SOUS-CONJONCTIVALE D'UNE MOLÉCULE ACTIVE

La présente invention concerne le domaine des dispositifs ou des implants destinés à être implantés dans l'œil. Elle porte sur un dispositif biodégradable destiné à être inséré sous la conjonctive, sous un volet établi chirurgicalement, afin de libérer in situ une molécule active.

Dans presque tous les cas de chirurgie de l'œil, il est nécessaire de prescrire des traitements postopératoires, que ce soit à des fins préventives pour éviter par exemple des infections du site opéré, à des fins de réduction des effets

secondaires et des risques postopératoires de la chirurgie (Antibiotiques, antiinflammatoires, antidouleur, hydratants, etc.) ou encore pour l'amélioration de l'effet du traitement.

En raison de l'anatomie et la physiologie de l'œil, il est souvent difficile d'obtenir par des voies systémiques des doses de molécule active efficaces dans cet organe sans atteindre des doses induisant de sérieux effets secondaires. C'est pourquoi, dans la plupart des traitements postopératoires, ainsi que pour le traitement des maladies chroniques de l'œil, on utilise des collyres qui doivent être administrés aux patients une ou plusieurs fois par jour. Or ce type de traitement possède plusieurs limitations. En effet, il est dépendant de l'assiduité du patient qui peut être très variable puisque les pathologies de l'œil sont souvent indolores et le soulagement ressenti à l'administration du médicament est donc très faible. Ensuite, les formulations liquides sont vite éliminées par les larmes et la dilution dans l'œil dépend de la sécheresse de l'œil de chaque patient. Ainsi, une très faible partie de la dose administrée atteint les tissus intraoculaires et la dose effective est très variable d'un individu à l'autre. C'est pourquoi les collyres sont fortement dosés, leur administration doit être répétée, et la dose effective est mal contrôlée. Ce problème a conduit au développement de systèmes de libération contrôlée de molécules actives permettant l'administration localisée de doses précises. Ces systèmes ont souvent aussi l'avantage de permettre une libération prolongée de molécule active et d'éviter ainsi les administrations répétées du médicament.

Dans le cas des applications oculaires, il existe plusieurs types de systèmes visant un tel but. Il est possible de classer dans un premier type les dispositifs permanents utilisant soit des procédés physico-chimiques soit des procédés mécaniques pour libérer le médicament. Les microparticules ou microcapsules peuvent constituer un deuxième type. Finalement, il existe des implants de type "plaque(s)" ou "feuillet(s)" que l'on peut regrouper dans un troisième type.

Le premier type présente des désavantages notables parmi lesquels il est possible de citer la nécessité d'implanter un dispositif constituant un corps étranger dans l'œil et/ou sa proximité (avec la gêne pour le patient que cela peut constituer), les risques de rejet et/ou d'infection liés à une telle implantation et la nécessité d'éventuellement de devoir procéder à une deuxième intervention pour extraire l'implant lorsque le traitement est terminé.

Le deuxième type implique pour son utilisation des techniques de déposition des microparticules ou des microcapsules, soit par voie liquide lorsque les capsules sont en suspension, soit par voie solide lorsqu'elles se présentent sous forme de poudre, difficiles à maîtriser dans le cadre d'une opération de chirurgie ophtalmique. Dans le premier cas, le praticien se trouvera confronté aux mêmes problèmes que le patient qui s'auto-instille un collyre, c'est-à-dire que la quantité totale de microcapsules effectivement déposée (et donc de molécule active administrée) est difficile à contrôler. Dans le deuxième cas, la manipulation d'une poudre est difficile en salle d'opération et sa déposition dans un endroit particulier de l'œil, naturel et/ou obtenu par chirurgie, est délicate. Le troisième type est vraisemblablement le plus adapté à l'anatomie et à la fonction oculaire de même qu'à son implantation dans le cadre d'une chirurgie ophtalmique. Cependant, les dispositifs connus à ce jour pour les applications ophtalmiques sont de type monolithique. De plus, les polymères utilisés pour constituer ces implants, principalement des polylactides, des polyglycolides et des combinaisons de ces deux types de polymères, ont des caractéristiques mécaniques qui rendent ces implants rigides et cassants s'ils sont conçus trop épais.

La présente invention permet de remédier aux inconvénients de l'art antérieur et se distingue par les caractéristiques énoncées à la revendication . L'invention va maintenant être décrite en détail dans la description qui suit.

Succinctement, l'invention est un dispositif biodégradable sous forme d'un petit pansement, implantable chirurgicalement sous la conjonctive.

Contrairement aux dispositifs de ce type décrits à ce jour dans la littérature, l'invention se présente sous la forme d'un morceau d'étoffe, de taille à être implanté dans l'œil, constituée de fibres de polymère biodégradable non tissées à l'intérieur desquelles la molécule active est dispersée. Cette morphologie de matériau permet de s'affranchir des problèmes de rigidité des polymères constituant l'implant, l'étoffe ainsi réalisée étant naturellement souple.

L'invention est un dispositif médical destiné à être implanté sous la conjonctive dans le cadre d'une chirurgie ophtalmique. Il s'agit plus précisément d'un patch découpé dans une étoffe non tissée.

Le patch possède des dimensions adaptées à son implantation par voie chirurgicale sous la conjonctive, typiquement quelques millimètres de long et de large et quelques dixièmes de millimètres d'épaisseur.

L'étoffe dans laquelle le patch selon l'invention est découpé peut être constituée d'une ou plusieurs "couches" de fibres, solidaires entre-elles, chacune des couches pouvant être identique ou différente des autres en termes de dimensions, caractéristique et/ou de constituants.

Par ailleurs, chacune de ces couches peut être homogène ou voir une ou plusieurs de ses caractéristiques varier au travers de la couche. A des fins d'explication des variations possibles des caractéristiques au sein d'une même couche, il est possible de donner un exemple non limitant : une couche constituée d'un gradient, constant ou variable, d'épaisseur des fibres constituant la couche ou d'un gradient de porosité entre les fibres.

Les possibles différentes couches du patch selon l'invention peuvent être solidaires entre-elles par leur mise en oeuvre, c'est à dire que le procédé permettant de réaliser les différentes couches est apte en lui même à faire en sorte que les éventuelles couches successives restent solidaires entre-elles sans utilisation de moyens autres. Alternativement, il est possible d'utiliser des techniques de soudure, notamment de soudure autogène, ou de collage, notamment avec un adhésif biologique, biocompatible et préférentiellement biodégradable.

Dans le patch est incorporé, dissous dans la masse des fibres composant la structure d'une ou de plusieurs couches de l'étoffe, une ou plusieurs molécules actives, pouvant être différentes d'une couche à l'autre.

Un seul ou plusieurs polymères organiques, dans ce dernier cas sous forme de copolymères ou de mélanges, tous biocompatibles et biorésorbables, préférentiellement le moins inflammatoires possibles, de préférence chimiquement proches, mais pouvant avoir des vitesses de dégradation différentes, peuvent être utilisés pour réaliser tout ou partie des possibles différentes couches du patch.

Pour constituer les fibres de chaque couche du non-tissé selon l'invention, le ou les polymères organiques choisis, ou leur(s) éventuel(s) copolymère(s) ou mélange(s), sont préférablement hydrophobes afin que la résorption des fibres, en milieu physiologique dans les tissus, se déroule préférentieilement par érosion, la pénétration de l'eau dans les fibres étant limitée.

Ce mode de dégradation permet d'obtenir des temps de résorption plus longs, indispensables afin que la présence de l'implant soit suffisamment longue pour atteindre des durées de libération intéressantes pour les applications ophtalmiques.

De plus, le gonflement du polymère étant réduit, la diffusion de la molécule active hors de la masse des fibres où elle est incorporée, n'est pas accélérée. Cela permet, de manière avantageuse, un meilleur contrôle et une prolongation de la libération de la molécule active hors des fibres.

Il convient à ce point de définir les polymères qui entrent dans le cadre de la présente invention. Il peut s'agir, pour chaque possible couche de l'étoffe, d'un polymère unique ou d'un copolymère ou d'un mélange de différents polymères tels que décrits ci-après.

L'adjectif "organique", utilisé ici pour qualifier le polymère, est employé dans le sens chimique du terme. C'est-à-dire qu'il est constitué d'un ou de plusieurs composés chimiques à base essentiellement de carbone (C), d'hydrogène (H), d'oxygène (O) et/ou d'azote (N) avec éventuellement un ou des hétéroatomes comme le soufre (S), le chlore (Cl), le phosphore (P) et/ou des oligoéléments, en proportions extrêmement minoritaires.

Par biorésorbable, on entend ici un corps chimique apte à se biodégrader et se résorber dans le milieu organique corporel, c'est-à-dire à disparaître, entièrement ou presque, en présence des tissus et des fluides organiques du corps qui éliminent les produits de dégradation, et ceci à la température

corporelle. Il est prévu selon l'invention que le dispositif se résorbe tout en libérant la ou les molécules actives, durant le temps de présence in situ, correspondant à un délai suffisant afin que l'effet thérapeutique visé soit atteint. Une telle durée peut être de l'ordre de quelques jours à quelques mois.

Les matériaux polymères biocompatibles et biodégradables sont, comme les molécules biologiques, des composés organiques. Préférentiellement mais pas nécessairement, les polymères biodégradables envisagés pour l'invention sont choisis parmi ceux se dégradant sans être impliqués directement dans les

processus métaboliques et notamment n'étant pas sensibles à l'activité

enzymatique. Ces polymères ne se biorésorbent que sous l'effet de processus physico-chimiques, notamment l'hydrolyse, indépendamment de l'activité

métabolique ou enzymatique. Toutefois les produits de cette résorption, eux, peuvent être impliqués dans l'activité des cellules et des enzymes pour être eux- mêmes éventuellement dégradés, excrétés et/ou éliminés.

Les natures chimiques des principaux polymères connus pour être

biorésorbables regroupent les polyesters, les polyorthoesters, les polyanhydrides, les poly(éther) esters, les polyaminoacides et les polydepsipeptides (Par exemple : Buchholz B " Analysis and characterization of resorbable dl-lactide-trimethylene carbonate copolyesters " Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 1993; 4(4):381-388.)

De façon schématique, mais non exhaustive, les polymères organiques biorésorbables peuvent être décrits par un motif de base répondant à la formule générale semi-développée suivante :

~[-X ₁ -C(0)-R ₁ -Y ₁ -S ₁ -]~[-X ₂ -C(0)-R ₂ -Y2-S ₂ -]~ éq. 1 dans laquelle :

C(O) désigne un groupement >C=0, i.e. un groupement cétone ou partie d'un acide carboxylique Xi et X ₂ désignent un atome d'oxygène (-0-) ou un

groupement aminé secondaire (-NH-), qui peut devenir une liaison amide

Yi (resp. Y ₂ ) désigne un atome d'oxygène (-0-), un groupement

(-NH-), ou une liaison chimique simple ou double reliant directement Ri à Si (resp. R ₂ à S ₂ )

Ri ; R2 ; et S ₂ désignent des chaînes carbonées linéaires ou

ramifiées de 0 à 10 atomes de carbone, saturées ou partiellement insaturées, portant ou non des hétéroatomes.

Dans un cas particulier, si X ₁ et X ₂ , Ri et R ₂ , Yiet Y ₂ ainsi que Si et S ₂ sont identiques deux à deux, alors le premier monomère (celui dont les indices sont 1) est identique au second (celui dont les indices sont 2) et il s'agit alors d'un homopolymère. Dans les cas contraires, il s'agit de copolymères.

De façon particulière, pour éviter d'être exposé aux mécanismes de dégradation protéique par les enzymes qui attaquent les protéines et lysent les liaisons amides ou peptidiques (protéases, peptidases), il est préférable de choisir des matériaux polymères ne comportant pas de fonction amide ni même de fonction aminé. Les matériaux polymères biorésorbables sont donc de préférence polymérisés à partir de monomères ne comportant pas de fonction aminé (-NH ₂ , - NH- ou =N-) donc pas d'azote (N). On écartera donc, dans la formule générale synthétique précédente, tous les cas où les groupements Xi, Yi, X ₂ , Y ₂ sont des groupements aminés. Les groupes X ₁ et X ₂ sont donc constitués d'un atome d'oxygène ou liaison éther -O- (qui devient une liaison ester puisque formant -O-

C(O)-R ). Ainsi, parmi la vaste classe des familles précédentes, est apparue une structure avantageuse prenant la forme suivante :

~[-O-C(0) -R ₁ -Yi-S ₁ -]~[-0-C(0)-R ₂ -Y ₂ -S ₂ -]~ éq.2 dans laquelle :

-O-C(O)- désigne une partie du polymère formée par un

groupement -0-C=0, c'est-à-dire une liaison ester

R et R ₂ désignent une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, comptant de 0 à 10 atomes de carbone (C) et de préférence de 0 à 3 C

Yi (resp. Y2) désigne un atome d'oxygène (i.e. une liaison éther ou fonction alcool) ou bien une liaison chimique, simple ou double, reliant Ri à Si (resp. R2 à S ₂ )

Si et S ₂ désignent une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, comptant de 0 à 10 atomes de carbone (C) et de préférence de 0 à 3 C.

Parmi ces types de polymères, deux apparaissent plus particulièrement intéressants. Le premier type est obtenu lorsque Y ou Y ₂ est un atome d'oxygène, donnant respectivement les structures ~[-0-C(0)-Ri-0-Si-]~ et ~[-0-C(0)-R2- 0-S ₂ -]~, c'est-à-dire des ester-éther. L'autre type, plus simple, est obtenu quand Yi ou Y ₂ est une liaison chimique directe (simple ou double), donnant

respectivement les structures ~[-0-C(0)-R|-]~ ou ~[-0-C(0)-Rn-]~ dans lesquelles R| ou Ru sont des chaînes carbonées comptant de 0 à 20 atomes de carbone, de préférence de 0 à 6 C.

Ainsi, parmi ces deux derniers types de polymères, correspondant aux deux vastes familles des poly(esters-éthers) et des polyesters, tout ou partie du dispositif de l'invention devrait avantageusement se composer des

homopolymères que sont les polylactides (où RI=RM et est un groupe -CH(CH ₃ )- ), les polyglycolides (où Ri=Rn et est un groupe -CH ₂ - ) et les polydioxanones (où Ri=R ₂ et est un groupe -CH ₂ - et où Si=S ₂ est un groupe -CH2-CH2- ), ainsi que leurs copolymères ou mélanges. Cependant, d'autres homopolymères et copolymères de la série ou leurs mélanges pourront être mis en œuvre.

Alternativement, un autre type de polymère organique biorésorbable intéressant pour la réalisation de tout ou partie du dispositif de l'invention est celui correspondant aux cas où, dans l'éq.2, et/ou R ₂ disparaît, remplacé par une liaison chimique simple ou double donnant la formule semi-développée suivante :

-[-O-CiOJ-Y^SH-I-O-CiOJ-Ya-SH- éq

Dans ce cas, si Y ₁ et respectivement Y ₂ désignent un atome d'oxygène et Si et S ₂ des chaînes carbonées linéaires ou ramifiés, alors le polymère résultant ~[- 0-C(0)-0-Si-]~[-0-C(0)-0-S ₂ -]~ est un poly(alkylènecarbonate) (si Si=S ₂ ) ou un poly(co-alkylènecarbonate) (si Si≠S ₂ ).

Ces polymères ont la faculté de se résorber in vivo selon des modes de résorption établis et prévisibles, notamment dans leur durée, indépendants de l'activité organique du tissu, et dont la vitesse de dégradation chimique est principalement liée à la température, cette dernière étant sensiblement constante dans les tissus humains.

Il devient possible ainsi de différer et de moduler la résorption du dispositif selon l'invention, en plus de la variation de la microstructure des possibles couches du non-tissé, en fonction du ou des matériaux polymères choisis parmi de telles familles de matériaux polymères organiques biorésorbables. De cette façon, il est possible de constituer les possibles différentes couches du non-tissé à partir d'un polymère ou d'un copolymère ou mélange de polymères différent, afin d'attribuer à chaque couche des propriétés différentes de libération de la ou des molécules actives qu'elle contient.

Parmi les polymères considérés, les polydioxanones sont reconnus pour ne provoquer quasiment pas de réaction inflammatoire, ce qui en fait des candidats de choix pour les applications ophtalmiques envisagées. Ils sont par ailleurs largement agréés et utilisés comme matériaux pour la fabrication de fils de suture employés dans le cadre de la chirurgie de l'œil.

Les molécules actives envisagées pour être incorporées dans les fibres constituant l'étoffe dans laquelle les dispositifs sont découpés, se comptent préférentiellement, mais non nécessairement, parmi celles couramment utilisées dans les traitements des pathologies oculaires.

De manière non exhaustive on citera les molécules appartenant aux classes suivantes: les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les cytokines endogènes, les agents influençant la membrane basale, les agents influençant la croissance des cellules endothéliales, les antagonistes ou bloqueurs des adrénorécepteurs, les antagonistes ou bloqueurs des récepteurs

cholinergiques, les inhibiteurs d'aldose réductase, les analgésiques, les

anesthésiants, les antiallergiques, les anti-inflammatoires, les hypotenseurs, les vasoconstricteurs, les antibactériens, les antiviraux, les antifongiques, les antiprotozoaires, les anti-infectieux, les antitumoraux, les antimétabolites, les inhibiteurs d'angiogénèse, les inhibiteurs de tyrosine kinase, les antibiotiques, les analgésiques, les anthelminthiques, les antiparasitaires, les antiamébiques, les antimicrobiens, les antiglaucomateux, les antinéoplasiques, les

immunosuppresseurs, les anti-prostaglandines, les mydriatiques, les myosiques, les inhibiteurs de protéase, les vasodilatateurs, les facteurs de croissance, etc.

De façon avantageuse, mais non nécessaire, il est prévu de réaliser toutes ou certaines des possibles différentes couches constituant l'étoffe, dans laquelle le patch est découpé, par la méthode connue sous le nom d'électrospinning. Cette méthode, consiste à étirer à l'aide d'une différence de potentiel électrique une fibre produite par un système d'extrusion d'un fondu ou d'une solution de polymère(s). Dans ce dernier cas, le solvant peut être simple ou constitué d'un mélange de solvants. Dans la suite, on utilisera « solvant » dans un sens large, désignant aussi bien les solvants simples que les mélanges de solvants.

En variant les différents paramètres de mise en œuvre de la méthode, il est possible de contrôler les caractéristiques de l'étoffe non-tissée produite et ainsi les propriétés de libération de la ou des molécule(s) active(s). Parmi ces paramètres, on citera de façon non exhaustive: les caractéristiques (notamment le poids moléculaire moyen, la distribution des poids moléculaires, l'architecture

moléculaire (linéaire, branchée, etc.) du ou des polymères mis en œuvre, les caractéristiques du fondu ou de la solution de polymère(s) telles que la viscosité et sa tension de surface, la différence de potentiel appliquée entre la buse du système d'extrusion et la cible recevant la fibre projetée, la distance entre ces mêmes buse et cible, le débit produit par le système d'extrusion. Dans le cas d'une solution, ces caractéristiques dépendent également du solvant choisi et notamment, mais pas seulement, de la concentration.

Il est ainsi possible d'obtenir des étoffes constituées de fibres dont le diamètre peut aller de quelques dizaines de nanomètres à quelques dizaines de micromètres. Ces fibres peuvent être plus ou moins "fusionnées" entre elles, pouvant aller jusqu'à former des films continus, à un extrême de la gamme, ou des structures ressemblant au sucre filé ou au coton à l'autre extrême.

Avantageusement, les structures de type feutre, où les fibres forment un tapis et sont tout ou partiellement fusionnées en leurs points de contact, sont

généralement préférées.

Dans le cas de l'électrospinning, l'incorporation de la ou des molécules actives peut se faire de deux façons. Lorsque la ou les molécules actives sont solubles dans le même solvant que le ou les polymères et qu'elles ne sont pas dénaturées par le solvant et/ou le ou les polymères, il suffit simplement de les ajouter à la solution dans les proportions voulues.

Si la ou les molécules actives ne sont pas solubles dans le solvant utilisé et/ou seraient dénaturées par l'interaction avec le ou les polymères et/ou le solvant, il est possible d'utiliser la technique de l'électrospinning co-axial. Cette technique consiste à débiter simultanément, à l'aide d'une double buse

concentrique, la solution de ou des polymères qui constituera l'enveloppe des fibres et la solution de la ou des molécules actives qui constituera le cœur des fibres.

Cette technique impose simplement que les deux solvants, celui du ou des polymères et celui de la ou des molécules actives, ne soient pas miscibles, et également une plus grande maîtrise des différents paramètres de mise en œuvre de la méthode. Il faut en effet régler ces paramètres, notamment le ratio des débits des deux solutions, afin de permette la formation d'une structure cœur- enveloppe continue.

Il est aussi possible d'incorporer une ou des molécules actives dans le ou les polymères formant l'enveloppe d'une telle structure et introduire ces mêmes molécules actives ou d'autres dans le cœur creux des fibres lorsque cela est désirable pour moduler les temps de libération des (éventuellement différentes) molécules actives.