fusion 218-9°C.

EXEMPLE 2

Acide 5-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-thiophènepropiolique.

(a) 2'-2'-dibromo-5-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-thiophèn eethylène.

Dans un ballon on introduit 1 ,79 g (6,5 mmoles) de 5-(3-tert-butyl-4- méthoxyphényl)-2-thiophènecarboxaldéhyde préparé à l'exemple 1 (c) et 50 ml de dichlorométhane. On ajoute successivement 4,32 g (13 mmoles) de tétrabromure de carbone 3,41 g (13 mmoles) de tnphenylphosphine et 850 mg (13 mmoles) de poudre de zinc et agite à température ambiante pendant deux heures. On évapore le milieu réactionnel et purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de silice élue avec du dichlorométhane. On recueille 2,5 g (89%) du produit attendu.

(b) 5-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-thiophèneacétylène.

Dans un tricol et sous courant d'azote on introduit 2,48 g (5,7 mmoles) de 2'- 2'-dibromo-5-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-thiophèneet hylène et 40 ml de THF. A -78°C on ajoute goutte à goutte 5,1 ml (12,7 mmoles) d'une solution de n- butyllithium (2,5 M dans l'hexane) et laisse remonter à température ambiante une heure. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec de l'heptane. On recueille 1 ,1 g (71%) du dérivé acétylénique attendu sous forme d'une huile jaune.

(c) acide 5-(3-tert-butyl-4-méthoxyphéπyl)-2-thiophènepropiolique.

Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 1 ,1 g (4 mmoles) du dérivé acétylénique précédent et 20 ml de THF. A -78°C on ajoute goutte à goutte 1 ,95 ml (4,9 mmoles) de n-butyllithium (2,5 M dans l'hexane) et agite pendant trente minutes. A -78°C, on fait passer un courant de CO2 pendant quinze minutes et laisse remonter à température ambiante. On verse le milieu réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec du dichlorométhane. Après évaporation des solvants, on recueille 300 mg (23%) d'acide 5-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-thiophènepropiolique de point de fusion 124-6°C.

EXEMPLE 3

Acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-4-thιophèneacrylιque

(a) acide 3-tert-butyl-4-méthoxyphénylboronιque

Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 4 g (16,5 mmoles) de 3- tert-butyl-4-méthoxybromobenzène et 50 ml de THF A -78°C, on ajoute goutte à goutte 7,9 ml (19,8 mmoles) de n-butyllithium (2,5M dans l'hexane) et agite 15', à cette même température on ajoute 5,6 ml (49,5 mmoles) de tπméthylborate et agite pendant 2 heures A -50°C on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique (1 N) et laisse remonter à trempérature ambiante On extrait le milieu réactionnel avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore On recueille 3,79 g (100%) d'acide boronique attendu qui est utilise telquel pour la suite de la synthèse

(b) 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-4-thιophènecarboxylate d'éthyle

Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 260 mg (0,5 mmole) de tétrakιs(tπphénylphosphιne)palladιum(0) 50 ml de toluène et 2,59 g (10,9 mmoles) de 2-bromo-4-thιophènecarboxylate d'éthyle et agite à température ambiante 20' On ajoute ensuite 3,7 g (16,5 mmoles) d'acide 3-tert-butyl-4- methoxyphenylboronique 11 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium (2N) et chauffe à reflux pendant 8 heures On évapore à sec le milieu réactionnel, reprend par l'eau et l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (10/90% en volume) On obtient 3,53 g (69%) de 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-4- thiophenecarboxylate d'éthyle

(c) 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-4-thιophèneméthanol

De manière analogue à l'exemple 1 (b) à partir de 3,5 g (1 1 mmoles) de 2-(3- tert-butyl-4-méthoxyphényl)-4-thιophènecarboxylate d'éthyle, on obtient 3,2 g (100%) de l'alcool attendu sous forme d'une huile marron

(d) 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphenyl)-4-thιophènecarboxaldéhy de

De manière analogue à l'exemple 1 (c) à partir de 3,2 g (1 1 mmoles) de l'alcool précédent, on obtient 2,3 g (76%) de 2-(3-tert-butyl-4-methoxyphéπyl)-4- thiophènecarboxaldéhyde sous forme d'une huile marron

(e) 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-4-thιophèneacrylate d'éthyle

De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 1 ,3 g (4,7 mmoles) de 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphenyl)-4-thιophènecarboxaldéhy de avec 1 ,28 g (5,7

mmoles) de tπéthylphosphonoacétate, on obtient 1 ,1 g (67%) de l'ester éthylique attendu de point de fusion 1 19-20°C

(f) acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-4-thιophèneacrylιque

De manière analogue à l'exemple 1 (e) à partir de 1 , 1 g (3,2 mmoles) de l'ester éthylique précédent, on obtient 750 mg (74%) d'acide 2-(3-tert-butyl-4- méthoxyphényl)-4-thιophèneacrylιque de point de fusion 197-8°C

EXEMPLE 4

Acide 4-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-thιophèneacrylιque

(a) 4-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-thιophènecarboxaldéh yde

De manière analogue à l'exemple 3(b) par réaction de 2,68 g (12,3 mmoles) d'acide 3-tert-butyl-4-méthoxyphénylboronιque avec 1 ,55 g (2,12 mmoles) de 4- bromo-2-thιophènecarboxaldéhyde, on obtient 2, 13 g (95%) de 4-(3-tert-butyl-4- méthoxyphényl)-2-thιophènecarboxaldéhyde sous forme d'une huile jaune

(b) 4-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-thιophèneacrylate d'éthyle

De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 1 ,2 g (4,3 mmoles) de 4-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-thιophènecarboxaldéh yde avec 1 ,17 g (5,2 mmoles) de tπéthylphosphonoacétate, on obtient 1 ,55 g (100%) de l'ester éthylique attendu sous forme d'une huile

(c) acide 4-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-2-thιophèneacrylιque

De manière analogue à l'exemple 1 (e) a partir de 1 ,55 g (4,5 mmoles) de l'ester éthylique précédent, on obtient 1 ,14 g (88%) d'acide 4-(3-tert-butyl-4- méthoxyphényl)-2-thιophèneacrylιque de point de fusion 206-7°C

EXEMPLE 5

Acide 5-(3.5.5.8.8-pentaméthyl-5.6. 7.8-tétrahvdro-2-naphtyl)-2-thιophene acrylique

(a) acide 3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtylboronιq ue

De manière analogue à l'exemple 3(a) à partir de 5 g (17,8 mmoles) de 3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-bromonaphtalèn e, on obtient 4,22 g (100%) d'acide boronique

(b) 5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2-t hιophène carboxaldéhyde

De manière analogue à l'exemple 3(b) par réaction de 4,2 g (17 mmoles) d'acide 3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtylboroniqu e avec 2, 17 g (1 1 ,3 mmoles) de 5-bromo-2-thiophènecarboxaldéhyde, on obtient 2,1 g (60%) de l'aldéhyde attendu de point de fusion 130-5°C.

(c) 5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2-t hiophèneacrylate d'éthyle.

De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 2 g (6,4 mmoles) de

5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)- 2- thiophènecarboxaldéhyde avec 1 ,73 g (7,7 mmoles) de triéthylphosphonoacétate, on obtient 2,02 g (82%) de l'ester éthylique attendu.

(e) acide 5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2-t hiophène acrylique.

De manière analogue à l'exemple 1 (e) à partir de 2 g (5,2 mmoles) de l'ester éthylique précédent, on obtient 1 ,79 g (96%) d'acide 5-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl- 5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2-thiophèneacrylique de point de fusion 175-7°C.

EXEMPLE 6

Acide 4-(3.5.5.8.8-pentaméthyl-5.6.7.8-tétrahvdro-2-naphtyl)-2-t hiophène acrylique.

(a) 4-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2-t hiophène carboxaldéhyde.

De manière analogue à l'exemple 3(b) par réaction de 4,2 g (17 mmoles) d'acide 3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtylboroniqu e avec 2,17 g (1 1 ,3 mmoles) de 4-bromo-2-thiophène carboxaldéhyde, on obtient 2,75 g (78%) de l'aldéhyde attendu de point de fusion 144-6°C.

(b) 4-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2-t hiophèneacrylate d'éthyle.

De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 2,7 g (8,6 mmoles) de 4-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2- thiophènecarboxaldéhyde avec 2,1 ml (10,4 mmoles) de triéthylphosphonoacétate, on obtient 2,76 g (84%) de l'ester éthylique attendu.

(c) acide 4-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2-t hioρhène acrylique.

De manière analogue à l'exemple 1 (e) à partir de 2,7 g (7, 1 mmoles) de l'ester éthylique précédent, on obtient 2,5 g (98%) d'acide 4-(3,5,5,8,8-

pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydrQ-2-naphtyl)-2-thιophèneacr ylιque de point de fusion 215-20°C

EXEMPLE 7

Acide 4-(5.6.7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-th ιophene acrylique

(a) acide 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylboronιqu e

De manière analogue à l'exemple 3(a) à partir de 5 g (18,7 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-bromonaphtalène , on obtient 4,3 g (100%) d'acide boronique attendu

(b) 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2- thiophènecarboxaldéhyde

De manière analogue à l'exemple 3(b) par réaction de 4,3 g (18,7 mmoles) d'acide 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylboronιqu e avec 2,36 g (12,3 mmoles) de 4-bromo-2-thιophènecarboxaldéhyde, on obtient 2,3 g (63%) du dérivé aldéhydique attendu de point de fusion 84-5°C

(c) 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-th ιoρhèneacrylate d'éthyle

De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 2,28 g (8,3 mmoles) de (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-thι ophenecarboxaldehyde avec 2 ml (9,9 mmoles) de triéthylphosphonoacétate, on obtient 810 mg (26%) de l'ester éthylique attendu de point de fusion 82-4°C

(d) acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2- thiophèneacrylique

De manière analogue à l'exemple 1(e) a partir de 810 mg (2,2 mmoles) de l'ester éthylique précédent, on obtient 720 mg (96%) d'acide 4-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-thιophèneacr ylιque de point de fusion 182-5°C

EXEMPLE 8

Acide 5-(3.5.5.8.8-pentaméthyl-5.6.7.8-tétrahvdro-2-naphtyl)-2-t hιophene propiolique

(a) 2'-2'-dιbromo-5-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyi-5, 6,7, 8-tétrahydro-2-naphtyl)-2- thiopheneethylène

De manière analogue à l'exemple 2(a) à partir de 3 g (9,6 mmoles) de 5- (3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2-th� �ophènecarboxaldéhyde, on obtient 4,56 g (100%) de 2'-2'-dιbromo-5-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5,6,7,8- tétrahydro-2-naphtyl)-2-thιophèneethylène

(b) 5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2-t hιophèneacétylène

De manière analogue à l'exemple 2(b) à partir de 4,5 g (9,6 mmoles) de 2'- 2'-dιbromo-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtyl)-2-thιophène ethylène, on obtient 1 ,42 g (48%) de 5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro- 2-naphtyl)-2-thιophèneacétylène

(c) acide 5-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2-thιophène propiolique

De manière analogue à l'exemple 2(c) à partir de 1 ,4 g (4,5 mmoles) du dérivé acétylénique précédent, on obtient 800 mg (51 %) d'acide 5-(3,5,5,8,8- pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2-thιophène propiolique de point de fusion 138-40°C

EXEMPLE 9

Acide 3-(3.5.5.8.8-pentaméthyl-5.6.7.8-tétrahydro-2-naphtyl)phen yl propiolique

(a) acide 3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtylboronιq ue

Dans un réacteur de deux litres et sous courant d'azote, on introduit 100 g (0,356 mole) de 2-bromo-3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtal ène 1 litre de THF et refroidit à -60°C On ajoute goutte à goutte 157 ml (0,392 mole) de n-butyllithium (2,5 M dans l'hexane) et agite une heure A -70°C on ajoute goutte à goutte 121 ml (1 ,07 mole) de borate de tπméthyle et agite pendant une heure A -35°C, on ajoute 500 ml d'acide chlorhydrique (1 N) et laisse remonter a température ambiante On extrait le milieu réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave deux fois avec 500 ml d'acide chlorhydrique (1 N), sèche sur sulfate de magnésium, évapore On recueille 83 g (95%) de l'acide boronique attendu

(b) 3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)benz aldehyde

Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 700 ml de DME 2,4 g (2 mmoles) de tetrakιstrιphenylphosphιnepalladιum(O) 8,44 g (45,6 mmoles) de 3- bromobenzaldéhyde et agite 10 minutes On ajoute ensuite une solution de 17 g (69,1 mmoles) d'acide 3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtylboronique dans 25 ml d'éthanol puis 46 ml (91 mmoles) d'une solution de carbonate de potassium (2M) et chauffe à reflux pendant quatre heures On refroidit le milieu réactionnel, filtre le solide, le lave à l'eau bicarbonatée puis à

l'acétate d'éthyle. On recristajlise le solide obtenu dans l'éthaπol, recueille 7 g (50%) de l'aldéhyde attendu de point de fusion 104-5°C

(c) 2'-2'-dιbromo-3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro -2-naphtyl)phenyl ethylène

De manière analogue à l'exemple 2(a) à partir de 2 g (6,5 mmoles) de l'aldéhyde précédent, on obtient 1 ,96 g (65%) de produit attendu sous forme d'une huile incolore.

(c) 3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)phen ylacetylène

De manière analogue à l'exemple 2(b) à partir de 1 ,96 g (4,23 mmoles) de 2'-2'-dibromo-3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro- 2- naphtyl)phenylethylène, on obtient 1 ,29 g (99%) d'acetylenique attendu sous forme d'une huile légèrement jaune.

(d) acide 3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)phen ylpropιolιque

De manière analogue à l'exemple 2(c) à partir de 1 ,17 g (3,9 mmoles) du dérivé acétylénique précédent, on obtient 900 mg (67%) d'acide 3-(3,5,5,8,8- pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)phenylpropiolique de point de fusion 180-1 ^o C.

EXEMPLE 10

Acide N-méthyl-4-(5.6.7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthyl-2-nap htyl)-2- pyrroleacry ligue.

(a) 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-py rrolecarboxaldéhyde

De manière analogue à l'exemple 3(b) par réaction de 5,9 g (25,6 mmoles) d'acide 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylboronιqu e avec 3,7 g (21 ,3 mmoles) de 4-bromo-2-pyrrolecarboxaldéhyde, on obtient 1 ,3 g (21 ,6%) de produit attendu de point de fusion 211-2°C

(b) N-méthyl-4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-nap htyl)-2-pyrrole carboxaldéhyde

Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 1 ,3 g (4,6 mmoles) de 4- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-pyrr olecarboxaldéhyde et 50 ml de THF. On ajoute par petites quantités 300 mg (10 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 640 μl (10 mmoles) d'iodomethane et agite à température ambiante pendant une heure On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur

colonne de silice élue avec un _. mélange de dichlorométhane et d'heptane (70-30) Après évaporation des solvants, on recueille 600 mg (44%) du produit attendu

(c) N-méthyl-4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-nap htyl)-2-pyrroleacrylate d'éthyle.

De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 480 mg (1 ,3 mmoles) de N-méthyl-4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-nap htyl)-2-pyrrole carboxaldéhyde avec 400 μl (152 mmoles) de triéthylphosphonoacétate, on obtient 350 mg de l'ester éthylique attendu sous forme d'une huile.

(d) acide N-méthyl-4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-nap htyl)-2-pyrrole acrylique.

De manière analogue à l'exemple 1 (e) à partir de 350 mg (0,94 mmole) de l'ester éthylique précédent, on obtient 170 mg (23%) d'acide N-méthyl-4-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-pyrroleacryli que de point de fusion 185-6°C.

EXEMPLE 11

Acide 3-(5.6.7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthyl-2-naphtyl)pheny lacrylique.

(a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)pheny lcarboxaldéhyde.

De manière analogue à l'exemple 3(b) par réaction de 6,43 g (27,7 mmoles) d'acide 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylboronique avec 2,7 ml

(23,1 mmoles) de 4-bromobenzaldehyde, on obtient 2,05 g (24%) de 3-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)phenylcarboxald� �hyde sous forme d'une huile légèrement jaune.

(b) 3-(5,6,7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)phenylacrylate d'éthyle.

De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 800 mg (2,7 mmoles) de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)pheny lcarboxaldéhyde avec 650 ml (3,3 mmoles) de triéthylphosphonoacétate, on obtient 900 mg (91 %) de l'ester éthylique attendu sous forme d'une huile incolore.

(c) acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)pheny lacrylιque.

De manière analogue à l'exemple 1(e) à partir de 1 ,22 g (2,7 mmoles) de l'ester éthylique précédent, on obtient 380 mg (41%) d'acide 3-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)phenylacrylique de point de fusion 210- 1 °C.

EXEMPLE 12

Acide N-méthyl-4-(3.5.5.8.8-pentaméthyl-5.6.7.8-tétrahvdro-2-na phtyl)-2- pyrroleacrylique

(a) N-méthyl-4-bromo-2-pyrrolecarboxaldéhyde.

De manière analogue à l'exemple 10 (b) par réaction de 4 g (23 mmoles) de 4-bromo-2-pyrrolecarboxaldéhyde avec 1 ,7 ml (27,6 mmoles) d'iodomethane, on obtient 2,3 g (50%) de produit attendu de point de fusion 123-4X

(b) N-méthyl-4-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-na phtyl)-2-pyrrole carboxaldéhyde.

De manière analogue à l'exemple 3(b) par réaction de 3 g (12,1 mmoles) d'acide 3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtylboronιq ue avec 1 ,9 g (10, 1 mmoles) de N-méthyl-4-bromo-2-pyrrolecarboxaldéhyde, on obtient 1 ,85 g (59%) de produit attendu sous forme d'une huile légèrement jaune

(c) N-méthyl-4-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-na phtyl)-2- pyrroleacrylate d'éthyle.

De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 1 ,85 g (6 mmoles) de N-méthyl-4-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-na phtyl)-2-pyrrole carboxaldéhyde avec 1 ,4 ml (7,2 mmoles) de triéthylphosphonoacétate, on obtient 2, 1 g (92%) de l'ester éthylique attendu sous forme d'une huile orangée

(d) acide N-méthyl-4-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2- pyrroleacrylique

De manière analogue à l'exemple 1 (e) à partir de 2 g (5,3 mmoles) de l'ester éthylique précédent, on obtient 730 mg (39,5%) d'acide N-méthyl-4-(3,5,5,8,8- pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2-pyrroleacrylι que de point de fusion 185-6°C

EXEMPLE 13

Acide 4-(3.5.5.8.8-pentaméthyl-5.6.7.8-tétrahvdro-2-naphtyl)-2-p yrrole acrylique

(a) 4-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2- pyrrolecarboxaldehyde

De manière analogue à l'exemple 3(b) par réaction de 2,47 g (10 mmoles) d'acide 3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtylboronιq ue avec 1 ,5 g (8,4 mmoles) de 4-bromo-2-pyrrolecarboxaldehyde, on obtient 950 mg (38,5%) de l'aldéhyde attendu de point de fusion 128-9X

(b) 4-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2-p yrroleacrylate d'éthyle

De manière analogue à l'exemple 1(d) par reaction de 500 mg (1 ,7 mmoles) de 4-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2- pyrrolecarboxaldehyde avec 400 μl (2 mmoles) de tπéthylphosphonoacétate, on obtient 570 mg (92%) de l'ester éthylique attendu

(c) acide 4-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2- pyrroleacrylique

De manière analogue à l'exemple 1(e) à partir de 570 mg (1 ,9 mmoles) de 4-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-2-p yrrole acrylate d'éthyle, on obtient 240 mg (37%) d'acide 4-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtyl)-2-pyrroleacrylιque de point de fusion 245-6°C

EXEMPLE 14

Acide 3-(3.5.5.8.8-pentaméthyl-5.6.7.8-tétrahvdro-2- naph tyPphenylacrylique

De manière analogue à l'exemple 9(b) par réaction de 73,4 g (0,30 mole) d'acide 3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtylboronιq ue avec 44,7 g

(0,20 mole) d'acide 4-bromophenylacrylιque, on obtient après recπstallisation dans l'éthanol 48 g (61 %) d'acide 3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtyl)phenylacrylιque de point de fusion 207-8°C

EXEMPLE 15

Acide 3-(5.6.7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthyl2-naphtyl)phenyl propιolιque

(a) 2'-2'-dιbromo-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- 2- naphtyl)phenyléthylène

De manière analogue à l'exemple 2(a) à partir de 2,05 g (7 mmoles) de 3- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)benzald ehyde {[prépare a l'exemple 11 (a)], on obtient 1 ,07 (35%) de produit attendu sous forme d'une huile

(b) acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)phenyl propιolιque

Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 900 mg (2 mmoles) de 2'- 2'-dιbromo-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5 _τ 5,8,8-tétraméthyl2-naphtyl)phenyléthylène et

40 ml de THF. A -50°C on ajoute goutte à goutte 2,2 ml (5,2 mmoles) d'une solution de n-butyllithium (2,5M dans l'hexane) et laisse remonter à température ambiante A 0°C, on introduit du CO2 pendant 20 minutes et agite à température

ambiante pendant une heure. On verse le milieu réactionnel dans une solution saturée de chlorure d'ammonium, ajuste à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95- 5). Après évaporation des solvants, on recueille 80 mg (12%) d'acide 3-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)phenylpropioliqu e de point de fusion 164-5°C.

EXEMPLE 16

Acide 2-methoxy-5-(3.5.5.8.8-pentaméthyl-5.6.7.8-tétrahydro-2-na phtyl) phenylacrylique.

(a) 2-hydroxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtyl)benzaldéhyde.

De manière analogue à l'exemple 9(b) par réaction de 15 g (61 mmoles) d'acide S.δ.S.δ.δ-pentaméthyl-δ.δy.δ-tétrahydro^-naphtylboro nique avec 8,16 g

(41 mmoles) de 5-bromo-2-hydroxybenzaldéhyde, on obtient 11 ,7 g (89%) de 2- hydroxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naph tyl)benzaldéhyde de point de fusion 138-9°C.

(b) 2-methoxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtyl)benzaldéhyde.

De manière analogue à l'exemple 10(b) par réaction de 2 g (6,2 mmoles) de 2-hydroxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-na phtyl)benzaldéhyde avec 425 μl (6,8 mmoles) d'iodomethane, on obtient 1 ,68 g (88%) du produit attendu.

(c) 2-methoxy-5-(3 ₁ 5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtyl)phenylacrylate d'éthyle.

De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 1 ,65 g (5 mmoles) de 2-methoxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-na phtyl)benzaldéhyde avec 1 ,68 g (7,5 mmoles) de triéthylphosphonoacétate, on obtient 1 ,7 g (83%) de l'ester éthylique attendu sous forme d'une huile.

(d) acide 2-methoxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-na phtyl) phenylacrylique.

De manière analogue à l'exemple 1(e) à partir de 1 ,6 g (3,9 mmoles) de l'ester éthylique précédent, on obtient 1 ,4 g (93%) d'acide 2-methoxy-5-(3,5,5,8,8- pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)phenylacrylique de point de fusion 181- 2°C.

EXEMPLE 17

Acide 2-propyloxy-5-(3.5.5.8.8-pentaméthyl-5.6.7.8-tétrahydro-2- naphtyl) phenylacrylique.

(a) 2-propyloxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtyl)benzaldéhyde.

De manière analogue à l'exemple 10(b) par réaction de 2 g (6,2 mmoles) de

2-hydroxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2 -πaphtyl)benzaldéhyde [préparé à l'exemple 16(a)] avec 670 μl (6,8 mmoles) de 1-iodopropane, on obtient 2,2 g (88%) du produit attendu sous forme d'une huile transparente.

(b) 2-propyloxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtyl)phenyl acrylate d'éthyle.

De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 2,18 g (6 mmoles) de 2-propyloxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtyl)benzaldéhyde avec 2,03 g (9 mmoles) de triéthylphosphonoacétate, on obtient 2,13 g (82%) de l'ester éthylique attendu sous forme d'une huile jaune.

(c) acide 2-propyloxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtyl) phenylacrylique.

De manière analogue à l'exemple 1 (e) à partir de 2,1 g (4,8 mmoles) de l'ester éthylique précédent, on obtient 1 ,68 g (86%) d'acide 2-propyloxy-5- (3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)phenyl acrylique de point de fusion 125-6°C.

EXEMPLE 18

Acide 2-heptyloχy-5-(3.5.5.8.8-pentaméthyl-5.6.7.8-tétrahvdro-2 -naphtyl) phenylacrylique.

(a) 2-heptyloxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtyl)benzaldéhyde.

De manière analogue à l'exemple 10(b) par réaction de 2 g (9,3 mmoles) de

2-hydroxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2 -naphtyl)benzaldéhyde [préparé à l'exemple 16(a)] avec1 ,1 ml (6,8 mmoles) de 1-bronoheptane, on obtient 1 ,88 g (72%) du produit attendu sous forme d'une huile jaune.

(b) 2-heptyloxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtyl)phenyl acrylate d'éthyle.

De manière analogue à l'-exemple 1(d) par réaction de 1 ,78 g (4,2 mmoles) de 2-heptyloxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtyl)benzaldéhyde avec 1 ,44 g (6,3 mmoles) de triéthylphosphonoacétate, on obtient 1 ,89 g (90%) de l'ester éthylique attendu sous forme d'une huile jaune.

(c) acide 2-heptyloxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtyl) phenylacrylique.

De manière analogue à l'exemple 1(e) à partir de 1 ,89 g (3,9 mmoles) de l'ester éthylique précédent, on obtient 1 ,2 g (67%) d'acide 2-heptyloxy-5- (3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl) phenylacrylique de point de fusion 137-8°C.

EXEMPLE 19

Acide 2-methoxymethoxy-5-(3.5.5.8.8-pentaméthyl-5.6.7.8-tétrahyd ro-2- naphtyl) phenylacrylique.

(a) 2-methoxymethoxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahyd ro-2-naphtyl) benzaldehyde.

De manière analogue à l'exemple 10(b) par réaction de 3 g. (9, 3 mmoles) de 2-hydroxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-na phtyl)benzaldéhyde [préparé à l'exemple 16(a)] avec 777 μl (10,2 mmoles) de chlorure de methoxymethyle, on obtient 3,5 g (100%) du produit attendu sous forme d'une huile.

(b) 2-methoxymethoxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahyd ro-2-naphtyl) phenylacrylate d'éthyle.

De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 3,4 g (9,3 mmoles) de 2-methoxymethoxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahyd ro-2-naphtyl) benzaldehyde avec 4,16 g (18,6 mmoles) de triéthylphosphonoacétate, on obtient 3,5 g (86%) de l'ester éthylique attendu de point de fusion 100-1 °C.

(c) acide 2-methoxymethoxy-5-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-2- naphtyl) phenylacrylique.

De manière analogue à l'exemple 1(e) à partir de 1 ,5 g (3,4 mmoles) de l'ester éthylique précédent, on obtient 1 ,2 g (86%) d'acide 2-methoxymethoxy-5- (3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)phenyl acrylique de point de fusion 191-2°C.

EXEMPLE 20

Acide 2-hvdroxy-5-(3.5.5/8.8-pentaméthyl-5.6.7.8-tétrahvdro-2-na phtyl) phenylacrylique.

(a) 2-hydroy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-nap htyl)phenylacrylate de méthyle.

Dans un ballon, on introduit 1 ,9 g (4,35 mmoles) d'acide 2-methoxymethoxy- 5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)phen ylacrylique 20 ml de méthanol et 30 ml de THF. On ajoute 2,8 ml d'acide sulfurique concentré et agite à température ambiante pendant 12 heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 1 ,63 g (95%) de 2- hydroy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-napht yl)phenylacrylate de méthyle.

(b) acide 2-hydroxy-5-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-na phtyl) phenylacrylique.

De manière analogue à l'exemple 1(e) à partir de 1 ,63 g (4,25 mmoles) de l'ester éthylique précédent, on obtient 1 ,3 g (85%) d'acide 2-hydroxy-5-(3,5,5,8,8- pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)phenylacrylique de point de fusion 204- 5°C.

EXEMPLE 21

Acide 3-(3-methoχy-5.6.7.8-tétrahvdro-5.5.8.8-tétraméthyl-2-na phtyl) phenylacrylique.

(a) 3-bromo-2-methoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl� �aphtalene.

Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 7 g (24,7 mmoles) de 3- bromo-2-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnap htalene et 40 ml de DMF. On agite par petites quantités 890 mg (29,6 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 1 ,7 ml (27 mmoles) d'iodomethane et agite à température ambiante pendant une heure. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 7,3 g (99%) du produit attendu sous forme d'une huile qui cristallise lentement. Point de fusion 77-8°C.

(b) acide 2-methoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnaphtalyl boronique.

De manière analogue à l'exemple 3(a) à partir de 6,7 g (22,5 mmoles) de 3- bromo-2-methoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnap htalene, on obtient 4,54 g (77%) d'acide boronique attendu de point de fusion 151-2°C.

(c) acide 3-(3-methoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-nap htyl)phenyl acrylique.

De manière analogue à l'exemple 9(b) par réaction de 2,62 g (10 mmoles) d'acide 2-methoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnaphtylbo ronique avec 1 ,51 g (6,7 mmoles) d'acide 3-bromophenylacrylique, on obtient 1 ,1 g (45%) d'acide 3-(3-methoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)phenylacrylique de point de fusion 187-8°C.

EXEMPLE 22

Acide 3-(3-propyloxy-5.6.7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthyl-2-n aphtyl) phenylacrylique.

(a) 3-bromo-2-propyloxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy lnaphtalene.

De manière analogue à l'exemple 21 (a) par réaction de 7 g (24,7 mmoles) de 3-bromo-2-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyln aphtalene avec 2,45 ml (27 mmoles) de 1-bromopropane, on obtient 8,1 g (100%) de 3-bromo-2- propyloxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyinaphtalen e sous forme d'une huile orangée.

(b) acide 2-propyloxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnaphtyl boronique.

De manière analogue à l'exemple 3(a) par réaction de 8 g (24,6 mmoles) de 3-bromo-2-propyloxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy lnaphtalene, on obtient 5,7 g (80%) d'acide boronique attendu de point de fusion 138-9°C.

(c) acide 3-(3-propyloxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-n aphtyl)phenyl acrylique.

De manière analogue à l'exemple 9(b) par réaction de 5 g (17,2 mmoles) d'acide 2-propyloxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnaphtyl boronique avec 2,6 g (11 ,5 mmoles) d'acide 3-bromophenylacrylique, on obtient 1 ,66 g (35%) d'acide 3-(3-propyloxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)phenylacrylique de point de fusion 172-3°C.

EXEMPLE 23

Acide 3-(3-heptyloxy-5.6.7.8-tétrahvdro-5.5.8.8-tétraméthyl-2-n aphtyl) phenylacrylique.

(a) 3-bromo-2-heptyioxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy lnaphtalene.

De manière analogue à l'exemple 21 (a) par réaction de 7 g (24,7 mmoles) de 3-bromo-2-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyln aphtalene avec

30

4,24 ml (27 mmoles) de 1-bromoheptane, on obtient 10 g (100%) de 3-bromo-2- heptyloxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnaphtalen e sous forme d'une huile marron.

(b) acide 2-heptyloxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnaphtyl boronique.

De manière analogue à l'exemple 3(a) à partir de 10 g (26,2 mmoles) de 3- bromo-2-heptyloxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyln aphtalene, on obtient 6,1 g (67%) d'acide boronique attendu de point de fusion 102-3°C.

(c) acide 3-(3-heptyloxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-n aphtyl)phenyl acrylique.

De manière analogue à l'exemple 9(b) par réaction de 5 g (14,4 mmoles) d'acide 2-heptyloxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnaphtyl boronique avec

2,52 g (11 ,1 mmoles) d'acide 3-bromophenylacrylique, on obtient 2,7 g (54%) d'acide 3-(3-heptyloxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-n aphtyl)phenyl acrylique de point de fusion 112-3°C

EXEMPLE 24

Acide 3-(3-methoxymethoχy-5.6.7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméth yl-2- naphtyDphenylacrylique.

(a) 3-bromo-2-methoxymethoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétram éthylnaphtalene.

De manière analogue à l'exemple 21 (a) par réaction de 7 g (24,7 mmoles) de 3-bromo-2-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyln aphtaiene avec 2,05 ml (27 mmoles) de chlorure de méthoxymethyle, on obtient 8,1 g (100%) de 3-bromo-2-methoxymethoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétram éthylπaphtalene sous forme d'une huile marron claire.

(b) acide 2-methoxymethoxy-5, 6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8,8- tétraméthylnaphtylboronique.

De manière analogue à l'exemple 3(a) à partir de 8 g (24,4 mmoles) de 3- bromo-2-methoxymethoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé thylnaphtalene, on obtient 5,5 g (77%) d'acide boronique attendu de point de fusion 133-4°C.

(c) acide 3-(3-methoxymethoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy l-2-naphtyl) phenylacrylique.

De manière analogue à l'exemple 9(b) par réaction de 5,3 g (18,1 mmoles) d'acide 2-methoxymethoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthylnaphtylboronique avec 3,16 g (14 mmoles) d'acide 3- bromophenylacrylique, on obtient 4,39 g (80%) d'acide 3-(3-methoxymethoxy-

5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) phenylacrylique de point de fusion 156-7°C

EXEMPLE 25

Acide 3-(3-hvdroxy-5.6.7.8-tétrahvdro-5.5.8.8-tétraméthyl-2- naphtyl)phenylacrylιque.

(a) 3-(3-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-nap htyl) phenylacrylate de méthyle

Dans un ballon, on introduit 2 g (5 mmoles) d'acide 3-(3-methoxymethoxy- 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)phenylac rylιque 10 ml de méthanol et 10 ml de THF On ajoute 2,8 ml d'acide sulfuπque concentré et agite à température ambiante pendant &é heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore On recueille 1 ,80 g (98%) de l'ester méthylique attendu de point de fusion 182-3°C

(b) acide 3-(3-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8 _τ 8-tétraméthyl-2-naphtyl)phenyl acrylique

De manière analogue à l'exemple 1 (e) à partir de 1 ,5 g (4,1 mmoles) de l'ester méthylique précédent, on obtient 1 ,3 g (90%) d'acide 3-(3-hydroxy-5, 6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)phenyl acrylique de point de fusion 244- 5°C

EXEMPLE 26

Acide 3-(4.4.7-trιmethylthιochromane-6-yl)phenylacrylιque

(a) 1 -methyl-3-(3-methylbut-2-enyl)sulfanylbenzene

Dans un tricol, on introduit 5 g (40 mmoles) de 3-methylthιophenol 5,6 g (40 mmoles) de carbonate de potassium et 50 ml de DMF On ajoute 7,2 g (48 mmoles) de bromure de 3-méthyl-2-butene et agite à température ambiante pendant quatre heures On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore On recueille 7,8 g (100%) du produit attendu sous forme d'une huile jaune

(b) 4,4,7-tπmethylthiochromane

Dans un ballon, on introduit 7 g (36,4 mmoles) de 1-methy!-3-(3-methylbut-

2-enyl)sulfanylbenzene 50 ml de toluène et ajoute 10,4 g (54,6 mmoles) d'acide paratoluènesulfonique. On chauffe à reflux pendant quatre heures. On évapore le milieu réactionnel à sec, reprend par l'eau et l'éther éthylique, décante la phase

organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 6,8 g (97%) de thiochromane sous forme d'une huile marron.

(c) 6-bromo-4,4,7-trimethylthiochromane.

Dans un tricol on introduit 6,2 g (32,2 mmoles) de 4,4,7- trimethylthiochromane 40 ml de dichlorométhane et 90 mg de poudre de fer. On ajoute 1 ,65 ml (32,2 mmoles) de brome et agite à température ambiante pendant deux heures. On verse le milieu réactionnel dans une solution de bicarbonate de sodium, extrait avec du dichlorométhane, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élue avec de l'heptane. On recueille 5,9 g (67%) de dérivé brome sous forme d'une huiie jaune claire.

(d) acide 4,4,7-trimethylthiochromanylboronique.

De manière analogue à l'exemple 3(a) à partir de 5,8 g (21 ,4 mmoles) de 6- bromo-4,4,7-trimethylthiochromane, on obtient 3,88 g (76%) d'acide boronique attendu de point de fusion 252-3°C.

(e) acide 3-(4,4,7-trimethylthiochromane-6-yl)phenylacrylique.

De manière analogue à l'exemple 9(b) par réaction de 1 ,5 g (6,3 mmoles) d'acide 4,4, 7-trimethylthiochromanylboronique avec 1 ,2 g (5,3 mmoles) d'acide 3- bromophenylacrylique, on obtient 1 ,1 g (99%) d'acide 3-(4,4,7-trimethyithio chromane-6-yl)phenylacrylique de point de fusion 102-3°C

EXEMPLE 27

N-ethyl-3~(3.5.5.8.8-pentaméthyl-5.6.7.8-tétrahvdro-2-n aphtyl)phenyl acrylamide.

(a) chlorure de 3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)phen yl acryloyle.

Dans un ballon, on introduit 3,5 g (10 mmoles) d'acide 3-(3,5,5,8,8- pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)phenylacrylique 50 ml de dichlorométhane et ajoute 2 ml (10 mmoles) de dicyclohexylamine. On agite à température ambiante 10 minutes puis introduit 729 μl (10 mmoles) de chlorure de thionyle et agite 15 minutes. On évapore à sec le milieu réactionnel, reprend par l'éther éthylique, filtre le sel de dicyclohexylamine, évapore le filtrat. On recueille 3,7 g (100%) de chlorure d'acide brut qui sera utilisé telquel pour la suite de la synthèse.

(b) N-ethyl-3-(3,5,5,8,8-ρentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtyl)phenylacrylamide.

Dans un ballon, on introduit 20 ml de THF et ajoute 2,8 ml (35 mmoles) d'une solution d'éthylamine (70%). On ajoute goutte à goutte une solution de 1 ,2 g (3,2 mmoles) de chlorure de 3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtyl) phényl acryloyle dans 40 ml de THF et agite à température ambiante une heure. On acidifie le milieu réactionnel avec de l'acide chlorhydrique, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élue avec du dichlorométhane. Après évaporation des solvants, on recueille 817 mg (68%) de N-ethyl-3-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5, 6,7,8- tétrahydro-2-naphtyl)phenylacrylamide de point de fusion 158-9°C.

EXEMPLE 28

N-(4-hydroχyphenyi)-3-(3.5.5.8.8-pentaméthyl-5.6.7.8-t� �trahvdro-2-naphtyl) phenylacrylamide.

De manière analogue à l'exemple 27(a) par réaction de 1 ,2 g (3,2 mmoles) de chlorure de 3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)phen yl acryloyle avec 349 mg (3,2 mmoles) de 4-hydroxyaniline, on obtient 810 mg

(57%) de N-(4-hydroxyphenyl)-3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétra hydro-2- naphtyl)phenyl acrylamide de point de fusion 240-1 °C.

EXEMPLE 29

Morpholide de l'acide 3-(3.5.5.8.8-pentaméthyl-5.6.7.8-tétrahvdro-2-naphtyl) phenylacrylique.

De manière analogue à l'exemple 27(a) par réaction de 1 ,3 g (3,4 mmoles) de chlorure de 3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)phen yl acryloyle avec 620 μl (7,12 mmoles) de morpholine, on obtient 1 ,25 g (88%) de morpholide de l'acide 3-(3, 5,5,8, 8-pentaméthyl-5, 6,7, 8-tétrahydro-2- naphtyl)phenylacrylique de point de fusion 158-9°C.

EXEMPLE 30

3-(3.5.5.8.8-pentaméthyl-5.6.7.8-tétrahydro-2-naphtyl)p henylacrylate d'éthyle.

De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 5 g (16,3 mmoles) de

3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)b enzaldehyde avec 4,79 g

(21 ,2 mmoles) de triéthylphosphonoacétate, on obtient 5 g (81%) de 3-(3,5,5,8,8- pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)phenylacrylate d'éthyle de point de fusion 70-2°C.

EXEMPLE 31

Acide 3-[3-(3.5.5.8.8-pentaméthyl-5.6.7.8-tétrahvdro-2-naphtyl)p henylJbut-2- enoique.

(a) 3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)acet ophenone.

De manière analogue à l'exemple 9(b) par réaction de 5 g (20,3 mmoles) d'acide 3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtylboroniqu e avec 2,7 g (13,5 mmoles) de 3-bromoacetophenone, on obtient 4,3 g (90%) de produit attendu de point de fusion 89-90°C.

(b) 3-[3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)p henyljbut-2-enoate d'éthyle.

De manière analogue à l'exemple 1 (d) par réaction de 3,7 g (11 ,5 mmoles) de 3-(3,5,5,8,8-pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)acet ophenone avec 3,9 g (17,3 mmoles) de triéthylphosphonoacétate, on obtient 2,67 g (60%) de l'ester éthylique attendu sous forme d'une huile jaune.

(c) acide 3-[3-(3, 5,5,8, 8-pentaméthy!-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphty!)phenyl]but-2- enoique.

De manière analogue à l'exemple 1 (e) à partir de 2,5 g (6,4 mmoles) de l'ester éthylique précédent, on obtient 1 ,63 g (70%) d'acide 3-[3-(3,5,5,8,8- pentaméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)phenyl]but-2-enoi que de point de fusion 166-7°C.

EXEMPLE 32

Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention.

A- VOIE ORALE

(a) Comprimé de 0,2 g

- Composé de l'exemple 1 0,001 g

- Amidon 0, 1 14 g

- Phosphate bicalcique 0,020 g

- Silice 0,020 g

- Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g

- Stéarate de magnésium 0,005 g

(b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml

- Composé de l'exemple 3 0,001 g

- Glycérine 0,500 g

- Sorbitol à 70% 0,500 g

- Saccharinate de sodium 0,010 g

- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g

- Arôme qs

- Eau purifiée qsp 5 ml

(c) Comprimé de 0,8 g

- Composé de l'exemple 5 0,500 g - Amidon prégélatinisé 0,100 g

- Cellulose microcristalline 0,115 g

- Lactose 0,075 g

- Stéarate de magnésium 0,010 g

(d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml

- Composé de l'exemple 2 0,05 g - Gly érine 1 ,000g ^' - Sorbitol à 70% 1 ,000g

- Saccharinate de sodium 0,010 g

- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g

- Arôme qs

- Eau purifiée qsp 10 ml

IE TOPIQUE

(a) Onguent

- Composé de l'exemple 21 0,020 g

- Myristate d'isopropyle 81 ,700 g

- Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g

(b) Onguent

- Composé de l'exemple 9 0,300 g

- Vaseline blanche codex 100 g

(c) Crème Eau-dans-Huile non ionique

- Composé de l'exemple 7 0,100 g

- Mélange d'alcools de lanoline emulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g

- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g

- Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g

- Eau déminéralisée stérile qsp 100 g

(d) Lotion

- Composé de l'exemple 30 0,100 g

- Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g

(e) Onguent hydrophobe

- Composé de l'exemple 25 0,300 g

- Mirystate d'isopropyle 36,400 g

- Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g

- Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 est" vendu par GOLDSCHMIDT) 100g

(f) Crème Huile-dans-Eau non ionique

- Composé de l'exemple 14 0,500 g

- Alcool cétylique 4,000 g

- Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g

- Beurre de karité 9,200 g

- Propylène glycol 2,000 g

- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g

- Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile 100 g