La présente invention concerne un élastomère de silicones greffé en surface pour constituer un matériau biocompatible de bonne mouillabilite, tel qu'il soit utile notamment pour la fabrication de lentilles de contact. Toutefois, les élastomères de silicones greffées suivant la présente invention peuvent être utilisés pour toute autre application requérant les mêmes qualités, comme les implants de substitution d'éléments du corps humain, et là plus particulièrement, les implants intra-oculaires.

Parmi les compositions organiques qui sont proposées actuellement pour constituer des matériaux transparents convenant à la fabrication de lentilles de contact, les élastomères de silicones recueillent un succès grandissant. Il s-'agit de polymères de type organo¬ polysiloxane qui, en plus de propriétés mécaniques et optiques satisfaisantes, ont l'avantage d'une grande perméabilité à l'oxygène, laquelle suffit à préserver le métabolisme gazeux de la cornée sans qu'il soit nécessaire, comme dans le cas des hydrogels à base de méthacrylate d'hydroxy-éthyle ou composés similaires, que les matériaux renferment des quantités importantes d'eau.

Des difficultés sont apparues toutefois dans la mise en oeuvre de compositions de polyorganosiloxanes classiques, connues pour être susceptibles d'être moulées et durcies sous forme de lentilles de contact ou d'implants intra-oculaires, quand on a constaté qu'elles ne présentent pas directement les propriétés de mouillabilite nécessaires dans le milieu lacrymal. Il s'est en effet révélé que les compositions de silicones durcissent en des élastomères à surface hydrophobe, qu'il convient de rendre hydrophile sans altérer pour autant leurs caractéristiques optiques et leurs propriétés mécaniques. C'est alors qu'on a proposé divers traitements visant à modifier les propriétés de

surface des articles résultant de la mise en forme et du durcissement de telles compositions, afin d'obtenir ainsi un matériau présentant la mouillabilite souhaitée.

Diverses techniques de modification des propriétés de surface ont été proposées successivement, comme il est rappelé dans le brevet européen n° 0 317 377 et la demande de brevet français publiée sous le numéro 2 622 201. Cependant, ces techniques ne permettaient pas d'éviter un encrassement du matériau par les protéines du milieu lacrymal, entraînant une opa ^' cification et la disparition de la mouillabilite. On a donc alors proposé, conformément à ces brevets, d'utiliser des compositions de silicones spéciales, contenant des oligomères de silicone époxydés, grâce auxquelles il devenait possible de greffer en surface du matériau résultant de leur réticulation, un composé organique de la famille des sucres.

La présente invention vise à perfectionner encore ces techniques, dans un souci de meilleure stabilisation du film lacrymal, évitant l'encrassement et augmentant la -longévité des lentilles τie contact.

Elle propose pour cela d'utiliser un substrat autoporteur en élastomère de silicone epoxydée dans la masse, comme précédemment, mais en greffant dessus non plus des polysaccharides, mais des molécules choisies pour conserver des groupements d'acide carboxylique libres après la réaction de greffage.

Le greffage d'un composé approprié en surface d'un substrat pose des problèmes spécifiques dans le contexte de l'invention. En particulier, dans la mesure où l'on a recours à un polymère de silicones époxydé, il est souhaitable que ce substrat conserve les propriétés de flexibilité et de transparence des silicones sans que l'on soit gêné dans l'article fini par la présence des fonctions époxyde, alors même que de telles fonctions époxyde sont plus couramment utilisées pour obtenir des propriétés

d'adhérence. D'autre part, on traite ainsi des articles de faibles dimensions (de l'ordre de 1 à 2 cm de diamètre et 1 à 3 mm d'épaisseur) dont on doit à la fois préserver la forme, l'uniformité superficielle et une biocompatibilité avec le milieu oculaire telle qu'elle leur confère la capacité d'assurer un renouvellement permanent du film lacrymal.

De manière surprenante, on a pu constater que la présence de groupements acide (-C00H) en surface de l'article fini en silicone epoxydée améliore de façon considérable l'ensemble des qualités de celui-ci, et notamment celles que demande la biocompatibilité en milieu oculaire, alors qu'auparavant, on visait essentiellement à obtenir la mouillabilite par les multiples groupements alcool (-0H) des sucres. On a pu notamment vérifier que la solution proposée par la présente invention est tout-à- fait appropriée pour obtenir les propriétés de mouillabilite recherchées, mais aussi pour éviter le déchirement du film lacrymal à l'usage de ces articles comme lentilles de contact et retarder ainsi leur encrassement, ainsi que pour éviter 1 'opacification qui constitue l'inconvénient majeur des techniques antérieures dans le cas d'implants intra-oculaires.

L'invention a donc essentiellement pour objet des matériaux organiques biocompatibles en milieu oculaire, caractérisés en ce qu'ils comportent en combinaison un substrat autoporteur d'élastomère de silicone epoxydée résultant de la réticulation d'une composition d'organo- polysiloxanes réticulables comportant des fonctions époxy dans sa masse, et des molécules liées chimiquement en surface dudit substrat par greffage sur lesdites fonctions époxy de l'élastomère, lesdites molécules présentant après greffage des groupements terminaux d'acide carboxylique libres.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un article biocompatible en milieu oculaire à

base d'un élastomère de silicone, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact un substrat autoporteur de silicone epoxydée avec une solution d'un composé organique dont les molécules présentent au moins un groupe réactionnel à l'égard des fonctions époxy, réalisant un greffage en surface dudit substrat, et au moins un groupement acide terminal restant sous forme d'acide carboxylique libre sur les molécules greffées.

Les groupes réactionnels assurant par greffage la fixation chimique des molécules sur la silicone epoxydée peuvent être très divers, y compris le cas échéant les groupes acide carboxylique. On citera donc ici les groupes aminé -NH _? (primaire ou secondaire), acide -C00H, alcool - OH, aldéhyde -CH0, cétone -GO, et tous les précurseurs de telsgroupes réactionnels. Les conditions de la réaction de greffage sont adaptées en conséquence, de manière à ne pas faire intervenir au moins un groupement carboxyle de la molécule, qui doit rester libre ou ^" pouvoir être libéré sur le composé greffe. Ceci implique" par exemple qu'un composé uniquement acide doit être au moins diacide, et qu'un composé acide-amine ou acide-alcool sera préferentiellement utilisé en milieu suffisamment basique pour favoriser la fixation des -OH ou -NH2 sur la silicone epoxydée, surtout s'il ne présente qu'un groupe carboxyle accessible par molécule.

Conformément à l'invention, on préfère à cet égard utiliser des composés qui s'écartent de ceux de la famille des sucres (ou glucides) comme le glucose, par le fait que, pour des poids moléculaires relativement faibles, soit généralement inférieurs à 400, ils ne sont pas encombrés de groupements spécifiquement hydrophiles, le nombre de groupes hydroxyle étant par exemple restreint à pas plus de trois pour six atomes de carbone.

Suivant un autre critère de choix, un composé à greffer de type acide-alcool présente une fonctionnalité acide au moins égale à sa fonctionnalité alcool, donc un

nombre de groupements carboxyle -C00H au moins égal au nombre d'hydroxyles qu'il comporte par molécule.

Le procédé suivant l'invention s'étend à l'emploi des acides aminés que sont les molécules protidiques, notamment les protéines naturelles dénaturées, les protéines artificielles, et les polypeptides constitués d'un enchaînement d'au moins 2 amino-acides. Il semble que l'emploi de protides de ce type, à fonction acide libre en bout de chaîne, permette de. tirer simultanément profit de la structure particulière des polypeptides et protéides, pour obtenir une action favorable au renouvellement permanent du film lacrymal que la seule présence des groupements carboxyle terminaux ne suffirait pas à expliquer. Les polypeptides les plus utiles ici présentent un poids moléculaire compris entre 100 et 400 daltons, car pour des molécules complexes de poids moléculaire élevé, de l'ordre de 10 000 à 40 000, et surtout pour les protéides de poids moléculaire encore supérieur, il semble que l'exigence de la présence des fonctions carboxyle en bout le chaîne n'ait plus qu'une incidence négligeable sur les propriétés de produit fini.

En combinaison avec les composés greffables préconisés suivant la présente invention, on utilise avantageusement des compositions de silicones spécialement choisies pour convenir à la réalisation de matériaux élastomères de lentilles oculaires, sur lesquelles la mouillabilite et la biocompatibilité en milieu oculaire sont assurées par greffage en surface desdits composés sur des fonctions époxy subsistant dans la masse de l'élastomère de silicone résultant de la réticulation des constituants essentiels de la composition, le greffage étant effectué dans des conditions préservant les groupe¬ ments acides terminaux de ces composés.

Les compositions de silicone sont donc choisies de préférence parmi celles qui ont déjà été décrites et

revendiquées par la demanderesse en vue de réaliser la mouillabilite par greffage de composés saccharidiques, en faisant référence notamment au brevet européen n° 0 317 377, au brevet américain correspondant n° 4 940 751 et à la demande de brevet n° 89 05363 publiée sous le n° 2 646 672.

De telles compositions sont caractérisées par le fait qu'elles comportent au moins deux constituants de type organo-polysiloxane reticulables, dont l'un au moins comporte des groupes vinyle fixés directement sur un atome de silicium et dont un second au moins comporte des groupes silyle dans des proportions sensiblement stoechiométriques par rapport à la réaction des groupes Si-vinyle avec les groupes Si-H, soit plus particulièrement, des proportions de l'ordre de 0,5 à 4 moles de groupe Si-H pour une mole de groupes vinyle dans le total de la composition, l'un au moins des constituants siloxaniques reticulables comportant en outre des substituants à fonction époxy, dans les proportions -qui ont déjà été indiquées.

Une telle composition contient également, comme il est en soit classique, un catalyseur favorisant la réticulation des organo-polysiloxanes dans des proportions suffisantes pour assurer l'effet catalytique sur la réaction de polyaddition SiH + Si-vinyle. Des catalyseurs classiques comprennent les catalyseurs métalliques dont le métal est choisi parmi le platine, le palladium, le nickel, le rhodium, le ruthénium, mais aussi des catalyseurs basiques de métaux alcalins ou alcalino-terreux (sous forme d'hydroxyde par exemple), ces derniers ayant généralement l'avantage de ne pas dégrader les fonctions époxyde de 1'oligomère époxyde présent dans la composition réticulable.

Il ressort par ailleurs des brevets prédécents que l'un des constituants siloxaniques de la composition comporte de préférence au moins trois groupes silyle par molécule, sur des atomes de silicium reliés chacun à un

seul atome d'hydrogène, et qu'un autre desdits constituants est au moins porteur de deux groupes vinyle par molécule, avec une préférence pour les organo-polysiloxane à chaîne bloquée aux deux extrémités par un motif vinyle.

En pratique, les silicones époxydées préférées pour la mise en oeuvre de l'invention, constituées et préparées comme il est décrit dans le brevet français n° 2 622 201, résultent de la polymérisation d'une composition de résine de silicones epoxydée contenant des fonctions époxyde dans une proportion comprise entre 0,05 et 15 méq pour 100 g des constituants de la résine. Des compositions préférées, obtenues à partir d'un mélange d'un constituant organo-polysiloxane à chaînes bloquées par des motifs vinyl di-organo siloxy et au moins un constituant hydrogéno- polysiloxane à fonctions époxy comporte, dans la composition non durcie, de l'ordre de 1 à 10 méq de fonctions époxy pour 100 g des constituants siloxaniques. On notera toutefois que l'on parle ici des fonctions époxy présentes dans la composition siloxanique non durcie, alors qu'il n'en subsiste qu'environ 10 % n'ayant pas réagi après polymérisation et réticulation de la résine.

Dans la mise en oeuvre pratique de l'invention, le substrat autoporteur de silicone epoxydée préalablement mis en forme et durci, par exemple par moulage et polyméri- sation réticulante, en un article transparent tel qu'une lentille oculaire, lentille de contact ou implant intra- oculaire, est mis en présence d'une solution aqueuse du composé organique greffable choisi dans des conditions propres à favoriser la réaction de greffage désirée. Cette opération s'effectue préferentiellement par immersion de l'article dans la solution.

La concentration de la solution en composé greffable peut être choisie à toute valeur conduisant à une fluidité suffisante pour permettre le contact nécessaire à la réaction chimique. De ce point de vue, une concentration comprise entre 0,1 et 50 % en poids peut en général être

utilisée dans le cas de composés de formule relativement simple, présentant par exemple un poids moléculaire inférieur à 400, alors que pour des composés de poids moléculaire élevé, on pourra préférer des concentrations restant dans les limites de 1 à 10 en poids. Au total, il est le plus souvent souhaitable de procéder à une concentration comprise entre 1 et 20 en poids, avec une préférence pour les concentrations comprises entre 5 et 15 % en poids.

La réaction se produit à la température ordinaire ou à une température pouvant aller jusqu'à la température d'ébullition de la solution, un léger chauffage étant souvent souhaitable, et les temps de réaction utiles peuvent varier de la minute à 2 jours. En général on sera amené à rechercher un compromis entre la concentration de la solution, qui peut grever le coût du procédé dans le cas de composés chers, et un temps de contact prolongé. Par ailleurs, On peut prévoir d'effectuer la réaction en milieu solvant pour augmenter la température au-delà de 100 °C quand cela apparaît avantageux en fonction du composé à greffer.

L'élément le plus significatif des conditions de réaction concerne le choix du pH de la solution du composé à greffer, car c'est lui qui est apparu le plus déterminant sur la nature des groupements fonctionnels intervenant dans la réaction de greffage sur les fonctions époxyde du substrat. D'une manière générale, un milieu acide, donc de pH compris entre 1 et 6, et de préférence de l'ordre de 3 à 4, sera utilisé pour fixer les composés par l'intermédiaire de groupes réactionnels aldéhyde ou cétone, en formant donc des liaisons acétal par condensation sur les fonctions époxy du composé, avec toujours pour objectif de laisser libre le ou les groupements carboxyle que les mêmes composés comportent par ailleurs. Au contraire, on choisira avantageusement un milieu basique, donc un pH de solution de greffage compris entre 8 et 14, et de préférence compris

entre 9 et 13, dans le cas de composés à greffer par un groupe à hydrogène labile, tels que les groupes de type alcool (hydroxyle), aminé, ou leurs précurseurs, de manière à former une liaison éther ou aminé.

Ainsi qu'on l'a déjà souligné, les résultats bénéfiques obtenus suivant l'invention demandent l'emploi d'un composé greffable qui présente des groupements carboxyle terminaux à l'issue du traitement.

Dans ce but, il _. est parfois nécessaire de libérer ces groupements après l'opération de greffage. Tel est le cas notamment lorsque le greffage est effectué en milieu basique et fait intervenir le groupe aminé d'un acide aminé de structure relativement simple, quand au retour en milieu neutre ou acide, le proton de l'acide risque d'être attiré par l'azote de la liaison aminé avec le substrat, de sorte que la molécule se referme sur elle-même en un zwitterion. Une solution appropriée pour éviter cette cyclisation consiste à-passer par l'intermédiaire d'une immersion dans une solution aqueuse d'un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique, qui tend à protéger l'azote par quaternisation, de sorte que le groupement acide de la molécule reste définitivement libre.

A l'issue du traitement on a pu constater que bien que le substrat de départ soit époxyde dans la masse, sur une épaisseur au moins de l'ordre de 0,3 mm par exemple, les composés greffés restent en surface, sans pénétrer plus que sur une épaisseur de quelques dizaines de microns, soit 10 à 50 microns. Il semble à tout le moins que grâce au choix de l'agent de greffage, en combinaison avec la matière du substrat, le composé greffé ne se diffuse pas à l'intérieur du substrat et qu'il reste en couche pratiquement monomoléculaire à la surface du substrat, ce qui pourrait s'expliquer par le fait que celui-ci conserve des zones à propriétés hydrophobes devant le milieu de greffage. Ainsi, des sites hydrophes correspondant à la lentille seraient conservés tout en obtenant une

répartition très fine et régulière à la surface du substrat entre sites hydrophiles et sites hydrophobes. Cette bonne répartition assurerait aussi la continuité et la régularité de la couche monomoléculaire, une telle couche éviterait les variations intempestives de la tension-activité à la surface de la lentille et par là réduirait considérablement les phénomènes de déchirement du film lacrymal constatés pour les lentilles utilisées précédemment.

L'épaisseur de la couche monomoléculaire serait suffisamment fine pour qu'elle ne perturbe pas les propriétés de la lentille telles que ses propriétés dimensionnellεs et optiques ni même son état de surface.

Cette répartition fine et régulière des sites hydrophiles et hydrophobes serait assurée par un positionnement individuel des molécules relativement courtes. Dans le cas des molécules plus longues, elle serait assurée par le positionnement en plusieurs points de fixation de la. olécule à la surface de la lentille.

A titre de composés préférés pour la mise en oeuvre de l'invention, il convient de citer plus particulièrement les composés ci-après, en distinguant ceux que le procédé suivant l'invention met en oeuvre en milieu plutôt acide suivant la nature du groupe fonctionnel amené à réagir avec les fonctions époxyde du substrat de silicone :

Composés pour mise en oeuyre en milieu basique, conduisant à préconiser un temps de réaction de 1 minute à 2 jours, de préférence de l'ordre de 24 à 48 heures, et une température de 20 à 75 °C :

Les hydroxyacides :

Monoacides :

- hydroxyacides de formule 0H(CH ₂ ) C00H, où n est un nombre entier compris entre 1 et 8, avec pour exemples les acides glycolique, hydroxypropanoïque,

hydroxybutyrique,

- précurseurs de ces acides, notamment les lactones de formule : — 0- (CH ) _n -C0 —

avec pour exemples : _{proplolactone> b} utyrolactone, caprolactone.

- hydroxyacides aromatiques de formule :

HO CgH, ^(c H ₂ ⁾ _n - ^C00H où n est un nombre ^' entier compris entre 1 et 8, par exemple l'acide hydroxy-benzoïque ou l'acide hydroxy- phénylacétique.

Polyacides : par exemple : acide ^' N-(hydroxy-2 éthyl) éthylène diamine triacétique, acide citrique, acide tartrique.

Les acides aminés

Monoacides :

- acide aminés de formule H dN<CH2«)n-C00H, où n est un nombre entier compris entre 1 et 8, avec pour exemples : glycérine, /3-alanine, acide amino-4 butyrique, amino-6 caproîque, acide amino-8 caprylique, amino-11 undécanoîque.

- précurseurs de ces acides, notamment les lactames de formule — N- (CH ά„)n -C0 —

avec pour exemples : ,bu,t.yrol,act_.ame, caprol-,actame...

-acides aminés ramifiés : H N-CH-C00H

² I R

(où R est un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone), par exemple : alanine, acide amino-2 butyrique, phényl- alanine, hydroxyproline, thréonine.

Polyacides : par exemple, acide aspartique ou acide glutamique

Composés aromatiques : par exemple : acide amino-4 benzolque, acide

amino-5 isophtalique.

Composés pour mise en oeuyre en milieu acide, conduisant à préconiser un temps de réaction de quelques heures, de préférence de l'ordre de 2 heures, et une température de 80 à 105 °C :

Les acides à fonction aldéhyde ou cétone, qu'ils soient aliphatiques ou aromatiques, une formule générale étant : R-(C0)-Z-C00H où R est H ou CH^ et Z est un radical alky ène' inférieur, comprenant notamment de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical aromatique tel que -le radical phénylène.

Par exemple : acides carboxy benzaldéhyde, lévulinique.

Les acides esters tels que l'acétylbutyrique.

On "décrira maintenant l'invention plus en détails dans le cadre d'exemples particuliers de -mise en oeuvre qui ne sont nullement limitatifs.

EXEMPLE 1 : une lentille de contact en élastomère de silicone epoxydée, fabriquée et mise en forme comme décrit dans l'exemple 1 du brevet français n° 2 622 201 à partir d'une composition comprenant 4,3 méq. de fonctions époxy par 100 g d'oligomères siloxaniques reticulables, est immergée dans une solution à 10 % en poids d'acide hydroxy-4 butyrique à pH 13.

Pendant ce traitement, une agitation permanente de la solution au contact de la lentille est entretenue par va et vient vertical, tout en évitant que la lentille puisse toucher les parois du récipient contenant l'ensemble. On peut assurer ainsi un greffage uniforme sans zone d'ombre ou de contact qui resterait peu ou pas sensible à la réaction de greffage sur les fonctions époxy du substrat de silicones.

Après 24 h d'immersion à température ambiante, la lentille est rincée à l'eau, puis à l'aide d'une solution saline, tamponnée à pH 7. La conservation s'effectue dans une solution saline tamponnée. Après plusieurs semaines de port quotidien, aucune trace d'encrassement n'est visible.

EXEMPLES 2 à 4 :

Des lentilles sont traitées avec divers acides dans les conditions de l'exemple 1 avec d'autres mono- ou poly-acides hydroxylés. ^'

Le substrat autoporteur est le même et le traitement de greffage est également effectué en milieu basique.

Les résultats sont ^• reportés ci-après : n° acide mouillabilite film encras- à l'eau lacrymal sèment

2 stable non

3 stable non 4 stable moins de

30 % des cas

EXEMPLE 5

Une lentille identique à celle de l'exemple 1 est traitée avec une solution à 10 en poids d'acide glycolique à pH 13 pendant 24 h à température ambiante. La lentille ainsi traitée est rincée à l'eau, puis à l'aide d'une solution saline, tamponnée à pH 7, avant d'être conservée dans une solution saline tamponnée.

Après adaptation sur l'oeil d'un patient, on peut observer que le film lacrymal est stable, et si un léger encrassement apparaît après plusieurs jours de port quotidien, il reste néanmoins bien plus faible qu'avec une lentille non traitée.

EXEMPLES 6 à 1 ;

Des lentilles identiques à celles de l'exemple 1 sont traitées avec des acides aminés dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 5. Les résultats sont reportés ci-après : n ¹ acide mouillabilite film encras- à l ' eau lac rymal sèment

6 aspartique- ^" .oui

7 glutamique oui 8 thréonine oui

9 amino-2 butyrique oui

10 amino-4 butyrique oui

11 Glycylglutamique oui

Il ressort de ces résultats que les acides aminés simples assurent la stabilité du film lacrymal, mais ne permettent pas -d'éviter parfaitement l'encrassement lors d'un port prolongé. Toutefois, l ¹ exemple ci-après montre que les bons résultats visés par l'invention peuvent être obtenus grâce à un traitement complémentaire de libération des groupements acides par quaternisation de l'aminé.

EXEMPLE 12 :

Une lentille de contact en silicone epoxydée identique à celle de l'exemple 1, est traitée 24 h à température ambiante dans une solution à 10 d'acide amino-4 butyrique à pH 13.

Après rinçage à l'eau, la lentille est plongée pendant 5 mn dans une solution d'HCl afin de quaterniser l'aminé. Après rinçage à l'aide d'une solution saline tamponnée à pH 7, la lentille est adaptée sur l'oeil.

Le film lacrymal est stable et il n'y a pas d'encrassement visible.

EXEMPLE 13 :

Une lentille identique à celle de l'exemple 1 est

traitée avec une solution à 10 % en poids de butyrolactone à pH 13 pendant 24 h à température ambiante. Après rinçage dans une solution saline et adaptation, le film lacrymal est stable et il n'y a pas d'encrassement visible.

EXEMPLES 14 à 16 :

Une lentille de contact en silicone epoxydée identique à celle de l'exemple 1 est traitée pendant 2 à 4 h à 105 °C dans une solution à 10 % d'un acide carbonylé. Le pH correspondant est acide, de l'ordre de 3 à 4.

Les résultats sont reportés dans le tableau ci- après. n° acide temps mouillabilite film encras¬ à l'eau lacrymal sement

14 carboxy-4 benzaldéhyde 2 h oui stable non

15 acétyl- butyrique 2 h oui stable non

16 acétyl- butyrique 4 h oui stable non

D'autres composés compris dans les formules générales présentées ci-devant conduisent à des résultats analogues.