Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Heterocyclen der alige- meinen Formel deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorer- krankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom, Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1 4-Alkylgruppe, Rb eine Phenyl-, Benzyl-oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste Ri bis R3 substituiert ist, wobei Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, eine C, 4-Alkyl-, Hydroxy-, C, 4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl-oder C2-5-Alkinylgruppe, eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl-oder Arylmethoxygruppe, eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3-5-Alkinyloxygruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann, eine C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-alkylsulfinyl-, C1-4-alkylsulfonyl-, C1-4-alkyl- sulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl-oder Trifluormethyl- sulfonylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl-oder Methoxygruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl-oder Ethoxygruppe, eine Cyano-oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1 4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder Ri zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, eine-CH=CH-CH=CH-,-CH=CH-NH-oder-CH=N-NH-Gruppe und R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine C1 4-Alkyl-, Trifluormethyl-oder C1 4-Alkoxygruppe darstellen, Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1 4-Alkylgruppe, Rd ein Wasserstoffatom, eine C1 6-Alkoxy-, C4 7-Cycloalkoxy-oder C3 7-Cycloalkyl- C1 4-alkoxygruppe, eine C2 6-Alkoxygruppe, die ab Position 2 durch eine Hydroxy-, C1 4-Alkoxy-, C4-7-Cycloalkoxy-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkoxy-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-oder 4-(C1 4-Alkyl)-piperazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten cyclischen Iminogruppen durch eine oder zwei C1 2-Alkylgruppen substituiert sein können, eine Tetrahyd rofu ran-3-yloxy-, Tetrahyd ropyran-3-yloxy-, Tetrahyd ropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranyl methoxy-oder Tetrahydropyranyl methoxygruppe, A eine gegebenenfalls durch eine Methyl-oder Trifluormethylgruppe oder durch zwei Methylgruppen substituierte 1, 1- oder 1, 2-Vinylengruppe, eine gegebenenfalls durch eine Methyl-oder Trifluormethylgruppe oder durch zwei Methylgruppen substituierte 1, 3-Butadien-1, 4-ylengruppe oder eine Ethinylengruppe, B eine C1 6-Alkylengruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, oder, falls B an ein Kohlenstoffatom der Gruppe C gebunden ist, auch eine Bindung, C eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung durch eine Gruppe D ersetzt sind, in der D eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1 2-Alkylgruppen substituierte -CH2-0-CO-CH2-,-CH2CH2-0-CO-,-CH2-0-CO-CH2CH2-,-CH2CH2-0-CO- CH2-<BR> oder-CH2CH2CH2-O-CO-Brücke darstellt, eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, in der E eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1 2-Alkylgruppen substituierte -O-CO-CH2CH2-,-CH2-O-CO-CH2-,-CH2CH2-O-CO-,-O-CO-CH2CH2CH2-, -CH2-O-CO-CH2CH2-,-CH2CH2-O-CO-CH2-,-CH2CH2CH2-O-CO-,<BR& gt; -O-CO-CH2-NR4-CH2-,-CH2-O-CO-CH2-NR4-,-O-CO-CH2-O-CH2-oder -CH2-O-CO-CH2-O-Brücke darstellt, wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1 4-Alkylgruppe bedeutet, eine Piperidino-oder Hexahydroazepinogruppe, in denen die beiden Wasser- stoffatome in 2-Stellung durch eine Gruppe D ersetzt sind, wobei D wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Piperidino-oder Hexahydroazepinogruppe, in denen jeweils die beiden Wasser- stoffatome in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, wobei E wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Piperazino-oder 4- 4-Alkyl)-piperazinogruppe, in denen die beiden Wasser- stoffatome in 2-Stellung oder in 3-Stellung des Piperazinoringes durch eine Gruppe D ersetzt sind, wobei D wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Pyrrolidino-oder Piperidinogruppe, in denen zwei vicinale Wasserstoffatome durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1 2-Alkylgruppen substituierte -O-CO-CH2-,-CH2-O-CO-,-O-CO-CH2CH2-,-CH2-O-CO-CH2-,-CH2CH2-O -CO-, -O-CO-CH2-NR4-oder-O-CO-CH2-O-Brücke ersetzt sind, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist und die Heteroatome der vorstehend erwähnten Brücken nicht an die 2-oder 5-Stellung des Pyrrolidinringes und nicht an die 2-oder 6-Stellung des Piperidinoringes gebunden sind, eine Piperazino-oder 4- !)-piperazinogruppe, in denen ein Wasserstoffatom in 2-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 3-Stellung des Piperazino- ringes durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1 2-Alkylgruppen substi- tuierte-CH2-O-CO-CH2-oder-CH2CH2-O-CO-Brücke ersetzt sind, eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stellung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C-2-Alkylgruppen substituierte-CO-O-CH2CH2-oder-CH2-O-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehend erwähnten Brücken an die 3-Stel- lung des Piperazinoringes gebunden ist, eine durch den Rest R5 substituierte Pyrrolidino-, Piperidino-oder Hexahydro- azepinogruppe, in denen R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1 2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuranyl-, 2-Oxo-tetrahydropyranyl-, 2-Oxo-1, 4-dioxanyl-oder<BR> 2-Oxo-4- 4-alkyl)-morpholinylgruppe darstellt, eine in 3-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substituierte Pyrrolidino- gruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei C1 2-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine in 3-oder 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substituierte Piperidino-oder Hexahydroazepinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei C1 2-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine an einem Ringkohlenstoffatom durch R5 substituierte 4-(C1 4-Alkyl)-piperazino- oder 4- 4-Alkyl)-homopiperazinogruppe, in denen R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine in 4-Stellung durch den Rest R6 substituierte Piperazino-oder Homopiperazino- gruppe, in denen R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1 2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-, 2-Oxo-tetrahydro- pyran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydropyran-4-yl-oder 2-Oxo-tetrahydropyran-5-yl-Grup- pe darstellt, eine in 3-Stellung durch eine (R4NR6)-, R60-, R6S-, R6SO-oder R6SO2-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine in 3-oder 4-Stellung durch eine (R4NR6)-, R60-, R6S-, R6SO-oder R6SO2-Grup- pe substituierte Piperidino-oder Hexahydroazepinogruppe, in denen R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine durch eine R5-C1-4-alkyl-, (R4NR6)-C1-4-alkyl-, R6O-C1-4-alkyl-, R6S-C1-4-alkyl-, R6So-C1-4-alkyl-, R6SO2-C1-4-alkyl- oder R4NR6-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidino-, Piperidino-oder Hexahydroazepinogruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend er- wähnt definiert sind, eine in 3-Stellung durch eine R5-CO-NR4-, R5-C14-alkylen-CONR4-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CONR4-, R6O-C1-4-alkylen-CONR4-, R6S-C1-4alkylen-CONR4-, R6SO-C-4-alkylen-CONR4-, R6S02-C-4-alkylen-CONR4-, 2-Oxo-morpholino- C1-4-alkylen-CONR4-, R5-C1-4-alkylen-Y- oder C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei der C2-4-Alkylteil der C2 4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R60-, R6S-, R6SO-oder R6SO2-Gruppe substituiert ist und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1 2-Alkylgruppen substituiert sein kann, in denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und Y ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine Imino-, N-(C1 4-Alkyl)-imino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, eine in 3-oder 4-Stellung durch eine R5-CO-NR4-, R5-C14-alkylen-CONR4-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CONR4-, R6O-C1-4-alkylen-CONR4-, R6S-C1-4-alkylen-CONR4-, R6SO-C4-alkylen-CONR4-, R6S02-C4-alkylen-CONR4-, 2-Oxo-morpholino- C1-4-alkylen-CONR4-, R5-C1-4-alkylen-Y- oder C2-4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Piperidino-oder Hexahydroazepinogruppe, in denen Y wie vorstehend erwähnt de- finiert ist, der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1 2-Alkylgruppen sub- stituiert sein kann und der C2-4-Alkylteil der C2-4-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R60-, R6S-, R6SO-oder R6SO2-Gruppe substituiert ist, wobei R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine an einem Ringkohlenstoffatom durch eine R5-C1 4-alkyl-, (R4NR6)-C1 4-alkyl-, R6O-C1-4-alkyl-, R6S-C1-4-alkyl-, R6SO-C1-4alkyl-, R6SO2-C1-4-alkyl- oder R4NR6-CO-Gruppe substituierte 4-(C, 4-Alkyl)-piperazino-oder 4-(C1 4-Alkyl)- homopiperazinogruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine in 4-Stellung durch eine R5-C1-4-alkyl-, R5-CO-, R5-C1 4-alkylen-CO-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CO-, R6O-C1-4-alkylen-CO-, R6S-C1-4alkylen-CO-, R6SO-C1-4- alkylen-CO-oder R6SO2-Cr 4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Piperazino-oder Homopiperazinogruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine in 4-Stellung durch eine C2-4-Alkylgruppe substituierte Piperazino-oder Homo- piperazinogruppe, in denen die C24-Alkylgruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R60-, R6S-, R6SO-oder R6S02-Gruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine durch eine 2-Oxo-morpholino-C1 4-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino-, Piperidino-oder Hexahydroazepinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1 2-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine in 3-Stellung durch eine C24-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, in denen Y wie vorstehend erwähnt definiert ist und der C2-4-Alkylteil der C24-Alkyl-Y- Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1 2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, eine in 3-oder 4-Stellung durch eine C2 4-Alkyl-Y-Gruppe substituierte Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, in denen Y wie vorstehend erwähnt definiert ist und der C2-4-Alkylteil der C24-Alkyl-Y-Gruppe jeweils ab Position 2 durch eine gege- benenfalls durch eine oder zwei C1 2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholino- gruppe substituiert ist, eine an einem Ringkohlenstoffatom durch eine 2-Oxo-morpholino-C1 4-alkyl-Gruppe substituierte 4- 4-AIkyl)-piperazino-oder 4-(C1 4-AIkyl)-homopiperazinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C, 2-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholino-C 4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Piperazino-oder Homopiperazinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C, 2-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine in 4-Stellung durch eine C2 4-Alkylgruppe substituierte Piperazino-oder Homo- piperazinogruppe, in denen der C2-4-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine gege- benenfalls durch eine oder zwei C, 2-Alkylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholino- gruppe substituiert ist, eine in 1-Stellung durch den Rest R6, durch eine R5-Cr 4-alkyl-, R5-CO-, R5-C 4- alkylen-CO-, (R4NR6)-C1-4alkylen-CO-, R6O-C1-4-alkylen-CO-, R6S-C1-4-alkylen-CO-, R6SO-Cl-4-alkylen-CO-, R6SO2-Cl-4-alkylen-CO-oder 2-Oxo-morpholino-Cl-4-alkylen- CO-Gruppe substituierte Pyrrolidinyl-oder Piperidinylgruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1 2-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine in 1-Stellung durch eine C2 4-Alkylgruppe substituierte Pyrrolidinyl-oder Piperi- dinylgruppe, in denen der C2 4-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R60-, R6S-, R6SO-, R6SO2-oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1 2-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine jeweils am Ringstickstoffatom durch den Rest R6, durch eine R5-Cl-4-alkyl-, R5-CO-, R5-C1-4-alkylen-CO-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CO-, R6O-C1-4-alkylen-CO-, R6S-C1 4-alkylen-CO-, R6SO-C1 4-alkylen-CO-, R6SO2-C1 4-alkylen-CO-oder 2-Oxo- morpholino-C, 4-alkylen-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl-NR4-, Piperidin- 3-yl-NR4-oder Piperidin-4-yl-NR4-Gruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend er- wähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C, 2-Alkyl- gruppen substituiert sein kann, eine jeweils am Ringstickstoffatom durch eine C2 4-Alkylgruppe substituierte Pyrro- lidin-3-yl-NR4-, Piperidin-3-yl-NR4-oder Piperidin-4-yl-NR4-Gruppe, in denen der C2 4-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R60-, R6S-, R6SO-, R6S02- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend er- wähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C, 2-Alkyl- gruppen substituiert sein kann, eine R5-C1 4-alkylen-NR4-Gruppe, in der R4 und R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder eine C2-4-Alkyl-NR4-Gruppe, in denen der C2 4-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R60-, R6S-, R6SO-, R6SO2-oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpho- linoteil durch eine oder zwei C1 2-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei unter den vorstehend erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R'mono-oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R'ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder lodatom, eine C1 2-Alkyl-, Trifluormethyl-oder C1 2-Alkoxygruppe oder zwei Reste R', sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zu- sammen eine C34-Alkylen-, Methylendioxy-oder 1, 3-Butadien-1, 4-ylengruppe darstellen. Bevorzugte Verbindungen der obigen aligemeinen Formel I sind diejenigen, in denen X ein Stickstoffatom, Ra ein Wasserstoffatom, Rb eine Phenyl-, Benzyl-oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste Ri bis R3 substituiert ist, wobei R, und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom und R3 ein Wasserstoffatom darstellen, Rc ein Wasserstoffatom, Rd ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, C4-6-Cycloalkoxy-, C3-6-Cyclo- alkylmethoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, 2- (Cyclobutyloxy)-ethoxy-, 2- (Cyclopentyloxy)- ethoxy-, 2- (Cyclohexyloxy)-ethoxy-, 2- (Cyclopropylmethoxy)-ethoxy-, Tetrahydro- furan-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuran-2-yl methoxy-, Tetra- hydrofuran-3-ylmethoxy-, Tetrahydropyran-2-ylmethoxy-oder Tetrahydropyran- 4-ylmethoxygruppe, A eine 1, 2-Vinylengruppe, B eine Methylen-oder Ethylengruppe oder, falls B an ein Kohlenstoffatom der Gruppe C gebunden ist, auch eine Bindung, C eine Pyrrolidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, in der E eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -0-CO-CH2CH2-,-CH2-0-CO-CH2-,-CH2CH2-0-CO-,-CH2CH2-0-CO-CH2- ,<BR> -O-CO-CH2-NR4-CH2-,-CH2-O-CO-CH2-NR4-,-O-CO-CH2-O-CH2-oder -CH2-O-CO-CH2-O-Brücke darstellt, wobei R4 eine Methyl-oder Ethylgruppe bedeutet, eine Piperidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe E ersetzt sind, wobei E wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Pyrrolidino-oder Piperidinogruppe, in denen zwei vicinale Wasserstoffatome durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -0-CO-CH2-,-CH2-0-CO-,-0-CO-CH2-NR4-oder-0-CO-CH2-0-Brücke ersetzt sind, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist und die Heteroatome der vorstehend erwähnten Brücken nicht an die 2-oder 5-Stellung des Pyrrolidinringes und nicht an die 2-oder 6-Stellung des Piperidinoringes gebunden sind, eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stellung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte-CO-O-CH2CH2-oder-CH2-O-CO-CH2-Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehend erwähnten Brücken an die 3-Stellung des Piperazinoringes gebunden ist, eine durch den Rest R5 substituierte Pyrrolidino-oder Piperidinogruppe, in denen R5 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahyd rofuranyl-, 2-Oxo-1, 4-d ioxanyl-oder 2-Ox0-4-(C1 4-alkyl)- morpholinylgruppe darstellt, eine in 3-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substituierte Pyrrolidino- gruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, eine in 3-oder 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholinogruppe substituierte Piperidinogruppe, wobei die 2-Oxo-morpholinogruppe durch eine oder zwei Methyl- gruppen substituiert sein kann, eine in 4-Stellung durch den Rest R6 substituierte Piperazinogruppe, in der R6 eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-Gruppe darstellt, eine in 3-Stellung durch eine (R4NR6)-, R60-, R6S-, R6SO-oder R6SO2-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine in 3-oder 4-Stellung durch eine (R4NR6)-, R60-, R6S-, R6SO-oder R6SO2-Gruppe substituierte Piperidinogruppe, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine durch eine (R4NR6)-C1 2-alkyl-, HNR6-CO-oder R4NR6-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidino-oder Piperidinogruppe, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine in 3-Stellung durch eine R5-CO-NH-oder R5-CO-NR4-Gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe, wobei R4 und R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine in 3-oder 4-Stellung durch eine R5-CO-NH-oder R5-CO-NR4-Gruppe substituierte Piperidinogruppe, wobei R4 und R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine in 4-Stellung durch eine R5-C-2-alkyl-, R5-CO-, R5-C-2-alkylen-CO-, (R4NR6)-C1-2-alkylen-CO-, R6O-C1-2-alkylen-CO-, R6S-C1-2-alkylen-CO-, R6SO-C1-2- alkylen-CO-oder R6SO2-C1 2-alkylen-CO-Gruppe substituierte Piperazinogruppe, in der R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine in 4-Stellung durch eine C2 3-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe, in der die C2 3-Alkylgruppe jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R60-, R6S-, R6SO- oder R6SO2-Gruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine durch eine 2-Oxo-morpholino-C-2-alkylgruppe substituierte Pyrrolidino-oder Piperidinogruppe, in denen der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei Methyl- gruppen substituiert sein kann, eine in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholino-C-2-alkylen-CO-Gruppe substituierte Piperazinogruppe, in der der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei Methylgrup- pen substituiert sein kann, eine in 4-Stellung durch eine C2 3-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe, in der der C2 3-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, eine in 1-Stellung durch den Rest R6, durch eine R5-C1-2-alkyl-, R5-CO-, R5-C1 2- alkylen-CO-, (R4NR6)-C, _2-alkylen-CO-, R60-C1_2-alkylen-CO-, R6S-C-2-alkylen-CO-, R6SO-C1-2-alkylen-CO-, R6SO2-C1-2-alkylen-CO- oder 2-Oxo-morpholino-C1-2-alkylen- CO-Gruppe substituierte Piperidinylgruppe, wobei R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei Methylgruppen sub- stituiert sein kann, eine in 1-Stellung durch eine C2 3-Alkylgruppe substituierte Piperidinylgruppe, in der der C2 3-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R60-, R6S-, R6SO-, R6SO2-oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorste- hend erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, eine jeweils am Ringstickstoffatom durch den Rest R6, durch eine R5-C1 2-alkyl-, R5-CO-, R5-Cl-2-alkylen-CO-, (R4NR6)-Cl-2-alkylen-CO-, R60-Cl-2-alkylen-CO-, R6S-C1 2-alkylen-CO-, R6SO-C1 2-alkylen-CO-, R6SO2-C1 2-alkylen-CO-oder 2-Oxo- morpholino-C1-2-alkylen-CO-Gruppe substituierte Pyrrolidin-3-yl-NR4-, Piperidin- 3-yl-NR4-oder Piperidin-4-yl-NR4-Gruppe, in denen R4 bis R6 wie vorstehend er- wähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, oder eine jeweils am Ringstickstoffatom durch eine C2 3-Alkylgruppe substituierte Pyrro- lidin-3-yl-NR4-, Piperidin-3-yl-NR4-oder Piperidin-4-yl-NR4-Gruppe, in denen der C2 3-Alkylteil jeweils ab Position 2 durch eine (R4NR6)-, R60-, R6S-, R6SO-, R6S02- oder 2-Oxo-morpholinogruppe substituiert ist, wobei R4 und R6 wie vorstehend er- wähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei Methyl- gruppen substituiert sein kann, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen X ein Stickstoffatom, Ra ein Wasserstoffatom, Rb eine Phenyl-, Benzyl-oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste Ri bis R3 substituiert ist, wobei R, und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom und R3 ein Wasserstoffatom darstellen, Rc ein Wasserstoffatom, Rd ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, C4-6-Cycloalkoxy-, C3-6-Cyclo- alkylmethoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, 2- (Cyclobutyloxy)-ethoxy-, 2- (Cyclopentyloxy)- ethoxy-, 2- (Cyclohexyloxy)-ethoxy-, 2- (Cyclopropylmethoxy)-ethoxy-, Tetrahydro- furan-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy-, Tetrahydro- fu ran-3-yl methoxy-, Tetra hyd ropyran-2-yl methoxy-oder Tetrahyd ropyran-4-ylme- thoxygruppe, A eine 1, 2-Vinylengruppe, B eine Methylen-oder Ethylengruppe oder, falls B an ein Kohlenstoffatom der Gruppe C gebunden ist, auch eine Bindung, C eine Piperidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 4-Stellung durch eine-CH2-0-CO-CH2-,-CH2CH2-0-CO-,-CH2CH2-0-CO-CH2-, -O-CO-CH2-NCH3-CH2-oder-O-CO-CH2-O-CH2-Brücke ersetzt sind, eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stellung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine-CO-O-CH2-CH2-oder-CH2-O-CO-CH2- Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehenden Brücken an die 3-Stellung des Piperazinoringes gebunden ist, eine durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuranylgruppe substituierte Piperidinogruppe, eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholino-oder 2-Oxo- morpholinomethylgruppe substituiert ist, wobei der 2-Oxo-morpholinoteil jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-Gruppe substituiert ist, eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine CH3NR6-oder R6S-Gruppe substituiert ist, wobei R6 eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-Gruppe darstellt, eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuranylmethyl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuranylcarbonylgruppe substituiert ist, eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine geradkettige C2 3-Alkylgruppe substituiert ist, wobei der C2 3-Alkylteil jeweils endständig durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuran-3-ylsulfenylgruppe substituiert ist, eine Piperidin-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-Gruppe substituiert ist, oder eine Piperidin-4-yl-NCH3-Gruppe, die am Ringstickstoffatom durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-oder 2-Oxo-tetrahydrofuran- ylcarbonyl-Gruppe substituiert ist, bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen X ein Stickstoffatom, Ra ein Wasserstoffatom, Rb eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste Ri bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom und R3 ein Wasserstoffatom darstellen, Rc ein Wasserstoffatom, Rd ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Tetra hyd rofu ran- 3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe, A eine 1, 2-Vinylengruppe, B eine Methylengruppe oder, falls B an ein Kohlenstoffatom der Gruppe C gebunden ist, auch eine Bindung, C eine Piperidinogruppe, in der die beiden Wasserstoffatome in 4-Stellung durch eine-CH2-0-CO-CH2-,-CH2CH2-0-CO-,-CH2CH2-0-CO-CH2-, -O-CO-CH2-NCH3-CH2-oder-O-CO-CH2-O-CH2-Brücke ersetzt sind, eine Piperazinogruppe, in der ein Wasserstoffatom in 3-Stellung zusammen mit dem Wasserstoffatom in 4-Stellung durch eine-CO-O-CH2-CH2-oder-CH2-O-CO-CH2- Brücke ersetzt sind, wobei jeweils das linke Ende der vorstehenden Brücken an die 3-Stellung des Piperazinoringes gebunden ist, eine durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuranylgruppe substituierte Piperidinogruppe, eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-morpholino-oder 2-Oxo- morpholinomethylgruppe substituiert ist, wobei der 2-Oxo-morpholinoteil jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-Gruppe substituiert ist, eine Piperidinogruppe, die in 4-Stellung durch eine CH3NR6-oder R6S-Gruppe substituiert ist, wobei R6 eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl-oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-Gruppe darstellt, eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuranylmethyl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuranylcarbonylgruppe substituiert ist, eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine [2-(2-Oxo-tetrahydrofuran- 3-yisulfenyl) ethyl] gruppe substituiert ist, eine Piperidin-4-yl-Gruppe, die in 1-Stellung durch eine 2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl- oder 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-Gruppe substituiert ist, oder eine Piperidin-4-yl-NCH3-Gruppe, die am Ringstickstoffatom durch eine 2-Oxo- tetrahydrofuran-3-yl-, 2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl-oder 2-Oxo-tetrahydro- furanylcarbonyl-Gruppe substituiert ist, bedeuten, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.

Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der aligemeinen Formel I seien beispielsweise folgende erwähnt : (a) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- ( {4- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-piperazin- 1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-ch inazolin, (b) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- ( {4- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-piperazin- 1-yi]-1-oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (c) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) aminoj-6- { [4- (4- {2- [ (2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl) sulfanyl]- ethyl}-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin, (d) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (3-oxo-perhydro-pyrazino- [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin, (e) (S)-4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- [ (4- {4- [ (5-oxo-tetrahydrofuran-2- yl) carbonyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopropylmethoxy-<BR> chinazolin, (f) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(1-oxo-perhydro-pyra zino [2, 1-c] [1, 4] oxazin- 8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und (g) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- [ (4- {4- [ (2-oxo-tetrahydrofuran-3-yI) sulfanyl]- piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin sowie deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen : a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Ra bis Rd und X wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der aligemeinen Formel HO-CO-A-B-C, (III) in der A bis C wie eingangs erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.

Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittel- gemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N, N'-Carbonyldiimidazol, Triphenyl-phosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder O- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluronium-tetrafluorborat oder mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat wie einem entsprechenden Ester, Säure- halogenid oder-anydrid gegebenenfalls unter Zusatz einer anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise unter Zusatz einer organischen Base wie Triethyl- amin, N-Ethyl-diisopropylamin oder ! amino-pyridin, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt. b. Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel in der Ra bis Rd, A, B und X wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder eine substituierte Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, z. B. ein Chlor-oder Bromatom, eine Methylsulfinyl-, Propyl- sulfinyl-, Phenylsulfinyl-, Benzylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Propylsulfonyl-, Phenyl- sulfonyl-oder Benzylsulfonylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H-G, (V) in der G einen der für C eingangs erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Rest B verknüpft ist.

G kann jedoch auch eine durch Lactonisierung in einen der für C eingangs er- wähnten Reste, die über ein Stickstoffatom mit dem Rest B verknüpft sind, über- führbare Gruppe (z. B. eine entsprechend substituierte gamma-oder delta-Hydro- xycarbonsäureester-Gruppe) darstellen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethyl- sulfoxid, Methylenchlorid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z. B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkalihalogenid bei Temperaturen zwischen-20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 100°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel V durchgeführt werden.

Stellt G eine durch Lactonisierung in einen der für C eingangs erwähnten Reste, die über ein Stickstoffatom mit dem Rest B verknüpft sind, überführbare Gruppe dar, so schließt sich gegebenenfalls die Cyclisierung zum entsprechenden Lacton an. Die Cyclisierung zum entsprechenden Lacton wird gegebenenfalls in einem Lösungs- mittel wie Acetonitril, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Toluol in Gegen- wart einer Säure wie Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen-10 und 120°C durchgeführt. c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der C eine der für C eingangs erwähnten Gruppen darstellt, die eine durch R6 oder durch eine R5-C1 4-alkyl-Gruppe substituierte Imino-oder HNR4-Gruppe enthält, wobei R4 bis R6 wie eingangs erwähnt definiert sind : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Ra bis Rd, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und C'eine der für C eingangs erwähnten Gruppen darstellt, die eine entsprechende unsubstituierte Imino-oder HNR4-Gruppe enthält, wobei R4 wie eingangs erwähnt definiert ist, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z2-U, (VII) in der U den Rest R6 oder eine R5-C1 4-alkyl-Gruppe bedeutet, wobei R5 und R6 wie eingangs erwähnt definiert sind, und Z2 eine austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, z. B. ein Chlor-oder Bromatom, eine Methylsulfonyloxy-, Propylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-oder Benzylsulfonyloxygruppe, oder Z2 zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom eine weitere Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung, die mit einer Carbonylgruppe verbunden ist, bedeutet.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder 2-Dimethylamino-pyridin bei Tem- peraturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII Z2 eine austauschbare Gruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungs- mittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßigerweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleich- zeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumkarbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen-20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, oder bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel VI I Z2 zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung, die mit einer Carbonylgruppe verbunden ist, so wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei der Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. d. Zur Herstellung einer Verbindung der aligemeinen Formel I, in der C eine der für C eingangs erwähnten Gruppen darstellt, die eine durch eine R5CO-, R5-C1 4-alky- len-CO-, (R4NR6)-C1-4-alkylen-CO-, R6O-C1-4-alkylen-CO-, R6S-C1-4-alkylen-CO-, R6SO-CI-4-alkylen-CO-, R6SO2-Cl-4-alkylen-CO-oder 2-Oxo-morpholino-Cl-4-alky- len-CO-Gruppe substituierte Imino-oder HNR4-Gruppe enthält, wobei R4 bis R6 wie eingangs erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1 2-Alkylgruppen substituiert sein kann : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Ra bis Rd, A und B wie eingangs erwähnt definiert sind und C'eine der für C eingangs erwähnten Gruppen darstellt, die eine entsprechende unsubstituierte Imino-oder HNR4-Gruppe enthält, wobei R4 wie eingangs erwähnt definiert ist, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HO-CO-W, (VIII) in der W den Rest R5 oder eine R5-C1-4-alkyl-, (R4NR6)-C1-4-alkyl-, R6O-C1-4-alkyl-, R6S-C1-4-alkyl-, R6SO-C1-4-alkyl-, R6SO2-C1-4-alkyl- oder 2-Oxo-morpholino- C1 4-alkyl-Gruppe darstellt, in denen R4 bis R6 wie eingangs erwähnt definiert sind und der 2-Oxo-morpholinoteil durch eine oder zwei C1 2-Aikylgruppen substituiert sein kann.

Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittel- gemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N, N'-Carbonyldiimidazol, Triphenyl-phosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder 0- (Benzo- triazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluronium-tetrafluorborat oder mit einem ent- sprechenden reaktionsfähigen Derivat wie einem entsprechenden Ester, Säure- halogenid oder-anydrid gegebenenfalls unter Zusatz einer anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise unter Zusatz einer organischen Base wie Triethyl- amin, N-Ethyl-diisopropylamin oder 4-Dimethylamino-pyridin, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vor- handene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Trityl-, Benzyl-oder Tetrahydro- pyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Benzyl-oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-oder 2, 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätz- lich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, I sopropanol/Wasser, Essigsäu re/Wasser, Tetrahyd rofu ran/Wasser oder Dioxan/Was- ser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl-oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2, 4-Dime- thoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert. Butyl- oder tert. Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugs- weise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittel wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C. Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lö- sungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis-und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlen- stoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chroma- tographie in ihre cis-und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allge- meinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D-und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)-oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch ver- träglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden.

Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VIII sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literatur- bekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XV).

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharma- kologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Ligandenbindung, der Rezeptor- dimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.

Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft : Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nach- gewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin-3- (IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen humanen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc genannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).

Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zelilinie FDC-P1, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) be- schrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen verwendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden rekombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 7, 980-990 (1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.

Der Test wurde wie folgt durchgeführt : F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10 % foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% C02 kultiviert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er- findungsgemäßen Verbindungen wurden 1, 5 x 104 Zellen pro Vertiefung in Trip- likaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 ui) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen entweder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschie- denen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Kon- zentration 1 % betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.

Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäß. en Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O. D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Proliferation der Zellen zu 50% hemmt (IC50), abgeleitet. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten : Verbindung Hemmung der EGF-ab- (Beispiel Nr.) hängigen Prolife- ration IC50 [nM] 1 0. 05 2 0. 60 4 3 4 (3) 10 Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF- Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysio- logischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer- den. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metastasierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endotheizellen (Neoangiogenese).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vorbeugung und Be- handlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosin- kinasen hervorgerufen wird, wie z. B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, a1-Antitrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfibrose und hyperreaktiven Atemwegen.

Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und-blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z. B. bei chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm- Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M.

Ménétrier, sezernierende Adenome und Proteinverlustsyndrome, desweiteren zur Behandlung von Nasenpolypen sowie von Polypen des Gastro- intestinaltraktes unterschiedlicher Genese wie z. B. villöse oder adenomatöse Polypen des Dickdarms, aber auch von Polypen bei familiärer Polyposis coli, bei Darmpolypen im Rahmen des Gardner-Syndroms, bei Polypen im gesamten Magen- Darm-Trakt bei Peutz-Jeghers-Syndrom, bei entzündlichen Pseudopolypen, bei juvenilen Polypen, bei Colitis cystica profunda und bei Pneumatosis cystoides intestinales.

Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physio- logisch verträglichen Salze zur Behandlung von Nierenerkrankungen, insbesondere bei zystischen Veränderungen wie bei Zystennieren, zur Behandlung von Nieren- zysten, die idiopathischer Genese sein können oder im Rahmen von Syndromen auftreten wie z. B. bei der tuberöser Sklerose, bei dem von-Hippel-Lindau-Syndrom, bei der Nephronophthisis und Markschwammniere sowie anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis), inflammatorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc..

Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Ver- bindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Ver- bindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Mono- therapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z. B.

Vinblastin), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclo- phosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren meta- bolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Antikörpern etc.

Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z. B. sekretolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirksamen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Motilitäts-oder Sekretions-beeinflussenden oder entzündungshemmenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verab- reicht werden.

Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit an- deren Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intraperi- toneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind.

Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Ver- bindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0, 01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0, 1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Poly- vinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly- cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren ge- eigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken : Herstellung der Ausgangsverbindungen : Beispiel ! <BR> <BR> 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (piperazin-1-yi)-l-oxo-2-buten-1-yl] amino)-7-<BR> cyclopropylmethoxy-chinazolin Zu 1. 80 g 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- (4- [4- (tert.-butyloxycarbonyl)- piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin in 10 mi Methylenchlorid werden unter Eisbad-Kühlung 5 mi Trifluoressigsäure getropft. Nach einer Stunde wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch zur Trockne eingeengt, der Kolbenrückstand zwischen 150 ml Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) und 100 mi 1 N Natronlauge verteilt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit dem Lösungs- mittelgemisch extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Magne- siumsulfat getrocknet und eingeengt. Das bräunliche Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

Ausbeute : 1. 32 g (88 % der Theorie), Rf-Wert : 0. 60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Tri- fluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 511, 513 [M+H] + Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten : (1) N-{2-[(2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl) sulfanyl]-ethyl}-piperazin x 2 Trifluoressigsäure (Das Reaktionsgemisch wird ohne wäßrige Aufarbeitung eingeengt.) Rf-Wert : 0. 68 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Tri- fluoressigsäure = 50 : 50 : 1) (2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6-f [4- (4-methylamino-piperidin-1-yl)-l-oxo-2- buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Rf-Wert : 0. 50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Tri- fluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 537, 539 [M-H]- (3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [3- (piperidin-4-yl)-1-oxo-2-propen-1- yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Rf-Wert : 0. 50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Tri- fluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 494, 496 [M-H]- (4) Perhydro-pyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-3-on x 2 Trifluoressigsäure (Das Reaktionsgemisch wird ohne wäßrige Aufarbeitung eingeengt.) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 157 [M+H] + (5) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- ( {4- [N- (piperidin-4-yl)-N-methyl-amino]-l-oxo- 2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 537, 539 [M-H]- (6) Perhydro-pyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-1-on x 2 Trifluoressigsäure (Das Reaktionsgemisch wird ohne wäßrige Aufarbeitung eingeengt.) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 157 [M+H] + (7) 4- [ (2-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl) sulfanyl]-piperidin x 1 Trifluoressigsäure (Das Reaktionsgemisch wird ohne wäßrige Aufarbeitung eingeengt.) Rf-Wert : 0. 57 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Tri- fluoressigsäure = 50 : 50 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 202 [M+H] + (8) 4-[(2-Oxo-6, 6-d imethyl-morphol in-4-yl) methyl]-piperid in x Trifluoressigsäure (Das Ausgangsmaterial, 1- (tert. Butyloxycarbonyl)-4- [N- (ethoxycarbonylmethyl)- N-((2-hydroxy-2-methyl-propyl)-aminomethyl]-piperidin, wird durch Umsetzung von 1- (tert. Butyloxycarbonyl)-4- (methansulfonyloxymethyl)-piperidin mit N- (Ethoxycarbonylmethyl)-2-hydroxy-2-methyl-propylamin erhalten) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 227 [M+H] + Beispiel II <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- ( {4- [4- (tert. butyloxycarbonyl)-piperazin-l-yl]-l-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin 4. 7 ml Oxalylchlorid werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 4. 51 g 4-Bromcrotonsäure in 100 ml Methylenchlorid getropft. Nach Zugabe von einem Tropfen N, N-Dimethylformamid wird das Reaktionsgemisch noch etwa 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Anschließend wird das Lösungsmittel vom entstandenen Säurechlorid im Vakuum abdestilliert.

Zwischenzeitlich werden 7. 00 g 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino]-7-cyclo- propylmethoxy-chinazolin und 10. 2 ml Diisopropylethylamin in 250 ml Tetra- hydrofuran in einem Eisbad auf 0°C abgekühit. Das rohe Säurechlorid wird in 20 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Eisbad-Kühlung innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei 0°C und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wird eine Suspension aus 18. 17 g Piperazin-1- carbonsäure-tert. butylester in 5 ml N, N-Dimethylformamid zugegeben. Nach weiteren 48 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum ab- destilliert und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert, die vereinten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (15 : 1 bis 9 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 5. 2 g (44 % der Theorie), Rf-Wert : 0. 42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 609, 611 [M-H]- Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- [ (4- {4- [N- (tert.-butyloxycarbonyl)-N- <BR> <BR> <BR> <BR> methylamino]-piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopropylmethoxy-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> chinazolin Rf-Wert : 0. 35 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 637, 639 [M-H]- (2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- [ (4- {N- [1- (tert. butyloxycarbonyl)-piperidin-4- yl]-N-methyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin Rf-Wert : 0. 39 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 637, 639 [M-H]- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispiel III<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin 30. 00 g 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-7-cyclopropylmethoxy-6-nitro-chinazolin werden in einem Gemisch aus 900 ml Ethanol, 120 ml Eisessig und 300 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird unter Rückfluß erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Dann werden vorsichtig 17. 24 g Eisenpulver portionsweise zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch jeweils aufschäumt. Etwa 15 Minuten nach beendeter Zugabe fällt ein Niederschlag aus. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 15 Mi- nuten gerührt und anschließend im Vakuum zu Trockne eingeengt. Der Kolbenrück- stand wird in 1000 ml Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) aufgenommen und mit 30 ml 33% iger wafßriger Ammoniaklösung versetzt. Der Eisenschlamm wird abfiltiert und mit Methylenchlorid : Methanol (9 : 1) nachgewaschen. Das braune Filtrat wird über eine Kieselgelpackung filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Kolbenrückstand wird mit 60 ml Diethylether verrührt, abgesaugt und an der Luft getrocknet.

Ausbeute : 22. 60 g (82 % der Theorie), Schmelzpunkt : 208°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 359, 361 [M+H] + Beispiel IV 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-7-cyclopropylmethoxy-6-nitro-chinazolin Zu 47. 07 ml Cyclopropylmethanol in 500 ml N, N-Dimethylformamid werden unter Eisbad-Kühlung portionsweise 66. 66 g Kalium-tert. butylat gegeben, wobei die Temperatur 12°C nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 Minuten im Kühlbad gerührt, dann werden portionsweise 50. 00 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)- amino]-7-fluor-6-nitro-chinazolin zugegeben, wobei sich das Reaktionsgemisch tief rot färbt und die Temperatur auf maximal 15°C ansteigt. Anschließend wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde bei Raum- temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf 4000 ml Wasser gegossen und mit ca. 210 ml 2N Salzsäure neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und bei 40°C getrocknet.

Ausbeute : 60. 47 g Rohprodukt, Rf-Wert : 0. 60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 387, 389 [M-H]- Beispiel V <BR> <BR> 1- (tert. Butyloxycarbonyl)-4- {2- [ (2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl) sulfanyl]-ethyl}-piperazin Zu einer methanolischen Lösung aus 1. 40 g Natrium-2-oxo-tetrahydrofuran-3-thiolat (hergestellt durch Behandeln von 3-[(Methylcarbonyl) sulfanyl]-tetrahydrofuran-2-on mit Natriummethylat in Methanol) werden 4. 02 g 1- (tert. Butyloxycarbonyl)- 4-[2-(methansulfonyloxy)-ethyl]-piperazin gelöst in Methylenchlorid gegeben. An- schließend werden 10 ml N, N-Dimethylformamid zugesetzt und das Reaktions- gemisch wird 2. 5 Stunden bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung werden 100 mi Essig- ester zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und Natrium- chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das rote, ölige Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.

Ausbeute : 3. 50 g (96 % der Theorie) Rf-Wert : 0. 48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 329 [M-H]- Beispiel VI<BR> <BR> 3- (Piperidin-4-yl)-dihydro-furan-2-on 3. 60 g 3- (1-Benzyl-piperidin-4-yliden)-dihydro-furan-2-on werden in 40 mi Methanol gelöst, mit 360 mg Palladium auf Aktivkohle (10% ig) versetzt und bei Raumtem- peratur hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Es bleibt ein farbloses Öl zurück, welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

Rf-Wert : 0. 16 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (El) : m/z = 169 [M] + Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 4- [N- (tert.-Butyloxycarbonyimethyl)-N- (2-hydroxyethyl)-amino]-piperidin Ausgangsmaterial : Verbindung des Beispiels XIV (1) Rf-Wert : 0, 34 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 4 : 1 : 0, 1) (2) (R)-4- [N- (tert.-Butyloxycarbonylmethyl)-N- (2-hydroxypropyl)-amino]-piperidin Ausgangsmaterial : Verbindung des Beispiels XIV (2) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 273 [M+H] + (3) 4-Hydroxy-4- [N-methyl-N- (ethoxycarbonylmethyl)-aminomethyl]-piperidin Ausgangsmaterial : Verbindung des Beispiels XVI Rf-Wert : 0, 38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 4 : 1 : 0, 1) <BR> <BR> Beispiel VII<BR> <BR> 3-1-Benzyl-piperidin-4-yliden)-dihydro-furan-2-on Zu 4. 40 g Natriumhydrid in 25 ml Toluol werden langsam 24. 00 g (2-Oxo-tetra- hydrofuran-3-yl)-phosphonsäurediethylester getropft. Dann werden 1-Benzyl-9- piperidin-4-on zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die überstehende Lösung abde- kantiert, mit Toluol verdünnt und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (95 : 5) als Laufmittel chroma- tographiert.

Ausbeute : 14. 43 g (52 % der Theorie), Rf-Wert : 0. 64 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 256 [M-H]- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispiel VI I I<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- ( {3- [l- (tert. butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-l-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxo-2-propen-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Zu 127 mg wasserfreiem Lithiumchlorid in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Argon werden 1. 61 g 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- ( { [ (diethoxyphos- phoryl) methyl] carbonyl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wird es im Eisbad auf 0°C abgekühit und mit 0. 45 ml 1, 8-Diazabicyclo [5. 4. 0] undec-7-en ver- setzt. Nach weiteren 30 Minuten bei 0°C werden 690 mg 4-Formyl-1-(tert. butoxycar- bonyl)-piperidin zugegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raum- temperatur erwärmen. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Kolbenrückstand mit Essigester/Methanol (9 : 1) aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesium- sulfat getrocknet und eingeengt. Das ölige, braune Rohprodukt wird chromato- graphisch über eine Kieselgelsäule mit Essigester als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 1. 30 g (73 % der Theorie), Rf-Wert : 0. 80 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (El) : m/z = 595, 597 [M] + Beispiel IX <BR> <BR> 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- ( { [ (diethoxyphosphoryl) methyl] carbonyl) amino)-7-<BR> cyclopropylmethoxy-chinazolin Zu 5. 00 g 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin in 25 ml N, N-Dimethylformamid werden nacheinander 2. 77 ml Triethylamin, 3. 43 g Diethoxyphosphoryl-essigsäure und 5. 62 g Benzotriazol-1-yl-N-tetramethyl-uronium- tetrafluoroborat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtem- peratur gerührt. Anschließend wird es mit 250 ml Wasser versetzt und mit 250 ml Essigester/Methanol (10 : 1) extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird durch Verrühren mit Diethylether zur Kristallisation gebracht.

Ausbeute : 7. 00 g (94 % der Theorie), Schmelzpunkt : 186°C Massenspektrum (ESI-) : m/z = 535, 537 [M-H]- Beispiel X 8- (tert. Butyloxycarbonyl)-perhydro-pyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-3-on 2. 00 g 1- (tert. Butyloxycarbonyl)-4- [ (ethoxycarbonyl) methyl]-3-hydroxymethyl- piperazin in 2. 5 ml Acetonitril werden mit 500 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, bis die Umsetzung vollständig ist. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abde- stilliert. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt.

Rf-Wert : 0. 80 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) Analog Beispiel X wird folgende Verbindung erhalten : (1) 8- (tert. Butyloxycarbonyl)-perhydro-pyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-1-on Rf-Wert : 0. 60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 257 [M+H] + Beispiel XI <BR> <BR> 1- (tert. Butyloxycarbonyl)-4- [ (ethoxycarbonyl) methyl]-3-hydroxymethyl-piperazin und 8- (tert-Butyloxycarbonyl)-perhydro-pyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-3-on Zu 5. 80 g 1- (tert. Butyloxycarbonyl)-3-hydroxymethyl-piperazin und 4. 50 ml Triethylamin in 60 ml Acetonitril werden 3. 90 ml Bromessigsäureethylester gegeben.

Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt, wobei laut Dünn- schichtchromatographie zwei Produkte entstehen. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (97 : 3) chromatogra- phiert. Man erhält die beiden folgenden Produkte als gelbliche Ole : 8- (tert. Butyloxycarbonyl)-perhydro-pyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-3-on Ausbeute : 3. 43 g (50 % der Theorie), Rf-Wert : 0. 80 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) 1-(tert. Butyloxycarbonyl)-4-[(ethoxycarbonyl) methyl]-3-hyd roxymethyl-piperazin Aubeute : 2. 08 g (26 % der Theorie), Rf-Wert : 0. 58 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 303 [M+H] + Analog Beispiel XI werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 8- (tert. Butyloxycarbonyl)-perhydro-pyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-1-on Rf-Wert : 0. 60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 257 [M+H] + (2) 1- (tert. Butyloxycarbonyl)-3- (ethoxycarbonyl)-4- (2-hydroxy-ethyl)-piperazin Rf-Wert : 0. 50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5) Massenspektrum (El) : m/z = 302 [M] + Beispiel XII 1- (tert. Butyloxycarbonyl)-3-hydroxymethyl-piperazin Eine Suspension aus 900 mg Lithiumborhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit einer Lösung aus 8. 00 g 1- (tert. Butyloxycarbonyl)-3-ethoxycarbonyl- piperazin in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt und anschließend 3 Stunden unter Rück- fluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit 10% iger wäßriger Zitronensäurelösung auf pH 4 eingestellt und etwa 40 Minuten unter Eisbad-Kühlung gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit konzentrierter Natron- lauge alkalisch gestellt und über Nacht stehengelassen. Am nächsten Morgen wird es mit tert-Butylmethylether extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesium- sulfat getrocknet und eingeengt. Es bleibt ein klares Öl zurück, welches langsam kristallisiert.

Ausbeute : 5. 80 g (87 % der Theorie), Rf-Wert : 0. 28 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 4 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 217 [M+H] + Beispiel XI I I 1- (tert. Butyloxycarbonyl)-3-ethoxycarbonyl-piperazin Zu 15. 80 g 2-Ethoxycarbonyl-piperazin in 400 ml Ethanol werden unter Eisbad- Kühlung 21. 80 g Pyrokohlensäure-di-tert. butylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden bei 0°C gerührt. Anschließend wird es eingeengt und der Rück- stand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Ma- gnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und chromatographisch über eine Kieselgel- säule mit Essigester/Methanol (95 : 5) als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 24. 30 g (94 % der Theorie), Rf-Wert : 0. 40 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 281 [M+Na] + Beispiel XIV 1-tert. Butyloxycarbonyl-4-methylamino-piperidin Zu 15. 00 g 1-(tert. Butyloxycarbonyl)-4-piperidinon und 31. 20 g Natriumacetat in 300 ml Tetrahydrofuran werden 25. 50 g Methylaminhydrochlorid gegeben. An- schließend werden portionsweise 19. 00 g Natriumtriacetoxyborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und am nächsten Morgen eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 5% iger Natriumhydrogencarbonat- lösung und Methylenchlorid verteilt. Die wäßrige Phase wird mit 4 N Salzsäure etwa auf pH 11 eingestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein farbloses Öl zurückbleibt.

Ausbeute : 12. 74 g (79 % der Theorie), Rf-Wert : 0. 22 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 215 [M+H] + Analog Beispiel XIV werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 1-Benzyloxycarbonyl-4- [N- (tert.-butyloxycarbonylmethyl)-N- (2-hydroxyethyl)- amino]-piperidin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 393 [M+H] + Rf-Wert : 0. 50 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 9 : 1) (2) (R)-1-Benzyloxycarbonyl-4- [N- (tert.-butyloxycarbonylmethyl)-N- (2-hydroxypropyl)- amino]-piperidin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 407 [M+H] + Rf-Wert : 0. 56 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 9 : 1) Beispiel XV 1-(tert. B utyloxycarbonyl)-4-[(2-oxo-tetrahyd rofu ran-3-yl) sulfanyl}-piperid in Zu 5. 28 g 1- (tert. Butyloxycarbonyl)-4-mercapto-piperidin in 20 ml N, N-Dimethyl- formamid werden unter Eisbad-Kühlung langsam 2. 73 g Kalium-tert. butylat gegeben.

Das Gemisch wird noch 30 Minuten unter Eisbad-Kühlung gerührt, dann wird eine Lösung aus 2. 02 ml 3-Brom-dihydro-furan-2-on in 20 ml N, N-Dimethylformamid zu- getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird es mit Eisessig neutralisiert und einge- engt. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es bleiben 7. 60 g eines orangebraunen Öls zurück, welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

Rf-Wert : 0. 32 (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan = 2 : 3) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 300 [M-H]- Beispiel XVI <BR> <BR> 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4- [N-methyl-N- (ethoxycarbonylmethyl)-aminomethyl]- piperidin Eine Mischung aus 2, 7 g Sarcosinethylester und 3, 09 g 6-Benzyloxycarbonyl-1-oxa- 6-aza-spiro [2. 5] octan in 20 ml Ethanol werden in einem Bombenrohr 6 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen über Nacht wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (1 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 1, 8 g (25% d. Theorie) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 365 [M+H] + Rf-Wert : 0, 35 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester= 1 : 1) Herstellung der Endverbindungen : Beispiel 1 <BR> <BR> 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- ( {4- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-piperazin-1-yl]-<BR> 1-oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Zu 608 mg 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (piperazin-1-yl)-l-oxo-2-buten-1- yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin in 3. 0 ml Tetrahydrofuran werden 0. 42 ml Triethylamin gegeben. Das Gemisch wird im Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus 215 mg 3-Brom-dihydro-furan-2-on in 1. 0 ml Tetrahydrofuran ver- setzt und eine Stunde unter Kühlung gerührt. Anschließend wird das Eisbad entfernt und ca. 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird ohne weitere Aufarbeitung direkt über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5 bis 90 : 10) als Laufmittel chromatographiert. Das schaumige Rohprodukt wird durch Verreiben mit wenig Diethylether zu Kristallisation gebracht.

Ausbeute : 393 mg (56 % der Theorie), Schmelzpunkt : 130-131 °C Massenspektrum (ESI-) : m/z = 593, 595 [M-H]- Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten : (1) (R)-4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- [ (4- {4- [ (5-oxo-tetrahydrofuran-2-yl) methyl]- piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (Die Reaktion wird ohne Lösungsmittel mit (R)-5-Mesyloxymethyl-2-oxo-tetrahydro- furan durchgeführt) Schmelzpunkt : 145-150°C Massenspektrum (ESI-) : m/z = 607, 609 [M-H]- (2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- [ (4- {4- [N- (2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-N- methylamino]-piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopropylmethoxy-<BR> chinazolin Rf-Wert : 0. 22 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 7 : 3) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 621, 623 [M-H]- (3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- [ (4- {N- [1- (2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)- piperidin-4-yl]-N-methyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin Rf-Wert : 0. 73 (Aluminiumoxid, Essigester/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 621, 623 [M-H]- Beispiel 2 <BR> <BR> 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- ( {4- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-piperazin-1-yi]-<BR> 1-oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Zu 500 mg 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (piperazin-1-yl)-l-oxo-2-buten-1- yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin in 2 ml Methanol werden 78 ul 2 (5H)-Furanon gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 48 Stunden bei Raum- temperatur gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Kolbenrückstand wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylen- chlorid/Methanol (95 : 5 bis 90 : 10) als Laufmittel gereinigt. Das erhaltene Produkt wird aus Essigester umkristallisiert.

Ausbeute : 170 mg (29 % der Theorie), Rf-Wert : 0. 43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 593, 595 [M-H]- Analog Beispiel 2 wird folgende Verbindung erhalten : (1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({3-[1-(2-oxo-tetrahydro furan-4-yl)-piperidin-4- yl]-1-oxo-2-propen-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Schmelzpunkt : 138°C Massenspektrum (ESI-) : m/z = 578, 580 [M-H]- Beispiel 3 <BR> <BR> (S)-4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- [ (4- {4- [ (5-oxo-tetrahydrofuran-2-yl) carbonyl]-<BR> piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopropylmethoxy-ch inazolin Zu 500 mg 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (piperazin-1-yl)-l-oxo-2-buten-1- yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin in 3 ml N, N-Dimethylformamid werden 130 mg (S)-5-Oxo-tetrahydrofuran-2-carbonsäure, 0. 21 ml Triethylamin und 321 mg Benzotriazol-1-yl-N-tetramethyl-uronium-tetrafluoroborat gegeben. Das Reaktions- gemisch wird etwa 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend werden 20 ml Wasser zugegeben, wobei sich ein schmieriger Niederschlag bildet.

Dieser wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5 bis 90 : 10) als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 330 mg (54 % der Theorie), Schmelzpunkt : 155-157°C Massenspektrum (ESI-) : m/z = 621, 623 [M-H]- Analog Beispiel 3 wird folgende Verbindung erhalten : (1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (N- {l- [ ( (S)-5-oxo-tetrahydrofuran-2- yl) carbonyl]-piperidin-4-yl}-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl ] amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin Rf-Wert : 0. 36 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konzentrierte, wäßrige Ammoniaklösung = 9 : 1 : 0. 2) Massenspektrum (El) : m/z = 650, 652 [M] + Beispiel 4 <BR> <BR> 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (4- {2- [ (2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl) sulfanyl]-<BR> ethyl}-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin 0. 67 ml Oxalylchlorid werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 644 mg 4-Bromcrotonsäure in 15 ml Methylenchlorid getropft. Nach Zugabe von einem Tropfen N, N-Dimethylformamid wird das Reaktionsgemisch noch etwa eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Anschließend wird das Lösungsmittel vom entstandenen Säurechlorid im Vakuum abdestilliert.

Zwischenzeitlich werden 1. 00 g 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluor-phenyl) amino]-7-cyclo- propylmethoxy-chinazolin und 8. 0 ml Diisopropylethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran in einem Eisbad auf 0°C abgekühit. Das rohe Säurechlorid wird in 10 ml Methylen- chlorid aufgenommen und unter Eisbad-Kühlung innerhalb von 5 Minuten zugetropft.

Das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde bei 0°C und zwei Stunden bei Raum- temperatur gerührt. Anschließend wird eine Suspension aus 4. 35 N-{2-[(2-Oxo-tetra- hydrofuran-3-yl) sulfanyl]-ethyl}-piperazin in 5 ml Methylenchlorid zugegeben und das Ganze weitere 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Kolbenrückstand über eine Kieselgelsäule mit Essig- ester/Methanol (95 : 5 bis 90 : 10) als Laufmittel chromatographiert.

Ausbeute : 20 mg (1 % der Theorie), Rf-Wert : 0. 32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 653, 655 [M-H]- Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- ( {4- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-1- yl]-1-oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Rf-Wert : 0. 17 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 592, 594 [M-H]- (2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (3-oxo-2-oxa-8-aza-spiro [4. 5] dec-8-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazol in (Das eingesetzte 2-Oxa-8-aza-spiro [4. 5] decan-3-on wird aus 8-Benzyl-2-oxa-8-aza- spiro [4. 5] decan-3-on durch hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe erhal- ten) Rf-Wert : 0. 37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (El) : m/z = 579, 581 [M] + (3) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (3-oxo-perhydro-pyrazino- [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Rf-Wert : 0. 19 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 579, 581 [M-H]- (4) 4-[(3-Chlor-4-fluoro-phenyl)amino]-6-{[4-(1-oxo-2-oxa-8-aza- spiro [4. 5] dec-8-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropyl methoxy-ch inazolin Rf-Wert : 0. 48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (El) : m/z = 579, 581 [M] + (5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6-{[4-(1-oxo-perhydro-pyrazino- [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Rf-Wert : 0. 21 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 579, 581 [M-H]- (6) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- [ (4- {4- [ (2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl) sulfanyl]- piperid in-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopropyl methoxy-ch inazol in Rf-Wert : 0. 23 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 624, 626 [M-H]- (7) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- [ (4- {4- [ (2-oxo-6, 6-dimethyl-morpholin- 4-yl) methyl]-piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopropyl methoxy-<BR> chinazolin Rf-Wert : 0. 48 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wäßriger Ammoniak = 9 : 1 : 0. 2) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 649, 651 [M-H]- (8) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- ( {4- [4- (2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-1- oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin hergestellt durch Lactonisierung des Zwischenproduktes (4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl)- amino]-6-({4-[4-[N-(tert.-butyloxycarbonylmethyl)-N-(2-hydro xyethyl)-amino]-piperidin- 1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, Schmelzpunkt 114- 117°C (unter Aufschäumen), Rf-Wert : 0, 46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)) in Gegenwart von 5 Equivalenten Trifluoressigsaure in Acetonitril unter Rück- fluß Schmelzpunkt : ab 140°C (unter Aufschäumen) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 609, 611 [M+H] + Rf-Wert : 0, 26 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 4 : 1) (9) (R)-4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- ( {4- [4- (6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin hergestellt durch Lactonisierung des Zwischenproduktes ( (R)-4- [ (3-Chlor-4-fluor- phenyl) amino]-6- (f4- [4- [N- (tert.-butyloxycarbonylmethyl)-N- (2-hydroxypropyl)-amino]- <BR> <BR> <BR> piperidin-1-yl]-l-oxo-2-buten-1-yllamino)-7-cyclopropylmetho xy-chinazolin, Schmelz- punkt : ab 115°C (unter Aufschäumen) ; Rf-Wert : 0, 53 (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol = 9 : 1)) in Gegenwart von 5 Equivalenten Trifluoressigsäure in Acetonitril unter Rückfluß Schmelzpunkt : ab 126°C (unter Aufschäumen) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 623, 625 [M+H] + Rf-Wert : 0, 29 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 4 : 1) (10) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6-f [4- (4-methyl-2-oxo-1-oxa-4, 9-diaza- spiro [5. 5] undec-9-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Schmelzpunkt : 125-130°C (unter Aufschäumen) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 609, 611 [M+H] + Rf-Wert : 0, 46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) (11) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (2-oxo-3-oxa-9-aza-spiro [5. 5] undec-9-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 592, 594 [M+H]- Rf-Wert : 0, 24 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) Das Ausgangsmaterial 2-Oxo-3-oxa-9-aza-spiro [5. 5] undecan wird wie folgt dargestellt : (a) 4, 4-Bis- (2-hydroxyethyl)-piperidin hergestellt durch katalytische Hydrierung von 1-Benzyl-4, 4-bis- (2-hydroxyethyl)- piperidin in Ethanol in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 174 [M+H] + (b) 1-Benzyloxycarbonyl-4, 4-bis- (2-hydroxyethyl)-piperidin hergestellt durch Umsetzung von 4, 4-Bis- (2-hydroxyethyl)-piperidin mit Chlor- ameisensäure-benzylester in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Triethylamin Rf-Wert : 0, 32 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) (c) 9-Benzyloxycarbonyl-2-oxo-3-oxa-9-aza-spiro [5. 5] undecan hergestellt durch Umsetzung von 1-Benzyloxycarbonyl-4, 4-bis- (2-hydroxyethyl)- piperidin mit 4-Methylmorpholin-N-oxid in Methylenchlorid/Acetonitril in Gegenwart von Tetrapropylammonium-perruthenat und pulverisiertem Molekularsieb Massenspektrum (ESI-) : m/z = 302 [M+H]- (d) 2-Oxo-3-oxa-9-aza-spiro [5. 5] undecan hergestellt durch katalytische Hydrierung von 9-Benzyloxycarbonyl-2-oxo-3-oxa-9-aza-spiro [5. 5] undecan in Ethanol in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) (das Produkt muß gleich nach dem schonenden Einengen weiter umgesetzt werden) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 170 [M+H] + Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden : (1) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (7-oxo-6-oxa-2, 9-diaza-spiro [4. 5] dec-2-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (2) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6-f [4- (7-oxo-6, 9-dioxa-2-aza-spiro [4. 5] dec-2-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-2-oxa-7-aza-s piro [4. 4] non-7-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (4) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (2-oxo-1, 4-dioxa-9-aza-spiro [5. 5] undec-9- yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{(4-(2-oxo-4-methyl-1-ox a-4,9-diaza- spiro [5. 5] undec-9-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (6) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (2-oxo-l-oxa-9-aza-spiro [5. 5] undec-9-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (7) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (3-oxo-1, 4-dioxa-9-aza-spiro [5. 5] undec-9- yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{(4-(4-oxo-perhydro-furo [3.4-b]pyrrol-1-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (9) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (6-oxo-perhydro-furo [3. 4-b] pyrrol-1-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{(4-(2-oxo-perhydro-furo [2,4-c]pyrrol-5-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (11) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (2-oxo-4-methyl-perhydro-pyrrolo- [3, 4-b] [1. 4] oxazin-6-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-perhydro-[1. 4] dioxino [2, 3-c] pyrrol- 6-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (13) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- ( {4- [4- (2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-piperidin- 1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazo lin (14) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[4-(2-oxo-4-methyl-m orpholin-3-yl)- piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (15) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- ( {4- [4- (2-oxo-4-methyl-morpholin-6-yl)- piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (16) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- ( {4- [3- (2-oxo-6, 6-dimethyl-morpholin-4-yl)- pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (17) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- ( {4- [4- (2-oxo-6, 6-dimethyl-morpholin-4-yl)- piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (18) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- [ (4- {4- [ (2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl) oxy]- piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (19) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (4- {2- [ (2-oxo-tetrahydrofuran-3- yl) oxy] ethyl}-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropyl methoxy- chinazolin (20) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(4-{[(2-oxo-tetrahyd rofuran-3- yl) oxy] acetyl}-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin (21) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (4- { [ (2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl) sul- fanyl] acetyl}-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin (22) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{(4-[2-(2-oxo-6,6-dimeth yl-morpholin-4- yl) ethyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazol in (23) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- [ (4- {4- [ (2-oxo-6, 6-dimethyl-morpholin-4- yl) acetyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopropyl methoxy-chinazolin (24) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- [ (4- {4- [ (2-oxo-6, 6-dimethyl-morpholin-4- yl) methyl]-piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (25) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{(4-(N-{1-[(5-oxo-tetrah ydrofuran-2-yl) car- bonyl]-piperidin-4-yl}-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropyl- methoxy-chinazolin (26) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- [ (4- {4- [ (5-oxo-tetrahydrofuran-2-yl) car- bonylamino]-piperid i n-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopropyl methoxy-<BR> chinazolin (27) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{(4-(4-{N-[(5-oxo-tetrah ydrofuran-2-yl) car- bonyl]-N-methyl-amino}-piperidin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropyl- methoxy-chinazolin (28) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{(4-(3-oxo-perhydro-pyra zino- [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutylmethoxy-c hinazolin (29) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro-pyrazino- [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclobutyloxy-chinazolin (30) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro-pyrazino- [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopentyloxy-ch inazol in (31) 4-[(3-Ch lor-4-fluor-phenyl) amino]-6-{[4-(3-oxo-perhyd ro-pyrazino- [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-[(tetrahyd rofu ra n-3-yl) oxy]- chinazolin (32) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (3-oxo-perhydro-pyrazino- [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclohexyloxy-chinazolin (33) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (3-oxo-perhydro-pyrazino- [2, 1-c] [1, 4] oxazi n-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-[(tetra hyd ropyran-4-yl) oxy]- chinazolin (34) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (3-oxo-perhydro-pyrazino- [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[2-(cyclobutyloxy) ethoxy]- chinazolin (35) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro-pyrazino- [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-[2-(cyclopropyl methoxy) ethoxy]- chinazolin (36) (R)-4- [ (l-Phenylethyl) amino]-6- { [4- (3-oxo-perhydro-pyrazino [2, l-c] [1, 4] oxazin-8- yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-chinazolin (37) (R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro-pyrazino[ 2,1-c] [1, 4] oxazin-8- yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin (38) (R)-4-[(1-Phenylethyl) amino]-6-{[4-(3-oxo-perhyd ro-pyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8- yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-ethoxy-chinazolin (39) (R)-4- [ (1-Phenylethyl) amino]-6- { [4- (3-oxo-perhydro-pyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8- yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- [2- (methoxy) ethoxy]-chinazolin (40) (R)-4-[(1-Phenylethyl)amino]-6-{[4-(3-oxo-perhydro-pyrazino[ 2,1-c] [1, 4] oxazin-8- yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- [3- (methoxy) propyloxy]-chinazol in (41) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- ( {4- [4- (2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]- 1-oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-methoxy-chinazolin (42) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{(4-[4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-piperidin-1-yl]- 1-oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (43) 4- [ (R)- (1-Phenyl-ethyl) amino]-6- ( {4- [4- (2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-1- oxo-2-buten-1-yl} amino)-chinazolin (44) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- ( {4- [4- (6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- piperid in-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-methoxy-chinazolin (45) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- ( {4- [4- (6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- piperid in-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropyl methoxy-ch inazol i n (46) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[4-(6-methyl-2-oxo-morph olin-4-yl)-piperidin- 1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl} ami no)-chi nazoli n (47) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (2-oxo-3-oxa-9-aza-spiro [5. 5] undec-9-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin (48) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-3-oxa-9-aza-s piro [5. 5] undec-9-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (49) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-3-oxa-9-aza-spiro [5. 5] undec-9-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl] amino}-chinazolin (50) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- { [4- (4-methyl-2-oxo-1-oxa-4, 9-diaza- spiro [5. 5] undec-9-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-methoxy-chinazolin (51) 4- [ (R)- ( 1-Phenyl-ethyl) amino]-6- { [4- (4-methyl-2-oxo-1-oxa-4, 9-d iaza- spiro [5. 5] undec-9-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-chinazolin (52) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-6- [ (4- {4- [ (2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl) sulfanyl]- piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-[(tetrahydrofura n-2-yl)methoxy]-chinazolin (53) 4- [ (3-Chlor-4-fluor-phenyl) aminol-6- [ (4-f4- [ (2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl) sulfanyl]- piperidin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-[(tetrahydropyran-4-yl) methoxy]- chinazolin Beispiel 5 Dragees mit 75 mg Wirksubstanz 1 Dragéekern enthält : Wirksubstanz 75, 0 mg Calciumphosphat 93, 0 mg Maisstärke 35, 5 mg Polyvinylpyrrolidon 10, 0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 15, 0 mg Magnesiumstearat 1, 5 mg 230, 0 mg Herstellung : Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydro- xypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1, 5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesium- stearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.

Kerngewicht : 230 mg Stempel : 9 mm, gewölbt Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesent- lichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt.

Dragéegewicht : 245 mg.

Beispiel 6 Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung : 1 Tablette enthält : Wirksubstanz 100, 0 mg Milchzucker 80, 0 mg Maisstärke 34, 0 mg Polyvinylpyrrolidon 4, 0 mg Magnesiumstearat 2, 0 mg 220, 0 mg Herstellungverfahren : Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2, 0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1, 5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.

Tablettengewicht : 220 mg Durchmesser : 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Beispiel 7 Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung : 1 Tablette enthält : Wirksubstanz 150, 0 mg Milchzucker pulv. 89, 0 mg Maisstärke 40, 0 mg Kolloide Kieselgelsäure 10, 0 mg Polyvinylpyrrolidon 10, 0 mg Magnesiumstearat 1, 0 mg 300, 0 mg Herstellung : Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20% igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1, 5 mm-Maschenweite geschlagen.

Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.

Tablettengewicht : 300 mg Stempel : 10 mm, flach Beispiel 8 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz 1 Kapsel enthält : Wirkstoff 150, 0 mg Maisstärke getr. ca. 180, 0 mg Milchzuckerpulv. ca. 87, 0 mg Magnesiumstearat 3, 0 mg ca. 420, 0 mg Herstellung : Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0, 75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.

Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.

Kapselfüllung : ca. 320 mg Kapselhülle : Hartgelatine-Kapsel Größe 1.

Beispiel 9 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz 1 Zäpfchen enthält : Wirkstoff 150, 0 mg Polyäthylenglykol 1500 550, 0 mg Polyäthylenglykol 6000 460, 0 mg Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840, 0 mg 2 000, 0 mg Herstellung : Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühite Formen gegossen.

Beispiel 10 Suspension mit 50 mg Wirksubstanz 100 ml Suspension enthalten : Wirkstoff 1, 00 g Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0, 10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0, 05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0, 01 g Rohrzucker 10, 00 g Glycerin 5, 00 g Sorbitlösung 70% ig 20, 00 g Aroma 0, 30 g Wasser dest. ad 100 ml Herstellung : Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxyben- zoesäuremethylester und-propylester sowie Glycerin und Carboxymethyl- cellulose-Natriumsalz gelost. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.

5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.

Beispiel 11 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung : Wirkstoff 10, 0 mg 0, 01 n Salzsäure s. q.

Aqua bidest ad 2, 0 mi Herstellung : Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0, 01 n HCI gelost, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.

Beispiel 12 Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung : Wirkstoff 50, 0 mg 0, 01 n Salzsäure s. q.

Aqua bidest ad 10, 0 ml Herstellung : Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0, 01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Beispiel 13 Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz 1 Kapsel enthält : Wirksubstanz 5, 0 mg Lactose für Inhalationszwecke 15, 0 mg 20, 0 mg Herstellung : Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.

Kapselgewicht : 70, 0 mg Kapselgröße : 3 Beispiel 14 Inhalationslösung für Handvernebler mit 2, 5 mg Wirksubstanz Hub enthält : Wirksubstanz 2, 500 mg Benzalkoniumchlorid 0, 001 mg 1 N-Salzsäure q. s.

Ethanol/Wasser (50/50) ad 15, 000 mg Herstellung : Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.

Füllmasse des Behälters : 4, 5 g