Beschreibung:

Die Erfindung betrifft Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Hilfsstoffe für pharmakologische Untersuchungen und als Arznei¬ mittel.

Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate sind in den letzten Jahren intensiv bearbeitet worden, da vom Bicyclo[3.3.0]octan-System abgeleitete Carbacycline wie z.B. Iloprost bzw. Cicaprost oder andere analoge Isocarbacycline biologisch sehr potente wie auch chemisch und teils auch metabolisch stabile Prostacyclin-Mimetika darstellen.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß durch die Einführung eines Stickstoffatomes in Position 13 oder 14 (Prostaglandin-Zählweise) des Carbacyclingerüstes chemisch und metabolisch stabile Carbacyclin-Analoga erhalten werden, die in der Lage sind, die pharmakologischen Eigenschaften des instabilen Thromboxan-A ₂ (TXA ₂ ) bzw. PGH ₂ sowie seinen stabilen Analoga wie z.B. U46619 oder U44069 zu antagonisieren. Darüber hinaus kann durch die Wahl der Lage bzw. Konfiguration einer Doppelbindung zwischen den mit a bis d gekennzeichneten Kohlenstoffatomen eine zusätzliche, dem chemisch und metabolisch sehr instabilen Prostacyclin (PGI ₂ ) vergleichbare agonistische Wirk¬ komponente eingeführt werden.

Die Verbindungen dieser Erfindung stellen deshalb wertvolle Hilfsmittel zur selektiven Therapie von Erkrankungen, die auf einem Mangel an körpereigenem PGI ₂ und/oder Über¬ schuß an TXA ₂ bzw. PGH ₂ zurückzuführen sind, dar. Die Erfindung betrifft Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate der Formel I,

c

sowie deren Enantiomere, worin

zwischen den Kohlenstoffatomen der Zentren a-b oder b-c oder b-d maximal eine Doppelbindung liegt,

R ¹ > ^co °R ⁵ . ^{wobei R5}

Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, oder alkylamino substituiertes Cx-CiQ-Alkyl, C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl, C ₇ -C ₁₆ -Aralkyl, durch Y sub¬ stituiertes Phenacyl oder C ₆ -C ₁₂ -Aryl oder einen 5- oder 6- gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens einem N-, O- oder S-Atom bedeuten kann, oder -CONHR ⁷ mit R ⁷ in der Bedeutung Wasserstoff, C _j -C _j o-Alkanoyl oder Cx-Cjo-Alkansulfonyl sein kann, X eine CH ₂ -Gruppe oder ein O- oder S-Atom, n 0-2,

R ⁴ ein Wasserstoffatom, eine freie oder funktioneil abgewandelte Hydroxygruppe, wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann,

H H sα,-

^ N' p 0 oder 1,

V ein O- oder S-Atom,

W durch Y substituiertes C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl,

Yi, Y ₂ und Y ₃ gleich oder verschieden sind und Y bedeuten, Y Wasserstoff, Halogen, N ₃ , CF ₃ , OR ⁶ , NO ₂ , COOR ⁶ oder C _r C ₁₀ -Alkyl, R ⁶ Wasserstoff, C _j -C _j o-Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C ₆ -C ₁₂ -Aιyl oder C ₇ -C ₁₆ -Aralkyl sein kann und, falls R ⁵ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen , sowie die α-, ß- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel I bedeuten. Die Definition 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest betrifft Heterocyclen, die wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl.

Als Alkylgruppen R ⁵ , R ⁶ , W und Y sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 - 10 C- Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Die Alkylgruppen R ⁵ , R ⁶ , W und Y können substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Ci-C^Alkoxygruppen, C ₆ -C ₁₂ -Arylgruppen, die durch Halogen sub¬ stituiert sein können, und Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.

Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy.

Als bevorzugte Alkylgruppen R ⁵ , R ⁶ , W und Y sind solche mit 1 - 4 C- Atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, zu nennen.

Als Arylgruppen R ⁵ und R ⁶ kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, Diphenyl, 1- Naphthyl und 2-Naphthyl, die substituiert sein können durch 1 - 3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1 - 3 Alkylgruppen mit jeweils 1 - 4 C-Atomen eine Chlormethyl-, Fluor¬ methyl-, Carboxyl-, Ci-C^Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C ₁ -C ₄ - Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy. Die Cycloalkylgruppen R ⁵ und W können im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoff-

atome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen sub¬ stituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl.

Die C -C ₁₆ Aralkylgrappen in R ¹ können im Ring 6 bis 14 C-Atome enthalten, bevorzugt 6 bis 10 (Phenyl oder Naphtyl) und in der Alkylkette 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 2 C-Atome. Bevorzugte Aralkylreste sind z.B. Benzyl, Phenylethyl, 1-Phenylethyl, l-(2)-Naphthyl- methyl bzw. l-(2)-Naphthylethyl.

Die unter den Definitionen genannten C _r C ₁₀ -Alkylgruppen sollen geradkettige oder ver¬ zweigte Alkylgruppen sein, wie sie für die vorstehenden Alkylgruppen bereits genannt wurden.

Die Hydroxygruppen in R ⁴ und W können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung, wobei die freie oder abgewandelte Hydroxygruppe in R ⁴ α- oder ß-ständig sein kann, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind. Als Ether- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, terL-Butyldimethylsilyl-, terL-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilylrest. Als Acylreste kommen z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl in Frage. Halogen in den Definitionen für R ⁵ , R ⁶ und Y bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod. Die Reste "Cj-Cjo-Alkanoyl" oder "Ci-Cjo-Alkansulfonyl" für R ⁷ entsprechen den bereits genannten Alkylgruppen gleicher Länge mit dem Unterschied, daß sie an eine Carboxyl- gruppe gebunden sind. Bevorzugt sind C ₁ -C -Alkanoyl bzw. -Alkansulfonyl. Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R ⁵ = H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanola in, Di- ethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)- methylamin u.s.w.

Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, in denen

R ¹ die Gruppen COOR ⁵ ,

R ⁴ Wasserstoff oder Hydroxyl,

R ⁵ Wasserstoff oder Methyl,

R ⁷ Methansulfonyl,

X S auerstoff oder CH ₂ , n 0 oder 1,

V Sauerstoff.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II

worin R ¹ , X, n, a-b, b-c, b-d und R ⁴ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und freie OH-Gruppen in R ⁴ geschützt sind, mit Aminoverbindungen der Formel H ₂ N ^J W

H H

I I oder JJ ^ ^N γ w Q>zw. des Hydrochlorides) oder H ₂ N-NH-S0 -W worin V und W

V die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und freie OH-Gruppen in W geschützt sind umsetzt und gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppen in R ⁴ und W freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, verethert und/oder eine veresterte Carboxygruppe verseift oder eine Carboxygruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt oder mit α-, ß- oder γ-Cyclodextrin zu einem Clathrat umsetzt oder mit Liposomen verkapselt.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I wird mit den oben genannten Aminoverbindungen in alkoholischer Lösung (bevorzugt ethanolischer) in Gegenwart katalytischer (equimolarer) Mengen einer organischen Base (z.B. Pyridin, DBN, DBU, Triethylamin, DMAP usw.) bei 20-100°C (bevorzugt 40-60°C) in 2-24 Stunden (bevorzugt 2-10 Stunden) durchgeführt. Die Freisetzung der funktioneil abgewandelten Hydroxygruppen R ⁴ und W erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Ether- schutzgruppen in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure u.a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, oder im Falle von Tetrahydropyranylethern unter Verwendung von Pyridinium-p-Toluolsulfonat, vorzugsweise in Alkoholen als Lösungsmittel oder unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumbromid, vorzugsweise in Diethylether als Lösungsmittel durchgeführt.

Zur Verbesserung der Löslichkeit wird bei Verwendung wässrig-saurer Reaktionsbe¬ dingungen zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes Lösungsmittel zugesetzt. Als geeignet erweisen sich z.B. Alkohole wie Methanol und Ethanol, Ether wie Di- methoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt angewendet wird.

Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutyl- ammoniumfluorid nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Als Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Methylenchlorid etc. geeignet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen und Carbacyclinester wird nach den dem Fachmann be¬ kannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren wie z.B. mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole wie z.B. Methanol, Ethanol, Butanol etc. in Betracht, vorzugsweise jedoch Methanol. Als Alkali- carbonate und -hydroxide seien Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze genannt Bevorzugt sind die Lithium- und Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide eignen sich beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt allgemein bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise jedoch bei +25°C.

Die Einführung der Estergruppe CO ₂ R ⁵ für R ¹ bzw. CO ₂ R ⁶ für Y, bei welcher R ⁵ bzw. R ⁶ eine Alkylgruppe mit 1-10-C- Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen (R ⁵ = H bzw. R ⁶ = H) werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z.B. dadurch, daß eine Lösung des Diazokohlen- wasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der Carboxyverbindung, gelöst in dem gleichen oder in einem anderen ebenfalls inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, vermischt wird. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 60 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].

Die Einführung der Estergruppe CO ₂ R ⁵ für.R ¹ bzw. CO ₂ R ⁶ für Y, bei welcher R ⁵ bzw. R ⁶ eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den ent-

sprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base wie z.B. Pyridin, DMAP, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigsäureethylester, Tetrahydro¬ furan, vorzugsweise jedoch mit Chloroform umgesetzt Die Reaktion wird bei Tempera¬ turen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei +10°C, durchgeführt.

Die Carbacyclinderivate der Formel I mit R ⁵ bzw. R ⁶ in der Bedeutung eines Wasser- stoffatomes können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches stöchiometrische Mengen der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu löst man die Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Aceton, Diethylether oder Benzol und setzt 1 bis 5 Äquivalente des jeweiligen Amins dieser Lösung zu. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die funktioneile Abwandlung der freien Hydroxygruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Etherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran oder Methylvinylether in Methylenchlorid oder Chloroform unter Ver¬ wendung katalytischer Mengen eines sauren Kondensationsmittels wie z.B. p-Toluol- sulfonsäure, umgesetzt. Der jeweilige Enolether wird im Überschuß, vorzugsweise in der 1,2- bis 10-fachen Menge des theoretischen Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei -10°C bis +30°C und ist nach 2 bis 45 Minuten beendet.

Zur Einführung von Silyletherschutzgruppen wird beispielsweise mit t-Butyl-diphenyl- chlorsilan oder t-Butyl-dimethylchlorsilan in Dimethylformamid unter Verwendung einer Base wie z.B. Imidazol, umgesetzt. Das jeweilige Silylchlorid wird im Überschuß, vorzugsweise in der 1,05- bis 4-fachen Menge des theoretischen Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei 0°C bis 30°C und ist nach 1 bis 24 Stunden beendet.

Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie z.B. Säurechlorid, Säure¬ anhydrid etc., umsetzt.

Biologische Wirkung und Anwendungsbereich der neuen TXA _ϊ -Antagonisten: Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich zur Therapie von Erkrankungen des cardiovaskulären Systems, des Magens, des Pankreas, der Leber und der Niere. Sie wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind hervorragend geeignet zur Hemmung der Thrombozytenaktivierung. Folglich stellen die neuen TXA ₂ -Antagonisten der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus zeichnen sich die Verbindungen durch die zusätzliche, gezielt einbringbare PGI ₂ -agonistische Wirkqualität und einem hierdurch bedingten breiteren Anwendungsspektrum, durch höhere Selektivität (bei fehlendem TXA ₂ -Partialagonismus), einer wesentlich längeren Wirksamkeit und einer größeren Stabilität verglichen mit ähnlichen TXA ₂ -Antagonisten aus. Die neuen TXA ₂ -Antagonisten besitzen die für diese Verbindungsklasse typischen Eigen¬ schaften, wie z.B. Senkung des peripheren arteriellen, des koronaren und des pulmonalen Gefäßwiderstandes, Senkung des pulmonalen Blutdrucks, Senkung des systemischen Blut¬ drucks ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken, Förderung der Nierendurchblutung und der Durchblutung anderer peripherer Organe, Erhöhung der cerebralen Durchblutung, Inhibierung der Thrombozytenaktivierung und Auflösung von Thromben, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion des Herzens, der Magen- und Darmschleimhaut, der Leber, Zytoprotektion im Pankreas und in der Niere sowie antiallergische Eigenschaften. Daher sind die neuen TXA ₂ -Antagonisten prinzipiell geeignet zur Behandlung des Schlaganfalles, der Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, zum Beispiel der Koronarthrombose, zur Behandlung des Herzinfarktes, peripherer Arterienerkrankungen, zur Prophylaxe und Therapie bei anderen thromboembolischen Erkrankungen und bei Arteriosklerose, bei ischämischen Attacken des ZNS-Systems und anderer Durchblutungsstörungen des Gehirns, zur Behandlung der Hypertonie und zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstandes einhergehen wie z.B. der pulmonalen Hypertonie und zur Therapie des Schocks und des Asthmas. Sie können ferner eingesetzt werden, zur Inhibierung von Geburtswehen und zur Behandlung von Schwangerschafts- toxikosen.

Die neuen TXA ₂ -Antagonisten können außerdem Anwendung rinden zur Verbesserung der Organfunktion nach Transplantation, zum Beispiel bei der Nierentransplantation, zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen, an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration und bei der Konservierung von Blutplasmakonserven, zum Beispiel von Blutplättchenkonserven.

Die neuen TXA ₂ -Antagonisten besitzen eine antimetastatische Wirkung und anti- proliferative Eigenschaften. Sie sind prinzipiell geeignet zur Behandlung Hormon-

abhängiger Neoplasien.

Die neuen TXA ₂ -Antagonisten können in Kombination, zum Beispiel mit Carbacyclinen, Prostacyclin und seinen Analoga, 7-Oxo-prostacyclinen, Prostaglandinen und deren Derivate und 6-Oxo-PGE _j - und 6-Oxo-9-Ruor-Prastaglandin-Derivaten, mit TXA ₂ - Synthetase-Inhibitoren, mit Phosphodiesterase-Inhibitoren, mit Antagonisten und Rezeptorantagonisten verschiedener Throbozytenstimulatoren (z.B. ADP, Thrombin, Collagen, PAF, Adrenalin, Serotonin, Fibrinogen), mit Calciumantagonisten, mit Fibrinolytika und Thrombolytika, z.B. t-PA, mit Heparin und anderen Antikoagulanzien, mit Cyclooxygenasehemmern, z.B. Acetylsalicylsäure, mit Hemmstoffen der Lipoxy- genasen sowie Antagonisten von Lipoxygenaseprodukten, mit Vasodilatatoren wie z.B. Nitroverbindungen, mit Antihypertensiva wie z.B. ß-Blockern oder mit Diuretika Verwendung finden.

Die Dosis der Verbindungen ist 0,1-500 mg/Tag, auch in mehreren Teildosierungen, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharma¬ zeutisch akzeptablen Träger beträgt 0,1-100 mg. Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z.B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen. Der Einheitsdosisberich für die Ampulle ist 0,1-100 mg, für die Tablette 0,1-100 mg.

Beispiel 1:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-phenyIureidoimi nomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct- 3-yliden } -pentansäure:

Die farblose Lösung von 64 mg (160 μmol) der nach Beispiel la dargestellten Verbindung in 4,5 ml Methanol versetzt man mit 1,8 ml einer 10%-igen wässrigen Kaliumhydroxid¬ lösung und läßt 16 Stunden bei 23°C rühren. Durch Zugabe von gesättigter Zitronensäure¬ lösung stellt man einen pH von 3-4 ein, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert mehrfach mit insgesamt 20 ml Dichlormethan. Den nach Trocknung über Magnesiumsulfat, Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an vier analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Dichlormethan und Methanol, als Elutionsmittel Trichlormethan und Ethanol. Isoliert werden 35 mg (91 μmol, 57%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2500, 3380, 3340, 3090, 2940, 1710, 1670, 1595, 1540, 1450, 750 und 690 cm ^"1 .

Beispiel la:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hycϊoxy-6-[(E Z)-3-phenylureidoiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-

3-yliden}-pentansäuremethylester:

98 mg (202 μmol) der nach Beispiel lb dargestellten Verbindung löst man in 2,5 ml wasserfreiem Ethanol, versetzt mit 25 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat und erwärmt 3 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf 55°C. Nach dem Erkalten ver¬ setzt man mit einer 50%-igen Natriumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Den nach Trocknung über Magnesiumsulfat, Filtration und Lösungsmittel¬ abzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an vier analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel Ethylacetat. Isoliert werden 64 mg (160 μmol, 79%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3500-3200, 3380, 3340, 3080, 2940, 1735, 1670, 1595, 1535, 1450, 750 und 690 cm" ¹ .

Beispiel lb:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E/Z) -3-phenylureidoiminomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäuremethylester:

Die Lösung von 88 mg (236 μmol) des nach Beispiel lc dargestellten Aldehyds in 2 ml wasserfreiem Ethanol versetzt man mit 48 mg 4-Phenylsemicarbazid, 2 Tropfen Pyridin und erwärmt 3 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf 55°C. Die Auf¬ arbeitung erfolgt wie in Beispiel la beschrieben. Nach Chromatographie an ca. 30 ml feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan und Ethylacetat isoliert man 98 mg (202 μmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3400-3300, 2950, 2920, 2850, 1730, 1680, 1590, 1530, 1460, 1445 und 740 cm" ¹ .

Beispiel lc:

5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-formyl -bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden}- pentansäuremethylester:

Zu der Lösung von 179 μl frisch destilliertem Oxalylchlorid in 3,6 ml wasserfreiem Dichlormethan tropft man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon die Lösung von 326 μl wasserfreiem Dimethylsulfoxid in 1,45 ml Dichlormethan bei -60°C zu, rührt noch 15 Minuten nach und versetzt mit der Lösung aus 500 mg (1,42 mmol) des nach Beispiel ld dargestellten Alkohols in 2,88 ml Dichlormethan. Man läßt 2,5 Stunden reagieren, quencht durch Zugabe von 559 μl Triethylamin, läßt auf 23°C erwärmen, verdünnt mit Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Magnesiumsulfat und isoliert nach Filtration und Lösungsmittelabzug 500 mg (1,42 mmol, 100%) der Titel¬ verbindung als farbloses Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel ld:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-hydrox ymethyl-bicyclo[3.3.0]oct-3- yliden } -pentansäuremethylester:

9,18 g (15,5 mmol) des nach Beispiel le dargestellten Esters löst man in 180 ml wasser¬ freiem Tetrahydrofuran, versetzt mit 37,3 ml einer IM Lösung von Tetrabutylammonium- fluorid in Tetrahydrofuran und rührt 12 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man gießt in Eiswasser, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat und isoliert nach Filtration und Lösungsmittelabzug 11,3 g Rohöl, das man durch Chromatographie an ca. 400 ml grobem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan und Ethylacetat auf¬ trennt. Isoliert werden 3,94 g (11,2 mmol, 72%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 2940, 2860, 1735, 1435, 1350, 1200, 1160, 1130, 1075, 1020, 975, 865 und810cm ^"1 .

Beispiel le:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-tert.- butyl-diphenylsilyloxymethyl- bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäuremethylester:

Die Lösung von 11,67 g (20,2 mmol) der nach Beispiel lf dargestellten polaren Säure A in 100 ml Dichlormethan kühlt man auf 3°C und verestert durch Zugabe einer etherischen Lösung von Diazomethan. Den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 500 ml feinem Kieselgel unter Verwendung eines 8:2- Gemisches aus n-Hexan und Ethylacetat Isoliert werden 9,18 g (15,5 mmol, 77%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3040, 2950, 2930, 2850, 1735, 1450, 1425, 1355, 1200, 1130, 1110, 1075, 1020, 865, 820, 740 und 700 cm" ¹ .

Beispiel lf:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-tert.- butyl-diphenylsilyloxymethyl- bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäure (A) und 5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydro- pyran-2-yloxy)-6-tert.-butyl-diphenylsilyloxymethyl-bicyclo[ 3.3.0]oct-3-yliden}-pentan- säure (B):

Die Emulsion aus 117,5 g Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in einem Gemisch aus wasserfreiem Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran kühlt man unter einer Atmos¬ phäre aus trockenem Argon auf 3°C und versetzt innerhalb 0,5 Stunden portionsweise mit insgesamt 59,4 g Kalium-t-butanolat Man rührt noch 0,5 Stunden nach und tropft zu der klaren roten Lösung innerhalb 10 Minuten die Lösung von 21,75 g (44,1 mmol) des nach Beispiel lg dargestellten Ketons in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Man erwärmt 1,5 Stunden auf 35°C, gießt auf 11 Eiswasser, stellt durch Zugabe einer gesättigten Zitronen¬ säurelösung einen pH- Wert von 4 ein und extrahiert mehrfach mit Diethylether. Die ver¬ einigten organischen Extrakte wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch wiederholte Chromatographie an mittelfeinem Kieselgel unter Ver¬ wendung eines Gradientensystems aus n-Hexan und Ethylacetat Isoliert werden 11,67 g (20,2 mmol, 46%) der polaren Titelverbindung A, sowie 7,44 g (12,9 mmol, 29%), der unpolaren Titelverbindung B, jeweils als farbloses Öl.

IR (Film) vonA undB: 3600-2500, 3070, 3050, 3010,2940,2850, 1705, 1425, 1355, 1200, 1125, 1110, 1075, 1020, 865,815,740und695cm ^"1 .

Beispiel lg:

( 1 S ,2S ,3R,5R)-3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-tert.-butyl-diphenylsi lyloxymethyl-bicyclo-

[3.3.0]octan-7-on:

Die Lösung von 25,77 g (63 mmol) des nach Beispiel lh dargestellten Alkohols in 250 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit 6,71 ml Dihydropyran, 71 mg p-Toluol- sulfonsäurechlorid und läßt 1,5 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon reagieren. Man wäscht mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 11 feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan und Ethylacetat Isoliert werden 25,75 g (52,2 mmol, 83%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3060, 3020, 2930, 2850, 1735, 1590, 1465, 1425, 1200, 1110, 1020, 970, 865, 820, 740 und 700 cm" ¹ .

Beispiel lh:

(lS,2S,3R,5R)-3-hydroxy-2-tert.-butyl-diphenylsilyloxymet hyl-7,7-(2,2-dimethyl-tri- methylendioxy)-bicyclo[3.3.0]octan:

43,23 g (74,7 mmol) des nach Beispiel li dargestellten Ketals versetzt man mit 11 eines 65:35:10-Gemisches aus Essigsäure, Wasser, Tetrahydrofuran und rührt 18 Stunden bei 23°C. Man engt ein und entfernt restliche Essigsäure durch wiederholte Zugabe von Toluol azeotrop. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an 900 ml feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 22,65 g (55,4 mmol, 86%) kristalline Titelverbindung neben 4,16 g (8,44 mmol, 13%) der Titelverbindung aus Beispiel lg.

IR (CHC1 ₃ ): 3600-3200, 3070, 2940, 2850, 1730, 1590, 1465, 1425, 1400, 1255, 1110, 1040, 1005, 900, 860, 820 und 700 cm ^"1 .

Beispiel li:

(lS,2S,3R,5R)-3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-tert.-butyl-d iphenylsilyloxymethyl-7,7-(2,2- dimethyl-trimethylendioxy)-bicyclo[3.3.0]octan:

22,0 g (64,6 mmol) des nach Beispiel lj dargestellten Alkohols löst man in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid, versetzt mit 10 g Imidazol, 21 ml tert-Butyldiphenyl- chlorsilan und rührt 14 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man gießt in 500 ml Eiswasser, das mit 300 ml Diethylether überschichtet ist, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässrige Phase mehrfach mit insgesamt 1,5 1 Diethylether, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 500 ml feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan und Ethylacetat Isoliert werden 36,6 g (63,2 mmol, 98%) der Titelverbindung als erstarrtes Öl. IR (CHC1 ₃ ): 3060, 3000, 2950, 2850, 1590, 1470, 1425, 1390, 1350, 1320, 1255, 1105, 1075, 1020, 910, 865, 820 und 700 cm" ¹ .

Beispiel li:

(lS,2S,3R,5R)-3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-7,7-(2,2-dimeth yl-trimethylendioxy)-bicyclo-

[3.3.0]octan-2-methanol:

24,3 g (66 mmol) des nach Beispiel lk dargestellten Esters löst man in 200 ml wasser¬ freiem Toluol, kühlt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -20°C und tropft innerhalb 30 Minuten 55 ml einer 1,1M Lösung von Diisobutylaluminiümhydrid in Toluol so zu, daß die Innentemperatur -5°C nicht überschritten wird. Man läßt noch 30 Minuten bei -5°C reagieren, versetzt mit 12 ml Isopropanol und 11 ml Wasser, läßt auf 23°C erwärmen und rührt so lange, bis ein feinkörniger Niederschlag entsteht Nach Filtration und Lösungsmittelabzug isoliert man 22,06 g (64,8 mmol, 98%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

IR (CHC1 ₃ ): 3600-3300, 2950, 2860, 1465, 1350, 1325, 1255, 1155, 1115, 1070, 1020, 975, 905, 865 und 810 cm" ¹ .

Beispiel lk:

(lS,2S,3R,5R)-3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-7,7-(2,2-dimeth yl-trimethylendioxy)-bicyclo-

[3.3.0]octan-2-carbonsäuremethylester:

20,0 g (70,3 mmol) (lS,2S,3R,5R)-3-hydroxy-7,7-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)- bicyclo- [3.3.0]octan-2-carbonsäuremethylester setzt man in Analogie zu Beispiel lg um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 24,8 g (67,3 mmol, 96%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

IR(CHC1 ₃ ): 2950,2860, 1725, 1435, 1255, 1165, 1115, 1075, 1030,905,865und815cm ^"1 .

Beispiel2:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-phenylureidoimi nomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct- 3-yliden } -pentansäure:

87 mg (218 μmol) des nach Beispiel 2a dargestellten Esters verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 36 mg (93 μmol, 43%) der Titel¬ verbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2500, 3370, 3220, 3100, 2950, 2930, 2850, 1710, 1680, 1595, 1540, 1450, 1235, 910, 755, 735 und 690 cm" ¹ .

Beispiel 2a:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-phenylureidoimi nomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct- 3-yliden } -pentansäuremethylester:

113 mg (233 μmol) der nach Beispiel 2b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 87 mg (218 μmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3500-3200, 3380, 3100, 2950, 2930, 2850, 1735, 1675, 1595, 1540, 1445, 1235, 910, 755, 735 und 690 cm" ¹ .

Beispiel 2b:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E Z)-3-phenylureidoiminomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden } -pentansäuremethylester:

87 mg (248 μmol) des nach Beispiel 2c dargestellten Aldehyds setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-Phenylsemicarbazid um und isoliert nach Auf¬ arbeitung und Reinigung 113 mg (233 μmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3400-3200, 2940, 2850, 1735, 1685, 1590, 1330, 1120, 1075, 1025, 970, 865, 815, 750 und 690 cm ^"1 .

Beispiel 2c:

5-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydroρyran-2-yloxy)-6-formy l-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden}- pentansäuremethylester:

500 mg (1,42 mmol) des nach Beispiel 2d dargestellten Alkohols oxidiert man in Analogie zu Beispiel lc und isoliert nach Aufarbeitung 501 mg (1,42 mmol, 100%) der Titelver¬ bindung als farbloses Öl.

Beispiel 2d:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-hydrox ymethyl-bicyclo[3.3.0]oct-3- yliden } -pentansäuremethylester:

7,16 g (12,1 mmol) der nach Beispiel 2e dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel ld um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 3,35 g (9,5 mmol, 78%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 2940, 2870, 1735, 1435, 1350, 1245, 1200, 1160, 1135, 1075, 1020, 975, 910, 865 und 810 cm" ¹ .

Beispiel 2e:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-tert.- butyl-diphenylsilyloxymethyl- bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäuremethylester:

7,44 g (12,9 mmol) der nach Beispiel lf dargestellten unpolareren Säure B verestert man in Analogie zu Beispiel le und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 7,16 g (12,1 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3050, 2940, 2850, 1735, 1450, 1425, 1355, 1200, 1125, 1110, 1080, 1020, 865, 815, 740 und 700 cm ^"1 .

Beispiel 3:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-cyclohexylmethoxy iminomethyl]-bicyclo[3.3.0]- oct-3-yliden }-pentansäure:

46 mg (122 μmol) des nach Beispiel 3a dargestellten Esters verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 31 mg (86 μmol, 70%) der Titel¬ verbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2500, 2920, 2850, 1710, 1450, 1385, 1080, 1040 und 1025 cm" ¹ .

Beispiel 3a:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-cyclohexylmethoxy iminomethyl]-bicyclo[3.3.0]- oct-3-yliden } -pentansäuremethylester:

70 mg (152 μmol) der nach Beispiel 3b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 46 mg (122 μmol, 80%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3500-3200, 2930, 2850, 1730, 1450, 1385, 1080, 1040 und 1025 cm ^"1 .

Beispiel 3b:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E Z)-cyclohexylmemoxyimino- methyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäuremethylester:

82 mg (234 μmol) des nach Beispiel lc dargestellten Aldehyds setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von Cyclohexylmethoxyamin um und isoliert nach Aufar¬ beitung und Reinigung 70 mg (152 μmol, 65%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 2940, 2850, 1735, 1450, 1380, 1080, 1040, 1025, 865 und 814 cm" ¹ .

Beispiel 4:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-cyclohexylme±oxy iminomethyl]-bicyclo[3.3.0]- oct-3-yliden } -pentansäure:

70 mg (186 μmol) des nach Beispiel 4a dargestellten Esters verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 56 mg (154 μmol, 83%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2500, 2930, 2850, 1710, 1450, 1080, 1035 und 1025 cm ^"1 .

Beispiel 4a:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-cyclohexylmemoxyiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]- oct-3-yliden } -pentansäuremethylester:

96 mg (214 μmol) der nach Beispiel 4b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 70 mg (186 μmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3500-3200, 2930, 2850, 1735, 1450, 1080, 1035 und 1025 cm ^"1 .

Beispiel 4b:

5- { (Z)-( 1 S ,5S ,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E/Z)-cyclohexylmetho xyimino-

methyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäuremethylester:

83 mg (236 μmol) des nach Beispiel 2c dargestellten Aldehyds setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von Cyclohexylmethoxyamin um und isoliert nach Auf¬ arbeitung und Reinigung 96 mg (214 μmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 2940, 2850, 1735, 1445, 1080, 1035, 1025, 860 und 810 cm ^"1 .

Beispiel 5:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-4-trifluormethylbenzyloxyiminomethyl]-bicyclo [3.3.0]oct-3-yliden } -pentansäure:

77 mg (175 μmol) des nach Beispiel 5a dargestellten Esters verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 67 mg (157μmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2500, 2930, 2870, 1710, 1620, 1325, 1165, 1125, 1065 und 1015 cm" ¹ .

Beispiel 5a:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-4-trifluorme ylbenzyloxyiminomethyl]-bicyclo

[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäuremethylester:

106 mg (202 μmol) der nach Beispiel 5b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reimgung 77 mg (175 μmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3500-3200, 2930, 2860, 1735, 1620, 1325, 1165, 1125, 1065 und 1015 cm ^"1 .

Beispiel 5b:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E/Z) -4-trifluormethylbenzyloxy- iminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäuremethyle ster:

83 mg (236 μmol) des nach Beispiel lc dargestellten Aldehyds setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-Trifluormethylphenylmethoxyamin um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 106 mg (202 μmol, 86%) der Titelverbindung als farb¬ loses Öl. IR (Film): 2930, 2860, 1735, 1620, 1325, 1165, 1125, 1065, 1015, 865 und 820 cm ^"1 .

Beispiel 6:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-4-trifluormethylb enzyloxyiminomethyl]-bicyclo [3.3.0]oct-3-yliden } -pentansäure:

55 mg (126 μmol) des nach Beispiel 6a dargestellten Esters verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 51 mg (97 μmol, 77%) der Titel¬ verbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 2940, 2870, 1710, 1620, 1420, 1325, 1165, 1125, 1065 und 1020 cm ^"1 .

Beispiel 6a:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-4-trifluoπnethyl benzyloxyiminomethyl]-bicyclo [3.3.0]oct-3-yliden } -pentansäuremethylester:

96 mg (183 μmol) der nach Beispiel 6b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 55 mg (126 μmol, 69%) der

Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3500-3200, 2940, 2870, 1730, 1620, 1420, 1325, 1165, 1125, 1065 und 1020 cm" ¹ .

Beispiel6b:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydroρyran-2-yloxy)-6-[(E/Z )-4-trifluormethylbenzyloxy- iminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäuremethyle ster:

83 mg (236 μmol) des nach Beispiel 2c dargestellten Aldehyds setzt man in Analogie zu

Beispiel lb unter Verwendung von 4-Trifluormethylphenylmethoxyamin um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 96 mg (183 μmol, 78%) der Titelverbindung als farbloses

Öl.

IR(Film): 2940,2850, 1735, 1435, 1325, 1160, 1120, 1065, 1020,865und815cm ^"1 .

Beispiel 7:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hyckoxy-6-[(E Z)-4-fluorbenzyloxyiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]- oct-3-yliden } -pentansäure:

69 mg (177 μmol) des nach Beispiel 7a dargestellten Esters verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 62 mg (165 μmol, 93%) der

Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2500, 3050, 2930, 2870, 1710, 1605, 1510, 1225, 1155, 1080 und 1025 cm" ¹ .

Beispiel7a:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-4-fluorbenzyloxyi minomethyl]-bicyclo[3.3.0]- oct-3-yliden } -pentansäuremethylester:

90 mg (190 μmol) der nach Beispiel 7b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 69 mg (177 μmol, 93%) der

Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3500-3200, 3050, 2930, 2870, 1730, 1605, 1510, 1220, 1155, 1080 und 1025 cm" ¹ .

Beispiel7b:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahycropyran-2-yloxy)-6-[(E/Z) -4-fluorbenzyloxyiminomethyl] -bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden } -pentansäuremethylester:

83 mg (236 μmol) des nach Beispiel lc dargestellten Aldehyds setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-Fluorphenylmethoxyamin um und isoliert nach Auf¬ arbeitung und Reinigung 90 mg (190 μmol, 81%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3050, 2940, 2870, 1735, 1605, 1510, 1220, 1155, 1080, 1025, 860 und 810 cm ^"1 .

Beispiel 8:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[ffi Z)-4-fluorbenzyloxyiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]- oct-3-yliden}-pentansäure:

63 mg (167 μmol) des nach Beispiel 8a dargestellten Esters verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 52 mg (139 μmol, 83%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3050, 2930, 2870, 1710, 1600, 1510, 1225, 1080, 1015 und 830 cm ^"1 .

Beispiel 8a:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-4-fluorbenzyloxyiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]- oct-3-yliden } -pentansäuremethylester:

85 mg (185 μmol) der nach Beispiel 8b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 63 mg (167 μmol, 90%) der

Titelverbindung als farbloses öl.

IR (Film): 3500-3200, 3050, 2940, 2870, 1735, 1600, 1510, 1225, 1080, 1015, und 830 cm ^"1 .

Beispiel8b:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydroρyran-2-yloxy)-6-[(E/Z )-4-fluorbenzyloxyiminomethyl] -bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden } -pentansäuremethylester:

83 mg (236 μmol) des nach Beispiel 2c dargestellten Aldehyds setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-Fluorphenylmethoxyamin um und isoliert nach Auf¬ arbeitung und Reinigung 85 mg (185 μmol, 78%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3040, 2940, 2860, 1735, 1600, 1510, 1435, 1355, 1220, 1155, 1120, 1075, 1030, 1020, 870 und 820 cm ^"1 .

Beispiel 9:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hyc^oxy-6-[(E Z)-benzyloxyiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3- yliden } -pentansäure :

52 mg (140 μmol) des nach Beispiel 9a dargestellten Esters verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reimgung 49 mg (137 μmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2500, 3030, 2930, 2870, 1705, 1455, 1385, 1240, 1080, 1020 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 9a:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-benzyloxyiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3- yliden } -pentansäuremethylester:

79 mg (173 μmol) der nach Beispiel 9b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 52 mg (140 μmol, 81%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3500-3200, 3030, 2930, 2870, 1730, 1455, 1380, 1240, 1080, 1020 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 9b: 5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahyckopyran-2-yloxy)-6-[(E/Z)-be nzyloxyiminomethyl]-

bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäuremethylester:

83 mg (236 μmol) des nach Beispiel lc dargestellten Aldehyds setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von Phenylmethoxyamin um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 79 mg (173 μmol, 73%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3040, 2930, 2870, 1735, 1455, 1380, 1240, 1080, 1020, 865, 815 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 10:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(FVZ)-benzyloxyiminomet hyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3- yliden } -pentansäure :

60 mg (167 μmol) des nach Beispiel 10a dargestellten Esters verseift man in Analogie zu

Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 54 mg (151 μmol, 90%) der

Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 2930, 2870, 1705, 1505, 1245, 1080, 1015, 920und695 cm" ¹ .

Beispiel 10a:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hyc_roxy-6-[(EVZ)-benzyloxyiminome thyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3- yliden } -pentansäuremethylester:

79 mg (178 μmol) der nach Beispiel 10b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 60 mg (167 μmol, 94%) der

Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Füm): 3500-3200, 3050, 3030,2930, 2870, 1735, 1505, 1240, 1080, 1015, 920 und695 cm ^"1 .

Beispiel 10b:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yIoxy)-6-[(E/Z) -be_ιzyloxyiminomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden } -pentansäuremethylester:

83 mg (236 μmol) des nach Beispiel 2c dargestellten Aldehyds setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von Phenylmethoxyamin um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 79 mg (178 μmol, 75%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Füm): 3040, 2940, 2850, 1735, 1450, 1435, 1355, 1200, 1120, 1075, 1035, 1020, 970, 910, 865, 815 und 695 cm" ¹ .

Beispiel 11:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-l-naphtylmethoxyi minomethyl]-bicyclo[3.3.0]- oct-3-yliden } -pentansäure:

80 mg (190 μmol) des nach Beispiel 11a dargestellten Esters verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 71 mg (174 μmol, 92%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3050, 2930, 1705, 1600, 1430, 1385, 1240, 1165, 1080, 1020, 915, 800, 790 und 775 cm" ¹ .

Beispiel 11a:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-l-naphtylmethoxyi minomethyl]-bicyclo[3.3.0]- oct-3-yliden } -pentansäuremethylester:

109 mg (216 μmol) der nach Beispiel 11b dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 80 mg (190 μmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3500-3200, 3050, 2930, 2860, 1735, 1600, 1425, 1385, 1240, 1165, 1080, 1020, 915, 805, 790 und 775 cm" ¹ .

Beispiel 1 lb:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E/Z) -l-naphtylmethoxyimino- methyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäuremethylester:

33 mg (236 μmol) des nach Beispiel lc dargestellten Aldehyds setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 1-Naphtylmethoxyamin um und isoliert nach Aufar¬ beitung und Reinigung 109 mg (216 μmol, 92%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Füm): 3040, 2940, 2850, 1735, 1595, 1450, 1435, 1350, 1200, 1160, 1120, 1075, 1030, 1020, 970, 910, 865, 820, 790 und 725 cm" ¹ .

Beispiel 12:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6^[(E Z)-l-naphtylmemoxyiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]- oct-3-yliden } -pentansäure:

57 mg (135 μmol) des nach Beispiel 12a dargesteUten Esters verseift man in Analogie zu

Beispiel 1 und isoUert nach Aufarbeitung und Reinigung 54 mg (132 μmol, 98%) der

Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2500, 3050, 2940, 1705, 1600, 1240, 1080, 1000, 915, 800, 790 und 780 cm ^"1 .

Beispiel 12a:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-l-naphtylmemoxyiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]- oct-3-yliden } -pentansäuremethylester:

97 mg (192 μmol) der nach Beispiel 12b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel la um und isoüert nach Aufarbeitung und Reinigung 57 mg (135 μmol, 70%) der

Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3500-3200, 3040, 2950, 1735, 1595, 1240, 1080, 995, 915, 800, 790 und 780 cm ^"1 .

Beispiel 12b:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydroρyran-2-yloxy)-6^[(E/Z )-l-naphtylmethoxyimino- methyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäuremethylester:

83 mg (236 μmol) des nach Beispiel 2d dargesteUten Aldehyds setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 1-Naphtylmethoxyamin um und isoUert nach Aufar¬ beitung und Reinigung 97 mg (192 μmol, 82%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3040, 2960, 1735, 1600, 1235, 1080, 1000, 915, 865, 815, 800, 790 und 780 cm" ¹ .

Beispiel 13:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6^[(E/Z)-diphenylmemoxyimi nomethyl]-bicyclo[3.3.0]- oct-3-yliden } -pentansäure:

69 mg (154 μmol) des nach Beispiel 13a dargesteUten Esters verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 48 mg (110 μmol, 71%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3080, 3030, 2930, 2860, 1705, 1600, 1495, 1455, 1300, 1245, 1185, 1080, 1020, 935, 915, 745 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 13a:

5-{(Ε)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-diphenylmethoxyi minomethyl]-bicyclo[3.3.0]- oct-3-yUden } -pentansäuremethylester:

100 mg (188 μmol) der nach Beispiel 13b dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 69 mg (154 μmol, 82%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3500-3200, 3080, 3030, 2940, 2870, 1730, 1600, 1495, 1455, 1300, 1245, 1185, 1075, 1020, 935, 915, 745 und 700 cm ^"1 .

Beispiel 13b:

5-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E/Z) -diphenylmethoxyimino- methyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}-pentansäuremethylester:

82 mg (234 μmol) des nach Beispiel ld dargesteUten Aldehyds setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von Diphenylmethoxyamin um und isoliert nach Aufar¬ beitung und Reimgung 109 mg (205 μmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Füm): 3080, 3030, 2940, 2870, 1735, 1600, 1495, 1450, 1300, 1245, 1185, 1080, 1020, 935, 915, 865, 815, 745 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 14:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(lryZ)-dipheny_memoxy_m inomethyl]-bicyclo[3.3.0]- oct-3-yüden } -pentansäure:

147 mg (328 μmol) des nach Beispiel 14a dargesteUten Esters verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoUert nach Aufarbeitung und Reinigung 98 mg (226 μmol, 69%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3070, 3040, 2940, 1710, 1600, 1495, 1455, 1265, 1245, 1175, 1080, 1020, 935, 920, 745 und 700 cm ^"1 .

Beispiel 14a:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-Hycjoxy-6-[(E/Z)-diphenylmethoxyim inomethyl]-bicyclo[3.3.0]- oct-3-yhden } -pentansäuremethylester:

209 mg (393 μmol) der nach Beispiel 14b dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoUert nach Aufarbeitung und Reinigung 147 mg (328 μmol, 84%)

der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3500-3200, 3070, 3040, 2940, 1735, 1600, 1495, 1455, 1265, 1245, 1175, 1080,

1020,935,920,745und700cm ^"1 .

Beispiel 14b:

5-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydroρyran-2-yloxy)-6-[(E/Z )-diphenylmemoxyimino- methyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}-pentansäuremethylester:

345 mg (984 μmol) des nach Beispiel 2d dargesteUten Aldehyds setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von Diphenylmethoxyamin um und isoUert nach Aufar¬ beitung und Reinigung 426 mg (801 μmol, 81%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3070, 3050, 2940, 2870, 1735, 1600, 1495, 1450, 1265, 1245, 1175, 1080, 1020, 935, 920, 865, 820, 745 und 695 cm" ¹ .

Beispiel 15:

5-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-3-(3-cWorphenyl)-ureidoiminomethyl]-bicyclo- [3.3.0]oct-3-yUden } -pentansäure:

50 mg (115 μmol) der nach Beispiel 15a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoUert nach Aufarbeitung und Reinigung 25 mg (60 μmol, 52%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

^X H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,2-l,32(m,lH), 1,6-1,74 (m,2H), 2,0-2,6(m,13H), 3,9-4,04 (m,lH), 5,27-5,37 (m,lH), 7,02 (m,lH), 7,2 (d,lH), 7,25(d,lH), 7,38 (m,lH), 7,7(m,lH).

Beispiel 15a:

5- { ((E)- lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(3-chlorphenyl)-ureidoimin omethyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yUden}-pentansäuremethylester:

81 mg (232 μmol) der nach Beispiel lc dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la unter Verwendung von 4-(3-Chlorphenyl)-semicarbazid Hydrochlorid um und isoUert nach Aufarbeitung und Reinigung 50 mg (115 μmol, 50%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3000, 3360, 3110, 2940, 1735, 1690, 1590, 1530, 1480, 1425, 1305, 1225, 1095, 1015, 875, 775, 740 und 680 cm ^"1 .

Beispiel 16:

5-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(3-chlorphenyl) -ureidoiminomethyl]-bicyclo- [3.3.0]oct-3-yliden } -pentansäure:

59 mg (136 μmol) der nach Beispiel 16a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 53 mg (125 μmol, 92%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

IR (KBr): 3600-2400, 3360, 3230, 2940, 1700, 1590, 1530, 1425, 1310, 1230, 1090, 1010, 870, 775 und 680 cm" ¹ .

Beispiel 16a:

5-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(3-chlorphenyl) -ureidoiminomethyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäuremethylester:

100 mg (226 μmol) der nach Beispiel 2c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-(2-Chlorphenyl)-semicarbazid-Hydrochlorid um und isoUert nach Aufarbeitung und Reinigung 59 mg (136 μmol, 60%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3000, 3360, 3110, 2940, 1730, 1690, 1585, 1530, 1480, 1425, 1305, 1225, 1095, 1010, 875, 775, 740 und 680 cm" ¹ .

Beispiel 17:

5-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(3,4-dichlorphe nyl)-ureidoiminomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yUden}-pentansäure:

26 mg (55 μmol) der nach Beispiel 17a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 10 mg (22 μmol, 40%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,2-l,34(m,lH), l,6-l,74(m,2H), l,96-2,6(m,13H), 3,9-4,04(m,lH), 5,3(m,lH), 7,2(d,lH), 7,4(m,2H), 7,87(m,lH).

Beispiel 17a:

5-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-3-(3,4-dichlorphenyl)-ureidoiminomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}-pentansäuremethylester:

81 mg (232 μmol) der nach Beispiel lc dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel lb unter Verwendung von 4-(3,3-Dichlorphenyl)-semicarbazid Hydrochlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 26 mg (55 μmol, 24%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3000, 3360, 3120, 2940, 1730, 1690, 1580, 1520, 1470, 1390, 1160, 1110, 1025, 865, 825, 770 und 740 cm" ¹ .

Beispiel 18:

5-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(3,4-dichlorphe nyl)-ureidoiminomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yUden}-pentansäure:

64 mg (137 μmol) der nach Beispiel 18a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoUert nach Aufarbeimng und Reinigung 48 mg (105 μmol, 77%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

IR (KBr): 3600-2400, 3360, 3330, 2940, 1700, 1580, 1525, 1470, 1395, 1310, 1225, 1130, 1030, 870, 815 und 750 cm" ¹ .

Beispiel 18a:

5- { ((Z)- lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(3,4-dicWorphenyl)-ureidoi minomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yUden } -pentansäuremethylester:

100 mg (226 μmol) der nach Beispiel 2c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-semicarbazid-Hydrochlorid um und isoUert nach Aufarbeimng und Reinigung mg ( μmol, %) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3000, 3360, 3200, 3120, 2940, 1730, 1690, 1580, 1520, 1470, 1390, 1160, 1120, 1025, 865, 825, 770 und 740 cm" ¹ .

Beispiel 19:

5-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-3-(4-cωorphenyl)-ureidoiminomethyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yüden}-pentansäure:

30 mg (63 μmol) der nach Beispiel 19a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoUert nach Aufarbeimng und Reimgung 12 mg (29 μmol, 45%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,2-l,32(m,lH), l,58-l,74(m,2H), l,96-2,6(m,13H), 3,9-4,05 (m,lH), 5,32(m,lH), 7,17-7,3(m,3H), 7,5(d,2H).

Beispiel 19a:

5-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-3-(4-chlorphenyl)-ureidoiminomethyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yüden}-pentansäuremethylester:

81 mg (232 μmol) der nach Beispiel lc dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-(4-Chlorphenyl)-semicarbazid Hydrochlorid um und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 30 mg (63 μmol, 27%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): IR (Füm): 3600-3000, 3350, 3220, 2940, 1730, 1680, 1590, 1530, 1490, 1400, 1310, 1225, 1090, 825 und 735 cm" ¹ .

Beispiel 20:

5-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(4-chlorphenyl) -ureidoiminomethyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yUden}-pentansäure:

61 mg (141 μmol) der nach Beispiel 20a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 51 mg (122 μmol, 87%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

IR (KBr): 3600-2400, 3360, 3240, 2940, 1700, 1590, 1530, 1490, 1405, 1310, 1230, 1090, 1010, 820 und 750 cm ^"1 .

Beispiel 20a:

5- { ((Z)- lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(4-cWorphenyl)-ureidoimino methyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yUden}-pentansäuremethylester:

100 mg (226 μmol) der nach Beispiel 2c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-(4-Chlorphenyl)-semicarbazid-Hydrochlorid um und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 61 mg (141 μmol, 62%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3000, 3360, 3210, 2940, 1730, 1680, 1590, 1530, 1490, 1400, 1310, 1230, 1090, 825 und 735 cm" ¹ .

Beispiel 21:

5-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(4-nitrophenyl) -ureidoiminomethyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yUden}-pentansäure:

21 mg (47 μmol) der nach Beispiel 21a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 6 mg (14 μmol, 30%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,2-l,32(m,lH), l,62-l,74(m,2H), 2-2,65(m,13H), 3,94-4,05(m, IH), 5,32(m,lH), 7,22(d,lH), 7,79(d,2H), 8,18(d,lH).

Beispiel 21a:

5-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(4-nitrophenyl) -ureidoiminomethyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yüden}-pentansäuremethylester:

81 mg (232 μmol) der nach Beispiel lc dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-(4-Nitrophenyl)-semicarbazid Hydrochlorid um und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 21 mg (47 μmol, 20%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3000, 3340, 3220, 3120, 2940, 1725, 1690, 1600, 1540, 1505, 1415, 1330, 1230, 1175, 1110, 995, 850 und 735 cm" ¹ .

Beispiel 22:

5-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(EZ)-3-(4-nitrophenyl)- ureidoiminomethyl]-bicyclo- [3.3.0]oct-3-yUden } -pentansäure:

60 mg (135 μmol) der nach Beispiel 22a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoUert nach Aufarbeitung und Reinigung 37 mg (85 μmol, 63%) der Titelverbindung als blassgelbes Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3350, 3210, 2940, 1700, 1600, 1540, 1505, 1410, 1330, 1240, 1180, 1110, 850 und 735 cm" ¹ .

Beispiel 22a:

5-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(4-mtrophenyl)- ureidoiminomethyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yüden}-pentansäuremethylester:

100 mg (226 μmol) der nach Beispiel 2c dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-(4-Nitrophenyl)-semicarbazid-hydrochlorid um und isoüert nach Aufarbeitung und Reinigung 60 mg (135 μmol, 60%) der Titelverbindung als blassgelbes Öl.

IR (Film): 3600-3000, 3340, 3210, 3120, 2940, 1720, 1690, 1600, 1540, 1505, 1415, 1330, 1235, 1175, 1110,995, 850und735 cm ^"1 .

Beispiel23:

5-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-phenyl-thiourei do-iminomethyl]-bicyclo- [3.3.0]oct-3-yüden } -pentansäure:

52 mg (125 μmol) der nach Beispiel 23a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoUert nach Aufarbeimng und Reinigung 16 mg (40 μmol, 32%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3600-2400, 3410, 3330, 2950, 2860, 1710, 1595, 1530, 1495, 1430, 1315, 1250, 1180, 1125, 1075, 1030, 970 und 695 cm ^"1 .

Beispiel 23a:

5-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-3-phenyl-thioureido-iminomethyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yüden}-pentansäuremethylester:

111 mg (222 μmol) der nach Beispiel lc dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 52 mg (125 μmol, 56%) der Titelverbindung als farbloses öl.

IR (Füm): 3600-3050, 3420, 3340, 3000, 2950, 2860, 1725, 1600, 1530, 1495, 1430, 1315, 1250, 1180, 1125, 1075, 1030, 970, und 695 cm ^"1 .

Beispiel 23b:

5-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E Z)-3-phenyltωoureidoiπιino- methyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}-pentansäuremethylester:

122 mg (350 μmol) der nach Beispiel lc dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-Phenyl-3-thiosemicarbazid um und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 111 mg (222 μmol, 63%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHC1 ₃ ): 3420, 3340, 3000, 2950, 2860, 1725, 1595, 1530, 1495, 1430, 1315, 1250, 1180, 1125, 1075, 1030, 970, 870, 810 und 695 cm ^"1 .

Beispiel 24:

5-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-3-ρhenyl-tMoureidoüιιinomethyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yüden}-pentansäure:

67 mg (161 μmol) der nach Beispiel 24a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 31 mg (78 μmol, 48%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

IR (CHC1 ₃ ): 3600-2600, 3330, 2940, 1705, 1595, 1535, 1445, 1320, 1260, 1070, 1040, 930 und 670 cm ^"1 .

Beispiel 24a:

5-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-phenyl-thiourei do-iminomethyl]-bicyclo- [3.3.0]oct-3-yüden } -pentansäuremethylester:

100 mg (226 μmol) der nach Beispiel 2c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-Phenylthiosemicarbazid und Zugabe eines Äqui¬ valentes p-Toluolsulfönsäure um und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 67 mg (161 μmol, 71%) der Titelverbindung als blassgelbes Öl.

IR (Füm): 3600-3000, 3310, 3040, 2940, 1725, 1595, 1530, 1495, 1430, 1310, 1255, 1195, 1080, 935, 750, 735 und 695 cm" ¹ .

Beispiel 25:

5-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-3-(2-cMorphenyl)-ureidoiminomethyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäure:

69 mg (159 μmol) der nach Beispiel 25a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoüert nach Aufarbeitung und Reinigung 40 mg (95 μmol, 60%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,2-l,34(m,lH), l,6-l,74(m,2H), 2-2,6(m,13H), 3,93-4,05(m,lH), 5,32(m,lH), 7,02(dt,lH), 7,22-7,34(m,2H), 7,41(dd,lH), 8,2(dd,lH).

Beispiel 25a:

5-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-3-(2-cMorphenyl)-ureidoümnomethyl]-bicyclo- [3.3.0]oct-3-yüden } -pentansäuremethylester:

81 mg (232 μmol) der nach Beispiel lc dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-(2-Chlorphenyl)-semicarbazid Hydrochlorid um und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 69 mg (159 μmol, 69%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3000, 3340, 3210, 3120, 2940, 1730, 1705, 1695, 1590, 1580, 1530, 1440, 1305, 1230, 1125, 1035,935 und750cm ^"1 .

Beispiel26:

5-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(2-chloιphenyl )-ureidoiminomethyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäure:

114 mg (263 μmol) der nach Beispiel 26a dargesteUten Verbmdung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 98 mg (232 μmol, 88%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

IR (KBr): 3600-2400, 3340, 3210, 3120, 2940, 1700, 1580, 1530, 1440, 1300, 1225, 1125, 1035, 935 und 750 cm" ¹ .

Beispiel 26a:

5-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(2-cWorphenyl)- ureidoiminomethyl]-bicyclo- [3.3.0]oct-3-yUden } -pentansäuremethylester:

125 mg (282 μmol) der nach Beispiel 2c dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-(2-Chlorphenyl)-semicarbazid-Hydrochlorid um und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 114 mg (263 μmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Füm): 3600-3000, 3340, 3210, 3120, 2940, 1730, 1705, 1690, 1590, 1580, 1530, 1440, 1305, 1230, 1125, 1035, 935 und 750 cm ^"1 .

Beispiel 27:

5- { ((E)- 1 S ,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-3-(4-ρhenoxyphenyl)-thioureidoiminomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}-pentansäure:

71 mg (171 μmol) der nach Beispiel 27a dargesteUten Verbmdung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 26 mg (53 μmol, 31%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3320, 3140, 3040, 2940, 2860, 1710, 1590, 1550-1450, 1435, 1400, 1280-1150, 1125, 1070, 1025, 970, 870, 840, 735 und 695 cm ^'1 .

Beispiel 27a: 5-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(4-phenoxyphenyl)- thioureidoiminomethyl]-

bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden } -pentansäuremethylester:

132 mg (223 μmol) der nach Beispiel 27b dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb um und isoüert nach Aufarbeimng und Reimgung 71 mg (171 μmol, 77%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3000, 3330, 3140, 3040, 2940, 2860, 1730, 1590, 1550-1470, 1290-1150, 1125, 1070, 1025, 970, 840, 735 und 695 cm" ¹ .

Beispiel 27b:

5- { ((E)- lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E/Z)-3-(4-pheno xyphenyl)- thioureidoiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden } -pentansäuremethylester:

122 mg (350 μmol) der nach Beispiel lc dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-(4-Phenoxyphenyl)-semicarbazid um und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 132 mg (223 μmol, 64%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3320, 3130, 3040, 2940, 2850, 1730, 1590, 1550-1470, 1270-1150, 1125, 1070, 1025, 970, 870, 840, 810, 735 und 690 cm ^"1 .

Beispiel 28:

5- { ((Z)- lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(4-phenoxyρhenyl)-tωoure idoiminomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäure:

60 mg (118 μmol) der nach Beispiel 28a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoUert nach Aufarbeimng und Reinigung 17 mg (35 μmol, 30%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3320, 3050, 2940, 1700, 1590, 1540, 1500, 1480, 1400, 1310, 1225, 1165, 1070, 870, 845, 740 und 690 cm" ¹ .

Beispiel 28a:

5- { ((Z)- 1 S,5S ,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-3-(4-phenoxyphenyl)-thioureidomύnomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}-pentansäuremethylester:

125 mg (282 μmol) der nach Beispiel 2c dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-(4-Phenoxyphenyl)-semicarbazid-Hydrochlorid um und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 60 mg (118 μmol, 42%) der Titelverbindung als blassgelbes Öl.

IR (Film): 3600-3100, 3320, 3050, 2940, 1725, 1590, 1540, 1500, 1485, 1400, 1310, 1230, 1165, 1070, 870, 845,740und690cm ^"1 .

Beispiel29:

5-{((Z)-lS,5S,6S)-6-[(E/Z)-3-Phenylureidoimmomethyl]-bicy clo[3.3.0]oct-3-yüden}- pentansäure:

85 mg (227 μmol) der nach Beispiel 29a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 65 mg (176 μmol, 77%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

^X H-NMR (CD ₃ OD): δ= 1,25-1,48 (m,lH), 1,5-1,74 (m,3H), l,85-2,6(m,13H), 5,2-5,3 (m,lH), 7,05 (t,lH), 7,2 (d,lH), 7,28(t,lH), 7,48 (d,lH).

Beispiel 29a:

5- { ((Z)- 1 S,5S ,6S)-6-[(E/Z)-3-Phenylureidoiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3 -yüden } - pentansäuremethylester:

67 mg (267 μmol) der nach Beispiel 29b dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-Phenylsemicarbazid um und isoUert nach Auf¬ arbeitung und Reinigung 87 mg (227 μmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Füm): 3370, 3200, 3100, 2940, 2860, 1735, 1685, 1590, 1530, 1445, 1310, 1230, 1195, 1170, 1130, 755 und 690 cm ^"1 .

Beispiel 29b: 5-{((Z)-lS,5S,6S)-6-Formyl-bicyclo[3.3.0]oct-3-yUden}-pentan säuremethylester:

273 mg (1,08 mmol) der nach Beispiel 29c dargesteUten Verbindung oxidiert man in Analogie zu Beispiel lc und isoliert nach Aufarbeitung 275 mg der Titelverbindung als farbloses Öl, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.

Beispiel 29c:

5- { ((Z)- IS ,5S ,6S)-6-Hydroxymethyl-bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden } -pentansäuremethylester:

531 mg (1,08 mmol) der nach Beispiel 29d dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel ld um und isoüert nach Aufarbeitung und Reinigung 273 mg (1,08 mmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR(Film): 3600-3200,2940,2860, 1735, 1435, 1245, 1225, 1170und 1030cm ^"1 .

Beispiel29d:

5- { ((Z)- 1 S ,5S ,6S)-6-tert.-Butyl-diphenylsüyloxymethyl-bicyclo[3.3.0]oct- 3-yüden} - pentansäuremethylester:

755 mg (1,14 mmol) des nach Beispiel 29e dargesteUten Tosylates löst man in 10 ml Dimethoxyethan, versetzt mit 760 mg Zinkstaub, 880 mg Natriumiodid, 670 μl Wasser und erhitzt 9 Standen unter Rückfluß. Nach dem Erkalten filtriert man, wäscht mit Diethylether und die vereinigten organischen Phasen mit 10%iger Natriumthiosulfatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Die nach Fürration und Lösungsmittelabzug erhaltene Titelverbindung (531 mg, 1,08 mmol, 95%) setzt man ohne Reinigung weiter um.

IR (Film): 3070, 3040, 2940, 2850, 1735, 1590, 1425, 1245, 1165, 1110, 820, 740 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 29e:

5- { ((Z)- lS,5S,6S,7R)-7-(Toluolsulfonyloxy)-6-tert.-butyl-diphenylsü yloxymethyl-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yüden } -pentansäuremethylester:

600 mg (1,18 mmol) des nach Beispiel 29f dargesteUten Alkohols löst man in 2 ml wasser¬ freiem Pyridin, versetzt mit der Lösung von 936 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid in 2 ml wasserfreiem Pyridin und erhitzt 2 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf 55°C. Nach dem Erkalten gießt man auf eine 2n Salzsäure, extrahiert mit Diethylether, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid¬ lösung und trocknet über Magnesiumsulfat Den nach Fütration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 100 ml feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan und Ethylacetat Isoüert werden 755 mg (1,14 mmol, 97%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3040, 2940, 2850, 1735, 1600, 1425, 1360, 1190, 1175, 1110, 960, 935, 860, 820, 740, 705 und 665 cm ^"1 .

Beispiel 29f:

5-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-tert.-butyl-diphenylsüy loxymethyl-bicyclo[3.3.0]oct-3- yliden } -pentansäuremethylester:

997 mg (1,69 mmol) der nach Beispiel 2e dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 863 mg (1,69 mmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3070, 3050, 2940, 2850, 2735, 1590, 1425, 1240, 1110, 820, 740 und 705 cm" ¹ .

Beispiel 30:

5-{((Z)-lS,5S,6S)-6-[(E/Z)-3-(4-Chlorphenyl)-ureidoiminom ethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3- yliden } -pentansäure:

62 mg (148 μmol) der nach Beispiel 30a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 45 mg (112 μmol, 72%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,24-l,38(m,lH), 1,5-1,74 (m,3H), l,85-2,6(m,13H), 5,2-5,3 (m,lH), 7,19 (d,lH), 7,27(d,2H), 7,51 (d,2H).

Beispiel 30a:

5-{((Z)-lS,5S,6S)-6-[(l_VZ)-3-(4-Chlorphenyl)-ureidoimino methyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3- yüden } -pentansäuremethylester:

67 mg (267 μmol) der nach Beispiel 29b dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-(4-Chlorphenyl)-semicarbazid Hydrochlorid um und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 65 mg (156 μmol, 58%) der Titelverbindung als farbloses ÖL

IR (Film): 3360, 3200, 3200, 2940, 2860, 1730, 1685, 1590, 1525, 1490, 1435, 1400, 1310, 1280, 1230, 1170, 1130, 1090, 1010, 870, 825 und 745 cm' ¹ .

Beispiel 31:

5-{((Z)-lS,5S,6S)-6-[(E/Z)-3-(3,4-Dichloιphenyl)-ureidoi minomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3- yliden } -pentansäure:

87 mg (192 μmol) der nach Beispiel 31a dargesteUten Verbmdung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoUert nach Aufarbeimng und Reinigung 71 mg (163 μmol, 85%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,25-l,38(m,lH), 1,5-1,74 (m,3H), l,85-2,6(m,13H), 5,2-5,3 (m,lH), 7,19 (d,lH), 7,41(m,2H), 7,9 (m,lH).

Beispiel 31a:

5-{((Z)-lS,5S,6S)-6-[(E Z)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-ureidoiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oc t-3- yliden } -pentansäuremethylester:

67 mg (267 μmol) der nach Beispiel 29b dargesteUten Verbmdung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-semicarbazid Hydrochlorid um und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 87 mg (192 μmol, 72%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3360, 3200, 3110, 2940, 2860, 1730, 1690, 1575, 1520, 1475, 1390, 1295, 1225, 1195, 1170, 1130, 1025, 875, 815, 745 und 690 cm ⁴ .

Beispiel 32:

5-{((Z)-lS,5S,6S)-6-[(E/Z)-3-(4-Nitrophenyl)-ureidoiminom ethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3- yliden}-pentansäure:

98 mg (229 μmol) der nach Beispiel 32a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoüert nach Aufarbeimng und Remigung 84 mg (203 μmol, 87%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,25-l,4(m,lH), 1,5-1,74 (m,3H), l,87-2,6(m,13H), 5,2-5,3 (m,lH), 7,22 (d,lH), 7,8(d,2H), 8,19 (d,2H).

Beispiel 32a:

5-{((Z)-lS,5S,6S)-6-[(EyZ)-3-(4-Nitrophenyl)-ureidoümnom ethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3- yliden } -pentansäuremethylester:

67 mg (267 μmol) der nach Beispiel 29b dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-(4-Nitrophenyl)-semicarbazid Hydrochlorid um und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 100 mg (233 μmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3340, 3200, 3110, 2940, 2860, 1725, 1690, 1600, 1535, 1505, 1410, 1330, 1235, 1175, 1110, 995, 850, 750 und 690 cm ^'1 .

Beispiel 33:

5-{((E)-lS,5S,6S)-6-[(E Z)-3-Phenylureidoiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}- pentansäure:

52 mg (136 μmol) der nach Beispiel 33a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 29 mg (78 μmol, 58%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= 5-l,4(m,2H), 1,5-1,72 (m,3H), l,85-2,7(m,12H), 5,2-5,3 (m,lH), 7,04 (t,lH), 7,18 (d,lH), 7,29 (t2H), 7,47 (d,2H).

Beispiel 33a:

5-{((E)-lS,5S,6S)-6-[(E Z)-3-Phenylureidoiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}- pentansäuremethylester:

50 mg (200 μmol) der nach Beispiel 33b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 52 mg (136 μmol, 68%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Füm): 3370, 3200, 3100, 2940, 2860, 1730, 1685, 1595, 1530, 1445, 1315, 1230, 1170, 1130, 755, 735 und 695 cm ^'1 .

Beispiel 33b: 5-{((E)-lS,5S,6S)-6-Formyl-bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}-penta ns äuremethylester:

456 mg (1,81 mmol) der nach Beispiel 33c dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lc um und isoUert nach Aufarbeimng und Reinigung 458 mg der Titelver¬ bindung, die man ohne Reinigung weiter umsetzt, als farbloses Öl.

Beispiel 33c: 5-{((E)-lS,5S,6S)-6-Hydroxymethyl-bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden }-pentansäuremethylester:

895 mg (1,82 mmol) der nach Beispiel 33d dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel ld um und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 456 mg (1,81 mmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-3100, 2940, 2850, 1735, 1435, 1245, 1225, 1170 und 1030 cm ^"1 .

Beispiel 33d:

5-{((E)-lS,5S,6S)-6-tert.-Butyl-diphenylsüyloxymethyl-bi cyclo[3.3.0]oct-3-yüden}- pentansäuremethylester:

1,28 g (1,94 mmol) der nach Beispiel 33e dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 29d um und isoliert nach Aufarbeimng und Reimgung 895 mg (1,82 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3070, 3050, 2940, 2950, 1740, 1590, 1425, 1245, 1165, 1110, 820, 740 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 33e:

5-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-(Toluolsulfonyloxy)-6-tert.-butyl- diphenylsüyloxymethyl-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yliden}-pentansäuremethylester:

1,05 g (2,06 mmol) der nach Beispiel 33f dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 29e um und isoüert nach Aufarbeitung und Reimgung 1,28 g (1,94 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3050, 2940, 2850, 1735, 1595, 1425, 1360, 1185, 1175, 1110, 960, 940, 840, 815, 740, 700 und 665 cm ⁴ .

Beispiel 33f:

5-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-tert.-butyl-diphenylsüy loxymethyl-bicyclo[3.3.0]oct-3- yüden} -pentansäuremethylester:

3,84 g (6,37 mmol) der nach Beispiel le dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoüert nach Aufarbeimng und Remigung 2,98 g (5,88 mmol, 92%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Füm): 3600-3100, 3070, 3050, 2940, 2850, 1735, 1590, 1425, 1245, 1170, 1110, 820, 740 und 705 cm ⁴ .

Beispiel 34:

5-{((E)-lS,5S,6S)-6-[(E/Z)-3-(4-CWorphenyl)-ureidoiπüno methyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3- yüden}-pentansäure:

35 mg (123 μmol) der nach Beispiel 34a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoüert nach Aufarbeimng und Reimgung 17 mg (42 μmol, 34%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,4-2,88(m,17H), 5,25-5,35(m,lH), 6,43(d,0,7H), 7,08(d,0,3H), 7,26 (d,2H), 7,44(d,2H), 8,02(s,NH), 8,24(s,NH), 9,08(s,NH), 10,4(s,NH).

Beispiel 34a:

5-{((E)-lS,5S,6S)-6-[(E/Z)-3-(4-Chlorphenyl)-ureidoiminom ethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3- yliden } -pentansäuremethylester:

50 mg (200 μmol) der nach Beispiel 33b dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-(4-Chlorphenyl)-semicarbazidhydrochlorid um und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 35 mg (123 μmol, 62%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3370, 3200, 3100, 2940, 2860, 1725, 1685, 1590, 1525, 1490, 1405, 1310, 1230, 1175, 1125, 1090, 825 und 735 cm .

Beispiel 35:

5-{((E)-lS,5S,6S)-6-[(E Z)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-ureidoirmnomethyl]-bicyclo[3.3.0]oc t- 3-yliden } -pentansäure:

44 mg (138 μmol) der nach Beispiel 35a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoüert nach Aufarbeitung und Reinigung 22 mg (50 μmol, 36%) der Titelverbindung als farbloses öl.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,4-2,86(m,17H), 5,25-5,35(m,lH), 6,45(d,0,7H), 7,08(d,0,3H), 7,34 (m,2H), 7,72(m,lH), 8,05s,(NH), 8,28(s,NH), 9,13(s,NH), 10,43(s,NH).

Beispiel 35a:

5-{((E)-lS,5S,6S)-6-[(E/Z)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-ureidoim inomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct- -3-yliden } -pentansäuremethylester:

50 mg (200 μmol) der nach Beispiel 33b dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-semicarbazidhydrochlorid um und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 44 mg (138 μmol, 69%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3370, 3200, 3110, 2940, 2860, 1725, 1690, 1580, 1520, 1475, 1390, 1295, 1260, 1130, 1025, 875, 810, 735 und 705 cm ⁴ .

Beispiel 36:

5-{((E)-lS,5S,6S)-6-[(E/Z)-3-(4-Nitrophenyl)-ureidoiminom ethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3- yüden } -pentansäure:

26 mg (61 μmol) der nach Beispiel 36a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 12 mg (29 μmol, 47%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,45-2,88(m,17H), 5,25-5,35 (m,lH), 6,5(d,0,65H), 7,12(d,0,35H), 7,68(d,2H), 8,2(m,2H), 8,41(s,NH), 8,63(s,NH), 9,23(s,NH), 10,54(s,NH).

Beispiel 36a:

5-{((E)-lS,5S,6S)-6-[(E Z)-3-(4-Nitrophenyl)-ureidoiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3- yüden } -pentansäuremethylester:

50 mg (200 μmol) der nach Beispiel 33b dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-(4-Nitrophenyl)-semicarbazidhydrochlorid um und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 26 mg (61 μmol, 31%) der Titelvεrbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3350, 3200, 3110, 2940, 2860, 1725, 1695, 1600, 1535, 1505, 1410, 1330, 1235, 1175, 1110, 855 und 750 cm ⁴ .

Beispiel 37:

5-{((E)-lS,5S,6S)-6-[(E/Z)-3-(3-Chlorphenyl)-ureidoiminom ethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3- yüden } -pentansäure:

34 mg (119 μmol) der nach Beispiel 37a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoüert nach Aufarbeitung und Reinigung 18 mg (45 μmol, 37%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,4-2,86(m,17H), 5,25-5,35(m,lH), 6,45(d,0,7H), 7,0-7,08(m,lH), 7,09(d,0,3H), 7,19-7,27(m,lH), 7,3-7,37(m,lH), 7,62(m,lH), 8,03(s,NH), 8,26(s,NH), 9,15(s,NH), 10,4(s_NH).

Beispiel 37a:

5-{((E)-lS,5S,6S)-6-[(E/Z)-3-(3-Chlorphenyl)-ureidoiminom ethyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3- yüden } -pentansäuremethylester:

50 mg (200 μmol) der nach Beispiel 33b dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-(3-Chlorphenyl)-semicarbazidhydrochlorid um und isoüert nach Aufarbeimng und Remigung 34 mg (119 μmol, 60%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3360, 3200, 3100, 2940,2860, 1725, 1685, 1585, 1525, 1480, 1425, 1300, 1225, 1170, 1125, 1010,875,775,745 und680cm ⁴ .

Beispiel38:

4-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-3-phenylureidoiminomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct- 3-yüden } -butansäure:

35 mg (91 μmol) der nach Beispiel 38a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 21 mg (55 μmol, 61%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,2-l,45(m,lH) l,95-2,77(m,13H), 3,9-4,03(m,lH), 5,2-5,35(m,lH), 5,4-6,6(lH,COOH), 6,48(d,0,35H), 7,02(tlH), 7,09(d,0,65H), 7,2-7,55(m,4H), 8,16(s,NH), 8,22(s,NH), 9,8(s,NH), 9,95(s,NH).

Beispiel 38a:

4-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-phenylureidoimm omethyl]-bicyclo[3.3.0]oct- 3-yüden } -butansäuremethylester:

Die Lösung von 80 mg (238 μmol) des nach Beispiel 38b dargesteUten Aldehyds in 2 ml wasserfreiem Ethanol versetzt man mit 48 mg 4-Phenylsemicarbazid, 18 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat und erwärmt 6 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf 55°C. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel la beschrieben. Nach Reinigung isoüert man 56 mg (145 μmol, 61%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-3100, 3360, 3100, 2940, 2850, 1730, 1680, 1590, 1530, 1445, 1325, 1230, 1175, 1130, 1030, 940, 755 und 690 cm ⁴ .

Beispiel 38b:

4-{((E)-lS,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-formyl -bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}- butansäuremethylester:

600 mg (1,77 mmol) der nach Beispiel 38c dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lc um und isoüert nach Aufarbeimng 607mg der Titelverbindung als farbloses Öl, das man ohne Remigung weiter umsetzt

Beispiel 38c:

4- { ((E)- lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-hydroxymethyl-bic yclo[3.3.0]oct-3-

yliden } -butansäuremethylester:

4,11 g (7,3 mmol) der nach Beispiel 38d dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel ld um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 2,36 g (6,97 mmol, 96%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Füm): 3600-3200, 2940, 2860, 1735, 1435, 1350, 1255, 1200, 1170, 1135, 1075, 1020, 975, 865 und 810 cm ⁴ .

Beispiel 38d:

4-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-tert.- butyl-diphenylsüyloxymethyl- bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}-butansäuremethylester:

9,54 g (17 mmol) der nach Beispiel 38e dargesteUten Verbindung A setzt man in Analogie zu Beispiel le um und isoüert nach Aufarbeitung und Reimgung 8,39 g (14,5 mmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Füm): 3070, 3050, 2940, 2850, 1740, 1425, 1350, 1255, 1130, 1110, 1075, 1035, 1020, 975, 820, 740 und 705 cm ⁴ .

Beispiel 38e:

4-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-tert.- butyl-diphenylsüyloxymethyl- bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden} -butansäure (A) und 4-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran- 2-yloxy)-6-tert.-butyl-diphenylsüyloxymethyl-bicyclo[3.3.0] oct-3-yüden}-butansäure (B):

19,1 g (38,8 mmol) der nach Beispiel lg dargesteUten Verbmdung setzt man in Analogie zu Beispiel lf um und isoüert nach Aufarbeitung und Reinigung 9,54 g (17 mmol, 44%) der Titelverbindung A, 5,57g (9,9 mmol, 26%) der Titelverbindung B sowie 3,78g (6,72 mmol, 17%) einer Mischfraktion aus A und B, jeweüs als farbloses Öl.

IR (Füm) von A und B: 3600-2400, 3070, 3050, 3010, 2940, 2850, 1705, 1425, 1355, 1200, 1125, 1110, 1075, 1020, 865, 815, 740 und 695 cm ⁴ .

Beispiel 39:

4-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-phenylureidoimi nomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct- 3-yüden } -butansäure:

54 mg (140 μmol) der nach Beispiel 39a dargestellten Verbmdung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoüert nach Aufarbeimng und Reimgung 25 mg (67 μmol, 48%) der

Titelverbindung als farblosen Feststoff.

Η-NMR (CD ₃ OD): δ= l,2-l,32(m,lH), l,98-2,57(m,13H), 3,98(m,lH), 5,28-5,36(m,lH),

7,03(t,lH), 7,22(d,lH), 7,28(t,2H), 7,49(d,2H).

Beispiel 39a:

4-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-phenylureidoimi nomethyl]-bicyclo[3.3.0]oct- 3-yüden } -butansäuremethylester:

120 mg (358 μmol) der nach Beispiel 39b dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 38a um und isoüert nach Aufarbeitung und Reinigung 54 mg (140 μmol, 39%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3000, 3360, 3210, 3100, 2940, 2840, 1725, 1680, 1590, 1530, 1445, 1320, 1230, 1170, 1130, 755, 735 und 690 cm" ¹ .

Beispiel 39b:

4-{((Z)-lS,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-formyl -bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}- butansäuremethylester:

600 mg (1,77 mmol) der nach Beispiel 39c dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lc um und isoliert nach Aufarbeimng 602 mg der Titelverbindung als farbloses Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt

Beispiel 39c:

4-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-hydrox ymethyl-bicyclo[3.3.0]oct-3- yüden } -butansäuremethylester:

2,63 g (4,67 mmol) der nach Beispiel 39d dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel ld um und isoüert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,58 g (4,67 mmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3100, 2940, 2860, 1735, 1435, 1350, 1255, 1200, 1165, 1130, 1075, 1020 und 975 cm' ¹ .

Beispiel 39d:

4-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-tert.- butyl-diphenylsüyloxymethyl- bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden } -butansäuremethylester:

5,57 g (9,9 mmol) der nach Beispiel 38e dargesteUten Verbindung B setzt man in Analogie zu Beispiel le um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 5,1 g (8,84 mmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3040, 2940, 2850, 1740, 1425, 1350, 1255, 1110, 1075, 1035, 1020, 870, 820, 740 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 40:

4-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(3-cωorphenyl) -ureidoümnomethyl]-bicyclo- [3.3.0]oct-3-yliden} -butansäure:

131 mg (311 μmol) der nach Beispiel 40a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 46 mg (113 μmol, 36%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

^X H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,2-l,34(m,lH), 2,05-2,65(m,13H), 3,93-4,04(m,lH), 5,33(m,lH), 7,03(m,lH), 7,2(d,lH), 7,25(t,lH), 7,71(m,lH).

Beispiel 40a:

4-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-3-(3-cWorphenyl)-ureidoiminomethyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yUden}-butansäuremethylesteπ

128 mg (355 μmol) der nach Beispiel 38b dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 38a unter Verwendung von 4-(3-Chlorphenyl)-semicarbazidhydrochlorid um und isoüert nach Aufarbeitung und Reinigung 131 mg (311 μmol, 88%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

IR (CHC1 ₃ ): 3380, 2950, 1725, 1690, 1590, 1530, 1480, 1430, 1300, 1220, 1095, 1075, 1010, 930, 875 und 670 cm ^"1 .

Beispiel 41:

4-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(3-cωorphenyl) -ureidoümnomethyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yüden}-butansäure:

86 mg (171 μmol) der nach Beispiel 41a dargesteUten Verbmdung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoüert nach Aufarbeitung und Reinigung 37 mg (91 μmol, 53%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,2-l,34(m,lH), 2,0-2,56(m,13H), 3,93-4,04(m,lH), 5,31(m,lH), 7,03(m,lH), 7,22(d,lH), 7,25(t,lH), 7,38(m,lH), 7,72(m,lH).

Beispiel 41a:

4-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-3-(3-chlorphenyl)-ureidoiminomethyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yüden}-butansäuremethylester:

120 mg (358 μmol) der nach Beispiel 39b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 38a unter Verwendung von 4-(3-Chlorphenyl)-semicarbazidhydrochlorid um und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 86 mg (171 μmol, 48%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Füm): 3600-3000, 3360, 3210, 3110, 2940, 2840, 1725, 1680, 1585, 1530, 1480, 1430, 1300, 1260, 1230, 1190, 1170, 1130, 1095, 1075, 1010, 870, 775, 735 und 680 cm ⁴ .

Beispiel 42:

4-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(l Z)-3-(4-chlorphenyl)-ureidoiminomethyl]-bicyclo- [3.3.0]oct-3-yliden } -butansäure:

118 mg (281 μmol) der nach Beispiel 42a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 44 mg (108 μmol, 39%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

Η-NMR (CD ₃ OD): δ= l,2-l,34(m,lH), 2,05-2,6(m,13H), 3,93-4,04(m,lH), 5,32(m,lH), 7,2(d,lH), 7,27(d,2H), 7,52(d,2H).

Beispiel 42a:

4- { ((E)- lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6^[(E/Z)-3-(4-cωorphenyl)-ureidoimin omethyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yüden } -butansäuremethylester:

128 mg (355 μmol) der nach Beispiel 38b dargesteUten Verbmdung setzt man in Analogie zu Beispiel 38a unter Verwendung von 4-(4-Chlorphenyl)-semicarbazidhydrochlorid um und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 118 mg (281 μmol, 79%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

IR (CHC1 ₃ ): 3600-3000, 3380, 3200, 3100, 2950, 1725, 1685, 1590, 1530, 1490, 1435, 1405, 1310, 1220, 1175, 1125, 1090, 1010, 935 und 825 cm ⁴ .

Beispiel 43:

4-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-3-(4-chlorphenyl)-ureidoiminomethyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yliden}-butansäure:

83 mg (165 μmol) der nach Beispiel 43a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoüert nach Aufarbeimng und Reimgung 42 mg (103 μmol, 63%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,2-l,34(m,lH), l,95-2,55(m,13H), 3,93-4,04(m,lH), 5,33(m,lH), 7,22(d,lH), 7,27(d,2H), 7,52(d,2H).

Beispiel 43a:

4-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(4-cWoιphenyl) -ureidoiminomethyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yüden}-butansäuremethylesteπ

120 mg (358 μmol) der nach Beispiel 39b dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 38a unter Verwendung von 4-(4-Chlorphenyl)-semicarbazidhydrochlorid um und isoUert nach Aufarbeimng und Reinigung 83 mg (165 μmol, 46%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3000, 3360, 3110, 2940, 2840, 1725, 1680, 1590, 1530, 1490, 1405, 1310, 1230, 1175, 1125, 1090, 1010, 825 und 740 cm ⁴ .

Beispiel 44:

4-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(3,4-dichlorphe nyl)-ureidoimmomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}-butansäure:

119 mg (262 μmol) der nach Beispiel 44a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoüert nach Aufarbeitung und Reinigung 39 mg (89 μmol, 34%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

^X H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,2-l,34(m,lH), 2,05-2,65(m,13H), 3,93-4,03(m,lH), 5,33(m,lH), 7,2(d,lH), 7,42(m,2H), 7,88(m,lH).

Beispiel 44a:

4-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6^[(E/Z)-3-(3,4-dicMo henyl)-ιu«idoimmomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden } -butansäuremethylester:

128 mg (355 μmol) der nach Beispiel 38b dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 38a unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-semicarbazidhydrochlorid um und isoüert nach Aufarbeimng und Reimgung 119 mg (262 μmol, 74%) der Titelver¬ bindung als farblosen Feststoff.

IR (KBr): 3370, 3200, 3110, 2940, 2840, 1735, 1690, 1580, 1530, 1475, 1395, 1300, 1190, 1165, 1120, 1025,940, 875, 810und745 cm ⁴ .

Beispiel45:

4-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(3,4-dichlorphe nyl)-ureidoiminomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden } -butansäure:

95 mg (176 μmol) der nach Beispiel 45a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 46 mg (104 μmol, 59%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,2-l,34(m,lH), l,95-2,6(m,13H), 3,94-4,04(m,lH), 5,31(m,lH), 7,22(d,lH), 7,42(m,2H), 7,89(m,lH).

Beispiel 45a:

4-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-3-(3,4-dichloιphenyl)-ureidoiminomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}-butansäuremethylester:

120 mg (358 μmol) der nach Beispiel 39b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 38a unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-semicarbazidhydrochlorid um und isoUert nach Aufarbeitung und Reinigung 95 mg (176 μmol, 49%) der Titelver¬ bindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3000, 3360, 3200, 3110, 2940, 2840, 1730, 1690, 1580, 1530, 1475, 1395, 1295, 1265, 1175, 1120, 1025, 935, 875, 810 und 740 cm .

Beispiel 46:

4-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-3-(4-nitrophenyl)-ureidoirmnomethyl]-bicyclo- [3.3.0]oct-3-yüden } -butansäure:

123 mg (286 μmol) der nach Beispiel 46a dargesteUten Verbmdung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 27 mg (65 μmol, 23%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

^X H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,2-l,33(m,lH), 2,05-2,6(m,13H), 3,93-4,04(m,lH), 5,33(m,lH), 7,22(d,lH), 7,8(d,2H), 8,2(d,2H).

Beispiel 46a: 4-{((E)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(4-nitrophenyl)-ur eidoiminomethyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yüden}-butansäuremethylester:

128 mg (355 μmol) der nach Beispiel 38b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 38a unter Verwendung von 4-(4-Nitrophenyl)-semicarbazidhydrochlorid um und isoliert nach Aufarbeimng und Reimgung 123 mg (286 μmol, 81%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

IR (CHC1 ₃ ): 3600-3000, 3360, 3210, 2950, 1720, 1695, 1600, 1535, 1510, 1415, 1335, 1220, 1175, 1110 und 850 cm ⁴ .

Beispiel 47:

4-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(4-mtrophenyl)- ureidoiπώιomethyl]-bicyclo- [3.3.0]oct-3-yüden } -butansäure:

93 mg (181 μmol) der nach Beispiel 47a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 36 mg (86 μmol, 48%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

^X H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,2-l,32(m,lH), l,98-2,58(m,13H), 3,98(m,lH), 5,32(m,lH), 7,24(d,lH), 7,8(d,2H), 8,18(d,2H).

Beispiel 47a:

4-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-3-(4-nitrophenyl) -ureidoiminomethyl]-bicyclo- [3.3.0]oct-3-yüden } -butansäuremethylester:

120 mg (358 μmol) der nach Beispiel 39b dargesteUten Verbmdung setzt man in Analogie zu Beispiel 38a unter Verwendung von 4-(4-Nitrophenyl)-semicarbazidhydrochlorid um und isoüert nach Aufarbeimng und Reimgung 93 mg (181 μmol, 51%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3000, 3340, 3110, 2940, 2840, 1720, 1705, 1690, 1600, 1540, 1505, 1415, 1330, 1235, 1175, 1110, 1000, 850 und 735 cm ⁴ .

Beispiel 48:

5-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(EVZ)-2-(2.4.5-trichlor phenylsulfonyl)-hydrazono- methyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}pentansäure:

56 mg (107 μmol) der nach Beispiel 48a dargesteUten Verbmdung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 30 mg (59 μmol, 55%) der

Titelverbindung als farbloses Öl.

^X H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,l-l,21(m,lH), l,52-2,54(m,14H), 3,8-3,9(m,lH), 5,18-5,25-

(m,lH), 7,29(d,lH), 7,88(m,lH), 8,20(m,lH).

Beispiel 48a:

5- { ((Z)- lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-2-(2.4.5-trichlorphenylsulfo nyl)-hydrazono- methyl]-bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}pentansäuremethylester:

Die Lösung von 99 mg (283 μmol) des nach Beispiel 2c dargestellten Aldehyds in 2,5 ml wasserfreiem Ethanol versetzt man mit 106 mg 2.4.5-Trichlorphenylsulfonsäurehydrazid und rührt 1,5 Stunden bei 55°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Danach versetzt man mit einer Spatelspitze Pyridinium-p-toluolsulfonat und erhitzt weitere 2 Standen auf 55°C. Den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an 7 analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel Trichlormethan und Ethanol. Isoüert werden 56 mg (107 μmol, 38%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Füm): 3600-3100, 3200, 3090, 2840, 1730, 1710, 1440, 1365, 1325, 1170, 1065, 870, 735, 690, 660 und 625 cm ^"1 .

Beispiel 49:

5- { ((Z)- 1 S ,5S ,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-2-(4-methoxyphenylsulfonyl)-hydra zonomethyl]

-bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}pentansäure:

87 mg (193 μmol) der nach Beispiel 49a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 44 mg (101 μmol, 52%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,13-l,26(m,lH), l,6-l,72(m,2H), l,9-2,55(m,12H), 3,8-3,9(m,lH), 3,87(s,3H), 5,18-5,29(m,lH), 7,07(d,2H), 7,18(d,lH), 7,81(d,2H).

Beispiel 49a:

5-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-2-(4-methoxyphenylsulfonyl)-hydrazonomethyl]

-bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}pentansäuremethylester:

99 mg (283 μmol) der nach Beispiel 2c dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 48a unter Verwendung von (4-Methoxyphenyl)-sulfonsäurehydrazid um und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 87 mg (193 μmol, 68%) der Titelverbindung als

farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3000, 3200, 2940, 2840, 1735, 1595, 1495, 1435, 1350, 1320, 1260, 1155,

1095, 1020, 935, 835, 800, 735 und 675 cm ^"1 .

Beispiel 50:

5-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E Z)-2-(4-fluorphenylsulfonyl)-hydrazonomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}pentansäure:

50 mg (114 μmol) der nach Beispiel 50a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoüert nach Aufarbeitung und Reinigung 27 mg (64 μmol, 56%) der Titelverbindung als farbloses ÖL

^X H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,13-l,25(m,lH), l,6-l,73(m,2H), l,9-2,55(m,12H), 3,8-3,9(m,lH), 5,2-5,3(m,lH), 7,18(d,lH), 7,24-7,34(m,2H), 7,88-7,98(m,2H).

Beispiel 50a:

5-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-2-(4-fluorphenyls ulfonyl)-hydrazonomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}pentansäuremethylester:

99 mg (283 μmol) der nach Beispiel 2c dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel 48a unter Verwendung von (4-Fluorphenyl)-sulfonsäurehydrazid um und isoüert nach Aufarbeimng und Reinigung 50 mg (114 μmol, 40%) der Titelverbindung als farbloses

ÖL

IR (Film): 3600-3250, 3200, 3060, 2940, 1730, 1590, 1490, 1435, 1355, 1320, 1265, 1240,

1170, 1155, 1090, 840,735,700und670cm ⁴ .

Beispiel51:

5-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(EZ)-2-(4-methylphenyls ulfonyl)-hydrazonomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yüden}pentansäure:

69 mg (159 μmol) der nach Beispiel 51a dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoüert nach Aufarbeitung und Reinigung 32 mg (76 μmol, 48%) der Titelverbindung als farbloses ÖL

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,12-l,24(m,lH), l,6-l,73(m,2H), l,88-2,54(m,12H), 2,42(s,3H), 3,8-3,9(m,lH), 5,2-5,29(m,lH), 7,17(d,lH), 7,38(d,2H), 7,76(m,2H).

Beispiel 51a:

5-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-2-(4-methylphenyl sulfonyl)-hydrazonomethyl]- bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden}pentansäuremethylester:

69 mg (197 μmol) der nach Beispiel 2c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 48a unter Verwendung von Toluolsulfonsäurehydrazid um und isoliert nach Auf¬ arbeitung und Reinigung 69 mg (159 μmol, 81%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHC1 ₃ ): 3600-3300, 3180, 3000, 2950, 2860, 1725, 1595, 1435, 1355, 1325, 1255, 1165, 1090, 1035, 1020, 810 und 660 cm" ¹ .

Beispiel 52:

5-{((Z)-lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-2-(phenylsulfonyl )-hydrazonomethyl]-bicyclo- [3.3.0]oct-3-yüden Jpentansäure:

59 mg (140 μmol) der nach Beispiel 52a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoüert nach Aufarbeitung und Reinigung 30 mg (74 μmol, 53%) der Titelverbindung als farbloses ÖL

-H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,12-l,25(m,lH), l,6-l,72(m,2H), l,88-2,54(m,12H), 3,79-3,9- (m,lH), 5,2-5,28(m,lH), 7,17(d,lH), 7,52-7,68(m,3H), 7,85-7,93(m,2H).

Beispiel 52a:

5- { ((Z)- lS,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(E/Z)-2-(phenylsulfonyl)-hydrazono methyl]-bicyclo-

[3.3.0]oct-3-yliden}pentansäuremethylester:

69 mg (197 μmol) der nach Beispiel 2c dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 48a unter Verwendung von Benzolsulfonsäurehydrazid um und isoüert nach Auf¬ arbeitung und Reinigung 59 mg (140 μmol, 71%) der Titelverbindung als farbloses ÖL IR (CHC1 ₃ ): 3600-3300, 3200, 3000, 2950, 1725, 1630, 1445, 1360, 1320, 1260, 1165, 1090, 1015, 810 und 685 cm" ¹ .