| WO/2000/033764 | BIOCOMPATIBLE CROSSLINKED POLYMERS |
| WO/2013/030679 | SUSTAINED RELEASE DELIVERY OF ACTIVE AGENTS TO TREAT GLAUCOMA AND OCULAR HYPERTENSION |
| WO/1999/043380 | GYNECOLOGIC ENDOVASCULAR EMBOLOTHERAPY METHODS |
EGGERT, Christoph (Auerstr. 25, Köln, 50733, DE)
NEFZGER, Harmut (Zu den Fuβfällen 24, Pulheim, 50259, DE)
HOFMANN, Jörg (Paul-Schütz-Str. 35, Krefeld, 47800, DE)
BROWNE, Edward (Hildeboldplatz 23-25, Köln, 50672, DE)
LORENZ, Klaus (Hans-Böckler-Str. 9A, Dormagen, 41539, DE)
HECKROTH, Heike (Zum Hahnenberg 30, Odenthal, 51519, DE)
EGGERT, Christoph (Auerstr. 25, Köln, 50733, DE)
NEFZGER, Harmut (Zu den Fuβfällen 24, Pulheim, 50259, DE)
HOFMANN, Jörg (Paul-Schütz-Str. 35, Krefeld, 47800, DE)
BROWNE, Edward (Hildeboldplatz 23-25, Köln, 50672, DE)
LORENZ, Klaus (Hans-Böckler-Str. 9A, Dormagen, 41539, DE)
| Patentansprüche 1. Hydrogel auf Basis von Polyurethan oder Polyurethanharnstoff, das in der Polymerkette hydrolysierbare funktionelle Gruppen aufweist, wobei das Hydrogel durch Umsetzung von A) Polyisocyanatprepolymeren, die die hydrolysierbaren Gruppen in der Polymerkette aufweisen B) Wasser C) gegebenenfalls Hydroxy-Amino- Verbindungen, die wenigstens eine tertiäre Aminogruppe und wenigstens drei Hydroxygruppen aufweisen D) gegebenenfalls Katalysatoren und E) gegebenenfalls Hilfs- und Zusatzstoffen, erhältlich ist und die Polyisocyanatprepolymere A) durch Umsetzung von A 1 ) Polyisocyanaten mit A2) Polyolen, die die hydrolysierbaren Gruppen in der Polymerkette aufweisen erhältlich sind, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyole A2) Polyester und/oder Po- lyetherester sind, die bei Raumtemperatur flüssig sind und eine nach DIN 53019 bei 23°C gemessene Scherviskosität von 200 bis 8000 mPas, bevorzugt von 400 bis 4000 mPas aufweisen. 2. Hydrogel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die hydrolysierbaren funktionellen Gruppen Ester-, Acetal- und/oder Carbonatgruppen sind. 3. Hydrogel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Poly- etherester und/oder die Polyester eine Hydroxylzahl von 20 bis 140 mg KOH/g, bevorzugt von 20 bis 100 mg KOH g und/oder eine Säurezahl von 0,05 bis 10 mg KOH g, bevorzugt von 0,1 bis 3 mg KOH g und besonders bevorzugt von 0, 15 bis 2,5 mg KOH/g aufweisen. 4. Hydrogel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyi- socyanate AI ) monomere aliphatische und/oder cycloaliphatische Di- oder Triisocya- nate, insbesondere 1 ,4-Butylendiisocyanat (BDI), 1 ,6-Hexamethylendiisocyanat (HDI), Isophorondiisocyanat (IPDI), 2,2,4- und/oder 2,4,4-Trimethylhexa- methylendiisocyanat, die isomeren Bis-(4,4'-isocyanatocyclohexyl)-methane und/oder deren Mischungen beliebigen Isomerengehalts, 1 ,4-Cyclohexylendiisocyanat, 4- Isocyanatomethyl- l ,8-octandiisocyanat (Nonan-triisocyanat), und/oder Alkyl-2,6- diisocyanatohexanoat (Lysindiisocyanat) mit Cl-C8-Alkylgruppen und/oder Mischungen aus den vorstehenden Polyisocyanaten sind. 5. Hydrogel nach einem der Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass die Polyiso- cyanatprepolymere A) weniger als 0,5 Gew.-%, bevorzugt weniger als 0,03 Gew.-% monomeres Di- und/oder Triisocyanat enthalten. 6. Hydrogel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyi- socyanatprepolymere A) eine NCO-Funktionalität von 2 bis 6, bevorzugt von 3 bis 4 aufweisen. 7. Hydrogel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydro- xy-Amino-Verbindungen C) auf trifunktionalen Aminoalkoholen gestartete Polyalky- lenoxide sind. 8. Hydrogel nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Adhäsionsbarriere. 9. Verfahren zur Herstellung eines Hydrogels nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem i) Polyisocyanate mit Polyolen, die hydrolysierbare Gruppen in der Polymer- kette aufweisen, zu Polyisocyanatprepolymeren umgesetzt werden und ii) Wasser gegebenenfalls mit Verbindungen, die wenigstens eine tertiäre Aminogruppe und wenigstens drei Hydroxygruppen aufweisen vermischt wird iii) das Gemisch des Schritts ii) zu den Prepolymeren des Schritts i) gegeben und verrührt wird. |
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Hydrogel auf Basis von Polyurethan oder Polyurethanharnstoff, ein Verfahren zur Herstellung des Hydrogels sowie die Verwendung des Hydrogels als Adhäsionsbarriere. Zu den häufigsten Komplikationen nach Eingriffen im Bauch- und Beckenbereich gehören Adhäsionen. Adhäsionen sind fibröse Bänder, die im Allgemeinen innerhalb der ersten sieben Tage nach einer Operation während des Heilungsprozesses entstehen. Dadurch wachsen Gewebe und Organe, die normalerweise voneinander separiert sind, zusammen, wodurch eine Vielzahl von Komplikationen wie z.B. chronische Schmerzen, Unfruchtbarkeit oder ein lebensbedrohlicher Darmverschluss auftreten können. Zur Vermeidung derartiger Komplikationen wurden in den letzten Jahren Produkte entwickelt, die die Bildung von Adhäsionen verringern können.
Unter anderem sind auch Hydrogele als Adhäsionsbarrieren verwendet worden. Hydrogele sind wasserhaltige Polymere, deren Ketten kovalent zu einem dreidimensionalen Netzwerk verknüpft sind. In Wasser quellen diese Netzwerke unter weitgehender Formerhaltung bis zu einem Gleich- gewichtsvolumen auf. Die Netzwerk-Bildung erfolgt vorwiegend über chemische Verknüpfung der einzelnen Polymerketten, ist aber auch physikalisch durch elektrostatische, hydrophobe oder Dipol/Dipol-Wechselwirkungen zwischen einzelnen Segmenten der Polymerketten möglich. Über die Wahl der zum Polymeraufbau verwendeten Monomere, die Art der Vernetzung und die Vernetzungsdichte können gewünschte Eigenschaften der Hydrogele gezielt eingestellt werden. Üblicherweise basieren Hydrogele auf Poly(meth)acrylsäuren, Poly(meth)acrylaten, Polyurethanen, Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol. Sie sind im Allgemeinen gut mit lebenden Geweben verträglich und werden daher oft zur Verwendung als Adhäsionsbarrieren vorgeschlagen.
Polyurethan-Hydrogele aus hydrophilen NCO-Prepolymeren sind an sich bekannt. Sie dienen der medizinischen Behandlung von Wunden und werden z.B. als Wundauflagen eingesetzt. Sie haben den Vorteil, speziell trockene Wunden auf kontrollierte Weise feucht zu halten, was sich günstig auf die Wundheilung auswirkt.
In DE 10 2006 050 793 werden Polyurethan-Hydrogele auf Basis aliphatischer NCO- Polyetherprepolymere beschrieben. Die Hydrogele werden auch als Adhäsionsbarrieren eingesetzt. Die beschriebenen Systeme sind jedoch nicht, oder zumindest nur sehr langsam im Körper bioab- baubar. So dauert der Abbau im Allgemeinen länger als sechs Monate. Eine Adhäsionsbarriere sollte hingegen innerhalb weniger Monate abgebaut werden, da sie lediglich während des Wundheilungsprozesses temporär die Organe vor einem Zusammenwachsen schützen soll. . .
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand somit darin, eine biokompatible Adhäsionsbarriere herzustellen, die in einem Zeitraum von weniger als 6 Monaten biologisch abgebaut wird, wobei die entstehenden Abbauprodukte keine Zell- und Gewebetoxizität aufweisen dürfen.
Diese Aufgabe ist durch ein Hydrogel auf Basis von Polyurethan oder Polyurethanharnstoff gelöst, das in der Polymerkette hydrolysierbare funktionelle Gruppen aufweist, wobei das Hydrogel durch Umsetzung von
A) Polyisocyanatprepolymeren, die die hydrolysierbaren Gruppen in der Polymerkette aufweisen
B) Wasser
C) gegebenenfalls Hydroxy-Amino-Verbindungen, die wenigstens eine tertiäre Aminogruppe und wenigstens drei Hydroxygruppen aufweisen
D) gegebenenfalls Katalysatoren und
E) gegebenenfalls Hilfs- und Zusatzstoffen, erhältlich ist und die Polyisocyanatprepolymere A) durch Umsetzung von
A I ) Polyisocyanaten mit
A2) Polyolen, die die hydrolysierbaren Gruppen in der Polymerkette aufweisen erhältlich sind, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyole A2) Polyester und/oder Polyetherester sind, die bei Raumtemperatur flüssig sind und eine nach DIN 53019 bei 23°C gemessene Scherviskosität von 200 bis 8000 mPas, bevorzugt von 400 bis 4000 mPas aufweisen.
Unter einer hydrolysierbaren Gruppe im Sinne der Erfindung wird eine Gruppe verstanden, die unter physiologischen Bedingungen bei Mensch und Säugetieren während eines durchschnittlichen Zeitraums von weniger als 6 Monaten in wenigstens zwei voneinander getrennte Teilgruppen gespalten werden kann.
Die erfindungsgemäßen Hydrogele sind biokompatibel, d.h. weder sie selbst noch ihre Abbauprodukte weisen eine Zell- oder Gewebetoxizität auf. Darüber hinaus werden sie in weniger als 6 Monaten biologisch abgebaut.
Die erfindungsgemäß verwendeten speziellen Polyetherester und/oder Polyester zeichnen sich dadurch aus, dass sie leicht zu verarbeiten sind. . .
Die Polyetheresterpolyole und/oder die Polyester können eine Hydroxylzahi von 20 bis 140 mg OH/g, bevorzugt von 20 bis 100 mg OH/g und/oder eine Säurezahl von 0,05 bis 10 mg KOH/g, bevorzugt von 0, 1 bis 3 mg KOH/g und besonders bevorzugt von 0, 15 bis 2,5 mg KOH/g aufweisen. Die Polyole A2) können vorzugsweise eine mittlere OH-Funktionalität von 2 bis 4 haben.
Vorzugsweise handelt es sich bei den hydrolysierbaren funktionellen Gruppen um Ester-, Acetal- und/oder Carbonatgruppen.
Die Herstellung geeigneter Polyester-Polyole ist beispielsweise in der EP 2 095 832 AI beschrieben. Zur Polyetherestersynthese können auch Gemische der höhermolekularen und der niedermolekularen Polyole verwendet werden.
Solche molar überschüssigen niedermolekularen Polyole sind Polyole mit Molmassen von 62 bis 299 Dalton, mit 2 bis 12 C-Atomen und Hydroxylfunktionalitäten von mindestens 2, die weiterhin verzweigt oder unverzweigt sein können und deren Hydroxylgruppen primär oder sekundär sind. Diese niedermolekularen Polyole können auch Ethergruppen aufweisen. Typische Vertreter sind Ethylenglykol, Propandiol-1 ,2, Propandiol-1 ,3, Butandiol-1 ,4, Butandiol-2,3, 2-Methyl-propandiol- 1 ,3, Pentandiol- 1 ,5, Hexandiol-1 ,6, 3-Methyl-pentandiol-l ,5, 1 ,8-Octandiol, 1 , 10-Decandiol, 1 , 12- Dodecandiol, Cyclohexandiol, Diethylenglykol, Triethylenglykol und höhere Homologe, Dipropy- lenglykol, Tripropylenglykol und höhere Homologe, Glycerin, 1 ,1 ,1-Trimethylolpropan, sowie Oligo-tetrahydrofurane mit Hydroxylendgruppen. Selbstverständlich können innerhalb dieser Gruppe auch Gemische verwendet werden.
Molar überschüssige höhermolekulare Polyole sind Polyole mit Molmassen von 300 bis 3000 Dalton, die durch ringöffenende Polymerisation von Epoxiden, bevorzugt Ethylen- Propylenoxid und / oder Butenoxid, sowie durch säurekatalysierte, ringöffnende Polymerisation von Tetrahydrofuran, erhalten werden.
Als Polyole A2) können beispielsweise auch Polyesteretherpolyole eingesetzt werden, die auf Ester-Startern basieren. Für ihre Herstellung können Doppelmetallcyanidverbindungen („DMC- Katalysatoren") für die Alkylenoxidaddition an Ester- basierten Starterverbindungen mit Zerewiti- noff-aktiven Wasserstoffatomen eingesetzt werden. Die als Standartverfahren geltende basisch katalysierte Anlagerung von Alkylenoxiden kann in diesem Fall nicht verwendet werden, da es zu einer Hydrolyse der Startverbindungen fuhren würde. An N, O oder S gebundener Wasserstoff wird als„Zerewitinoff-aktiver" Wasserstoff (manchmal auch nur als„aktiver Wasserstoff) bezeichnet, wenn er nach einem von Zerewitinoff aufgefundenen Verfahren durch Umsetzung mit Methylmagnesiumjodid Methan liefert. Typische Beispiele für Verbindungen mit Zerewitinoff-aktivem Wasserstoff sind Verbindungen, die Carboxyl-, Hydroxyl-, Amino-, Imino- oder Thiol-Gruppen als funktionelle Gruppen enthalten.
Mit dem Einsatz hochaktiver DMC-Katalysatoren, die z.B. in US-A 5 470 813, EP-A 700 949, EP- A 743 093, EP-A 761 708, WO 97/40086, WO 98/16310 und WO 00/47649 beschrieben sind, ist die Polyesteretherpolyolherstellung bei sehr geringen Katalysatorkonzentrationen (25 ppm oder weniger) möglich, so dass eine Abtrennung des Katalysators aus dem fertigen Produkt nicht mehr erforderlich ist. Mit DMC-Katalyse können zudem Polyesteretherpolyole auf Basis von Propyle- noxid oder auf Basis von Propylenoxid / Ethylenoxid - Mischblockstrukturen mit sehr hohen Molmassen hergestellt werden.
Im Allgemeinen werden die in einem Autoklaven vorgelegten Starterverbindungen unter Inertgasatmosphäre bei Temperaturen von 60 - 180 °C, bevorzugt bei 100 - 1 70 °C in Gegenwart des Alkylenoxidadditionskatalysators mit Alkylenoxiden zur Reaktion gebracht, wobei die Alkylen- oxide in der gängigen Weise dem Reaktor kontinuierlich derart zugeführt werden, dass die sicherheitstechnischen Druckgrenzen des verwendeten Reaktorsystems nicht überschritten werden. Es empfiehlt sich, der Alkylenoxiddosierphase einen zusätzlichen Strippschritt unter Durchleiten von Inertgasen vorzuschalten, um ggf. vorhandene Wasserspuren oder andere, die DMC-Katalyse stö- rende, niedermolekulare Verunreinigungen aus dem Startmedium zu entfernen.
Üblicherweise werden die Reaktionen im Druckbereich von 10 mbar bis 10 bar durchgeführt. Nach Ende der Alkylenoxiddosierphase schließt sich eine Nachreaktionsphase an, in der restliches Alky- lenoxid abreagiert. Das Ende dieser Nachreaktionsphase ist erreicht, wenn kein weiterer Druckabfall im Reaktionskessel feststellbar ist. Zur vollständigen Entfernung von unreagierten Epoxiden kann der Nachreaktionsphase ein Vakuum- bzw. Strippschritt unter Durchleiten von Inertgasen oder Wasserdampf nachgeschaltet werden.
Geeignete Alkylenoxide sind beispielsweise Ethylenoxid, Propylenoxid, 1 ,2-Butylenoxid bzw. 2,3-Butylenoxid, Styroloxid, 1 ,2-Dodecenoxid und Glycidylester- bzw Glycidyletherderivate. Bevorzugt werden Propylenoxid, Ethylenoxid und 1 ,2-Butylenoxid eingesetzt. Die verschiedenen Alkylenoxide können im Gemisch oder blockweise dosiert werden. Produkte mit Ethylen- oxidendblöcken sind beispielsweise durch erhöhte Konzentrationen an primären Endgruppen gekennzeichnet, welche den Systemen eine erhöhte Isocyanatreaktivität verleihen. Bevorzugt sind Produkte, bei deren Herstellung Ethylenoxid in Mengen > 50 Gew.-%, besonders bevorzugt > 60 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der dosierten Epoxide, eingesetzt wird. Geeignete, Zerewitinoff-aktive Wasserstoffatome enthaltende Starterverbindungen weisen Funktionalitäten von 2 bis 4 auf. Sie werden analog zu den Polyester-Polyolen, wie in der EP 2 095 832 AI ) beschrieben, aus hydroxy- oder aminofunktionellen niedermolekularen Verbindungen durch Veresterung hergestellt. Beispiele für hydroxyfunktionelle Starterverbindungen sind Propylenglykol, Ethylenglykol, Diethylenglykol, Dipropylenglykol, 1 ,2-Butandiol, 1 ,3-Butandiol, 1 ,4-Butandiol, Hexandiol, Pen- tandiol, 3-Methyl- l ,5-pentandiol, 1 , 12-Dodecandiol, Glycerin, Trimethylolpropan, Triethanolamin, Pentaerythrit, Hydrochinon, Brenzcatechin, Resorcin, Bisphenol F, Bisphenol A und 1 ,3,5-Tri- hydroxybenzol, Beispiele für aminofunktionelle Starterverbindungen sind Ammoniak, Ethanola- min, Diethanolamin, Isopropanolamin, Diisopropanolamin, Ethylendiamin, Hexamethylendiamin, Anilin, die Isomere des Toluidins, die Isomere des Diaminotoluols und die Isomere des Diamino- diphenylmethans. Außerdem können als Starterverbindungen auch Ringöffnungsprodukte aus cyc- lischen Carbonsäureanhydriden und Polyolen eingesetzt werden. Beispiele sind Ringöffnungsprodukte aus Phthalsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid, Maleinsäureanhydid einerseits und Ethylenglykol, Diethylenglykol, 1 ,2-Butandiol, 1 ,3-Butandiol, 1 ,4-Butandiol, Hexandiol, Pentan- diol, 3-Methyl-l ,5-pentandiol, 1 , 12-Dodecandiol, Glycerin, Trimethylolpropan oder Pentaerythrit andererseits. Es können natürlich auch Gemische verschiedener Starterverbindungen eingesetzt werden.
Die Starterverbindungen weisen OH-Zahlen < 400 mg KOH / g, bevorzugt < 300 mg KOH / g auf. Polyetheresterpolyole lassen sich alternative auch direkt mittels DMC-Katalyse durch ringöffnende Copolymerisation von Alkylenoxiden und Lactonen bzw. cyclischen Dicarbonsäureanhydriden (wie beispielsweise Phthalsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid, usw.) auf mehrfunktionelle Starterverbindungen erhalten. Geeignete Verfahren ähneln denen, v/elche oben für die DMC- katalysierte Herstellung von Polyetheresterpolyolen beschrieben wurden, als zusätzliche Monome- re werden neben den Alkylenoxiden einfach geeignete Lactone und / oder cyclische Dicarbonsäu- reanhydride co-dosiert. Verwiesen sei in diesem Zusammenhang auf DE 17 70 548 A, US 5, 145,883 und US 5,032,671.
Geeignete Polyesteretherpolyole besitzen eine Hydroxylzahl von 5 bis 140 mg KOH/g, bevorzugt von 20 bis 130 mg KOH/g. Die in A2) gegebenenfalls als Abmischkomponente eingesetzten Polyetherpolyole haben eine Molmasse von 100 bis 2000 g/mol, bevorzugt 100 bis 1000 g/mol, besonders bevorzugt 100 bis 400 g/mol. Ihre Polyetherketten bestehen teilweise oder ganz aus Polyethylenoxideinheiten. - -
Werden in A2) Polyetherpolyole neben den Polyestern bzw. Polyetherestern eingesetzt, so beträgt ihr Anteil höchstens 70 Gew.-%, bevorzugt höchstens 50 Gew.-% bezogen auf die gesamte Komponente A2).
Bevorzugt beträgt der auf Ethylenoxid zurückführbare Massenanteil der gesamten Komponente A2) bevorzugt 40 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt 60 bis 90 Gew.-%.
Bevorzugt weist die Komponente A2) ferner eine Estergruppenkonzentration (in Mol pro kg) von 0,5 bis 5,5, besonders bevorzugt 1 bis 3,5 auf.
Die Komponente A2) kann ferner auch Carbonatstruktureinheiten aufweisen. Je nach Art der zur Carbonatbildung verwendeten Polyole resultieren unterschiedliche Typen an Carbonatpolyolen: Werden beispielsweise Oligoester-Polyole carbonatisiert, werden Polyestercarbonat-Polyole erhalten. Enthalten die Oligoester beispielsweise ihrerseits Ethergruppen, z.B. aus Oligoethylenglykolen wie z.B. Diethylenglykol, dann werden Polyetherestercarbonat-Polyole erhalten, etc.
Die Carbonatisierungsreaktion an sich ist dem Fachmann bekannt. Als Carbonylquelle kommen insbesondere Diphenylcarbonat, Dimethylcarbonat, aber auch Phosgen oder Chlorkohlensäureester in Frage. Bevorzugt werden Diphenylcarbonat (DPC) und Dimethylcarbonat, ganz besonders bevorzugt Diphenylcarbonat (DPC).
Die Polyisocyanate A I ) können bevorzugt eine mittlere NCO-Funktionalität von 2 bis 2,6 und besonders bevorzugt von 2 bis 2,4 aufweisen.
Bei den Polyisocyanaten AI ) kann es sich um monomere aliphatische und/oder cycloaliphatische Di- oder Triisocyanate, insbesondere 1 ,4-Butylendiisocyanat (BDI), 1 ,6-Hexamethylendiisocyanat (HDI), Isophorondiisocyanat (IPDI), 2,2,4- und/oder 2,4,4-Trimethylhexa-methylendiisocyanat, die isomeren Bis-(4,4'-isocyanatocycIohexyi)-methane und/oder deren Mischungen beliebigen Isomerengehalts, 1 ,4-Cyclohexylendiisocyanat, 4-Isocyanatomethyl-l ,8-octandiisocyanat (Nonan-triiso- cyanat), und/oder Alkyl-2,6-diisocyanatohexanoat (Lysindiisocyanat) mit Cl -C8-Alkylgruppen und/oder Mischungen aus den vorstehenden Polyisocyanaten handeln.
Ganz besonders bevorzugt ist Hexamethylendiisocyanat
Bevorzugt enthalten die Polyisocyanatprepolymere A) weniger als 0,5 Gew.-%, insbesondere weniger als 0,03 Gew.-% monomeres Di- und/oder Triisocyanat. Dies kann beispielsweise realisiert werden, indem die Polyisocyanatprepolymere in Gegenwart eines Überschusses Di- und/oder Trii- socyanats hergestellt und anschließend nicht umgesetztes Di- und/oder Triisocyanat mittels Dünnschichtdestillation entfernt wird. Weiterhin ist bevorzugt, wenn die Polyisocyanatprepolymere A) eine NCO-Funktionalität von 2 bis 6 und bevorzugt von 3 bis 4 aufweisen.
Grundsätzlich können bei der Prepolymerherstellung auch die an sich bekannten Katalysatoren wie Amine oder Zinnverbindungen sowie Stabilisatoren wie Benzoylchlorid, Isophthaloylchlorid, Di- butylphosphat oder Methyltosylat mit verwendet werden.
Bevorzugt weisen die Polyisocyanatprepolymere A) eine Mischbarkeit mit Wasser bei 25°C von wenigstens 2 Gew.-% bezogen auf die resultierende Mischung auf. Besonders bevorzugt sind sie bei 25°C in jedem Verhältnis mit Wasser mischbar, wobei eine homogene und klare Mischung erhalten wird. Beispiele für Hydroxy-Amino-Verbindungen C) sind Aminoalkohole wie Triethanolamin oder Tripropanolamin oder auf Ammoniak, Di- bzw. Polyaminen oder Aminoalkoholen gestartete Poly- alkylenoxide, wobei beispielsweise Ethylenoxid, Propylenoxid, aber auch Butylenoxid oder Styro- loxid einzeln, im Gemisch oder zum blockweisen Aufbau verwendet werden können.
Bei der Herstellung der Hydrogele wird Wasser B) in solchen Mengen eingesetzt, dass eine Gel- bildung erreicht wird, was in Vorversuchen im Einzelfall experimentell bestimmt wird. Bevorzugt werden bezogen auf die Gewichtsmenge der in a) und b) eingesetzten Verbindungen (entsprechend einem Gewichtsteil) 2 bis 50 Gewichtsteile, besonders bevorzugt 4 bis 19 Gewichtsteile Wasser eingesetzt.
Zur Hydrogelherstellung wird Wasser B) gegebenenfalls mit Hydroxy-Amino-Verbindungen C) vermischt, wobei die Hydroxy-Amino-Verbindungen C) in Mengen von 0, 1 -5 Gew.-%, bevorzugt von 0,1- 1 % auf die Gesamtmenge von A) und C) eingesetzt werden. Die Mischung wird dann zu den Polyisocyanatprepolymeren A) gegeben und so lange verrührt, bis sich eine klare Lösung bildet. Üblicherweise wird das Verrühren bei Raumtemperatur ausgeführt, kann aber auch bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur bei Temperaturen von 23 bis 40 oder auch bei Temperaturen von 30 bis 80 °C ausgeführt werden. Weiterhin kann die Temperatur unterhalb Raumtemperatur liegen, beispielsweise bei 5 bis 23 °C oder auch von -10 bis +10°C.
Als Rühraggregat hat sich ein Magnetrührer mit Kreuzrührfisch als vorteilhaft erwiesen, es kann aber auch ein Speedmixer oder ein laborüblicher Flügel- oder Gitterrührer verwendet werden. Die Wahl des Mischaggregates hängt im Einzelfall ab beispielsweise von der zu verrührenden Menge und deren Viskosität.
Beim Verrühren kann auch unter Schutzgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff gearbeitet werden. Normalerweise wird nicht unter Schutzgasatmosphäre gearbeitet. Weiterhin kann unter Normaldruck vermischt werden. Es kann aber auch unter leicht erhöhtem Druck, z.B. bei 1013 bis 1035 mbar oder auch unter vermindertem Druck beispielsweise bei 800 bis 1013 mbar verrührt werden.
Zur besseren Sichtbarkeit des gebildeten Gels auf dem Gewebe kann das Hydrogel angefärbt werden. Hierzu eignen sich z. B. Methylen Blau oder die Lebensmittelfarbe Brilliant Blue FCF. Der Farbstoff wird bevorzugt dem Wasser B) zugesetzt.
Selbstverständlich können auch pharmakologisch aktive Wirkstoffe wie z. B. a) Antiphlogistika b) Analgetika mit und ohne antiinflammatorische Wirkung c) Antimikrobiell wirksame Substanzen d) Vasodilatatoren e) Wachstumsfaktoren eingearbeitet werden.
Die Polyisocyanatprepolymere A) haben einen nach DIN EN ISO 1 1909 gemessenen mittleren NCO-Gehalt von 2 bis 10 Gew.-%, bevorzugt von 2,5 bis 8 Gew.-%.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Hydrogels, bei dem i) Polyisocyanate mit Polyolen, die hydrolysierbare Gruppen in der Polymerkette aufweisen, zu Polyisocyanatprepolymeren umgesetzt werden und ii) Wasser gegebenenfalls mit Verbindungen, die wenigstens eine tertiäre Ami- nogruppe und wenigstens drei Hydroxygruppen aufweisen vermischt wird iii) das Gemisch des Schritts ii) zu den Prepolymeren des Schritts i) gegeben und verrührt wird.
Auch ein nach dem Verfahren erhältliches Hydrogel ist Gegenstand der Erfindung.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Hydrogele als Adhäsionsbarriere sowie deren Verwendung als Beschichtungsmittel zum Verschließen, Verbinden oder Abdecken von Zellgeweben, wobei Zellgewebe sowohl Humanzellgewebe, als auch tierisches Zellgewebe sein kann. Wenn das Hydrogel als Adhäsionsbarriere verwendet werden soll, kann es sinnvoll sein, eine oder mehrere der eingesetzten Komponenten A) bis C) einzufärben, um die Barriere leichter sichtbar zu machen.
Bei der in vivo- Applikation einer Beschichtung zur Erzeugung einer postoperativen Adhäsionsbarriere werden die notwendigen Komponenten mit Hilfe eines Zweikammerdosiersystems mit einem geeigneten Applikator auf das zu schützende Organ aufgetragen. Die eine Kammer enthält das Isocyanatprepolymer A, die zweite Kammer Wasser (B), gegebenenfalls gemischt mit der Hydro- xyaminoverbindung C, sowie D und E. Werden pharmakologisch wirksame Substanzen eingesetzt, werden diese in der wässrigen Komponente formuliert. Das Hydrogel bildet auf dem Organ einen schützenden Polymerfilm. Dieser adhäriert auf der Organoberfläche ohne in das Gewebe einzudringen. Der Film kann mechanisch ohne Schädigung des Gewebes entfernt werden.
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Verwendete Geräte und Analysenmethoden:
Viskosimeter: MCR 51 , Anton Paar, Bestimmung nach DIN EN ISO 3219/A.3 Hydroxylzahl: Bestimmung nach DIN 53240
Säurezahl: Bestimmung nach DIN 53402
Verwendete Rohstoffe: Polyether L5050: Bifunktionell gestarteter EO-PO-Polyether, Bayer MaterialScience
AG, mit einer Hydroxylzahl von ca. 57 mg OH/g.
Polyether L300: Bifunktionell gestarteter EO-Polyether, Bayer MaterialScience
AG, mit einer Hydroxylzahl von ca. 190 mg KOH/g.
Desmophen
VP.PU 41 WB01 : Trifunktionell gestarteter Polyether, Bayer MaterialScience AG, mit einer Hydroxylzahl von ca. 37 mg KOH/g.
Polyether V657: Trifunktionell gestarteter Polyether, Bayer MaterialScience AG, mit einer Hydroxylzahl von ca. 255 mg KOH/g. ε-Caprolacton: Perstorp HDI
(Hexamethylendiisocyanat): Bayer MaterialScience AG
Benzoylchlorid: Aldrich
Adipinsäure: BASF
Pentaerythrit: Aldrich
Zinndichlorid-dihydrat: Aldrich
Ethylenoxid: Gerling, Holz & Co Butylenoxid: Aldrich Propylenoxid: Chemogas Trimethylolpropan: Aldrich Irganox 1076: Ciba Dibutylphosphat: Aldrich Diphenylcarbonat: Bayer MaterialScience AG DMC-Katalysator: Doppelmetallcyanid-Katalysator, enthaltend Zinkhexa- cyanocobaltat, tert.-Butanol und Polypropylenglykol mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 1000 g/mol; beschrieben in EP-A 700 949
Synthese der Polvesteretherprepolvmere
Beispiel 1
In einem 4-Liter 4-Halskolben, ausgestattet mit Heizpilz, mechanischem Rührwerk, Innenthermo- meter und Rückflusskühler werden 762 g (5,6 Mol) Pentaerythrit, 2554 g (22,4 Mol) ε-Caprolacton und 66 mg (20 ppm) Zinndichlorid-dihydrat unter Stickstoffuberschleierung bei 100°C vorgelegt. Man erhöht die Temperatur im Verlauf von 1 Stunde auf 200°C und vervollständigt die Reaktion für weitere 20 Stunden unter diesen Bedingungen. Die erhaltene Verbindung hat folgende Eigenschaften: Hydroxylzahl: 373 mg KOH g
Säurezahl: 0,5 mg KOH/g
Viskosität: 190 mPas (75 °C)
Beispiel 2 In einem 2 Liter-Edelstahldruckreaktor werden 179,3 g der Verbindung aus Beispiel 1 sowie 0,52 g DMC-Katalysator (hergestellt gemäß EP-A 700 949) unter Stickstoff vorgelegt und dann auf 130°C aufgeheizt. Nach 1 h Strippen mit Stickstoff bei 0,1 bar wird bei 130°C mit der Dosierung von Ethylenoxid und Butylenoxid im Gewichtsverhältnis 75/25 begonnen. Nachdem innerhalb von 2 h 618 g Ethylenoxid und 206 g Butylenoxid dosiert worden sind, wird die Dosierung unterbrochen und 425,5 g Produkt aus dem Reaktor entnommen. Anschließend werden bei 130°C innerhalb von 2 h noch weitere 694 g Ethylenoxid und 231 g Butylenoxid dosiert. Nach einer Nachreaktionszeit von 45 min bei 130°C werden leichtflüchtige Anteile bei 130°C für 30 min im Vakuum abdestilliert und das Reaktionsgemisch anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt.
Produkteigenschaften:
OH-Zahl: 25,5 mg KOH/g Viskosität (25°C): 5780 mPas
Beispiel 3, (Prepolvmer 3)
276 g HDI und 1 g Benzoylchlorid werden in einem 1 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 724 g der Verbindung aus Beispiel 2 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschlie- ßend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 1 mit einem NCO-Gehalt von 1 ,54 Gew.-%. Der Restmonomer- engehalt bestimmt nach DIN EN ISO 10283 betrug < 0,03 Gew.-% HDI. Viskosität: 15.600 mPas (23°C).
Beispiel 4
In einem 4-Liter 4-Halskolben, ausgestattet mit Heizpilz, mechanischem Rührwerk, Innenthermometer und Rückflusskühler werden 91 1 g (6,8 Mol) 1 ,1 , 1 -Trimethylolpropan, 2326 g (20,4 Mol) ε-Caprolacton und 64 mg (20 ppm) Zinndichlorid-dihydrat unter Stickstoffüberschleierung bei 100°C vorgelegt. Man erhöht die Temperatur im Verlauf von 1 Stunde auf 200°C und vervollstän- digt die Reaktion für weitere 20 Stunden unter diesen Bedingungen. Die erhaltene Verbindung hat folgende Eigenschaften:
Hydroxylzahl: 346 mg KOH/g
Säurezahl: 0,2 mg KOH g
Viskosität: 1510 mPas (25 °C), 100 mPas (75 °C) - -
Beispiel 5
In einem 2 Liter-Edelstahldruckreaktor werden 175,5 g der Verbindung aus Beispiel 4 sowie 0,48 g DMC-Katalysator (hergestellt gemäß EP-A 700 949) unter Stickstoff vorgelegt und dann auf 130°C aufgeheizt. Nach 1 h Strippen mit Stickstoff bei 0, 1 bar wird bei 130°C mit der Dosierung von Ethylenoxid und Butylenoxid im Gewichtsverhältnis 75/25 begonnen. Nachdem innerhalb von 2 h 618 g Ethylenoxid und 206 g Butylenoxid dosiert worden sind, wird die Dosierung unterbrochen und 382,5 g Produkt aus dem Reaktor entnommen. Anschließend werden bei 130°C innerhalb von 2 h noch weitere 662 g Ethylenoxid und 221 g Butylenoxid dosiert. Nach einer Nachreaktionszeit von 45 min bei 130°C werden leichtflüchtige Anteile bei 130°C für 30 min im Vakuum abdes- tilliert und das Reaktionsgemisch anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt.
Produkteigenschaften:
Hydroxylzahl: 25, l mg OH/g
Viskosität (25°C): 3170 mPas
Beispiel 6, (Prepolymer 6)
273 g HDI und 1 g Benzoylchlorid werden in einem 1 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 727 g der Vorstufe aus Beispiel 5 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 6 mit einem NCO-Gehalt von 1 ,7 Gew,-%. Der Restmonomerengehalt (bestimmt nach DIN EN ISO 10283) betrug < 0,03 Gew.-% HDI. Viskosität: 12.200 mPas (23 °C)
Beispiel 7
In einem 2 Liter-Edelstahldruckreaktor werden 198,2 g einer trifunktionellen Polyether- Startverbindung (Aufbau: Glycerin <r PO/EO (40/60); OH-Zahl = 260 mg KOH/g) sowie 0,12 g DMC-Katalysator (hergestellt gemäß EP-A 700 949) unter Stickstoff vorgelegt und dann auf 130°C aufgeheizt. Nach 1 h Strippen mit Stickstoff bei 0, 1 bar wird bei 130°C mit der Dosierung von Ethylenoxid, Propylenoxid und Caprolacton begonnen. Nachdem innerhalb von 2,5 h zunächst 561 g Ethylenoxid, 160 g Propylenoxid und 100 g ε-Caprolacton zudosiert worden sind, wird die Caprolacton-Dosierung unterbrochen und anschließend bei 130°C innerhalb von 0,5 h noch weite- re 140 g Ethylenoxid und 40 g Propylenoxid dosiert. Das Gewichtsverhältnis der zudosierten Mo- nomere ist somit: Ethylenoxid/Propylenoxid/ ε-Caprolacton = 70/20/10. Nach einer Nachreaktionszeit von 2 h bei 130°C werden leichtflüchtige Anteile bei 130°C für 30 min im Vakuum abdestil liert und das Reaktionsgemisch anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt.
Produkteigenschaften: Hydroxylzahl: 36,6 mg KOH/g
Viskosität (25°C): 1427 mPas
Beispiel 8, (Prepolymer 8)
732,4 g HDI und 3.7 g Benzoylchlorid werden in einem 3 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 1532 g der Vorstufe aus Beispiel 7 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 8 mit einem NCO-Gehalt von 2,47 Gew.-%. Der Restmo- nomerengehalt (GC) betrug 0,06 Gew.-% HDI.
Beispiel 9
In einem 2 Liter-Edelstahldruckreaktor werden 201 ,4 g einer trifunktionellen Polyether- Startverbindung (Aufbau: Glycerin <r PO/EO (30/70); OH-Zahl = 37.0 mg OH/g) sowie 0,32 g DMC-Katalysator (hergestellt gemäß EP-A 700 949) unter Stickstoff vorgelegt und dann auf 130°C aufgeheizt. Nach 1 h Strippen mit Stickstoff bei 0, 1 bar wird bei 130°C mit der Dosierung von Ethylenoxid, Propylenoxid, ε-Caprolacton und Glycerin begonnen. Nachdem innerhalb von 3 h zunächst 768 g Ethylenoxid, 219 g Propylenoxid, 137 g ε-Caprolacton und 28 g Glycerin zudosiert wurden, wird die ε-CaproIacton- und Glycerin-Dosierung unterbrochen und anschließend bei 130°C innerhalb von 0,5 h noch weitere 165 g Ethylenoxid und 33 g Propylenoxid dosiert. Nach einer Nachreaktionszeit von 30 min bei 130°C werden leichtflüchtige Anteile bei 130°C für 30 min im Vakuum abdestilliert und das Reaktionsgemisch anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt.
Produkteigenschaften:
Hydroxylzahl: 34,5 mg KOH/g
Viskosität (25°C): 2513 mPas Beispiel 10, (Prepolymer 10)
85, 17 g HD1 und 0,25 g Benzoylchlorid werden in einem 1 I Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 164,58 g der Vorstufe aus Beispiel 9 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 10 mit einem NCO-Gehalt von 1 ,89 Gew.-%. Der Rest- monomerengehalt (GC) betrug < 0,03 Gew.-% HDI.
Beispiel 11
In einem 4-Liter Vierhalskolben, ausgestattet mit Heizpilz, mechanischem Rührwerk, Innenther- mometer und Rückflusskühler werden 1650 g (2,5 Mol) Polyether V657, 570 g (5 Mol) ε-Capro- lacton und 45 mg (20 ppm) Zinndichlorid-dihydrat unter Stickstoffüberschleierung bei 100°C vorgelegt. Man erhöht die Temperatur im Verlauf von 1 Stunde auf 200°C und vervollständigt die Reaktion für weitere 20 Stunden unter diesen Bedingungen. Die erhaltene Verbindung hat folgende Eigenschaften: Hydroxylzahl: 191 mg OH/g
Säurezahl: 0,5 mg KOH/g
Viskosität: 430 mPas (25 °C)
Beispiel 12 In einem 4-Liter 4-Halskolben, ausgestattet mit Heizpilz, mechanischem Rührwerk, Innenthermometer und Rückflusskühler werden 664 g (7 Mol) Glycerin, 1596 g ( 14 Mol) ε-Caprolacton und 45 mg (20 ppm) Zinndichlorid-dihydrat unter Stickstoffüberschleierung bei 100°C vorgelegt. Man erhöht die Temperatur im Verlauf von 1 Stunde auf 200°C und vervollständigt die Reaktion für weitere 20 Stunden unter diesen Bedingungen. Die erhaltene Verbindung hat folgende Eigenschaf- ten:
Hydroxylzahl: 493 mg KOH/g
Säurezahl: 0,2 mg KOH/g
Viskosität: 240 mPas (50 °C), 80 mPas (75 °C) - -
Beispiel 13
In einem 20 Liter-Edelstahldruckreaktor werden 1800 g der Vorstufe aus Beispiel 11 sowie 0,9 g DMC-Katalysator (hergestellt gemäß EP-A 700 949) unter Stickstoff vorgelegt und dann auf 130°C aufgeheizt. Nach 1 h Strippen mit Stickstoff bei 0, 1 bar wird bei 130°C mit der Dosierung von Ethylenoxid und Propylenoxid im Gewichtsverhältnis 69/31 begonnen. Nachdem innerhalb von 3 h 5088 g Ethylenoxid und 2309 g Propylenoxid dosiert worden sind werden nach einer Nachreaktionszeit von 60 min bei 130°C leichtflüchtige Anteile für 30 min im Vakuum abdestilliert und das Reaktionsgemisch anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt.
Produkteigenschaften: Hydroxylzahl: 37,4 mg KOH/g
Viskosität (25°C): 1275 mPas
Beispiel 14
In einem 20 Liter-Edelstahldruckreaktor werden 1566 g der Vorstufe aus Beispiel 12 sowie 1 ,0 g DMC-Katalysator (hergestellt gemäß EP-A 700 949) unter Stickstoff vorgelegt und dann auf 130°C aufgeheizt. Nach 1 h Strippen mit Stickstoff bei 0, 1 bar wird bei 130°C mit der Dosierung von Ethylenoxid und Propylenoxid im Gewichtsverhältnis 69/31 begonnen. Nachdem innerhalb von 3 h 8484 g Ethylenoxid und 3748 g Propylenoxid dosiert worden sind werden nach einer Nachreaktionszeit von 60 min bei 130°C leichtflüchtige Anteile für 30 min im Vakuum abdestil- liert und das Reaktionsgemisch anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt.
Produkteigenschaften:
Hydroxylzahl: 55,2 mg KOH/g
Viskosität (25°C): 944 mPas
Beispiel 15
In einem 20 Liter-Edelstahldruckreaktor werden 1403 g der Vorstufe aus Beispiel 1 sowie 4,8 g DMC-Katalysator (hergestellt gemäß EP-A 700 949) unter Stickstoff vorgelegt und dann auf 130°C aufgeheizt. Nach 1 h Strippen mit Stickstoff bei 0, 1 bar wird bei 130°C mit der Dosierung von Ethylenoxid und Propylenoxid begonnen. Nachdem innerhalb von 3 h 9124 g Ethylenoxid und 2603 g Propylenoxid dosiert worden sind, wird die Dosierung unterbrochen und, nach einer Nachreaktionszeit von 60 min, 8436 g Produkt aus dem Reaktor entnommen. Anschließend werden bei 130°C innerhalb von 3 h noch weitere 1498 g Ethylenoxid und 642 g Propylenoxid dosiert (die Dosierung in 2 Blöcken hat lediglich verfahrenstechnische Gründe: Aufgrund der großen OH- Zahl-Differenz zwischen Starter und Endprodukt ist die für eine Einschrittdosierung einzusetzende Startermenge für den verwendeten Reaktortyp zu gering) Nach einer Nachreaktionszeit von 60 min bei 130°C werden leichtflüchtige Anteile für 30 min im Vakuum abdestilliert und das Reaktionsgemisch anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Produkteigenschaften:
Hydroxylzahl: 24,7 mg KOH/g
Viskosität (25°C): 4403 mPas
Beispiel 16 In einem 20 Liter-Edelstahldruckreaktor werden 1436 g der Vorstufe aus Beispiel 4 sowie 4,8 g DMC-Katalysator (hergestellt gemäß EP-A 700 949) unter Stickstoff vorgelegt und dann auf 130°C aufgeheizt. Nach 1 h Strippen mit Stickstoff bei 0,1 bar wird bei 130°C mit der Dosierung von Ethylenoxid und Propylenoxid begonnen. Nachdem innerhalb von 3 h 9310 g Ethylenoxid und 2553 g Propylenoxid dosiert worden sind, wird die Dosierung unterbrochen und nach einer Nach- reaktionszeit von 60 min 9506 g Produkt aus dem Reaktor entnommen. Anschließend werden bei 130°C innerhalb von 3 h noch weitere 1338 g Ethylenoxid und 577 g Propylenoxid dosiert (die Dosierung in 2 Blöcken hat lediglich verfahrenstechnische Gründe: Aufgrund der großen OH- Zahl -Differenz zwischen Starter und Endprodukt ist die für eine Einschrittdosierung einzusetzende Startermenge für den verwendeten Reaktortyp zu gering) Nach einer Nachreaktionszeit von 60 min bei 130°C werden leichtflüchtige Anteile für 30 min im Vakuum abdestilliert und das Reaktionsgemisch anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt.
Produkteigenschaften:
Hydroxylzahl: 24,5 mg KOH/g
Viskosität (25°C): 3806 mPas Beispiel 17, Prepolymer 17
359 g HDI und 1 g Benzoylchlorid werden in einem 2 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C .641 g der Vorstufe aus Beispiel 13 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdes- tilliert. Man erhält das Präpolymer 17 mit einem NCO-Gehalt von 2,27 Gew.-% und einer Viskosität von 4570 mPas (23 °C). Der Restmonomerengehalt betrug < 0,03 Gew.-% HDI.
Beispiel 18, Prepolymer 18
453 g HDI und 1 g Benzoylchlorid werden in einem 2 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 547 g der Vorstufe aus Beispiel 14 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0,13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Präpolymer 18 mit einem NCO-Gehalt von 3,32 Gew.-% und einer Viskosität von 3430 mPas (23°C). Der Restmonomerengehalt betrug < 0,03 Gew.-% HDI.
Beispiel 19, Prepolymer 19
270 g HDI und 1 g Benzoylchlorid werden in einem 2 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 730 g der Vorstufe aus Beispiel 15 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 19 mit einem NCO-Gehalt von 1 ,66 Gew.-% und einer Viskosi- tät von 20.200 mPas (23 °C). Der Restmonomerengehalt betrug < 0,03 Gew.-% HDI.
Beispiel 20, Prepolymer 20
360 g HDI und 1 g Benzoylchlorid werden in einem 2 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80 °C 640 g der Vorstufe aus Beispiel 16 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschlie- ßend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130 °C und 0, 1 Torr das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 20 mit einem NCO-Gehalt von 2,3 Gew.-% und einer Viskosität von 5960 mPas (23°C). Der Restmonomerengehalt betrug < 0,03 Gew.-% HDI. - 1 -
Beispiel 21
In einem 4-Liter Vierhalskolben, ausgestattet mit Heizpilz, mechanischem Rührwerk, Innenthermometer, 40 cm-Füllkörper-Kolonne, Kolonnenkopf, absteigendem Intensivkühler, sowie Membranvakuumpumpe werden 1 152 g (1 ,95 Mol) Polyether L300, 1535 g (0,34 Mol) Desmophen VP.PU 41 WB01 , 98 g (0,73 Mol) 1 , 1 , 1 -Trimethylolpropan und 285 g (1 ,95 Mol) Adipinsäure unter Stickstoffiibersch leierung eingewogen und bei Normaldruck auf 200 °C erhitzt, wobei Wasser abdestilliert. Nach 4 Stunden werden 60 mg (entspricht 20 ppm) Zinndichlorid-dihydrat unter Stickstoffiibersch leierung zugegeben. Man vermindert den Druck im Verlauf von 1 Stunde auf zuletzt 15 mbar und vervollständigt die Reaktion für weitere 48 Stunden unter diesen Bedingun- gen. Das Produkt hat folgende Eigenschaften:
Hydroxylzahl: 57 mg KOH/g
Säurezahl: 1 ,1 mg KOH/g
Viskosität: 4580 mPas (25 °C), 1310 mPas (50 °C), 570 mPas (75 °C)
Beispiel 22, Prepolvmer 22
101 ,43 g HDI und 0,28 g Benzoylchlorid werden in einem 1 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 148,29 g der Vorstufe aus Beispiel 21 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 22 mit einem NCO-Gehalt von 3,37 Gew.-%. Der Rest- monomerengehalt betrug < 0,03 Gew.-% HDI.
Beispiel 23
In einem 4-Liter Vierhalskolben, ausgestattet mit Heizpilz, mechanischem Rührwerk, Innenthermometer, 40 cm-Füllkörper-Kolonne, Kolonnenkopf, absteigendem Intensivkühler, sowie Memb- ranvakuumpumpe werden 1078 g (1 ,82 Mol) Polyether L300, 1533 g (0,34 Mol) Desmophen VP.PU 41 WB01 , 146 g ( 1 ,09 Mol) 1 , 1, 1-Trimethylolpropan, 155 g ( 1 ,06 Mol) Adipinsäure und 155 g (0,77 Mol) Sebacinsäure unter Stickstoffüberschleierung eingewogen und bei Normaldruck auf 200 °C erhitzt, wobei Wasser abdestilliert. Nach 4 Stunden werden 60 mg (20 ppm) Zinndichlorid-dihydrat unter Stickstoffüberschleierung zugegeben. Man vermindert den Druck im Verlauf von 1 Stunde auf zuletzt 15 mbar und vervollständigt die Reaktion für weitere 48 Stunden unter 2Q diesen Bedingungen. Man kühlt auf 80 °C ab und rührt 300 mg ( 100 ppm) Dibutylphosphat ein. Das Produkt hat folgende Eigenschaften:
Hydroxylzahl: 76 mg KOH/g
Säurezahl: 0,9 mg KOH/g Viskosität: 2710 mPas (25 °C), 790 mPas (50 °C), 350 mPas (75 °C)
Beispiel 24, Prepolvmer 24
132,96 g HDI und 0,25 g Benzoylchlorid werden in einem 1 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 1 16,79 g der Vorstufe aus Beispiel 23 hinzugefügt und lh nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 24 mit einem NCO-Gehalt von 4,27 %. Der Restmono- merengehalt betrug < 0,03 % HDI.
Beispiel 25 In einem 4-Liter Vierhalskolben, ausgestattet mit Heizpilz, mechanischem Rührwerk, Innenthermometer, 40 cm-Füllkörper-Kolonne, Kolonnenkopf, absteigendem Intensivkühler, sowie Membranvakuumpumpe werden 1894 g (0,95 Mol) Polyether L5050, 341 g (0,58 Mol) Polyether L300, 248 g ( 1 ,24 Mol) Polyethylenglykol 300, 213 g (2,32 Mol) Glycerin, 403 g (2,76 Mol) Adipinsäure und 883 g (7,75 Mol) ε-Caprolacton unter Stickstoffüberschleierung eingewogen und bei Normal- druck auf 200 °C erhitzt, wobei Wasser abdestilliert. Nach 4 Stunden werden 60 mg (20 ppm) Zinndichlorid-dihydrat unter Stickstoffüberschleierung zugegeben. Man vermindert den Druck im Verlauf von 1 Stunde auf zuletzt 15 mbar und vervollständigt die Reaktion für weitere 48 Stunden unter diesen Bedingungen. Man kühlt auf 80 °C ab und rührt 300 mg (100 ppm) Dibutylphosphat ein. Das Produkt hat folgende Eigenschaften: Hydroxylzahl: 92 mg KOH/g
Säurezahl: 0,3 mg KOH/g
Viskosität: 2470 mPas (25 °C), 640 mPas (50 °C), 260 mPas (75 °C) Beispiel 26, Prepolymer 26
173,46 g HDI und 0,3 g Benzoylchlorid werden in einem 1 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 126,24 g der Vorstufe aus Beispiel 25 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 26 mit einem NCO-Gehalt von 4,71 Gew.-%. Der Rest- monomerengehalt betrug < 0,03 Gew.-% HDI.
Beispiel 27
In einem 10-Liter Vierhalskolben, ausgestattet mit Heizpilz, mechanischem Rührwerk, Innenther- mometer, 40 cm-Füllkörper-Kolonne, beheizbare Destillationsbrücke, beheizbarem absteigendem Intensivkühler, sowie Membranvakuumpumpe und Ölpumpe werden 375 g (2,50 Mol) Triethy- lenglykol, 4663 g ( 1 ,03 Mol) Polyether VP.PU 41 WB01 , 385 g (3,38 Mol) ε-Caprolacton und 75 mg Dibutylzinnoxid eingewogen und für 20 Std. unter Stickstoff bei 200 °C gerührt. Man kühlt auf 150 °C ab und gibt 530 g (2,65 Mol) Polyethylenglykol 200, 355 g (2,65 Mol) 1 ,1 , 1 - Trimethylolpropan, 1 103 g (5, 15 Mol) Diphenylcarbonat und 75 mg Dibutylzinnoxid zu. Man rührt unter Stickstoff bei Normaldruck für eine Stunde bei 180 °C, kühlt auf 120°C ab, vermindert den Druck auf 15 mbar und beheizt Brücke und Kühler mit 45 °C warmem Wasser, wobei Phenol abdestilliert. Im Verlauf von 10 Stunden erhöht man die Temperatur auf 200°C, wobei 871 g Phenol abdestillieren. Mittels Ölpumpe wird der Druck auf 1 mbar vermindert und die Reaktion im Verlauf von 2 Stunden vervollständigt, wobei weitere 107 g Phenol abdestillieren. Man kühlt auf 80 °C ab und rührt 640 mg (100 ppm) Dibutylphosphat ein. Das Produkt hat folgende Eigenschaften:
Hydroxylzahl: 89 mg KOH/g
Säurezahl: 0,2 mg KOH/g
Viskosität: 2690 mPas (25 °C), 740 mPas (50 °C), 310 mPas (75 °C)
Freies Phenol: 0,02 Gew.-% (GC) Beispiel 28, Prepolymer 28
142,58 g HDI und 0,25 g Benzoylchlorid werden in einem 1 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80 °C 107, 16 g der Vorstufe aus Beispiel 27 hinzugefügt und l h nacJigerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130 °C und 0, 1 Torr das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 28 mit einem NCO-Gehalt von 4,92 Gew.-%. Der Rest- monomerengehalt betrug < 0,03 Gew.-% HDI.
Beispiel 29
In einem 2-Liter Vierhalskolben, ausgestattet mit Heizpilz, mechanischem Rührwerk, Innenther- mometer, 40 cm-Füllkörper-Kolonne, Kolonnenkopf, absteigendem Intensivkühler, sowie Membranvakuumpumpe werden 141,7 g ( 1 ,2 Mol) Bernsteinsäure, 720 g ( 1 ,2 Mol) Polyethylenglycol 600 und 25,4 g (0,27 Mol) Glycerin unter Stickstoffüberschleierung eingewogen und bei Normaldruck auf 200 °C erhitzt, wobei Wasser abdestilliert. Nach 4 Stunden werden 89 mg ( 100 ppm) Zinndichlorid-dihydrat unter Stickstoffüberschleierung zugegeben. Man vermindert den Druck im Verlauf von 1 Stunde auf zuletzt 15 mbar und vervollständigt die Reaktion für weitere 48 Stunden unter diesen Bedingungen. Man kühlt auf 80 °C ab und rührt 300 mg (100 ppm) Dibutylphosphat ein. Das Produkt hat folgende Eigenschaften:
Hydroxylzahl: 46 mg KOH/g
Säurezahl: 0,6 mg KOH/g
Beispiel 30, Prepolymer 30
252 g HDI und 0,62 g Benzoylchlorid werden in einem 2 1 Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 365,2 g der Vorstufe aus Beispiel 29 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0, 13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 30 mit einem NCO-Gehalt von 3, 1 Gew.-%. Der Restmo- nomerengehalt betrug 0,09 Gew.-% HDI, die Viskosität 22.400 mPas (25°C). Beispiel 31
In einem 2-Liter V-ierhalskolben, ausgestattet mit Heizpilz, mechanischem Rührwerk, Innenthermometer, 40 cm-Füllkörper-Kolonne, Kolonnenkopf, absteigendem Intensivkühler, sowie Membranvakuumpumpe werden 1 75,4 g ( 1 ,4 Mol) Adipinsäure, 720 g (0,6 Mol) Polyethylenglycol 600 und 34,8 g (0,12 Mol) Trimethylolpropan unter Stickstoffüberschleierung eingewogen und bei Normaldruck auf 200 °C erhitzt, wobei Wasser abdestilliert. Nach 4 Stunden werden 90 mg (100 ppm) Zinndichlorid-dihydrat unter Stickstoffüberschleierung zugegeben. Man vermindert den Druck im Verlauf von 1 Stunde auf zuletzt 15 mbar und vervollständigt die Reaktion für weitere 48 Stunden unter diesen Bedingungen. Man kühlt auf 80 °C ab und rührt 300 mg (100 ppm) Dibu- tylphosphat ein. Das Produkt hat folgende Eigenschaften:
Hydroxylzahl: 43 mg KOH/g
Säurezahl: 0,2 mg KOH/g
Beispiel 32, Prepolymer 32 400 g HDI und 1 ,02 g Benzoylchlorid werden in einem 2 I Vierhalskolben vorgelegt. Innerhalb von 2h werden bei 80°C 621 ,3 g der Vorstufe aus Beispiel 31 hinzugefügt und l h nachgerührt. Anschließend wird durch Dünnschichtdestillation bei 130°C und 0,13 mbar das überschüssige HDI abdestilliert. Man erhält das Prepolymer 32 mit einem NCO-Gehalt von 2,99 Gew.-%. Der Rest- monomerengehalt betrug <0,03 Gew.-% HDI, die Viskosität 28.000 mPas (25°C).
Herstellung der Hydrogele
Für die Herstellung der Hydrogele wurden jeweils 1 g des entsprechenden Prepolymers mit einer Mischung aus 8 g Wasser und 0.06 g Triethanolamin mit einem Magnetrührer mit Kreuzrührfisch 1 min verrührt. Es wurde die Zeit (Verarbeitungszeit) gemessen, nach der sich ein festes Gel gebil- det hat. Prepolymer Verarbeitungszeit [min]
3 4
6 9
8 4
10 6
17 4
18 8
19 3
20 10
22 5
24 5
26 7
28 3
30 4
32 9
Beispiel 33, Bioabbau der Hydrogele
Die entsprechenden Hydrogele wurden in einem Rohr (Durchmesser 0,5 cm, Länge 2 cm) zur Aushärtung gebracht. Die dabei entstandenen 2.7 g schweren Prüfkörper wurden in jeweils 10 ml Pufferlösung (pH 7,4, Aldrich P-5368) 48 h bei 60°C im Schüttelinkubator mit 150 U/min gequollen. Anschließend wurden die Proben mit vollentionisiertem Wasser abgespült und trockengetupft. Das Gewicht der Proben wurde als Startgewicht registriert. Die Proben wurden weiterhin in 10 ml Pufferlösung (pH 7,4, Aldrich P-5368) bei 60°C bzw. 37°C im Schüttelinkubator unter gleichen . -
Bedingungen geschüttelt. Das Gewicht der Proben wurde wöchentlich bestimmt. Das Hydrogel galt als abgebaut, wenn sich dieses vollständig ohne Bodensatz aufgelöst hatte.
Die Proben waren nach den folgenden Zeiträumen vollständig abgebaut: Gel aus 30: 7 Tage (60°C), 14 Tage (37°C) Gel aus 20: 35 Tage (60°C) Gel aus 18: 42 Tage (60°C) Gel aus 32: 7 Tage (60°C), 14 Tage (37°C)